CN102753558A - 硝基咪唑并噁嗪及其在抗结核治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的硝基咪唑并噁嗪、其制备及其作为药物单独或与其他抗感染治疗相联合来治疗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和其他微生物感染的用途。

Description

硝基咪唑并噁嗪及其在抗结核治疗中的应用
背景
本申请要求2009年7月31日提交的题为“Nitroimidazooxazines andTheir Uses in Anti-Tubercular Therapy”的美国临时专利申请序列号61/230,396的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本发明涉及新的硝基咪唑并噁嗪、其制备及其作为药物单独或与其他抗感染治疗相联合来治疗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和其他微生物感染的用途。
结核病仍是全世界感染致死的首要原因(2008年的死亡率估计为130万)，最近的重现是由于HIV患者易感性的增加、多重抗药性菌株发生率的增加以及广泛耐药菌株的出现。目前结核病的药物治疗是长期和复杂的，涉及在超过6个月的时间中每日给予多重药物组合(通常是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)。此外，这些药物对于对抗持久型疾病相对无效，认为持久型疾病发生比例相当大(Ferrara等，2006)。用于多重抗药性疾病的长期组合治疗(通常超过2年)的大多数二线药物比现有的一线药物药效降低或毒性更大。导致高复发率和耐药性增加的不完全治疗的施用经常突显对更有效的新药物的迫切需要。
本发明的一个目的是提供用作抗结核药物并用于治疗其他微生物感染的新硝基咪唑并噁嗪，其在对抗结核分枝杆菌需氧(复制)和缺氧(潜伏或持久)的两种培养物时具有出乎意料的高效力，并且在结核分枝杆菌感染的小鼠模型中具有出乎意料的高效力。
发明内容
本发明涉及硝基咪唑并噁嗪化合物、其制备方法以及该化合物用于治疗结核病和其他微生物感染的用途。
最近将硝基咪唑并噁嗪PA-824引入临床试验是重要的，因为这种化合物在对活性和持久两种形式的结核分枝杆菌的对抗中显示出良好的体外和体内活性(Tyagi等，2005)。相关的2-硝基咪唑并[2，1-b]噁唑(OPC-67683)也在临床试验中(Sasaki等，2006)。这些化合物的结构如图1所示。不希望被理论束缚，认为PA-824的作用机理涉及释放一氧化氮(Singh等，2008)，然后在依赖于细菌葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(FGD1)及其辅因子F420(Stover等，2000)的过程中进行还原步骤。对FGD1和F420两者为野生型的突变株的微阵列研究表明，未知功能的151个氨基酸(17.37kDa)的蛋白质Rv3547似乎是该活化的关键(Manjunatha等，2006)。PA-824还原化学的最新机理研究支持这一论点(Anderson等，2008)。硝基咪唑并噁嗪类似物及其在结核病中的用途之前已被报道(美国专利No.5,668,127(1997)和6,087,358(2000)；Jiricek等，WO2007075872A2(2007)；Li等，2008；Kim等，2009)。
在第一方面中，本发明涉及具有式I的一般结构的化合物：
Figure BDA0000144237630000021
其中X表示O、OCH2、OCH2CH＝CH或OCH2C≡C；
Y表示以下所示的式IIa-IId中的任一个，
Figure BDA0000144237630000022
表示与X的连接；
Figure BDA0000144237630000023
式IIa中的Z表示CH2、CH＝CH、C≡C或直接键；以及
式I和IIa中的R1和R2各自表示在可用的任意环位置上的H、F、Cl、CF3、OCF2H、OCF3、氮杂(-CH＝被-N＝替代)或二氮杂(-CH＝CH-被-N＝N-替代，-CH＝CH-CH＝被-N＝CH-N＝替代，或-CH＝CH-CH＝CH-被-N＝CH-CH＝N-替代)中的任意一个、两个或三个。
优选的化合物亚类具有上述式I的一般结构，其中：
X表示O、OCH2、OCH2CH＝CH或OCH2C≡C；
Y表示以下所示的式IIa-IId中的任一个，
Figure BDA0000144237630000024
表示与X的连接；
Figure BDA0000144237630000031
式IIa中的Z表示CH2、CH＝CH、C≡C或直接键；
式I中的R1表示4-F或4-OCF3或2-Cl、4-OCF3或3-Cl、4-OCF3或3-F、4-OCF3或2-氮杂、4-CF3或3-氮杂、4-CF3或2-氮杂、4-F；
式IIa中的R2表示在任意可用的环位置上的H、F或氮杂(-CH＝被-N＝替代)中的任意一个或两个。
这些化合物及其混合物、异构体、生理功能性盐衍生物以及其前药可用于预防结核分枝杆菌和其他微生物感染或其治疗疗法中。
附图说明
图1显示化合物PA-824和OPC-67683的结构；
图2显示表1所涉及的代表性化合物的一般结构；
图3显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图4显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图5显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图6显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图7显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图8显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图9显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图10显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图11显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图12显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图13显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图14显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图15显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图16显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图17显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图18显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图19显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图20显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图21显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图22显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图23显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图24显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图25显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图26显示制备代表性化合物的一般合成方案；
图27显示表1和实施例1-3中所涉及的代表性化合物1-18的结构；
图28显示表1和实施例1-3中所涉及的代表性化合物19-33的结构；
详细描述
本发明涉及硝基咪唑并噁嗪化合物、其制备方法以及该化合物用于治疗结核病和其他微生物感染的用途。
在第一方面中，本发明涉及一种具有式I的一般结构的化合物：
Figure BDA0000144237630000041
其中X表示O、OCH2、OCH2CH＝CH或OCH2C≡C；
Y表示以下所示的式IIa-IId中的任意一个，
Figure BDA0000144237630000042
表示与X的连接；
Figure BDA0000144237630000043
式IIa中的Z表示CH2、CH＝CH、C≡C或直接键；以及
式I和IIa中的R1和R2各自表示在可用的任意环位置上的H、F、Cl、CF3、OCF2H、OCF3、氮杂(-CH＝被-N＝替代)或二氮杂(-CH＝CH-被-N＝N-替代，-CH＝CH-CH＝被-N＝CH-N＝替代，或-CH＝CH-CH＝CH-被-N＝CH-CH＝N-替代)中的任意一个、两个或三个。
优选的化合物亚类具有上述式I的一般结构，其中：
X表示O、OCH2、OCH2CH＝CH或OCH2C≡C；
Y表示以下所示的式IIa-IId中的任意一个，
Figure BDA0000144237630000051
表示与X的连接；
Figure BDA0000144237630000052
式IIa中的Z表示CH2、CH＝CH、C≡C或直接键；
式I中的R1表示4-F或4-OCF3或2-Cl、4-OCF3或3-Cl、4-OCF3或3-F、4-OCF3或2-氮杂、4-CF3或3-氮杂、4-CF3或2-氮杂、4-F；
式IIa中的R2表示在任意可用的环位置上的H、F或氮杂(-CH＝被-N＝替代)中的任意一个或两个。
最高度优选的式I所述化合物为：
A.(6S)-6-{[2’-氯-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物1)；
B.(6S)-6-{[3’-氟-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物2)；
C.(6S)-2-硝基-6-{[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物3)；
D.(6S)-2-硝基-6-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物4)；
E.(6S)-6-{[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物5)；
F.(6S)-2-硝基-6-({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物6)；
G.(6S)-2-硝基-6-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物7)；
H.(6S)-2-硝基-6-({4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苄基}氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物8)；
I.(6S)-2-硝基-6-({4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苄基}氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物9)；
J.(6S)-2-硝基-6-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物10)；
K.(6S)-6-({1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物11)；
L.(6S)-6-{[3-氟-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物12)；
M.(6S)-2-硝基-6-{[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物13)；
N.(6S)-6-({2-氟-4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苄基}氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物14)；
O.(6S)-6-{[2-氟-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物15)；
P.(6S)-2-硝基-6-({2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-嘧啶基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物16)；
Q.(6S)-2-硝基-6-({4-[4-(三氟甲氧基)苄基]苄基}氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物17)；
R.(6S)-2-硝基-6-[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}-2-吡啶基)甲氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图27的化合物18)；
S.(6S)-2-硝基-6-({(2E)-3-[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]-2-丙烯基}氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物19)；
T.(6S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪-6-基4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-哌嗪羧酸酯(表1和图28的化合物20)
U.(6S)-6-({6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物21)；
V.(6S)-6-({5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物22)；
W.(6S)-6-({2-氟-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苄基}氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物23)；
X.(6S)-2-硝基-6-({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-哒嗪基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物24)；
Y.(6S)-2-硝基-6-[(5-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙炔基}-2-吡啶基)甲氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物25)；
Z.(6S)-6-{[4-(5-氟-2-吡啶基)苄基]氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物26)；
AA.(6S)-2-硝基-6-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物27)；
BB.(6S)-6-({6-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物28)；
CC.(6S)-2-硝基-6-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物29)；
DD.(6S)-2-硝基-6-({3-[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]-2-丙炔基}氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物30)；
EE.(6S)-2-硝基-6-[(4-{(E)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苄基)氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物31)；
FF.(6S)-2-硝基-6-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}苄基)氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物32)；和
GG.(6S)-2-硝基-6-[(6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3-吡啶基)甲氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(表1和图28的化合物33)。
式I的化合物可以作为不同的几何和对映异构体形式出现，这些分离的异构体的纯形式和混合物及其任何生理功能性或可药用盐衍生物或前药均包括在本发明的范围内。这些替代形式的生产在本领域技术人员的能力范围内。
本发明还涉及预防或治疗微生物(如结核分枝杆菌)感染的方法，其包括施用式I化合物的步骤。
在本发明的另一方面中，提供了药物组合物，其包含治疗有效量上述式I的化合物和可药用赋形剂、辅药(adjuvant)、载体、缓冲剂或稳定剂。“治疗有效量”应理解为足以表现出抗细菌或抗微生物效果的式I化合物的量。实际施用的量、速率和经时过程将取决于所治疗疾病的性质和严重性。治疗处方由普通医师和其他医疗医生负责。可药用赋形剂、辅药、载体、缓冲剂或稳定剂应无毒并且不应干扰活性成分的效力。载体或其他材料的确切性质将取决于施用途径，其可以是口服，或通过注射如经皮、皮下或静脉内注射，或通过干粉吸入器。
口服施用的药物组合物可以是片剂、胶囊、粉剂或液体形式。片剂可包含固体载体或辅药。液体药物组合物一般包含液体载体，如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包含生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖类溶液或二醇(如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)。胶囊可包含固体载体如明胶。对于静脉内、经皮或皮下注射而言，活性成分为无热原并且具有合适的pH、等渗性和稳定性的肠胃外可接受水溶液形式。本领域相关技术人员能够利用例如等渗载剂(氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸化林格氏注射液)来制备合适的溶液。可根据需要包含防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
药物组合物还可以包含一种或更多种另外的抗感染治疗。这些抗感染治疗可以是任何合适的治疗，其可以是市售的或来自已知有效预防或治疗微生物(如结核分枝杆菌)感染的其他来源。
在另一方面中，提供了治疗有效量的上述式Ⅰ化合物在制备施用给对象的药物中的用途。还提供了制造式I化合物的方法。
应理解说明书中使用的术语“可药用盐”是指由盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、羟乙基磺酸(isoethonic acid)等以及碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾、氨、三乙胺、三乙醇胺等形成的任何酸或碱衍生盐。
术语“前药”是指以无活性或活性显著较低形式施用的药物物质。施用后，前药在体内代谢成活性代谢物。
术语“治疗有效量”是指提供所期望治疗效果的无毒但足量的药物。对象之间“有效”量不同，其取决于个体的年龄和一般状况、施用的具体浓度和组合物等。因此，并非总是可以指定确切的有效量。然而，本领域普通技术人员利用常规实验可确定在任意个体情况下的适当有效量。此外，有效量是处于这样范围内的浓度：即足以允许现成地施用制剂以递送在治疗有效范围内的药物的量。
术语“氮杂”是指化合物内的-CH＝被-N＝替代。术语“二氮杂”是指在化合物内-CH＝CH-被-N＝N-替代、-CH＝CH-CH＝被-N＝CH-N＝替代或-CH＝CH-CH＝CH-被-N＝CH-CH＝N-替代。
本发明的其他方面将通过仅以示例方式给出并参照所附合成方案的以下说明进一步变得明显。
实施例1.一般合成方案
可通过方案1-24中所列举的、图3-26所示的一般方法或任意其他合适方法制备化合物。在以下方案1-24的说明中，参照下表1和附图2及27-28中所示的代表性化合物。
表1：代表性化合物
Figure BDA0000144237630000101
在方案1中，如图3所示，试剂和条件为(i)2M Na2CO3、甲苯、EtOH、N2下Pd(dppf)Cl2，88℃，1～2.5小时；(ii)30％的HBr/AcOH，20℃，6～11小时；(iii)NaH、DMF，0～20℃，3小时。在Pd(dppf)Cl2存在下4-(羟甲基)苯基硼酸(34)与卤化物35和36进行Suzuki偶联得到联苯基醇37和38，它们被转化成对应的溴甲基化合物39和40。这些与已知醇41偶联(报道在美国专利No.5,668,127中，通过4个步骤，从2，4-二硝基咪唑和叔丁基二甲基甲硅烷基(S)-缩水甘油醚开始)得到表1中的期望化合物1和2。
在方案2中，如图4所示，试剂和条件为(i)NaH、DMF，5～20℃，2小时；(ii)2M K2CO3、甲苯、EtOH、氮气下Pd(dppf)Cl2，回流，30分钟。醇41与4-碘苄基溴(42)进行的类似的NaH辅助偶联得到已知的4-碘苄基醚43(报道在美国专利NO.6,087,358中，通过同样的程序)，其与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)经历与方案1中相同的Suzuki偶联得到表1的化合物3。
在方案3中，如图5所示，试剂和条件为(i)MsCl、Et3N、THF，0℃，30分钟，然后NaI、丙酮，回流，1小时；(ii)NaH、DMF，-78～0℃，1小时；(iii)2M K2CO3、甲苯、EtOH、氮气下Pd(dppf)Cl2，回流，30分钟。醇41与2-氯-5-(碘甲基)吡嗪(46)(通过已知的(5-氯-2-吡嗪基)甲醇(45)(通过5-羟基吡嗪-2-羧酸的氯化和还原得到，如Kiener等，1994所报道的)与MsCl反应然后与NaI反应制备)进行NaH辅助偶联得到氯化物47。其经历与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)的Suzuki偶联得到表1的化合物4。
在方案4中，如图6所示，试剂和条件为：(i)NaH、DMF，5～20℃，16小时；(ii)44、2M K2CO3、DME、Pd(dppf)Cl2，在氮气下，90℃，2天；(iii)NBS、PPh3、CH2Cl2、20℃，3.5小时；(iv)41、NaH、DMF，0～20℃，2.5小时；(v)55-57、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、氮气下Pd(dppf)Cl2，90℃，20～120分钟；(vi)NaNO2水溶液、25％H2SO4，0℃，12分钟，然后KI水溶液，20℃，10分钟，然后52℃，2小时；(vii)n-BuLi、B(OiPr)3、甲苯、THF，-78至-20℃，5小时，然后2N盐酸。2-氯-5-(氯甲基)吡啶48与醇41的NaH辅助偶联得到氯化物49，其与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)进行Suzuki偶联得到表1的化合物6。用NBS/PPh3溴化商品化的(6-溴-3-吡啶基)甲醇(50)得到溴甲基吡啶51，其与醇41进行类似的NaH偶联得到溴化物52。其与硼酸55(从苯胺53经由新碘化物54得到)、56或57进行Suzuki偶联分别得到表1的化合物28、21和5。
在方案5中，如图7所示，试剂和条件为：(i)NaH、DMF，5～20℃，2小时；(ii)44、2M K2CO3、甲苯、EtOH、氮气下Pd(dppf)Cl2，90℃，30分钟。5-溴-2-(氯甲基)吡啶(58)(通过(5-溴-2-吡啶基)甲醇的氯化得到，如van den Heuvel等，2004报道)与醇41的NaH辅助偶联得到溴化物59，其与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)进行Suzuki偶联得到表1的化合物7。
在方案6中，如图8所示，试剂和条件为：(i)NaH、DMF，20℃，1小时；(ii)双戊酰二硼、氮气下Pd(dppf)Cl2、KOAc、DMSO，90℃，1小时；(iii)2-氯-5-(三氟甲基)吡啶或5-溴-2-(三氟甲基)吡啶、2M K2CO3、甲苯、EtOH、氮气下Pd(dppf)Cl2，回流，30分钟。通过醇41与4-溴苄基溴(60)的NaH辅助偶联制备溴化物61。61与双戊酰二硼反应得到4-硼酸酯62，其与2-氯-5-(三氟甲基)吡啶或5-溴-2-(三氟甲基)吡啶进行Suzuki偶联分别得到表1的化合物8和9。
在方案7中，如图9所示，试剂和条件为：(i)吡啶水溶液，-5℃，30分钟；(ii)双环[2.2.1]庚-2，5-二烯、Et3N、甲苯，70℃，1小时，然后二甲苯，回流，2小时；(iii)LiAlH4、Et2O，0～20℃，1小时；(iv)PBr3、Et2O，20℃，17小时；(v)41、NaH、DMF，0℃，2小时。(2Z)-氯{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚肼基}乙酸乙酯(65)[得自4-(三氟甲氧基)重氮苯四氟硼酸酯(63)和2-氯乙酰乙酸乙酯(64)]与双环[2.2.1]庚-2，5-二烯反应得到羧酸酯66。其被还原(LiAlH4)成醇67，然后用PBr3溴化得到溴化物68。然后，与醇41的NaH辅助偶联得到表1的化合物10。
在方案8中，如图10所示，试剂和条件为：(i)CuI、PdCl2(PPh3)2、甲基硫酸肼、NaHCO3水溶液、THF，20℃，CO气氛下2天；(ii)4N HCl、THF，80℃，16小时；(iii)PBr3、Et2O，0～20℃，16小时；(iv)41、NaH，DMF，0℃，2小时。通过在CuI和PdCl2(PPh3)2以及CO气氛的存在下，2-(2-丙炔氧基)四氢-2H-吡喃(69)、1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(70)和甲肼反应制备吡唑71。THP醚71水解成醇72，然后用PBr3溴化得到溴化物73，其与醇41进行NaH辅助偶联得到表1的化合物11。
在方案9中，如图11所示，试剂和条件为：(i)NaH、DMF，0～20℃，3小时；(ii)ArB(OH)2、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、氮气下Pd(dppf)Cl2，85～90℃，1～3小时；(iii)双戊酰二硼、氮气下Pd(dppf)Cl2、KOAc、DMSO，89℃，5小时；(iv)2-氯-5-(三氟甲基)吡啶、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、氮气下Pd(dppf)Cl2，90℃，120分钟。4-溴-2-氟苄基溴(74)与醇41的NaH辅助偶联得到溴化物75，其与合适的芳基硼酸进行Suzuki偶联得到表1的化合物12和23。溴化物75与双戊酰二硼反应得到硼酸酯76，其与2-氯-5-(三氟甲基)吡啶进行Suzuki偶联得到表1的化合物14。
在方案10中，如图12所示，试剂和条件为：(i)催化剂CsF、PhCH2OH，120℃，16小时；(ii)TIPSCl、咪唑、DMF，20℃，16小时；(iii)4′-(三氟甲氧基)[1，1′-联苯基]-4-醇、DIAD、PPh3、苯，5-20℃，18小时；(iv)H2、5％Pd-C、EtOAc、EtOH，60psi，4小时；(v)I2、PPh3、咪唑、苯，20℃，1小时；(vi)2-溴-4(5)-硝基咪唑、K2CO3、DMF，87℃，20小时；(vii)TBAF、THF，20℃，1小时；(viii)NaH、DMF，5-20℃，30分钟。(S)-缩水甘油(77)与苄基醇在CsF存在下反应得到二醇78，其被TIPS氯化物单保护，所得的醇79与4′-(三氟甲氧基)[1，1′-联苯基]-4-醇(Edsall等，2003报道，经由4-溴苯酚与硼酸44的Suzuki偶联)进行Mitsunobu偶联得到醚80。其通过氢解脱苄基，所得的醇81被I2/PPh3碘化得到82。其与2-溴-4(5)-硝基咪唑偶联，所得的化合物83用TBAF脱硅烷化并利用NaH闭环得到表1的化合物13。
在方案11中，如图13所示，试剂和条件为：(i)NaBH4、I2、THF，0～20℃，14小时；(ii)30％HBr/AcOH，20℃，20小时；(iii)NaH、DMF，0～20℃，3.5小时；(iv)2M Na2CO3、甲苯、EtOH，氮气下Pd(dppf)Cl2，90℃，6小时。4-溴-3-氟苄基溴(86)(由酸84经由已知的醇85(据deSolms等，2003报道，经由84的硼烷还原)制备)与噁嗪醇41的NaH辅助偶联得到溴化物87，其与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)进行Suzuki偶联得到表1的化合物15。
在方案12中，如图14所示，试剂和条件为：(i)44、Na2CO3水溶液、甲苯、EtOH、氮气下Pd(PPh3)4，回流，18小时；(ii)n-BuLi、THF，-95℃，0.5分钟，然后DMF，-90℃，20分钟；(iii)NaBH4、MeOH，0℃，1小时；(iv)MsCl、Et3N、THF，0℃，1小时，然后LiBr、Me2CO，回流，1小时；(v)41、NaH、DMF，-78～0℃，1小时。硼酸44与2-碘-5-溴嘧啶(88)进行Suzuki偶联得到溴化物89，其用n-BuLi和DMF处理得到醛90。其用NaBH4还原成醇91，将其与MsCl反应，然后与LiBr反应得到溴化物92。92与醇41偶联得到表1的化合物16。
在方案13中，如图15所示，试剂和条件为：(i)44、2M K2CO3、DME、氮气下pd(PPh3)4，105℃，24小时；(ii)LiAlH4、Et2O，20℃，3小时；(iii)PBr3、CH2Cl2，20℃，2小时；(iv)41、NaH、DMF，20℃，3小时。4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(93)与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)进行Suzuki偶联得到苯甲酸甲酯94。其用LiAlH4还原成醇95，经PBr3处理得到溴化物96。然后该溴化物与醇41偶联得到表1的化合物17。
在方案14中，如图16所示，试剂和条件为：(i)HC≡CTMS、Et3N、DMF、CuI、氮气下PdCl2(PPh3)2，50℃，18小时，然后TBAF、THF，0～20℃，2小时；(ii)70或98、Et3N、DMF、CuI、氮气下PdCl2(PPh3)2，20或50℃，0.5小时。溴化物59(见方案5)与乙炔基TMS在Et3N、CuI和PdCl2(PPh3)2存在下进行Sonogashira偶联，然后用TBAF进行脱硅烷化得到乙炔97，其与1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(70)或5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(98)进行类似的偶联分别得到表1的化合物18和25。
在方案15中，如图17所示，试剂和条件为：(i)44、二氧六环、2MK2CO3、氮气下Pd(dppf)Cl2，回流，1小时；(ii)DIBAL-H、甲苯，-78～20℃，1小时；(iii)PBr3、Et2O，0～20℃，1小时；(iv)41、NaH、DMF，-78～0℃，1小时。溴化物99与硼酸44进行Suzuki偶联(见方案3)得到酯100，其在甲苯中用DIBAL-H还原得到醇101。101用PBr3溴化得到102，其与醇41进行NaH辅助偶联得到表1的化合物19。
在方案16中，如图18所示，试剂和条件为：(i)三光气、Et3N，0～20℃，105分钟；(ii)THF，20℃，2小时。醇41用三光气处理，并且粗制碳酰氯103直接与1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪(104)反应得到表1的化合物20。
在方案17中，如图19所示，试剂和条件为：(i)56、2M Na2CO3、甲苯、EtOH、氮气下Pd(dppf)Cl2，89℃，2小时；(ii)NBS、PPh3、CH2Cl2，20℃，3小时；(iii)NaH、DMF，0～20℃，2.5小时。溴化物105与硼酸56进行Suzuki偶联(见方案4)得到醇106，其用NBS/PPh3溴化得到107。其与醇41进行NaH辅助偶联得到表1的化合物22。
在方案18中，如图20所示，试剂和条件为：(i)NaH、DMF，-42℃，1小时；(ii)44、2M K2CO3、甲苯、EtOH、氮气下Pd(dppf)Cl2，回流，0.5小时。噁嗪醇41与3-(溴甲基)-6-氯哒嗪(108)(经由3-氯-6-甲基哒嗪的自由基溴化得到，如Ohshita J.，EP1555259，2005所报道)低温反应得到氯化物109，其与硼酸44进行Suzuki偶联(见方案3)得到表1的化合物24。
在方案19中，如图21所示，试剂和条件为：(i)2M Na2CO3、甲苯、EtOH、氮气下Pd(dppf)Cl2，89℃，200分钟；(ii)NBS、PPh3、CH2Cl2，20℃，3小时；(iii)41、NaH、DMF，0-20℃，135分钟。溴化物110与硼酸34进行Suzuki偶联得到醇111，其溴化成112并且随后与醇41偶联得到表1的化合物26。
在方案20中，如图22所示，试剂和条件为：(i)NaOAc水溶液、AcOH，100℃，15小时；(ii)(CH3)2CH(CH2)2ONO、THF，回流，20小时；(iii)LiAlH4、Et2O，回流，2小时；(iv)PBr3、Et2O，0℃，2小时；(v)41、NaH、DMF，0℃，2小时。(2E)-2-氰基-3-乙氧基-2-丙酸乙酯113与肼114反应得到吡唑羧酸酯115，将其用亚硝酸异戊酯脱氨基。所得的羧酸酯116被还原成醇117，随后用PBr3溴化得到118。其与醇41进行NaH辅助偶联得到表1的化合物27。
在方案21中，如图23所示，试剂和条件为：(i)NBS、AIBN、CCl4，60℃，3小时；(ii)NaH、DMF，-78～0℃，0.5小时；(iii)44、2M K2CO3、甲苯、EtOH、氮气下Pd(dppf)Cl2，回流，0.5小时。5-溴-2-甲基嘧啶(119)溴化得到120，其与醇41进行NaH辅助偶联得到溴化物121。121与硼酸44进行Suzuki偶联(见方案3)得到表1的化合物29。
在方案22中，如图24所示，试剂和条件为：(i)NaH、DMF，0℃，1小时；(ii)44、2M K2CO3、甲苯、EtOH、氮气下Pd(dppf)Cl2，回流0.5小时。醇41与1-溴-4-(3-溴-1-丙炔基)苯(122)(从1-溴-4-碘苯和炔丙醇经两步制备，如WO9524400所述)进行NaH辅助偶联得到溴化物123，其与硼酸44进行Suzuki偶联得到表1的化合物30。
在方案23中，如图25所示，试剂和条件为：(i)K2CO3、18-冠-6、THF、CH2Cl2，回流，18小时；(ii)LiAlH4、Et2O，0～20℃，0.5小时；(iii)PBr3、CH2Cl2，0～20℃，1小时；(iv)41、NaH、DMF，-78～0℃，1小时。醛125与鏻盐124进行Wittig反应得到酯126，将其用LiAlH4还原得到醇127。用PBr3溴化127得到128，其与醇41进行NaH辅助偶联得到表1的化合物31。
在方案24中，如图26所示，试剂和条件为：(i)HC≡CTMS、Et3N、DMF、CuI、氮气下PdCl2(PPh3)2，20℃，0.5～18小时，然后TBAF、THF，0～20℃，2小时；(ii)70、Et3N、DMF、CuI、氮气下PdCl2(PPh3)2，20℃，0.5小时。在Et3N、CuI和PdCl2(PPh3)2存在下碘化物43(见方案2)或溴化物52(见方案4)与乙炔基TMS进行Sonogashira偶联，然后用TBAF脱硅烷基，分别得到乙炔129或130，它们与1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(70)进行类似的偶联得到表1的化合物32和33。
实施例2.制备方法
A.通过方案1的方法合成(6S)-6-{[2’-氯-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(1)
将4-(羟甲基)苯基硼酸(34)(308mg，2.03mmol)和Pd(dPPf)Cl2(191mg，0.261mmol)在甲苯(22mL)和EtOH(11mL)中的搅拌混合物脱气8分钟(真空泵)，随后加入氮气。通过注射器添加2M Na2CO3水溶液(4.4mL，8.8mmol)，将搅拌混合物再次脱气8分钟，然后加入氮气。通过注射器加入2-氯-1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(35)(585mg，1.81mmol)，并将所得混合物在88℃下搅拌60分钟。然后，用NaHCO3水溶液(100mL)稀释冷混合物并用CH2Cl2(5×100mL)萃取。萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱。首先用0～50％CH2Cl2/石油醚洗脱得到初洗脱物，然后用50％CH2Cl2/石油醚再洗脱得到作为白色固体的2′-氯-4′-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲醇(37)(537mg，98％)：
mp(戊烷)38-39℃；1H NMR(CDCl3)δ7.46(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(dt，J＝8.3，2.0Hz，2H)，7.37(br s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(m，1H)，4.77(d，J＝5.9Hz，2H)，1.70(t，J＝5.9Hz，1H)；HREIMS计算值C14H10ClF3O2 m/z(M+)304.0292，302.0321，实测值304.0294，302.0317.
向醇37(618mg，2.04mmol)的冰AcOH(2.5mL)溶液添加在AcOH中的HBr(5mL，33％w/w)，混合物在室温下搅拌11小时。在搅拌下将所得的橙色溶液缓慢加入冰水(50mL)中，然后用戊烷(6×50mL)萃取该混合物。萃取物用冰水(50mL)洗涤，随后蒸发得到作为油的4-(溴甲基)-2′-氯-4′-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯基(39)(743mg，100％)：
1H NMR(CDCl3)δ7.47(dt，J＝8.3，1.9Hz，2H)，7.39(dt，J＝8.3，1.9Hz，2H)，7.37(m，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(m，1H)，4.55(s，2H)；HREIMS计算值C14H9BrClF3O m/z(M+)367.9427，365.9457，363.9477，实测值367.9428，365.9453，363.9485.
在N2和0℃下用60％NaH(111mg，2.78mmol)处理(6S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪-6-醇(41)(在美国专利No.5,668,127中报道，经由4步，从2，4-二硝基咪唑和叔丁基甲基甲硅烷基(S)-缩水甘油醚开始)(342mg，1.85mmol)和溴化物39(741mg，2.03mmol)的无水DMF(7mL)搅拌溶液，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌3小时后，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(20mL)终止反应，加入盐水(80mL)中并用CH2Cl2(6×80mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱，用CH2Cl2洗脱，得到作为浅黄色固体的1(694mg，80％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)80-82℃；1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.35(m，6H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(m，1H)，4.79(d，J＝12.0Hz，1H)，4.68(d，J＝12.1Hz，1H)，4.65(ddd，J＝12.1，2.9，2.5Hz，1H)，4.37(br d，J＝11.8Hz，1H)，4.24-4.12(m，3H).分析值(C20H15ClF3N3O5)C，H，N.
B.通过方案1的方法合成6S)-6-{[3’-氟-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(2)
4-(羟甲基)苯基硼酸(34)与4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(36)如在实施例2A中那样进行Suzuki偶联2.5小时，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～40％CH2Cl2/石油醚洗脱(初洗脱)，再用40％CH2Cl2/石油醚洗脱，得到作为米色固体的3′-氟-4′-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲醇(38)(73％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)70-71℃；1H NMR(CDCl3)δ7.54(dt，J＝8.3，1.8Hz，2H)，7.46(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(br d，J＝11.2Hz，1H)，7.40-7.32(m，2H)，4.76(d，J＝5.9Hz，2H)，1.69(t，J＝5.9Hz，1H)；HREIMS计算值C14H10F4O2 m/z(M+)286.0617，实测值286.0616.
如实施例2A中那样溴化醇386小时，得到作为米色固体的4-(溴甲基)-3′-氟-4′-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯基(40)(100％)，其直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3)δ7.52(dt，J＝8.5，2.2Hz，2H)，7.48(dt，J＝8.5，2.2Hz，2H)，7.43-7.32(m，3H)，4.54(s，2H)；HRAPCIMS计算值C14H9F4O m/z[M-Br]+269.0584，实测值269.0572.
溴化物40(0.99当量)与醇41如在实施例2A中那样反应，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱)，再用2％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的2(76％)：mp(CH2Cl2/戊烷)169-171℃；1H NMR(CDCl3)δ7.54(dt，J＝8.3，1.8Hz，2H)，7.43-7.32(m，6H)，4.78(d，J＝12.0Hz，1H)，4.67(d，J＝11.9Hz，1H)，4.64(ddd，J＝12.1，3.7，2.1Hz，1H)，4.37(dd，J＝12.1，1.3Hz，1H)，4.23-4.12(m，3H)分析值(C20H15F4N3O5)C，H，N.
C.通过方案2的方法合成(6S)-2-硝基-6-{[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(3)
醇41与4-碘苄基溴(42)以及NaH在DMF中于室温下反应2小时得到作为淡黄色固体的(6S)-6-[(4-碘苄基)氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(43)(在美国专利No.6,087,358中报道，经由相同的程序)(97％)：
mp(EtOAc/石油醚)210-212℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.01(s，1H)，7.71(dt，J＝8.3，2.0Hz，2H)，7.13(br d，J＝8.3Hz，2H)，4.67-4.60(m，2H)，4.59(d，J＝12.2Hz，1H)，4.46(d，J＝12.0Hz，1H)，4.27-4.19(m，3H).分析值(C13H12IN3O4)C，H，N.
碘化物43与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)如在实施例2D中那样进行Suzuki偶联得到作为米色固体的3(86％)：
mp(CH2/Cl2/戊烷)199-201℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.03(s，1H)，7.78(dt，J＝8.8，2.6Hz，2H)，7.66(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(br t，J＝8.5Hz，4H)，4.72(d，J＝12.2Hz，1H)，4.70-4.66(m，2H)，4.49(d，J＝11.9Hz，1H)，4.31-4.21(m，3H)分析值(C20H16F3N3O5)C，H，N.
D.通过方案3的方法合成(6S)-2-硝基-6-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(4)
Figure BDA0000144237630000182
在0℃下向(5-氯-2-吡嗪基)甲醇(45)(通过5-羟基吡嗪-2-羧酸的氯化和还原得到，如Kiener等，1994报道)(1.443g，9.98mmol)的无水THF(20mL)溶液添加Et3N(4.17mL，29.9mmol)和甲磺酰氯(1.57mL，20.3mmol)。0℃下搅拌混合物0.5小时，然后在EtOAc和水之间分配。干燥(MgSO4)有机级分，减压移除溶剂得到粗甲磺酸酯。将该甲磺酸酯溶解在丙酮(40mL)中，加入碘化钠(7.5g，50mmol)，然后回流混合物1小时。减压移除溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。减压浓缩有机级分并在硅胶上对残余物进行色谱(CH2Cl2洗脱)，得到2-氯-5-(碘甲基)吡嗪(46)(1.54g，61％)，因其不稳定而立即使用。
在-78℃下向噁嗪醇41(0.93g，5.02mmol)和碘化物46(1.54g，6.05mmol)的DMF(10mL)溶液添加NaH(60％w/w，0.36g，9.0mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，然后用冰终止。加入EtOAc(200mL)，干燥(MgSO4)有机层并减压浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱，用梯度0～5％MeOH/EtOAc洗脱，得到作为白色固体的(6S)-6-[(5-氯-2-吡嗪基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(47)(1.015g，65％)：
mp 181-183℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.76(d，J＝1.4Hz，1H)，8.50(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，4.85(d，J＝13.7Hz，1H)，4.81(d，J＝13.7Hz，1H)，4.70(dt，J＝12.1，2.6Hz，1H)，4.49(br d，J＝12.0Hz，1H)，4.29-4.38(m，2H)，4.25(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H)分析值(C11H10ClN5O4)C，H，N.
N2吹扫氯化物47(0.100g，0.32mmol)和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)(0.080g，0.39mmol)在K2CO3(1mL，2M)、EtOH(3mL)和甲苯(5mL)水溶液中的搅拌混合物5分钟。加入Pd(dppf)Cl2(5mg，6.25pmol)并在N2下回流混合物0.5小时。该溶液在EtOAc和水之间分配，干燥(MgSO4)有机层并减压浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱，首先用EtOAc洗脱以移除初洗脱物，然后用EtOAc∶MeOH(95∶5)洗脱得到作为白色固体的4(0.115g，82％)：
mp 182-184℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.23(d，J＝1.4Hz，1H)，8.72(d，J＝1.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.9Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H)，4.89(d，J＝13.3Hz，1H)，4.85(d，J＝13.3Hz，1H)，4.74(dt，J＝12.0，2.6Hz，1H)，4.52(br d，J＝11.9Hz，1H)，4.33-4.43(m，2H)，4.27(dd，J＝13.5，3.2Hz，1H).分析值(C18H14F3N5O5)C，H，N.
E.通过方案4的方法合成(6S)-2-硝基-6-({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(6)
Figure BDA0000144237630000191
在5℃下向噁嗪醇41(2.073g，11.2mmol)和2-氯-5-(氯甲基)吡啶(48)(2.0g，12.3mmol)的无水DMF(40mL)溶液中添加NaH(60％w/w，0.584g，14.6mmol)。在室温下搅拌所得的混合物16小时，然后用水(150mL)终止。滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，得到作为浅黄色固体的(6S)-6-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(49)(3.39g，97％)：
mp 191-193℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.37(d，J＝2.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.79(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.51(br d，J＝8.2Hz，1H)，4.74(d，J＝12.4Hz，1H)，4.69-4.64(m，2H)，4.47(d，J＝11.8Hz，1H)，4.29-4.21(m，3H).HRESIMS计算值C12H12ClN4O4 m/z[M+H]+313.0513，311.0542实测值313.0518，311.0545.
将氯化物49(1.0g，3.22mmol)和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)(0.788g，3.82mmol)悬浮在DME(50mL)中，加入K2CO3水溶液(2M，10mL)。用N2吹扫混合物，随后用Pd(dppf)Cl2(50mg，0.068mmol)处理，并且在85℃和N2气氛下搅拌1天，通过MS进行监测。再加入44(0.150g，0.728mmol)，在85℃和N2气氛下搅拌混合物1天。所得的混合物用水(50mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取。将干燥的(MgSO4)有基层吸附在硅胶上并在硅胶上进行色谱，用EtOAc洗脱。在Et2O中研磨产物得到作为白色粉末的6(0.942g，67％)：
mp 217-219℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.63(d，J＝1.7Hz，1H)，8.20(dt，J＝8.9，2.1Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.99(dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，0.8Hz，2H)，4.77(d，J＝12.3Hz，1H)，4.71-4.68(m，2H)，4.49(d，J＝11.7Hz，1H)，4.31-4.26(m，3H).分析值(C19H15F3N4O5)C，H，N.HPLC纯度：98.9％.
F.通过方案4的方法合成(6S)-6-{[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(5)
Figure BDA0000144237630000201
用重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(2.732g，15.4mmol)小心处理(6-溴-3-吡啶基)甲醇(50)(2.503g，13.3mmol)和三苯基膦(4.026g，15.4mmol)的无水CH2Cl2(100mL)溶液(水浴冷却)，在室温下搅拌混合物3.5小时。浓缩所得溶液，随后在硅胶柱顶部加入过量石油醚(石油醚中100g)，用最少的额外CH2Cl2漂洗。首先用石油醚洗脱得到初洗脱物，再用15～25％Et2O/戊烷洗脱得到作为催泪白色固体的纯2-溴-5-(溴甲基)吡啶(51)(Schubert等，1999)(3.045g，91％)，其直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3)δ8.38(d，J＝2.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.42(s，2H).
在N2和0℃下用60％NaH(639mg，16.0mmol)处理噁嗪醇41(2.224g，12.0mmol)和溴化物51(3.045g，12.1mmol)的无水DMF(46mL)溶液，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌2.5小时后，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(50mL)终止，加入盐水(250mL)中并用CH2Cl2(12×200mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。首先用0～1％MeOH/CH2Cl2洗脱得到初洗脱物，然后用1～1.5％MeOH/CH2Cl2洗脱得到作为米色固体的(6S)-6-[(6-溴-3-吡啶基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(52)(3.739g，88％)：
mp(MeOH/CH2Cl2/戊烷)200-203℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.35(dd，J＝2.3，0.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.69(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.1，0.5Hz，1H)，4.72-4.62(m，3H)，4.47(br d，J＝11.8Hz，1H)，4.31-4.19(m，3H).分析值(C12H11BrN4O4)C，H，N.HPLC纯度：100％.
将溴化物52(0.100g，0.28mmol)和4-氟苯基硼酸(57)(69mg，0.49mmol)悬浮在甲苯/EtOH(5mL/2mL)中，加入K2CO3水溶液(2M，1mL)。用N2吹扫搅拌的混合物，然后用Pd(dppf)Cl2(5mg，6.83μmol)处理，在N2气氛下加热回流20分钟。用水(10mL)稀释所得的混合物，用EtOAc(3×15mL)萃取。干燥的(MgSO4)有机层吸附在硅胶上并在硅胶上进行色谱，用EtOAc洗脱。在Et2O中研磨产物得到5(90mg，86％)：mp 194-196℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.60(d，J＝1.7Hz，1H)，8.14-8.10(m，2H)，8.03(s，1H)，7.95(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.31(br t，J＝8.9Hz，2H)，4:75(d，J＝12.2Hz，1H)，4.71-4.68(m，2H)，4.49(d，J＝11.7Hz，1H)，4.31-4.26(m，3H).分析值(C18H15FN4O4·1.5H2O)C，N，F.H：计算值4.57；实测值3.87.HPLC纯度：99.4％.
G.通过方案4的方法合成(6S)-6-({6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(21)
将溴化物52(见实施例2F)(502mg，1.41mmol)、3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(56)(450mg，2.01mmol)和Pd(dppf)Cl2(130mg，0.178mmol)在甲苯(20mL)和EtOH(10mL)中的搅拌混合物脱气12分钟(真空泵)，然后加入N2。通过注射器加入2M Na2CO3水溶液(3.8mL，7.6mmol)，将该搅拌的混合物再脱气15分钟，然后加入N2。在90℃下搅拌所得混合物2小时，然后冷却，用NaHCO3水溶液(100mL)稀释并用CH2Cl2(6×100mL)萃取。将萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。首先用0～0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱得到初洗脱物，然后用0.5％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的21(573mg，89％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)187-189℃；1H NMR(CDCl3)δ8.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.90(dd，J＝11.3，2.1Hz，1H)，7.78(ddd，J＝8.6，2.0，1.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.40(ddq，J＝8.7，7.6，1.2Hz，1H)，4.80(d，J＝12.0Hz，1H)，4.70(d，J＝11.8Hz，1H)，4.68(ddd，J＝12.2，3.5，2.3Hz，1H)，4.40(dd，J＝12.2，1.1Hz，1H)，4.25(dd，J＝13.3，4.5Hz，1H)，4.22-4.15(m，2H).分析值(C19H14F4N4O5)C，H，N.
H.通过方案4的方法合成(6S)-6-({6-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基]甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(28)
Figure BDA0000144237630000222
向3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(53)(1.00g，4.73mmol)中加入98％H2SO4(0.75mL)和水(2.25mL)的冰冷混合物，将所得的盐压碎(用玻璃棒)并在冰浴中冷却。逐滴加入NaNO2(359mg，5.20mmol)的冷水(0.75mL，然后0.25mL)溶液，在0℃下搅拌混合物12分钟。加入尿素(42.6mg，0.709mmol)的冷水(0.25mL)溶液，在0℃下搅拌混合物3分钟。最后，缓慢加入KI(1.65g，9.94mmol)的冷水(1.6mL，然后0.2mL)溶液，在室温下搅拌混合物10分钟，然后在52℃下搅拌2小时。用冰水(45mL)稀释所得的冷却混合物并用CH2Cl2(4×50mL)萃取。依次用Na2SO3水溶液(30mL，0.5％)和水(40mL)洗涤萃取物，最后在17℃下小心地减压浓缩。在硅胶上对所得的油进行色谱，用戊烷洗脱，得到作为无色油的2-氯-4-碘-1-(三氟甲氧基)苯(54)(1.24g，81％)(冷冻时为白色固体)：
1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.05(dq，J＝8.6，2.0Hz，1H)；HRAPCIMS计算值C7H3ClF3IO m/z(M+)323.8834，321.8864，实测值323.8834，321.8861.
在N2下通过注射器依次向无水甲苯(4mL)和无水蒸馏THF(1mL)的混合物中添加硼酸三异丙酯(0.76mL，3.29mmol)和碘化物54(815mg，2.53mmol)，冷却混合物至-78℃。经75分钟将正丁基锂(1.08mL的2.5M己烷溶液，2.70mmol)逐滴加入搅拌的溶液中(在-78℃下)，在-78℃下再搅拌混合物3小时，然后缓慢加温至-20℃(经1.5小时)。加入2N HCl(2.6mL)并在室温下搅拌混合物30分钟，随后用水(40mL)稀释并用EtOAc(5×50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤萃取物，然后蒸发至干。在戊烷(约3～4mL)中研磨残余物，冷却至-78℃，快速冷过滤(用冷却至-78℃的戊烷洗涤)，得到作为白色固体的3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(55)(459mg，76％)(NMR测定为三聚硼氧六环与硼酸的1∶1混合物)：mp202-204℃；1H NMR(CDCl3)δ8.26(d，J＝1.5Hz，3H，硼氧六环)，8.12(dd，J＝8.2，1.5Hz，3H，硼氧六环)，7.85(d，J＝1.5Hz，1H，硼酸)，7.65(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H，硼酸)，7.48(dq，J＝8.2，1.5Hz，3H，硼氧六环)，7.35(dq，J＝8.2，1.5Hz，1H，硼酸)，4.57(s，2H，硼酸).
溴化物52与硼酸55如在实施例2G中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用0.5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为米色固体的28(90％)：mp(CH2Cl2/戊烷)
169-171℃；1H NMR(CDCl3)δ8.63(br d，J＝1.3Hz，1H)，8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，4.80(d，J＝12.0Hz，1H)，4.70(d，J＝11.8Hz，1H)，4.68(ddd，J＝12.3，3.5，2.2Hz，1H)，4.39(dd，J＝12.2，1.2Hz，1H)，4.25(dd，J＝13.3，4.5Hz，1H)，4.22-4.15(m，2H).分析值(C19H14ClF3N4O5)C，H，N.
I.通过方案5的方法合成(6S)-2-硝基-6-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(7)
Figure BDA0000144237630000241
在5℃下向醇41(1.872g，10.1mmol)和5-溴-2-(氯甲基)吡啶(58)(通过(5-溴-2-吡啶基)甲醇的氯化制备，如van den Heuvel等，2004报道的)(2.5g，12.1mmol)的无水DMF(40mL)溶液中添加NaH(0.525g，13.1mmol，60％在矿物油中)。在室温下搅拌所得的混合物2小时，然后用水(300mL)终止。过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，得到作为浅棕色固体的(6S)-6-[(5-溴-2-吡啶基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(59)(3.087g，86％)：mp 171-173℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.65(dd，J＝2.3，0.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.35(dd，J＝8.4，0.4Hz，1H)，4.72-4.66(m，3H)，4.49(br d，J＝12.0Hz，1H)，4.35-4.21(m，3H).分析值(C12H11BrN4O4)C，H，N.HPLC纯度：99.4％.
将溴化物59(0.100g，0.28mmol)和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)(0.075g，0.366mmol)悬浮在甲苯/EtOH(5mL/2mL)中并加入K2CO3水溶液(1mL；2M)。用N2吹扫搅拌的混合物，然后用Pd(dppf)Cl2(5mg，6.83μmol)处理，在N2气氛下加热回流30分钟。用水(10mL)稀释所得的混合物并用EtOAc(3×15mL)萃取。干燥的(MgSO4)有机层吸附在硅胶上并在硅胶上进行色谱，用5％MeOH/EtOAc洗脱。在Et2O中研磨产物得到7(97mg，79％)：
mp 157-159℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.85(dt，J＝8.8，2.0Hz，2H)，7.48(t，J＝7.7Hz，3H)，4.82(d，J＝13.2Hz，1H)，4.78(d，J＝13.2Hz，1H)，4.72(dt，J＝12.0，2.6Hz，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.37-4.24(m，3H).分析值(C19H15F3N4O5)C，H，N，F.HPLC纯度：100％.
J.通过方案6的方法合成(6S)-2-硝基-6-({4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苄基}氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(8)
在室温下噁嗪醇41(5.00g，27.0mmol)与4-溴苄基溴(60)(7.62g，30.5mmol)以及NaH(60％w/w，1.40g，35.0mmol)在DMF(100mL)中反应2小时，得到作为浅黄色固体的(6S)-6-[(4-溴苄基)氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(61)(8.368g，88％)：mp(Et2O)188-190℃；
1H NMR[(CD3)2SO]δ8.01(s，1H)，7.54(dt，J＝8.4，2.2Hz，2H)，7.13(dt，J＝8.5，2.2Hz，2H)，4.67-4.62(m，2H)，4.61(d，J＝12.2Hz，1H)，4.46(d，J＝12.0Hz，1H)，4.28-4.19(m，3H).分析值(C13H12BrN3O4)C，H，N.
用N2吹扫溴化物61(2.00g，5.65mmol)、双戊酰二硼(1.59g，6.29mmol)和KOAc(3.40g，34.7mmol)在DMSO(40mL)中的混合物。加入Pd(dppf)Cl2(0.14g，0.17mmol)，使N2通过溶液来吹扫混合物，同时加热至90℃。在1小时后，反应在EtOAc和水之间分配，在硅胶上通过色谱对有机萃取物进行纯化，用EtOAc洗脱。在Et2O中研磨产物，得到(6S)-2-硝基-6-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基]氧基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][，3]噁嗪(62)(1.158g，51％)：mp 150-153℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.01(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，4.70(d，J＝12.5Hz，1H)，4.67-4.63(m，2H)，4.46(d，J＝11.9Hz，1H)，4.29-4.20(m，3H)，1.29(s，12H).分析值(C19H24BN3O6)C，H，N.
用N2吹扫硼酸酯62(0.094g，0.23mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(53mg，0.29mmol)在甲苯(5mL)、EtOH(3mL)和K2CO3水溶液(2M，1mL，2mmol)中的混合物。加入Pd(dppf)Cl2(8mg，0.01mmol)并将混合物在N2下回流0.5小时，然后在EtOAc和水之间分配。干燥并蒸发有机层，然后在硅胶上使用梯度洗脱(1∶1的己烷∶EtOAc，再用EtOAc)进行色谱得到作为白色固体的8(60mg，62％)：mp(Et2O研磨)252-254℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.03(br s，1H)，8.27(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，4.66-4.78(m，3H)，4.49(d，J＝11.8Hz，1H)，4.23-4.33(m，3H).分析值(C19H15F3N4O4)C，H，N.
K.通过方案6的方法合成(6S)-2-硝基-6-({4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苄基}氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]}噁嗪(9)
Figure BDA0000144237630000261
硼酸酯62(见实施例2J)(0.157g，0.391mmol)与5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.110g，0.487mmol)如在实施例2J中那样反应得到作为白色固体的9(0.105g，64％)：
mp(Et2O研磨)221-222℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.08(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，4.67-4.77(m，3H)，4.49(d，J＝11.8Hz，1H)，4.22-4.33(m，3H).分析值(C19H15F3N4O4)C，H，N.
L.通过方案7的方法合成(6S)-2-硝基-6-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]}噁嗪(10)
Figure BDA0000144237630000262
在-5℃下向2-氯乙酰乙酸乙酯(64)(2.35g，14.3mmol)的吡啶(6mL)和水(6mL)的溶液中添加4-三氟甲氧基重氮苯四氟硼酸酯(63)(4.33g，15.7mmol)。在-5℃下搅拌混合物0.5小时，过滤沉淀物并用冰冷水洗涤。从EtOH/水中重结晶得到作为淡橙色针状的2-氯{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚肼基}乙酸乙酯(65)(3.977g，82％)：
mp 128-130℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ10.68(s，1H)，7.43(d，J＝9.2Hz，2H)，7.34(d，J＝9.2Hz，2H)，4.30(t，J＝7.1Hz，2H)，1.30(q，J＝7.1Hz，3H).APCI MS m/z 309，311[M-H]-.
在70℃下加热亚肼基氯65(1.55g，4.99mmol)、双环[2.2.1]庚-2，5-二烯(1.25mL，24.6mmol)和Et3N(2.0mL，14.3mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌混合物1小时。冷却并过滤混合物，用甲苯(10mL)洗涤滤饼，合并橙色级分并蒸发。残余物在二甲苯(30mL)中回流2小时。在硅胶上进行柱色谱，用己烷洗脱，首先得到二甲苯，然后用CH2Cl2进一步洗脱得到作为白色固体的1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(66)(1.176g，79％)：mp76-78℃；1H NMR(CDCl3)δ7.91(d，J＝2.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，2H)，7.33(d，J＝8.9Hz，2H)，7.00(d，J＝2.5Hz，1H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H).APCIMS m/z 301[M+H]+.
在0℃下向酯66(1.081g，3.60mmol)的Et2O(20mL)溶液添加LiAlH4(0.137g，3.61mmol)，然后将搅拌的混合物加温至室温1小时，然后冷却至0℃并用冰终止。用Et2O(100mL)和酒石酸钠钾饱和水溶液(100mL)稀释该混合物，随后通过硅藻土过滤。干燥有机层并在硅胶上进行色谱，用CH2Cl2∶EtOAc(95∶5)洗脱，得到作为白色固体的{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}甲醇(67)(0.888g，96％)：
mp 53-54℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.44(d，J＝2.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，6.50(d，J＝2.5Hz，1H)，5.15(t，J＝5.8Hz，1H)，4.51(d，J＝5.8Hz，2H).APCI MSm/z259[M+H]+.
在0℃下向醇67(0.858g，3.32mmol)的***(15mL)溶液中添加PBr3(0.312mL，3.32mmol)。在室温下搅拌该混合物17小时，然后冷却到0℃，用冰终止，并在CH2Cl2和水之间分配。在硅胶上对有机部分进行柱色谱(用CH2Cl2洗脱)，得到作为白色固体的3-(溴甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑(68)(0.952g，89％)：
mp 71-73℃；1H NMR(CDCl3)δ7.84(d，J＝2.5Hz，1H)，7.69(d，J＝9.1Hz，2H)，7.31(d，J＝9.1Hz，2H)，6.54(d，J＝2.5Hz，1H)，4.56(s，2H).APCI MS m/z 321，323[M+H]+.
在0℃下向噁嗪醇41(0.473g，2.55mmol)和溴化物68(0.913g，2.84mmol)的DMF(50mL)溶液添加NaH(60％w/w，160mg，4.00mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时，然后用冰终止并在EtOAc和水之间分配。干燥并蒸发有机级分，然后在硅胶上进行柱色谱，用1∶1己烷∶EtOAc至EtOAc的梯度进行洗脱，得到作为白色固体的10(0.844g，78％)：
mp 103-105℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，2H)，7.49(d，J＝9.1Hz，2H)，6.54(d，J＝2.5Hz，1H)，4.68-4.74(m，2H)，4.65(dt，J＝12.3，2.4Hz，1H)，4.47(d，J＝11.8Hz，1H)，4.20-4.31(m，3H).分析值(C17H14F3N5O5)C，H，N.
M.通过方案8的方法合成(6S)-6-({1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]}噁嗪(11)
Figure BDA0000144237630000281
用N2吹扫2-(2-丙炔氧基)四氢-2H-吡喃(69)(0.758g，5.41mmol)、CuI(17mg，0.09mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.158g，0.023mmol)的THF(15mL)溶液。加入在THF(10mL)中的1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(70)(1.30g，4.51mmol)，然后加入硫酸甲肼(1.95g，13.5mmol)和NaHCO3(2.27g，27mmol)的水(25mL)溶液。用一氧化碳冲洗混合物，然后在室温和一个大气的一氧化碳中搅拌2天。所得的混合物在CH2Cl2和水之间分配，干燥CH2Cl2级分，蒸发溶剂。在硅胶上对残余物进行柱色谱(用CH2Cl2洗脱)，得到作为棕色固体的1-甲基-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑(71)(1.034g，64％)：mp40-42℃；1HNMR(CDCl3)δ7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.51(s，1H)，4.75(d，J＝12.8Hz，1H)，4.69(t，J＝3.3Hz，1H)，4.57(d，J＝12.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.84-3.91(m，1H)，3.53-3.60(m，1H)，1.68-1.88(m，2H)，1.50-1.66(m，4H).APCI MS m/z 357[M+H]+.
在80℃下加热THP醚71(0.968g，2.72mmol)在HCl(4M，10mL)和THF(10mL)中的搅拌溶液16小时。蒸发THF并将残余物在EtOAc和NaHCO3水溶液之间分配。干燥并蒸发有机层，重结晶(iPr2O)残余物，得到作为白色固体的{1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲醇(72)(0.278g，38％)：mp 91-93℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ7.86(d，J＝8.9Hz，2H)，7.36(d，J＝8.9Hz，2H)，6.64(s，1H)，5.30(t，J＝5.2Hz，1H)，4.52(d，J＝5.2Hz，2H)，3.84(s，3H).APCI MS m/z 273[M+H]+.
在0℃下向醇72(0.205g，0.75mmol)的Et2O(10mL)溶液添加PBr3(0.15mL，1.60mmol)。在室温下搅拌混合物16小时，冷却至0℃，用冰终止并用Et2O(100mL)稀释。在硅胶上对有机部分进行色谱(用CH2Cl2洗脱)，得到作为白色固体的5-(溴甲基)-1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑(73)(0.212g，85％)：mp 70-71℃；1HNMR(CDCl3)δ7.76(d，J＝8.9Hz，2H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，6.55(s，1H)，4.50(s，2H)，3.94(s，3H).APCI MS m/z 335，337[M+H]+.
在0℃下向醇41(0.113g，0.61mmol)和溴化物73(0.207g，0.62mmol)的DMF(6mL)溶液添加NaH(95％w/w，25mg，0.99mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时，然后用冰终止并在EtOAc和水之间分配。干燥有机层并蒸发溶剂。在硅胶上对残余物进行柱色谱，用1∶1己烷∶EtOAc到EtOAc的梯度进行洗脱，得到作为白色固体的11(0.130g，48％)：
mp 178-179℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.02(s，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，2H)，7.36(d，J＝8.9Hz，2H)，6.76(s，1H)，4.77(d，J＝12.6Hz，1H)，4.72(d，J＝12.6Hz，1H)，4.69(dt，J＝12.1，2.3Hz，1H)，4.48(d，J＝11.8Hz，1H)，4.21-4.32(m，3H)，3.79(s，3H).分析值(C18H16F3N5O5)C，H，N.
N.通过方案9的方法合成(6S)-6-{[3-氟-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(12)
Figure BDA0000144237630000291
用60％NaH(427mg，10.7mmol)处理N2和0℃下的醇41(1.403g，7.58mmol)和4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(74)(2.66g，9.93mmol)的无水DMF(30mL)溶液，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌3小时后，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(20mL)终止，加入到盐水(150mL)中并用CH2Cl2(4×80mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱。用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱首先得到初洗脱物，然后用3～5％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的(6S)-6-[(4-溴-2-氟苄基)氧]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(75)(2.633g，93％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)171-173℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.01(s，1H)，7.54(dd，J＝9.7，1.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.1，7.7Hz，1H)，4.72-4.62(m，3H)，4.47(br d，J＝11.9Hz，1H)，4.30-4.19(m，3H).分析值(C13H11BrFN3O4)C，H，N.
将溴化物75(475mg，1.28mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)(395mg，1.92mmol)和Pd(dppf)Cl2(143mg，0.195mmol)在甲苯(18mL)和EtOH(7mL)中的搅拌混合物脱气8分钟(真空泵)，然后加入N2。通过注射器加入2M Na2CO3水溶液(3.5mL，7.0mmol)，并将搅拌混合物再脱气8分钟，然后加入N2。在85℃下搅拌所得的混合物70分钟，然后冷却，用NaHCO3水溶液(50mL)稀释并用CH2Cl2(6×50mL)萃取。将萃取物蒸发至干，并在硅胶上对残余物进行色谱。用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用1～2％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱，得到作为淡黄色固体的12(539mg，93％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)160-162℃；1H NMR(CDCl3)δ7.57(dt，J＝8.g，2.5Hz，2H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.35(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，4.81-4.73(m，2H)，4.65(ddd，J＝12.2，3.6，2.0Hz，1H)，4.38(br d，J＝12.1Hz，1H)，4.25-4.13(m，3H).分析值(C20H15F4N3O5)C，H，N.
O.通过方案9的方法合成(6S)-6-({2-氟-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苄基}氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]}噁嗪(23)
Figure BDA0000144237630000301
将溴化物75(见实施例2N)(503mg，1.35mmol)、6-(三氟甲基)-3-吡啶基硼酸(386mg，2.02mmol)和Pd(dppf)Cl2(148mg，0.202mmol)在甲苯(20mL)和EtOH(10mL)中的搅拌混合物脱气12分钟(真空泵)，然后加入N2。通过注射器加入2M Na2CO3水溶液(3.5mL，7.0mmol)并将搅拌混合物再次脱气12分钟，然后加入N2。在90℃下搅拌所得的混合物3小时，然后冷却，用NaHCO3水溶液(100mL)稀释并用CH2Cl2(6×100mL)萃取。将萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～3％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用3～4％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱，得到作为米色固体的23(530mg，90％)：mp(MeOH/CH2Cl2/戊烷)195-198℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.12(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝11.3，1.7Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，4.80(br d，J＝13.0Hz，1H)，4.76(br d，J＝13.3Hz，1H)，4.69(dt，J＝12.0，2.5Hz，1H)，4.50(br d，J＝11.7Hz，1H)，4.35-4.22(m，3H).分析值(C19H14F4N4O4)C，H，N.
P.通过方案9的方法合成(6S)-6-({2-氟-4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苄基}氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(14)
Figure BDA0000144237630000302
将溴化物75(见实施例2N)(1.601g，4.30mmol)、双戊酰二硼(1.179g，4.64mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.473g，0.646mmol)和KOAc(1.497g，15.3mmol)在无水DMSO(24mL)中的搅拌混合物脱气35分钟(真空泵)，然后加入N2。在89℃下搅拌混合物5小时，然后冷却，加入冰水(150mL)中并用EtOAc(5×100mL)萃取。用水(2×100mL)洗涤萃取物，蒸发至干并在硅胶上对残余物进行色谱。用50％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用50～67％EtOAc/石油醚进一步洗脱，得到作为米色固体的(6S)-6-{[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基]氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(76)(1.186g，66％)：
mp(CH2Cl2/Et2O/戊烷)147-149℃；1H NMR(CDCl3)δ7.58(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.49(br d，J＝10.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.35(t，J＝7.3Hz，1H)，4.76(d，J＝12.9Hz，1H)，4.73(d，J＝12.7Hz，1H)，4.59(ddd，J＝12.1，3.8，2.0Hz，1H)，4.34(dd，J＝12.0，1.5Hz，1H)，4.20-4.07(m，3H)，1.34(s，12H)；HRFABMS计算值C19H23BFN3O6 m/z[M+H]+ 420.1742，419.1779，实测值420.1733，419.1763.
将硼酸酯76(602mg，1.43mmol)、2-氯-5-三氟甲基吡啶(1.08g，5.96mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.232g，0.317mmol)在甲苯(18mL)和EtOH(9mL)中的搅拌混合物脱气12分钟(真空泵)，然后加入N2。通过注射器加入2M Na2CO3水溶液(3.8mL，7.6mmol)，将搅拌混合物再脱气12分钟，然后加入N2。在90℃下搅拌所得的混合物120分钟，然后冷却，用NaHCO3水溶液(100mL)稀释并用CH2Cl2(6×100mL)萃取。将萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后再用2～6％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的14(523mg，83％)：mp(CH2Cl2/己烷)233-235℃；1H NMR(CDCl3)δ8.95(m，1H)，8.01(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.86-7.79(m，3H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，4.82(br d，J＝13.1Hz，1H)，4.78(brd，J＝13.3Hz，1H)，4.66(ddd，J＝12.2，3.5，2.0Hz，1H)，4.39(dd，J＝12.1，1.4Hz，1H)，4.26-4.14(m，3H).分析值(C19H14F4N4O4)C，H，N.
Q.通过方案10的方法合成(6S)-2-硝基-6-{[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(13)
Figure BDA0000144237630000311
在120℃下搅拌加热(S)-缩水甘油(77)(20g，0.27mol)、苄醇(27.9mL，0.27mol)和CsF(0.82g，5.40mmol)的混合物16小时。利用与高真空管线连接的旋转蒸发仪移除未反应的苄醇。产物在EtOAc和水之间分配，蒸发有机萃取物并在硅胶上进行色谱。用石油醚洗脱得到前级分，然后进一步用EtOAc/石油醚(3∶7)洗脱，得到作为粘性油的(2S)-3-(苄氧基)-1，2-丙二醇(78)(9.52g，19％)：
[α]19-3.64°(c，6.59，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.28(m，5H)，4.56(s，2H)，3.92-3.87(m，1H)，3.71(dd，J＝11.4，3.9Hz，1H)，3.64(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，3.61-3.57(m，2H)，2.60(br，1H)，2.22(br，1H).APCI MS m/z 183[M+H]+.
在20℃下向二醇78(9.52g，0.052mol)和咪唑(5.33g，0.078mol)在DMF(150mL)中的搅拌溶液逐滴添加氯(三异丙基)硅烷(12.2mL，0.057mol)，继续搅拌16小时。减压移除大部分的DMF，并将残余物在EtOAc和水之间分配。用水然后用盐水充分洗涤有机萃取物，蒸发得到油，在硅胶上对其进行色谱。用石油醚洗脱得到前级分，然后用EtOAc/石油醚(1∶19)进一步洗脱得到作为无色油的(2R)-1-(苄氧基)-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]-2-丙醇(79)(13.80g，78％)：
[α]19-0.78°(c，8.93，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.27(m，5H)，4.55(s，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.79-3.72(m，2H)，3.59-3.51(m，2H)，2.52(d，J＝5.1Hz，1H)，1.13-1.03(m，21H).APCI MS m/z 339[M+H]+.
在5℃下向醇79(12.40g，0.037mol)、4′-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-醇(由Edsall等，2003报道，经由4-溴苯酚和硼酸44的Suzuki偶联)(8.29g，0.033mol)和三苯基膦(10.26g，0.039mol)的无水苯(25mL)溶液中逐滴加入1，1′-二异丙基氮杂二羧酸酯(7.70mL，0.039mol)，在20℃下搅拌混合物18小时。通过减压浓缩将产物直接吸附在二氧化硅上并在硅胶上进行色谱，用EtOAc/石油醚(1∶19)洗脱，得到作为无色油的4-[((1S)-2-(苄氧基)-1-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}乙基)氧基]-4′-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯基(80)(14.30g，69％)：
[α]19+5.9°(c，6.95，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.24(m，5H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，4.64-4.57(m，1H)，4.52(s，2H)，3.98-3.87(m，2H)，3.76-3.65(m，2H)，1.08-0.98(m，21H).APCI MS m/z 576[M+H]+.
在60psi下将苄醚80(10.79g，0.019mol)和5％Pd-C(500mg)在1∶1EtOAc/EtOH(250mL)中的混合物氢化4小时。通过硅藻土过滤移除催化剂，减压浓缩滤液，得到作为粘性油的(2S)-2-{[4′-(三氟甲氧基)[1，1′-联苯基]-4-基]氧基}-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]-1-丙醇(81)，其纯度足够用于下一步骤。在20℃下将碘(6.03g，0.024mol)分次加入粗醇81、三苯基膦(6.23g，0.024mol)和咪唑(2.49g，0.036mol)在苯(100mL)中的剧烈搅拌溶液中并继续搅拌1小时。在用EtOAc稀释后，将混合物用水、2N Na2SO3并再用水洗涤。蒸发萃取物并在硅胶上进行色谱，用EtOAc/石油醚(1∶19)洗脱，得到作为无色油的4-[((1R)-2-碘-1-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}乙基)氧基]-4′-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯基(82)(9.08g，总81％)：
1H NMR(CDCl3)δ7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(br d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，4.31-4.25(m，1H)，4.03(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，3.93(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.5，5.6Hz，1H)，3.45(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，1.15-1.06(m，21H).APCI MS m/z 595[M+H]+.
在87℃下搅拌2-溴-4(5)-硝基咪唑(0.73g，3.82mmol)、碘化物82(2.50g，4.20mmol)和K2CO3(0.63g，4.58mmol)在DMF(30mL)中的混合物20小时。将所得的混合物在EtOAc和盐水之间分配，用盐水充分洗涤萃取物。蒸发得到油，在硅胶上对其进行色谱，用EtOAc/石油醚(1∶9)洗脱，得到作为油的2-溴-4-硝基-1-{(2S)-2-{[4′-(三氟甲氧基)[1，1′-联苯基]-4-基]氧}-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]丙基}-1H-咪唑(83)(1.05g，42％)：
1H NMR(CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(br d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，4.63-4.56(m，2H)，4.37-4.29(m，1H)，4.02(dd，J＝10.7，3.4Hz，1H)，3.84(dd，J＝10.7，6.8Hz，1H)，1.17-1.07(m，21H).APCI MS m/z 660，658[M+H]+.
在20℃下向甲硅烷基醚83(1.05g，1.59mmol)的THF(40mL)溶液中添加四正丁基氟化铵(3.18mL的1M THF溶液，3.18mmol)，在室温下搅拌溶液1小时。在用EtOAc稀释后，用饱和NaHCO3水溶液再用水洗涤溶液，然后蒸发得到油，在硅胶上对其进行色谱。用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱得到前级分，然后用EtOAc进一步洗脱得到去保护的醇。将该物质立刻溶解在DMF(20mL)中并将溶液冷却至5℃，用NaH(0.19g的60％矿物油中分散液，4.77mmol)处理。移除冷却浴，在20℃下搅拌混合物30分钟。加入水，用EtOAc萃取混合物，蒸发萃取物得到油，在硅胶上对其进行色谱。用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱得到前级分，然后用EtOAc/石油醚(2∶1)进一步洗脱得到作为白色固体的13(175mg，26％)：mp 210℃；[α]19-9.5°(c，0.84，丙酮)；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.07(s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(br d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，5.31-5.27(m，1H)，4.71-4.63(m，2H)，4.42(dd，J＝13.8，3.2Hz，1H)，4.34(br d，J＝13.8Hz，1H).分析值(C19H14F3N3O5)C，H，N。手性HPLC分析表明该产物具有70％的ee。
R.通过方案11的方法合成(6S)-6-{[2-氟-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(15)
Figure BDA0000144237630000341
向硼氢化钠(400mg，10.6mmol)在N2下的无水THF(15mL)悬液中逐滴添加(经40分钟)4-溴-3-氟苯甲酸(84)(1.61g，7.35mmol)在N2下的无水THF(10mL，然后4×3mL清洗)悬液，然后在冰浴中冷却混合物。向搅拌溶液中逐滴添加(经35分钟)碘(1.008g，3.97mmol)的无水THF(10mL，然后2×3mL)溶液，然后在室温下搅拌混合物14小时。减压浓缩混合物，然后依次用水(20mL)、10％HCl(3.4mL)和水(20mL)处理，并用CH2Cl2(4×50mL)萃取。将萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱，用50％CH2Cl2/石油醚洗脱，得到作为白色固体的(4-溴-3-氟苯基)甲醇(85)(1.096g，73％)：mp(CH2Cl2/石油醚)39-40℃；1H NMR(CDCl3)δ7.52(dd，J＝8.0，7.2Hz，1G)，7.16(dd，J＝9.3，1.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，4.67(d，J＝5.9Hz，2H)，1.75(t，J＝5.9Hz，1H)；HREIMS计算值C7H6BrFO m/z(M+)205.9567，203.9586，实测值205.9566，203.9580.
将醇85如实施例2A中那样溴化20小时，得到作为白色固体的1-溴-4-(溴甲基)-2-氟苯(86)(100％)：mp(戊烷)39-41℃；1H NMR(CDCl3)δ7.52(dd，J＝8.1，7.1Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，4.41(d，2H)；HREIMS计算值C7H5Br2F m/z(M+)269.8701，267.8722，265.8742，实测值269.8692，267.8713，265.8726.
溴化物86(1.29当量)与噁嗪醇41如在实施例2N中那样反应，然后在硅胶上对产物进行色谱，用0～2％EtOAc/CH2Cl2洗脱(初洗脱物)，然后用2～4％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到作为淡黄色固体的(6S)-6-[(4-溴-3-氟苄基)氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(87)(89％)：mp(MeOH/CH2Cl2/己烷)181-183℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.01(s，1H)，7.68(dd，J＝8.0，7.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝9.8，1.9Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，4.70-4.60(m，3H)，4.47(br d，J＝11.7Hz，1H)，4.31-4.18(m，3H).分析值(C13H11BrFN3O4)C，H，N.
将溴化物87(503mg，1.35mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)(500mg，2.43mmol)和Pd(dppf)Cl2(304mg，0.415mmol)在甲苯(16mL)和EtOH(8mL)中的搅拌混合物脱气12分钟(真空泵)，然后加入N2。通过注射器加入2M Na2CO3水溶液(3.6mL，7.2mmol)，将搅拌混合物再脱气12分钟，然后加入N2。在90℃下搅拌所得的混合物6小时，然后冷却，用NaHCO3水溶液(100mL)稀释并用CH2Cl2(6×100mL)萃取。将萃取物蒸发至干，在硅胶上对残余物进行色谱。用0～1％EtOAc/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后用2％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱，得到作为淡黄色固体的15(478mg，78％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)181-183℃；1H NMR(CDCl3)δ7.55(dtd，J＝8.8，2.4，1.5Hz，2H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.29(br dd，J＝8.8，0.9Hz，2H)，7.17(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.0，1.4Hz，1H)，4.77(d，J＝12.2Hz，1H)，4.68-4.62(m，2H)，4.38(dd，J＝12.2，1.5Hz，1H)，4.26-4.14(m，3H).分析值(C20H15F4N3O5)C，H，N.
S.通过方案12的方法合成(6S)-2-硝基-6-({2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-嘧啶基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(16)
Figure BDA0000144237630000351
用N2吹扫5-溴-2-碘嘧啶(88)(1.50g，5.27mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)(1.185g，5.75mmol)和Na2CO3(1.11g，10.5mmol)在甲苯(120mL)和水(15mL)中的混合物。加入Pd(PPh3)4(60mg，0.05mmol)，将混合物在N2下回流17.5小时，然后在EtOAc和水之间分配。在硅胶上对有机部分进行柱色谱(用4∶1己烷/CH2Cl2洗脱)，得到作为白色固体的5-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶(89)(1.264g，75％)：
mp 107-108℃；1H NMR(CDCl3)δ8.83(s，2H)，8.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H).APCI MS m/z 319，321[M+H]+.
在-95℃下将n-BuLi(2.5M，1.88mL，4.7mmol)加入溴化物89(1.252g，3.92mmol)的THF(40mL)溶液中。搅拌该溶液30秒，然后加入DMF(5mL)。在-90℃下搅拌反应20分钟，然后用NH4Cl水溶液终止。在EtOAc和水之间分配所得的混合物，然后在硅胶上对有机部分进行柱色谱(用1∶7EtOAc/己烷洗脱)，得到作为白色固体的2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-嘧啶甲醛(90)(0.778g，74％)：
mp 114-115℃；1HNMR(CDCl3)δ10.16(s，1H)，9.22(s，2H)，8.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H).APCI MS m/z 269[M+H]+，301[M+H+MeOH]+.
在0℃下向醛90(0.776g，2.89mmol)的MeOH(100mL)溶液中添加NaBH4(0.22g，5.82mmol)。在0℃下搅拌溶液1小时，然后用盐水终止并在EtOAc和水之间分配。在硅胶上对有机部分进行柱色谱(1∶1EtOAc/己烷洗脱)，得到作为白色固体的{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-嘧啶基}甲醇(91)(0.657g，84％)：
mp 84-85℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.86(s，2H)，8.50(d，J＝8.9Hz，2H)，7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，5.46(t，J＝5.5Hz，1H)，4.60(d，J＝5.5Hz，2H).APCI MS m/z 271[M+H]+.
在0℃下向醇91(0.951g，3.52mmol)和Et3N(1.5mL，10.8mmol)的THF(40mL)溶液中添加甲基磺酰氯(0.55mL，7.0mmol)，在0℃下搅拌该混合物1小时。将该混合物在EtOAc和水之间分配，干燥并蒸发有机层得到油，将其溶解在丙酮(100mL)中。加入LiBr(6.10g，70.2mmol)，将混合物在N2下回流1小时，然后过滤并蒸发。将残余物在EtOAc和水之间分配，干燥并蒸发有机层。在硅胶上进行柱色谱(用CH2Cl2洗脱)，得到作为白色固体的5-(溴甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶(92)(1.097g，94％)：
mp 80-81℃；1H NMR(CDCl3)δ8.82(s，2H)，8.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)，4.48(s，2H).APCI MS m/z 333，335[M+H]+.
在-78℃下向噁嗪醇41(0.375g，2.03mmol)和溴化物92(0.709g，2.13mmol)的DMF(30mL)溶液中添加NaH(60％w/w，0.125g，3.1mmol)。在0℃下加温搅拌的混合物1小时，用水终止并在EtOAc和水之间分配。在硅胶上对有机部分进行柱色谱(用19∶1EtOAc/MeOH洗脱)，得到作为白色固体的16(0.512g，58％)：mp 227-230℃(MeOH)；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.88(s，2H)，8.49(d，J＝8.9Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，4.79(d，J＝12.6Hz，1H)，4.76(d，J＝12.6Hz，1H)，4.70(dt，J＝12.0，2.5Hz，1H)，4.49(br d，J＝12.0Hz，1H)，4.29-4.35(m，2H)，4.25(dd，J＝13.3，3.1Hz，1H).分析值(C18H14F3N5O5)C，H，N.
T.通过方案13的方法合成(6S)-2-硝基-6-({4-[4-(三氟甲氧基)苄基]苄基}氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(17)
Figure BDA0000144237630000371
将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(93)(0.23mL，1.0mmol)和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)(0.24g，1.1mmol)在DME(3mL)和2M H2CO3水溶液(1mL)中的溶液脱气，然后用四(三苯基膦)钯(58mg，50μmol)处理。在N2和105℃下搅拌反应混合物24小时，然后加入EtOAc(250mL)。用水洗涤有机层，用EtOAc(100mL)再萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱，用石油醚/EtOAc(9∶1)洗脱，得到作为无色油的4-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯甲酸甲酯(94)(215mg，68％)：1H NMR(CDCl3)δ7.98-7.94(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，7.20-7.12(m，4H)，4.03(s，2H)，3.90(s，3H)；HREIMS计算值C16H13F3O3m/z(M+)310.0817，实测值310.0815.
向酯94(203mg，0.65mmol)的醚(5mL)溶液中添加LiAlH4(55mg，1.45mmol)，在室温下搅拌混合物3小时，然后加入EtOAc(150mL)。用水洗涤有机层，用EtOAc(100mL)再萃取水层，并且用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到作为白色固体的{4-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯基}甲醇(95)(185mg，定量)：mp(EtOAc/己烷)60-61℃；1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.27(m，2H)，7.20-7.14(m，4H)，7.13-7.09(m，2H)，4.67(s，2H)，3.98(s，2H)；HREIMS计算值C15H13F3O2m/z(M+)282.0868，实测值282.0866.
用PBr3(115μL，1.2mmol)处理醇95(0.18g，0.64mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后加入EtOAc(150mL)。用水(100mL)洗涤有机层，用EtOAc(100mL)再萃取水层，并且用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱，用石油醚/EtOAc(9∶1)洗脱，得到作为白色固体的1-(溴甲基)-4-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯(96)(0.14g，64％)：mp(EtOAc/己烷)33-35℃；1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.30(m，2H)，7.20-7.10(m，6H)，4.48(s，2H)，3.97(s，2H)；HREIMS计算值C15H12 79BrF3O m/z(M+)344.0024，实测值344.0033；计算值C15H12 81BrF3Om/z(M+)346.0003，实测值346.0011.
用NaH(60％在油中，17mg，0.43mmol)处理溴化物96(0.12g，0.35mmol)和醇41(54mg，0.29mmol)的DMF(2mL)溶液，在室温下搅拌混合物3小时，然后加入EtOAc(150mL)。用水(100mL)洗涤有机层，用EtOAc(100mL)再萃取水层，用盐水(100mL)洗涤合并的有机层用，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱，用0～3％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到作为浅黄色固体的17(95mg，73％)：mp(CH2Cl2/MeOH)132-133℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.00(s，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.28-7.19(m，6H)，4.63(dt，J＝11.9，2.3Hz，1H)，4.61(d，J＝11.8Hz，1H)，4.57(d，J＝11.8Hz，1H)，4.45(d，J＝11.9Hz，1H)，4.27-4.17(m，3H)，3.96(s，2H).分析值(C21H18F3N3O5)C，H，N.
U.通过方案14的方法合成(6S)-2-硝基-6-[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}-2-吡啶基)甲氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(18)
Figure BDA0000144237630000381
用N2吹扫溴化物59(见实施例2I)(0.310g，0.873mmol)、PdCl2(PPh3)2(33mg，0.047mmol)和碘化铜(18mg，0.095mmol)在DMF(4mL)和Et3N(4mL)中的混合物。加入乙炔基三甲基硅烷(0.61mL，4.3mmol)并于50℃在密封管中搅拌混合物18小时，然后在EtOAc和水之间分配。将残余物溶解在THF(20mL)中，冷却至0℃并用TBAF(1M在THF中，1.8mL)处理，然后搅拌溶液2小时。移除溶剂得到残余物，将其在EtOAc和水之间分配。在硅胶上对有机部分进行柱色谱，使用梯度洗脱(0～5％MeOH∶EtOAc)得到作为棕褐色固体的(6S)-6-[(5-乙炔基-2-吡啶基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(97)(0.178g，68％)：
mp 135-136℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.61(d，J＝1.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.90(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，4.78(d，J＝13.8Hz，1H)，4.74(d，J＝13.8Hz，1H)，4.69(dt，J＝12.0，2.6Hz，1H)，4.49(d，J＝12.0Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.30-4.35(m，2H)，4.25(dd，J＝13.7，3.5Hz，1H).分析值(C14H12N4O4)C，H，N.
用N2吹扫炔烃97(0.075g，0.25mmol)、1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(70)(0.088g，0.30mmol)和碘化铜(5mg，0.03mmol)在DMF(2mL)和Et3N(2mL)中的混合物。加入PdCl2(PPh3)2(9mg，0.01mmol)并在室温下搅拌混合物0.5小时，然后在EtOAc和水之间分配。在硅胶上对有机部分进行柱色谱，使用梯度洗脱(0～5％MeOH∶EtOAc)得到作为白色固体的18(0.084g，73％)：mp 207-208℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.71(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.99(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，2H)，7.42-7.47(m，3H)，4.81(d，J＝13.9Hz，1H)，4.77(d，J＝13.9Hz，1H)，4.71(dt，J＝12.0，2.5Hz，1H)，4.51(d，J＝11.9Hz，1H)，4.31-4.37(m，2H)，4.26(dd，J＝13.7，3.5Hz，1H).分析值(C21H15F3N4O5)C，H，N.
V.通过方案14的方法合成(6S)-2-硝基-6-[(5-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙炔基}2-吡啶基)甲氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(25)
Figure BDA0000144237630000391
在50℃下将炔烃97(见实施例2U)(0.075g，0.25mmol)和5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(98)(0.068g，0.30mmol)如在实施例2U中那样进行Sonogashira偶联0.5小时，得到作为白色固体的25(0.086g，77％)：
mp 226-227℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.97(d，J＝1.3Hz，1H)，8.78(d，J＝1.4Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，4.83(d，J＝13.9Hz，1H)，4.79(d，J＝13.9Hz，1H)，4.72(dt，J＝12.0，2.5Hz，1H)，4.51(d，J＝11.9Hz，1H)，4.32-4.38(m，2H)，4.26(dd，J＝13.8，3.5Hz，1H).分析值(C20H14F3N5O4)C，H，N.
W.通过方案15的方法合成(6S)-2-硝基-6-({(2E)-3-[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]-2-丙烯基}氧)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(19)
Figure BDA0000144237630000401
用N2吹扫(E)-3-(4-溴苯基)-2-丙酸甲酯(99)(0.500g，2.07mmol)和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)(0.612g，2.97mmol)在二氧六环(40mL)和K2CO3水溶液(2M，10mL，20mmol)中的溶液。加入Pd(dppf)Cl2(0.050g，0.06mmol)并将溶液在N2下回流1小时。移除二氧六环并用EtOAc萃取残余物，干燥有机级分并移除溶剂。在硅胶上对残余物进行柱色谱，使用梯度洗脱(己烷至CH2Cl2)得到作为白色固体的(2E)-3-[4′-(三氟甲氧基)[1，1′-联苯基]-4-基]-2-丙酸甲酯(100)(0.567g，85％)：
mp 98-100℃；1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，J＝16.0Hz，1H)，7.56-7.63(m，6H)，7.30(dd，J＝8.8，0.9Hz，2H)，6.48(d，J＝16.0Hz，1H)，3.82(s，3H).APCI MS m/z 323[M+H]+.
在-78℃下向酯100(0.396g，1.23mmol)在甲苯中的浆料中添加DIBAL-H(20％w/w，在甲苯中，2mL，2.39mmol)。将混合物加温至室温，搅拌1小时，然后倾倒在冰冷的NH4Cl溶液(50mL)上。用CH2Cl2(100mL)稀释该混合物，经硅藻土过滤并干燥和蒸发有机层。在硅胶上对残余物进行柱色谱，使用梯度洗脱(CH2Cl2到95∶5的CH2Cl2∶EtOAc)得到作为白色固体的(2E)-3-[4′-(三氟甲氧基)[1，1′-联苯基]-4-基]-2-丙-1-醇(101)(0.195g，54％)：
mp 121-123℃；1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，6.66(d，J＝15.9Hz，1H)，6.42(dt，J＝15.9，5.7Hz，1H)，4.36(dd，J＝5.9，5.7Hz，2H)，1.44(t，J＝5.9Hz，1H).APCI MS m/z 307[M-H-H2O+MeOH]-.
在0℃下向醇101(0.159g，0.540mmol)的Et2O(10mL)溶液中添加PBr3(26μL，0.28mmol)。将混合物加温至室温并搅拌1小时，然后用冰终止并用Et2O萃取。干燥和蒸发有机级分，然后在硅胶上对残余物进行柱色谱(用CH2Cl2洗脱)，得到作为白色固体的4-[(1E)-3-溴-1-丙烯基]-4′-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯基(102)(0.123g，71％)：
mp 121-123℃；1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，6.69(d，J＝15.6Hz，1H)，6.45(dt，J＝15.6，7.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.8，0.9Hz，2H).APCI MS m/z 277[M+H-HBr]+.
在-78℃下向噁嗪醇41(0.050g，0.27mmol)和溴化物102(0.100g，0.28mmol)的DMF(6mL)溶液中添加NaH(60％w/w，0.016g，0.40mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，然后用冰终止并在EtOAc和水之间分配。干燥和蒸发有机级分，然后在硅胶上对残余物进行柱色谱，使用梯度洗脱(1∶1的己烷∶EtOAc到EtOAc)得到作为白色固体的19(0.079g，63％)：
mp 220-221℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.04(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，6.66(d，J＝16.0Hz，1H)，6.43(dt，J＝16.0，5.9Hz，1H)，4.65(d，J＝11.9Hz，1H)，4.48(d，J＝11.9Hz，1H)，4.21-4.35(m，5H).分析值(C22H18F3N3O5)C，H，N.
X.通过方案16的方法合成(6S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪-6-基4-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯基]-1-哌嗪羧酸酯(20)
Figure BDA0000144237630000411
在搅拌下向冰浴冷却的噁嗪醇41(1.00g，5.40mmol)和Et3N(1.12mL，8.10mmol)在无水THF(30mL)中的悬液中分次添加三光气(0.80g，2.70mmol)。15分钟后，移除冰浴，在室温下搅拌悬浮液90分钟，得到粗碳酰氯103溶液。然后加入1-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪(104)(1.40g，5.67mmol)的THF(10mL)溶液并继续搅拌2小时。加入水并用EtOAc萃取混合物。蒸发该萃取物得到油状固体，在硅胶上对其进行色谱。用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱得到前级分，然后再用EtOAc洗脱得到作为黄色粉末的20(1.53g，62％)，然后用***研磨：
mp 166-168℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.06(s，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，5.32(br s，1H)，4.62-4.55(m，2H)，4.39(dd，J＝13.9，3.5Hz，1H)，4.27(brd，J＝13.9Hz，1H)，3.45(brm，4H)，3.13(br m，4H).分析值(C18H18F3N5O6)C，H，N.
Y.通过方案17的方法合成(6S)-6-({5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(22)
Figure BDA0000144237630000421
将(5-溴-2-吡啶基)甲醇(105)(753mg，4.00mmol)、3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(56)(见实施例2G)(1.165g，5.20mmol)和Pd(dppf)Cl2(366mg，0.50mmol)在甲苯(40mL)和EtOH(20mL)中的搅拌混合物脱气15分钟(真空泵)，然后加入N2。通过注射器加入2M Na2CO3水溶液(10mL，20.0mmol)，将搅拌混合物再脱气15分钟，然后加入N2。在89℃下搅拌所得的混合物2小时，然后冷却，用NaHCO3水溶液(120mL)稀释并用CH2Cl2(6×100mL)萃取。将萃取物蒸发至干并在硅胶上对残余物进行色谱。用50～75％CH2Cl2/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用75％CH2Cl2/石油醚和0～0.5％MeOH/CH2Cl2进一步洗脱得到作为浅棕黄色固体的{5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}甲醇(106)(687mg，60％)：
mp 51-53℃；1H NMR(CDCl3)δ8.76(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，7.46-7.34(m，4H)，4.83(d，J＝5.1Hz，2H)，3.47(t，J＝5.2Hz，1H)；HRESIMS计算值C13H10F4NO2 m/z[M+H]+288.0642，实测值288.0641.
用重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(507mg，2.85mmol)(水浴冷却)小心处理将醇106(678mg，2.36mmol)和三苯基膦(746mg，2.84mmol)的无水CH2Cl2(30mL)溶液，在室温下搅拌混合物3小时。浓缩所得的溶液，然后在硅胶柱顶部加入到过量石油醚(25g在石油醚中)中，用最少的额外CH2Cl2冲洗。用石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用10～20％Et2O/戊烷洗脱得到作为白色固体的2-(溴甲基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶(107)(616mg，75％)，其直接用于下一步骤：
1H NMR(CDCl3)δ8.76(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)，7.46-7.33(m，3H)，4.60(s，2H)；HRESIMS计算值C13H9BrF4NO m/z[M+H]+351.9778，349.9798，实测值351.9778，349.9798.
在0℃和N2下用60％NaH(88.5mg，2.21mmol)处理噁嗪醇41(311mg，1.68mmol)和溴化物107(614mg，1.75mmol)的无水DMF(6.5mL)溶液，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌2.5小时后，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(20mL)终止，加入到盐水(40mL)中并用CH2Cl2(8×50mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干并在硅胶上对残余物进行色谱。用0～0.75％MeOH/CH2Cl2洗脱先得到初洗脱物，然后再用0.75～1.5％MeOH/CH2Cl2洗脱得到作为浅黄色固体的22(676mg，89％)：mp(CH2Cl2/戊烷)182-184℃；1H NMR(CDCl3)δ8.74(dd，J＝2.3，0.7Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.48-7.38(m，4H)，7.35(ddd，J＝8.4，2.2，1.0Hz，1H)，4.87(d，J＝13.0Hz，1H)，4.81(d，J＝13.0Hz，1H)，4.70(ddd，J＝12.2，3.5，1.5Hz，1H)，4.40(dd，J＝12.2，1.4Hz，1H)，4.33-4.20(m，3H).分析值(C19H14F4N4O5)C，H，N.
Z.通过方案18的方法合成(6S)-2-硝基-6-({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-哒嗪基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]}噁嗪(24)
Figure BDA0000144237630000431
在0℃下向噁嗪醇41(0.893g，4.82mmol)的DMF(20mL)溶液中添加NaH(60％w/w，0.304g，7.60mmol)。将所得的溶液冷却到-42℃并加入3-(溴甲基)-6-氯哒嗪(108)(经由3-氯-6-甲基哒嗪自由基溴化得到，如在EP 1555259中所报道的)(1.053g，5.08mmol)的DMF(5mL)溶液。在-42℃下混合物搅拌1小时，然后用冰终止。加入EtOAc(200mL)并干燥(MgSO4)有机层，然后减压浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱，先用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱以移除未反应的3-(溴甲基)-6-氯哒嗪，然后用EtOAc洗脱得到作为白色固体的(6S)-6-[(6-氯-3-哒嗪基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(109)(0.843g，56％)：
mp 180-184℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.02(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.97(d，J＝13.2Hz，1H)，4.94(d，J＝13.2Hz，1H)，4.69(dt，J＝12.0，2.6Hz，1H)，4.50(d，J＝12.1Hz，1H)，4.30-4.39(m，2H)，4.25(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H).分析值(C11H10ClN5O4)C，H，N.
氯化物109与4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)如在实施例2D中那样进行Suzuki偶联得到作为白色固体的24(66％)：mp 194℃(dec)；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.25-8.30(m，3H)，8.03(s，1H)，7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.9Hz，2H)，5.04(d，J＝13.2Hz，1H)，5.00(d，J＝13.2Hz，1H)，4.74(dt，J＝12.0，2.6Hz，1H)，4.52(d，J＝11.9Hz，1H)，4.33-4.43(m，2H)，4.28(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H).分析值(C18H14F3N5O5)C，H，N.
AA.通过方案19的方法合成(6S)-6-{[4-(5-氟-2-吡啶基)苄基]氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(26)
Figure BDA0000144237630000441
将4-(羟甲基)苯基硼酸(34)(501mg，3.30mmol)和Pd(dPPf)Cl2(338mg，0.462mmol)在甲苯(36mL)和EtOH(18mL)中的搅拌混合物脱气15分钟(真空泵)，然后加入N2。通过注射器加入2M Na2CO3水溶液(9mL，18mmol)并将该搅拌混合物再脱气15分钟，然后加入N2。通过注射器加入2-溴-5-氟吡啶(110)(1.44g，8.18mmol)，在89℃下搅拌所得的混合物200分钟。然后，将冷却的混合物用NaHCO3水溶液(100mL)稀释并用CH2Cl2(5×100mL)萃取。将萃取物蒸发至干并在硅胶上对残余物进行色谱。用CH2Cl2和0～25％Et2O/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用33～50％Et2O/石油醚再洗脱得到作为米色固体的[4-(5-氟-2-吡啶基)苯基]甲醇(111)(307mg，46％)(随后戊烷研磨)：
mp 100-101℃；1H NMR(CDCl3)δ8.54(d，J＝2.9Hz，1H)，7.94(dt，J＝8.4，1.9Hz，2H)，7.72(ddd，J＝8.8，4.2，0.5Hz，1H)，7.50-7.43(m，3H)，4.76(d，J＝6.0Hz，2H)，1.69(t，J＝6.0Hz，1H)；IIRESIMS计算值C12H11FNO m/z[M+H]+204.0819，实测值204.0824.
用重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(322mg，1.81mmol)小心处理醇111(305mg，1.50mmol)和三苯基膦(474mg，1.81mmol)的无水CH2Cl2(12mL)溶液(水浴冷却)，在室温下搅拌混合物3小时。浓缩所得的溶液，然后在硅胶柱顶部加入到过量的戊烷中(在戊烷中20g)，用最少量的额外CH2Cl2冲洗。用戊烷洗脱首先得到初洗脱物，然后用20～50％Et2O/戊烷进一步洗脱得到作为白色固体的2-[4-(溴甲基)苯基]-5-氟吡啶(112)(348mg，87％)，其直接用于下一步骤：
1HNMR(CDCl3)δ8.54(d，J＝2.9Hz，1H)，7.92(dt，J＝8.4，1.9Hz，2H)，7.72(ddd，J＝8.7，4.3，0.4Hz，1H)，7.52-7.43(m，3H)，4.54(s，2H)；HRESIMS计算值C12H10BrFN m/z[M+H]+267.9955，265.9975，实测值267.9959，265.9979.
在0℃和N2下用60％NaH(70mg，1.75mmol)处理噁嗪醇41(242mg，1.31mmol)和溴化物112(346mg，1.30mmol)的无水DMF(5mL)溶液，然后快速脱气并在N2下再封。在室温下搅拌135分钟后，冷却反应(CO2/丙酮)，用冰/NaHCO3水溶液(20mL)终止，加入到盐水(100mL)中并用CH2Cl2(9×100mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干并在硅胶上对残余物进行色谱。用0～6％EtOAc/CH2Cl2洗脱首先得到初洗脱物，然后用7～10％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到粗产物，在硅胶上对其再进行色谱。用石油醚和50～67％EtOAc/石油醚洗脱先得到初洗脱物，然后用30％EtOAc/CH2Cl2进一步洗脱得到作为米色固体的26(357mg，74％)：
mp(CH2Cl2/戊烷)180-181℃；1H NMR(CDCl3)δ8.54(d，J＝2.9Hz，1H)，7.95(dt，J＝8.4，1.9Hz，2H)，7.72(ddd，J＝8.8，4.2，0.4Hz，1H)，7.48(ddd，J＝8.7，8.1，2.9Hz，1H)，7.41(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(s，1H)，4.79(d，J＝12.2Hz，1H)，4.68(d，J＝12.2Hz，1H)，4.61(ddd，J＝12.1，3.7，1.9Hz，1H)，4.35(dd，J＝12.1，1.5Hz，1H)，4.20-4.09(m，3H).分析值(C18H15FN4O4)C，H，N.
BB.通过方案20的方法合成(6S)-2-硝基-6-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(27)
Figure BDA0000144237630000451
在N2下于100℃加热(2E)-2-氰基-3-乙氧基-2-丙酸乙酯(113)(1.87g，11.1mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基盐酸肼(114)(2.286g，10.00mmol)和NaOAc(0.90g，11.0mmol)在AcOH(7.5mL)和水(2.5mL)中的混合物15小时。将混合物倾倒在冰上，过滤所得的沉淀物并重结晶(MeOH/水)，得到作为白色薄片的5-氨基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(115)(2.965g，94％)：
mp 102-103℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ7.73(s，1H)，7.68(d，J＝9.1Hz，2H)，7.53(d，J＝9.1Hz，2H)，6.41(br s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H).APCI MS m/z 316[M+H]+.
将氨基吡唑115(1.850g，5.87mmol)和亚硝酸异戊酯(0.83mL，6.18mmol)的THF(20mL)溶液回流14小时，然后再加入亚硝酸异戊酯(0.83mL，6.18mmol)并将溶液回流6小时。减压移除溶剂得到固体，将其重结晶(EtOH)得到作为白色薄片的1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(116)(1.527g，87％)：mp114-116℃；1H NMR(CDCl3)δ8.38(d，J＝0.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.74(d，J＝9.1Hz，2H)，7.34(d，J＝9.1Hz，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H).APCI MS m/z301[M+H]+.
将酯116(0.730g，2.43mmol)和LiAlH4(0.200g，5.28mmol)在Et2O(20mL)中的混合物回流2小时。在0℃下冷却混合物，用冰终止，用Et2O(100mL)稀释并经硅藻土过滤。干燥(MgSO4)有机层，然后在硅胶上进行柱色谱(19∶1CH2Cl2/EtOAc)得到作为白色固体的{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲醇(117)(0.520g，83％)：mp73-74℃；1H NMR(CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.67-7.73(m，3H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，4.69(d，J＝5.5Hz，2H)，1.57(t，J＝5.5Hz，1H).APCI MS m/z 259[M+H]+.
在0℃下向醇117(0.210g，0.813mmol)的***(10mL)溶液中添加PBr3(76μL，0.81mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，然后冷却到0℃，用冰终止，并在Et2O和水之间分配。在硅胶上对有机部分进行柱色谱(用CH2Cl2洗脱)得到作为白色固体的4-(溴甲基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑(118)(0.212g，81％)：
mp 50-51℃；1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝0.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.69(d，J＝9.1Hz，2H)，7.31(d，J＝9.1Hz，2H)，4.50(s，2H).APCI MS m/z 321，323[M+H]+.
在0℃下向噁嗪醇41(0.091g，0.49mmol)和溴化物118(0.157g，0.49mmol)的DMF(10mL)溶液中添加NaH(60％w/w，30mg，0.75mmol)。搅拌混合物2小时，用冰终止，并在Et2O和水之间分配。在硅胶上对有机部分进行柱色谱，用1∶1的己烷∶EtOAc到EtOAc的梯度洗脱得到作为白色固体的27(0.148g，71％)：mp 150-151℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.53(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.50(d，J＝9.1Hz，2H)，4.56-4.66(m，3H)，4.46(d，J＝11.8Hz，1H)，4.20-4.26(m，3H).分析值(C17H14F3N5O5)C，H，N.
CC.通过方案21的方法合成(6S)-2-硝基-6-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(29)
在60℃下搅拌5-溴-2-甲基嘧啶(119)(1.34g，7.75mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.40g，7.87mmol)和AIBN(0.13g，0.79mmol)在CCl4(15mL)中的混合物3小时。过滤所得的混合物，用Et2O(100mL)洗涤滤饼，减压浓缩合并的滤液。对残余物进行柱色谱，用2∶1EtOAc∶己烷洗脱，得到作为白色固体的5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(120)(0.214g，11％)：mp55-57℃；1H NMR(CDCl3)δ8.79(s，2H)，4.57(s，2H).分析值(C5H4Br2N2)C，H，N.
在-78℃下向溴化物120(0.879g，3.49mmol)和醇41(0.520g，2.81mmol)的无水DMF(10mL)溶液中添加NaH(60％w/w，0.170g，4.25mmol)。在0℃下搅拌混合物0.5小时，然后用冰终止并用EtOAc(200mL)萃取。干燥(MgSO4)并蒸发有机层，然后对残余物进行柱色谱，用梯度洗脱(0～5％MeOH/EtOAc)得到作为浅棕色固体的(6S)-6-[(5-溴-2-嘧啶基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(121)(0.510g，51％)：
mp＞290℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.98(s，2H)，8.03(s，1H)，4.83(d，J＝13.2Hz，1H)，4.80(d，J＝13.2Hz，1H)，4.68(dt，J＝12.0，2.6Hz，1H)，4.48(br d，J＝11.9Hz，1H)，4.40-4.36(m，1H)，4.31(dt，J＝13.5，2.1Hz，1H)，4.23(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H).分析值(C11H10BrN5O4)C，H.N：计算值19.67；实测值19.17.
将溴化物121和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)如实施例2D中那样进行Suzuki偶联得到作为白色固体的29(89％)：mp 223-226℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ9.14(s，2H)，8.05(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，4.91(d，J＝14.5Hz，1H)，4.87(d，J＝14.5Hz，1H)，4.72(dt，J＝11.9，2.6Hz，1H)，4.51(br d，J＝12.0Hz，1H)，4.45-4.42(m，1H)，4.35(dt，J＝13.5，2.1Hz，1H)，4.27(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H).分析值(C18H14F3N5O5)C，H，N.
DD.通过方案22的方法合成(6S)-2-硝基-6-({3-[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]-2-丙炔基}氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(30)
Figure BDA0000144237630000471
在0℃下向噁嗪醇41(1.00g，5.40mmol)和1-溴-4-(3-溴-1-丙炔基)苯(122)(从1-溴-4-碘苯和炔丙醇以两步制备，如WO 9524400中所述)(1.57g，5.73mmol)的DMF(25mL)溶液中添加NaH(60％w/w，0.280g，7.0mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，然后用水终止并用EtOAc萃取。干燥有机级分并移除溶剂，然后在硅胶上对残余物进行柱色谱，用梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc到EtOAc)得到作为白色固体的(6S)-6-{[3-(4-溴苯基)-2-丙炔基]氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(123)(1.58g，77％)：mp 160-162℃；1HNMR[(CD3)2SO]δ8.03(s，1H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，4.66(dt，J＝12.1，2.4H z，1H)，4.57(s，2H)，4.49(d，J＝12.1Hz，1H)，4.37-4.40(m，1H)，4.30(dt，J＝13.7，2.0Hz，1H)，4.25(dd，J＝13.7，3.2Hz，1H).分析值(C15H12BrN3O4)C，H，N.
溴化物123和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(44)如实施例2D中那样进行Suzuki偶联，然后在硅胶上对产物进行柱色谱，用梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc到EtOAc)得到作为白色固体的30(72％)：mp 192-194℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.04(s，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，4.68(dt，J＝12.1，2.4Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.39-4.42(m，1H)，4.32(dt，J＝13.6，2.0Hz，1H)，4.27(dd，J＝13.6，3.2Hz，1H).分析值(C22H16F3N3O5)C，H，N.
EE.通过方案23的方法合成(6S)-2-硝基-6-[(4-{(E)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苄基)氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(31)
Figure BDA0000144237630000481
向[4-(甲氧基羰基)苄基]三苯基溴化鏻(124)(2.00g，4.07mmol)在THF(60mL)和CH2Cl2(40mL)中的溶液中添加4-(三氟甲氧基)苯甲醛(125)(0.928g，4.88mmol)、K2CO3(2.8g，20mmol)和18-冠-6(0.04g，0.15mmol)。在N2下回流混合物18小时，然后在EtOAc和水之间分配。用盐水洗涤有机层并移除溶剂。在硅胶上对残余物进行柱色谱，用19∶1己烷∶EtOAc洗脱得到粗产物，将其从己烷中重结晶得到作为白色薄片的4-{(E)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯甲酸甲酯(126)(0.549g，42％)：mp(己烷)120-122℃；1H NMR(CDCl3)δ8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51-7.58(m，4H)，7.16-7.24(m，3H)，7.09(d，J＝16.3Hz，1H)，3.93(s，3H).APCI MS m/z 323[M+H]+.
在0℃下加入酯126(0.166g，0.515mmol)的Et2O(10mL)溶液中添加LiAH4(0.039g，1.03mmol)。在室温下搅拌混合物0.5小时，然后冷却到0℃，用冰终止并经硅藻土过滤。干燥并蒸发有机级分，然后对残余物进行柱色谱，用95∶5CH2Cl2∶MeOH洗脱，得到作为白色固体的(4-{(E)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苯基)甲醇(127)(0.182g，82％)：
mp 161-163℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31-7.38(m，4H)，7.27(s，2H)，5.16(t，J＝5.7Hz，1H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H).APCI MS m/z 277[M+H-H2O]+.
在0℃下向醇127(0.177g，0.601mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中添加PBr3(56μL，0.60mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后冷却到0℃，用冰终止并用CH2Cl2萃取。干燥并蒸发有机级分，然后对残余物进行柱色谱，用CH2Cl2洗脱，得到作为白色固体的1-{(E)-2-[4-(溴甲基)苯基]乙烯基}-4-(三氟甲氧基)苯(128)(0.125g，58％)：
mp 100-102℃；1H NMR(CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(br d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(d，J＝16.3Hz，1H)，7.05(d，J＝16.3Hz，1H)，4.51(s，2H).APCI MS m/z 277[M+H-HBr]+.
在-78℃下向醇41(0.024g，0.13mmol)和溴化物128(0.056g，0.16mmol)的无水DMF(5mL)溶液中添加NaH(60％w/w，0.010g，0.25mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，用水终止并用EtOAc萃取。干燥并蒸发有机级分，然后使用梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc到EtOAc)进行柱色谱，得到作为白色固体的31(0.043g，72％)：mp228-230℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.02(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27-7.38(m，6H)，4.61-4.70(m，3H)，4.47(d，J＝11.9Hz，1H)，4.20-4.31(m，3H).分析值(C22H18F3N3O5)C，H，N.
FF.通过方案24的方法合成(6S)-2-硝基-6-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}苄基)氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(32)；
Figure BDA0000144237630000491
用N2吹扫碘化物43(见实施例2C)(1.00g，2.49mmol)和碘化铜(51mg，0.27mmol)在DMF(10mL)和Et3N(10mL)中的混合物。加入乙炔基三甲基硅烷(1.0mL，7.1mmol)和PdCl2(PPh3)2(93mg，0.13mmol)，在N2下搅拌混合物0.5小时。所得的混合物在EtOAc和水之间分配，干燥有机级分并移除溶剂。将残余物溶解在THF(50mL)中并加入四正丁基氟化铵(5mL的1M THF溶液，5mmol)。搅拌该溶液2小时然后浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配，干燥并浓缩有机级分。在硅胶上对残余物进行柱色谱，用梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc到EtOAc)得到作为白色固体的(6S)-6-[(4-乙炔基苄基)氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(129)(0.530g，71％)：
mp 162-164℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.01(s，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，4.62-4.71(m，3H)，4.47(d，J＝11.9Hz，1H)，4.20-4.30(m，3H)，4.14(s，1H).分析值(C15H13N3O4)C，H，N.
将炔烃129与1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(70)如在实施例2U中那样进行Sonogashira偶联，然后在硅胶上对产物进行柱色谱，用梯度洗脱(1∶1己烷∶EtOAc到EtOAc)得到作为白色固体的32(72％)：mp 233-236℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.03(s，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.9Hz，2H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，4.62-4.73(m，3H)，4.48(d，J＝11.9Hz，1H)，4.22-4.32(m，3H).分析值(C22H16F3N3O5)C，H，N.
GG.通过方案24的方法合成(6S)-2-硝基-6-[(6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3-吡啶基)甲氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(33)
Figure BDA0000144237630000501
溴化物52(见实施例2F)(0.310g，0.873mmol)与乙炔基三甲基硅烷(0.61mL，4.3mmol)在室温下进行Sonogashira偶联18小时，然后用TBAF脱硅烷基(如在实施例2U中那样)，得到作为白色固体的(6S)-6-[(6-乙炔基-3-吡啶基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪(130)(0.150g，57％)：mp 168-170℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.74(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)，4.73(d，J＝12.6Hz，1H)，4.70(d，J＝12.6Hz，1H)，4.67(dt，J＝12.3，2.3Hz，1H)，4.47(d，J＝11.9Hz，1H)，4.29(s，1H)，4.20-4.28(m，3H).APCIMS m/z 301[M+H]+.
炔烃130与1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(70)如在实施例2U中那样进行Sonogashira偶联，得到作为白色固体的33(55％)：
mp 235-238℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.56(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.72-7.82(m，3H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，4.76(d，J＝12.7Hz，1H)，4.72(d，J＝12.7Hz，1H)，4.69(dt，J＝12.0，2.3Hz，1H)，4.49(d，J＝11.9Hz，1H)，4.22-4.32(m，3H).分析值(C21H15F3N4O5)C，H，N.
实施例3.物理化学性质、稳定性和生物活性
本发明化合物的物理化学性质评估如下。结果示于下表2中。
(a)亲油性计算值(Calculated lipophilicity，CLOGP)。用来自ACD/Labs的LogP/logD预测软件(8.0版，Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，多伦多，安大略，加拿大)计算这些。
(b)水溶解度。在Eppendorf管中混合固体化合物样品与水(足以制备2mM溶液)并且超声处理悬液15分钟，然后在13000rpm下离心6分钟。将澄清上清液的等分试样用水稀释2倍，然后进行HPLC。通过比较其所得的峰面积与化合物在DMSO中的标准溶液的峰面积来计算溶解度(在允许改变稀释倍数和注入量之后)。
还评估了本发明化合物的微粒体稳定性及体外生物活性，结果示于下表2中。
(a)最低抑制浓度(MIC)。在基于微孔板的8天的测定中，使用Alamar蓝试剂(在第7天加入)测定生长(MABA)来评估化合物对抗结核分枝杆菌复制的活性(Collins等，1997；Falzari等，2005)。达成＞90％的抑制率的最低化合物浓度被认为是MIC。使用11天的高通量、基于发光的低氧恢复测定(luminescence-based low-oxygen-recovery assay，LORA)来筛选化合物对抗非复制状态(模拟临床持续性)的细菌的活性，其中通过延长培养使结核分枝杆菌(其包含具有驱动细菌萤光素酶基因之乙酰胺酶启动子的质粒)首先适应于低氧条件(Cho等，2007)。
(b)化合物对人类和小鼠微粒体的稳定性。在37℃下用终体积为200μL的合并的人或CD-1小鼠肝微粒体制剂(最终蛋白质浓度0.5mg/mL)和磷酸盐缓冲液(75mM，pH 7.4)中的NADPH再生***(MgCl2，3.3mM；G6P，3.3mM；G6PD，0.4U/mL；NADP+，1.3mM)孵育测试化合物(1μM)。化合物溶解在DMSO中，使得最终DMSO浓度为0.5％。在0和60分钟时通过加入含0.2μM美托洛尔(作为内部标准)的MeCN(100μL)停止反应。将样品稀释10倍并离心，随后利用电喷雾电离的LC-MS/MS分析和利用梯度LC法的SRM监测进行分析。将LC峰面积积分并表示为分析物/IS峰面积比(PAR)，并且每个时间点的平均值计算自一式两份的样品。百分数剩余值计算如下：
％剩余＝100×(平均PART60/平均PART0)
表2.表1化合物的物理化学性质、微粒体稳定性和体外生物活性
Figure BDA0000144237630000521
Figure BDA0000144237630000531
本发明化合物的体内生物活性用两种测定进行评估，并且还测定了药物代谢动力学参数，结果示于表3中。
(a)小鼠体内急性TB感染测定。用每毫升含有～2×106菌落形成单位(CFU)的结核分枝杆菌Erdman株的悬液气溶胶感染BALB/c小鼠(Falzari等，2005)。从感染后第11天开始，以100mg/kg每天对7或8只小鼠的组口服给予每种化合物，一周5天，持续3周。化合物以0.5％CMC/0.08％Tween 80的水悬液的形式施用。在第31天处死小鼠，测定肺内CFU数，并与同时仅用载剂处理的小鼠的CFU进行比较。使用PA-824作为每个实验中的阳性对照，结果记录为化合物处理小鼠中CFU的平均下降/PA-824处理小鼠中CFU的平均下降之比。在该测定中，PA-824造成高达2.5-3log的CFU下降。
(b)小鼠体内慢性TB感染测定。如(a)中所述口服给予化合物，但是处理在感染后～70天开始。在该测定中，PA-824造成CFU的～2log的下降。
(c)体内的药物代谢动力学。以40mg/kg剂量，以0.5％羧甲基纤维素/0.08％Tween 80水悬液的形式，对CD-1小鼠口服施用化合物。通过LC-MS/MS分析取自血浆和肺的样品来生成所需的药物代谢动力学参数。
表3.选定的表1化合物的体内药物代谢动力学和生物活性
Figure BDA0000144237630000541
参考文献
下列每个文件的内容均通过引用并入本文
美国专利文件
美国专利No.5,668,127
美国专利No.6,087,358
国际专利文件
EP 1555259
WO 95/24400
WO 2007/075872
非专利出版物
Anderson et al.，Org.Biomol.Chem.6，1973-1980(2008).
Cho et al.，Antimicrob.Agents Chemother.51，1380-1385(2007).
Collins et al.，Antimicrob.Agents Chemother.41，1004-1009(1997).
deSolms et al.，J.Med.Chem.46，2973-2984(2003).
Edsall et al.，Bioorg.Med.Chem.11，3457-3474(2003).
Falzari et al.，Antimicrob.Agents Chemother.49，1447-1454(2005).
Fcrrara et al.，Lancet 367，1328-1334(2006).
Kiener et al.，Synlett 10，814-816(1994).
Kim et al.，J.Med.Chem.52，1317-1328and 1329-1344(2009).
Li et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.18，2256-2262(2008).
Manjunatha et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103，431-436(2006).
Sasaki et al.，J.Med.Chem.49，7854-7860(2006).
Schubert et al.，Synlett 3，342-344(1999).
Singh et al.，Science 322，1392-1395(2008).
Stover et al.，Nature 405，962-966(2000).
Tyagi et al.，Antimicrob.Agents Chemother.49，2289-2293(2005).
van den Heuvel et al.，J.Org.Chem.69，250-262(2004).

Claims (8)

1.具有式I的一般结构的化合物：
Figure FDA0000144237620000011
其中X是O、OCH2、OCH2CH＝CH或OCH2C≡C，
Y是式IIa-IId中的任一个：
Figure FDA0000144237620000012
其中
Figure FDA0000144237620000013
是与X的连接，和
式IIa中的Z是CH2、CH＝CH、C≡C或直接键，
数字2、3和4为环位置，和
式I和IIa中的R1和R2各自为位于任意可用环位置上的一个、两个或三个取代基并且独立地为H、F、Cl、CF3、OCF2H、OCF3、氮杂、二氮杂或其组合。
2.权利要求1的化合物，其中：
X是O、OCH2、OCH2CH＝CH或OCH2C≡C，
Y是式IIa-IId中的任一个：
Figure FDA0000144237620000014
其中是与X的连接，和
式IIa中的Z是CH2、CH＝CH、C≡C或直接键，
式I中的R1是位于环位置4上的F、位于环位置4上的OCF3、位于环位置2上的Cl、位于环位置3上的Cl、位于环位置3上的F、位于环位置2上的氮杂、位于环位置4上的CF3、位于环位置3上的氮杂或其组合中的任意一个或更多个，和
式IIa中的R2是在任意可用位置上取代的H、F或氮杂中的任意一个或两个。
3.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述化合物。
4.权利要求3的药物组合物，还包含可药用赋形剂、辅药、载体、缓冲剂或稳定剂。
5.权利要求3的药物组合物，还包含一种或更多种另外的抗感染治疗。
6.预防和治疗微生物感染的方法，其包括施用权利要求3的药物组合物。
7.权利要求6的方法，其中所述微生物感染由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起。
8.化合物，其选自：
A.(6S)-6-{[2’-氯-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
B.(6S)-6-{[3’-氟-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
C.(6S)-2-硝基-6-{[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
D.(6S)-2-硝基-6-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡嗪基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
E.(6S)-6-{[6-(4-氟苯基)-3-吡啶基]甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
F.(6S)-2-硝基-6-({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
G.(6S)-2-硝基-6-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
H.(6S)-2-硝基-6-({4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苄基}氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
I.(6S)-2-硝基-6-({4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苄基}氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
J.(6S)-2-硝基-6-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
K.(6S)-6-({1-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
L.(6S)-6-{[3-氟-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
M.(6S)-2-硝基-6-{[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]氧基}-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
N.(6S)-6-({2-氟-4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苄基}氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
O.(6S)-6-{[2-氟-4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
P.(6S)-2-硝基-6-({2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-嘧啶基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
Q.(6S)-2-硝基-6-({4-[4-(三氟甲氧基)苄基]苄基}氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
R.(6S)-2-硝基-6-[(5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}-2-吡啶基)甲氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
S.(6S)-2-硝基-6-({(2E)-3-[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]-2-丙烯基}氧基)-6，7-二氢-5HH-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
T.(6S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪-6-基4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-哌嗪羧酸酯；
U.(6S)-6-({6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
V.(6S)-6-({5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基}甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
W.(6S)-6-({2-氟-4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苄基}氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
X.(6S)-2-硝基-6-({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-哒嗪基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
Y.(6S)-2-硝基-6-[(5-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙炔基}-2-吡啶基)甲氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
Z.(6S)-6-{[4-(5-氟-2-吡啶基)苄基]氧基}-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
AA.(6S)-2-硝基-6-({1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
BB.(6S)-6-({6-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基}甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
CC.(6S)-2-硝基-6-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶基}甲氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
DD.(6S)-2-硝基-6-({3-[4’-(三氟甲氧基)[1，1’-联苯基]-4-基]-2-丙炔基}氧基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
EE.(6S)-2-硝基-6-[(4-{(E)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}苄基)氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
FF.(6S)-2-硝基-6-[(4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}苄基)氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；
GG.(6S)-2-硝基-6-[(6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3-吡啶基)甲氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪；以及
其混合物、光学或几何异构体、可药用盐衍生物和前药。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104059082A (zh) * 2013-03-21 2014-09-24 苏州迈泰生物技术有限公司 硝基咪唑杂环类化合物及其在制备治疗结核病药物中的应用
CN113355439A (zh) * 2021-06-07 2021-09-07 深圳市普瑞康生物技术有限公司 一种结核分枝杆菌潜伏感染及发病的新型组合检测方法
CN113527331A (zh) * 2020-04-17 2021-10-22 南京长澳医药科技有限公司 硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2697232B1 (en) * 2011-04-15 2016-05-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 6,7-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazine bactericides
KR101682356B1 (ko) 2014-11-04 2016-12-06 한국화학연구원 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
TW201632533A (zh) 2015-01-29 2016-09-16 南京明德新藥研發股份有限公司 抗肺結核病的硝基咪唑衍生物
CN108047248A (zh) * 2018-02-12 2018-05-18 丹诺医药(苏州）有限公司 噁唑烷酮-硝基咪唑类偶联分子的应用
CN114469946B (zh) * 2022-02-24 2023-10-24 首都医科大学附属北京胸科医院 德拉马尼作为cxcl10抑制剂的用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997001562A1 (en) * 1995-06-26 1997-01-16 Pathogenesis Corporation Nitroimidazole antibacterial compounds and methods of use thereof
US6087358A (en) * 1995-06-26 2000-07-11 Pathogenesis Corporation Nitro-[2,1-b]imidazopyran compounds and antibacterial uses thereof
WO2006043121A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
CN1922154A (zh) * 2004-02-18 2007-02-28 大塚制药株式会社 生产4－硝基咪唑化合物的方法
WO2007075872A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Novartis Ag Nitroimidazole compounds
CN100497345C (zh) * 2003-10-31 2009-06-10 大塚制药株式会社 治疗结核病的2,3-二氢-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑化合物
WO2009120789A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Global Alliance For Tb Drug Development Bicyclic nitroimidazoles covalently linked to substituted phenyl oxazolidinones

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995024400A1 (en) 1994-03-08 1995-09-14 American Home Products Corporation Thiazolidinedione derivatives as anti-hyperglycemic agents
TWI347946B (en) * 2002-10-11 2011-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd 2,3-dihydro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazole compound
ATE382609T1 (de) 2004-01-16 2008-01-15 Sumitomo Chemical Co Malononitrilverbindungen als pestizide
CA2616337A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997001562A1 (en) * 1995-06-26 1997-01-16 Pathogenesis Corporation Nitroimidazole antibacterial compounds and methods of use thereof
US6087358A (en) * 1995-06-26 2000-07-11 Pathogenesis Corporation Nitro-[2,1-b]imidazopyran compounds and antibacterial uses thereof
CN100497345C (zh) * 2003-10-31 2009-06-10 大塚制药株式会社 治疗结核病的2,3-二氢-6-硝基咪唑并[2,1-b]唑化合物
CN1922154A (zh) * 2004-02-18 2007-02-28 大塚制药株式会社 生产4－硝基咪唑化合物的方法
WO2006043121A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2007075872A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Novartis Ag Nitroimidazole compounds
WO2009120789A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Global Alliance For Tb Drug Development Bicyclic nitroimidazoles covalently linked to substituted phenyl oxazolidinones

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREW M. THOMPSON ET AL.: "Synthesis, Reduction Potentials, and Antitubercular Activity of Ring A/B Analogues of the Bioreductive Drug (6S)-2-Nitro-6-{[4-(trifluoromethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine (PA-824)", 《J. MED. CHEM.》 *
HAMISH S. SUTHERLAND ET AL.: "Synthesis and Structure-activity Relationships of Antitubercular 2-Nitroimidazooxazines Bearing Heterocyclic Side Chains", 《J. MED. CHEM.》 *
王超 等: "《抗结核病药物的研究进展》", 《中国热带医学》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104059082A (zh) * 2013-03-21 2014-09-24 苏州迈泰生物技术有限公司 硝基咪唑杂环类化合物及其在制备治疗结核病药物中的应用
CN113527331A (zh) * 2020-04-17 2021-10-22 南京长澳医药科技有限公司 硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途
CN113527331B (zh) * 2020-04-17 2024-05-28 南京长澳医药科技有限公司 硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途
CN113355439A (zh) * 2021-06-07 2021-09-07 深圳市普瑞康生物技术有限公司 一种结核分枝杆菌潜伏感染及发病的新型组合检测方法

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