CN102753170A - 治疗糖尿病及其它代谢性疾病的ppar节制的噻唑烷二酮和组合 - Google Patents

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CN102753170A CN2010800639462A CN201080063946A CN102753170A CN 102753170 A CN102753170 A CN 102753170A CN 2010800639462 A CN2010800639462 A CN 2010800639462A CN 201080063946 A CN201080063946 A CN 201080063946A CN 102753170 A CN102753170 A CN 102753170A
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Abstract

本发明涉及可用于治疗和/或预防糖尿病的噻唑烷二酮类似物和药物组合物，任选与第二治疗法联用。此外，本发明还提供引起患者的糖尿病症状缓解的方法，所述方法包括：给药噻唑烷二酮类似物和GLP-1激动剂。

Description

治疗糖尿病及其它代谢性疾病的PPAR节制的噻唑烷二酮和组合
相关申请的相互引用
该PCT申请要求2009年12月15日提交的美国专利申请61/286,738、2009年12月15日提交的美国专利申请61/286,765和2010年1月20日提交的美国专利申请61/296,748的优先权。将上述申请的全部内容引入到本申请作为参考。
技术领域
本发明提供用于治疗和/或预防糖尿病或其它代谢性疾病状态(例如神经变性障碍和/或肥胖症)的噻唑烷二酮类似物，其盐和含有噻唑烷二酮类似物的药物组合物。
背景技术
在过去的几十年中，科学家已经假定PPARγ是敏化胰岛素的噻唑烷二酮化合物的普遍接受的作用位点。
过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，其是调节基因表达的配体激活的转录因子。PPAR涉及自身免疫疾病及其它疾病，即糖尿病、心血管和胃肠疾病以及阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)。
PPARγ是脂肪细胞分化和脂类代谢的关键调节剂。在其它细胞类型中也发现了PPARγ，包括成纤维细胞、肌细胞、***细胞、人骨髓前体和巨噬细胞/单核细胞。另外，PPARγ在动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞泡沫细胞中也有显现。
噻唑烷二酮最初研发用于治疗II型糖尿病，其作为PPARγ配体通常显示出高亲合性。噻唑烷二酮可以通过直接与PPARγ相互作用来介导它们的治疗效果，这个发现有助于建立PPARγ是葡萄糖和脂动态平衡的关键调节剂的概念。然而，与PPARγ的活化有关的化合物也引发钠的再吸收及其它不愉快的副作用。
具有降低的PPARγ配体结合和活化作用的噻唑烷二酮显示了有益的生物学特性，例如提高胰岛素敏感性、降低血糖、降低血压、提高HDC和在胰腺中保存β-细胞，同时没有在PPARγ激活性噻唑烷二酮中所观察到的不良副作用。
发明内容
本发明涉及化合物、化合物的盐和用化合物和化合物的盐配制的药物组合物，其中所述化合物和化合物的盐具有降低的核转录因子PPARγ的结合和/或活化特性。与文献教导相反，本发明的节制PPARγ的化合物能够提高胰岛素敏感性，降低血糖，降低血压，提高HDC和在胰腺中保存β-细胞，同时没有在PPARγ激活或结合性噻唑烷二酮中所观察到的不良副作用。
本发明的化合物和化合物的盐具有降低的核转录因子PPARγ的结合和/或活化特性，不增加钠的再吸收，并且可有效用于治疗或预防糖尿病或其它代谢性疾病。有利的是，与具有更高水平的PPARγ活性的化合物相比，具有更低PPARγ活性的化合物和化合物的盐显示出更小的副作用。最具体地说，由于缺乏PPARγ结合和/或活化活性，这些化合物尤其可用于治疗和/或预防糖尿病，它们可以是单一治疗剂形式，或与影响细胞环核苷酸水平的其它药物试剂(例如DPP4抑制剂和/或GLP类似物)(包括磷酸二酯酶抑制剂、肾上腺素能激动剂或各种激素)的组合药物形式。
在一方面，本发明提供治疗糖尿病或延迟糖尿病发作的方法，所述方法包括：对患者给药式I化合物或其可药用盐(例如碱土金属盐)和GLP类似物或DPP4抑制剂：
Figure BDA00002015438400021
其中R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2是H；R2是H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2，或
Figure BDA00002015438400031
其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个基团任选被取代，或R2和R'2一起形成氧代；R3为H或任选取代的C1-3烷基(例如R3为H)；以及环A是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中每个基团被R1基团和R4基团取代。
本发明的另一个方面提供治疗糖尿病或延迟糖尿病发作的方法，所述方法包括：对患者给药式I化合物的碱金属盐和DPP4抑制剂或GLP类似物：
Figure BDA00002015438400032
其中R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2是H；R2是H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2，或
Figure BDA00002015438400033
其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个基团任选被取代，或R2和R'2一起形成氧代；R3为H或CH3(例如R3为H)；以及环A是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中每个基团被R1基团和R4基团取代。
一些方法进一步包括对患者给药GLP类似物。例如GLP类似物包括：依泽那太(Exenatide)、Exendin-4、利拉鲁肽(Liraglutide)、他司鲁泰(Taspoglatide)、GLP-1或其任何组合。
一些方法进一步包括对患者给药DPP4抑制剂。例如DPP4抑制剂包括西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、阿洛利停(alogliptin)，或其任何组合。
在一些实施方案中，碱金属盐是钠盐或钾盐。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R3为CH3。
在一些实施方案中，R4是H、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-OCHF2或-OCF3。例如R4是H。
在一些实施方案中，R1是H、烷基、卤素或烷氧基。例如R1是H。在其它实施例中，R1是卤素。在一些实施例中，R1是C1-3烷基。
在一些实施方案中，环A是在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代的苯基。在一些实施例中，环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。在其它实施例中，环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的间位连接。在一些实施例中，R1与环A的对位或间位连接。以及在一些实施例中，R1是F或Cl，其中的任一个与环A的对位或间位连接。在其它实施例中，R1是与环A的对位或间位连接的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基)。在其它实施例中，环A是苯基，以及R1与苯环的间位或邻位连接。例如环A是苯基，以及R1与苯环的邻位连接。在一些情况下，环A是苯基，以及R1是甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中的任一个与环A的邻位连接。在其它情况下，R1是-CF3、-OCHF2或-OCF3。
在一些实施方案中，环A是吡啶-2-基或吡啶-3-基，其中的任一个在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代。在一些实施例中，环A是吡啶-2-基，以及R1或R4中的一个与环A的5位连接。在其它实施例中，环A是吡啶-3-基，以及R1或R4中的一个与环A的6位连接。在一些实施例中，环A是吡啶-2-基，以及R1与环的5位连接。例如环A是吡啶-2-基，以及R1是烷基或烷氧基，其中的任一个与环A的5位连接。在其它情况下，环A是吡啶-2-基，以及R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，其中的任一个与环A的5位连接。
在一些实施方案中，R'2是H。
在一些实施方案中，R2是羟基。
在一些实施方案中，R2是-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
在一些实施方案中，R2和R'2一起形成氧代。
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400041
Figure BDA00002015438400051
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400052
Figure BDA00002015438400061
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400071
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400072
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400091
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400092
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400093
Figure BDA00002015438400101
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400102
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400103
Figure BDA00002015438400111
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400112
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400113
Figure BDA00002015438400121
Figure BDA00002015438400131
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400132
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400133
Figure BDA00002015438400141
一些实施方案进一步包括对患者给药具有提高患者cAMP活性的药物试剂。例如，所述药物试剂包括β-肾上腺素能激动剂。例如，β-肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素能激动剂、β-2-肾上腺素能激动剂、β-3-肾上腺素能激动剂或其任何组合。在其它情况下，β-肾上腺素能激动剂包括：去甲肾上腺素、异丙基肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那灵、非诺特罗、甲磺酸比托特罗、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗(indacaterol)、L-796568、amibegron、索拉贝容(solabegron)、异丙肾上腺素、阿布叔醇、奥西那灵、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰阿普洛尔薄荷烷(bromoacetylalprenololmenthane)、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、异他林、异克舒林、马布特罗(mabuterol)、甲氧那明、苄丙酚胺、奥昔非君、普瑞特罗(prenalterol)、雷托巴胺(ractopamine)、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗(tulobuterol)、扎莫特罗(xamoterol)、齐帕特罗(zilpaterol)、净特罗(zinterol)，或其任何组合。
本发明的另一个方面提供治疗糖尿病或延迟糖尿病发作的方法，所述方法包括：对患者给药选自以下的化合物和DPP4抑制剂或GLP类似物：
Figure BDA00002015438400151
本发明的另一个方面提供治疗糖尿病或延迟糖尿病发作的方法，所述方法包括：对患者给药选自以下的化合物的碱土金属盐和DPP4抑制剂或GLP类似物：
Figure BDA00002015438400161
在一些实施方案中，碱土金属盐是钠或钾盐。
本发明的另一个方面提供治疗患者的糖尿病或延迟其发作的方法，所述方法包括：对患者给药包含上述式I化合物和磷酸二酯酶抑制剂的共晶。
一些实施方案进一步包括对患者给药GLP类似物。
一些实施方案进一步包括对患者给药DPP4抑制剂。
在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂包括选择性抑制剂或非选择性抑制剂。例如磷酸二酯酶抑制剂包括非选择性抑制剂。例如非选择性磷酸二酯酶抑制剂包括咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)、可可碱(3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)、茶碱(1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)、IBMX，或其任何组合。在其它实施例中，磷酸二酯酶抑制剂包括选择性抑制剂。例如选择性磷酸二酯酶抑制剂包括：米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-腈)、西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)、西洛司特(Cilomilast)(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)、咯利普兰(rolipram)(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)，或其任何组合。
本发明的另一个方面提供含有上述式I化合物或其碱土金属盐和GLP类似物的药物组合物。
在一些实施方案中，GLP类似物包括依泽那太、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰、GLP-1，或其任何组合。
本发明的另一个方面提供含有上述式I化合物或其碱土金属盐和DPP4抑制剂的药物组合物。
在一些实施方案中，DPP4抑制剂包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停，或其任何组合。
在一些实施方案中，该药物组合物进一步含有β-肾上腺素能激动剂。例如β-肾上腺素能激动剂包括：β-1-肾上腺素能激动剂、β-2-肾上腺素能激动剂、β-3-肾上腺素能激动剂，或其任何组合。在其它实施例中，β-肾上腺素能激动剂包括：去甲肾上腺素、异丙基肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那灵、非诺特罗、甲磺酸比托特罗、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、L-796568、amibegron、索拉贝容、异丙肾上腺素、阿布叔醇、奥西那灵、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷(bromoacetylalprenololmenthane)、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、异他林、异克舒林、马布特罗、甲氧那明、苄丙酚胺、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗、扎莫特罗、齐帕特罗、净特罗，或其任何组合。
本发明的另一个方面提供含有上述式I化合物的碱土金属盐和GLP激动剂或DPP4抑制剂的药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物含有GLP激动剂。例如GLP激动剂包括：依泽那太、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰、GLP-1或其任何组合。
在一些实施方案中，药物组合物含有DPP4抑制剂。例如DPP4抑制剂包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停，或其任何组合。
在一些实施方案中，该药物组合物进一步含有β-肾上腺素能激动剂。例如β-肾上腺素能激动剂包括：β-1-肾上腺素能激动剂、β-2-肾上腺素能激动剂、β-3-肾上腺素能激动剂，或其任何组合。在其它实施例中，β-肾上腺素能激动剂包括：去甲肾上腺素、异丙基肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那灵、非诺特罗、甲磺酸比托特罗、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、L-796568、amibegron、索拉贝容、异丙肾上腺素、阿布叔醇、奥西那灵、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、异他林、异克舒林、马布特罗、甲氧那明、苄丙酚胺、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗、扎莫特罗、齐帕特罗、净特罗，或其任何组合。
本发明的另一个方面提供药物组合物，其包含共晶和GLP类似物，其中所述共晶含有上述式I化合物或其可药用盐(例如碱土金属盐)和磷酸二酯酶抑制剂。
本发明的另一个方面提供药物组合物，其包含共晶和DPP4抑制剂，其中所述共晶含有上述式I化合物或其可药用盐(例如碱土金属盐)和磷酸二酯酶抑制剂。
在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂包括非选择性磷酸二酯酶抑制剂，包括咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)、可可碱(3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)、茶碱(1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)、IBMX，或其任何组合。
在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂包括选择性磷酸二酯酶抑制剂，包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-腈)、西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)、西洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)、咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)，或其任何组合。
在一些实施方案中，相对于式I化合物的量，磷酸二酯酶抑制剂按照约1:1至约1:5的比例存在于共晶中。
在一些实施方案中，共晶包括咖啡因和式I化合物，其中相对于式I化合物的量，咖啡因按照约1:1.25至约1:1.75的比例存在。例如共晶包括咖啡因和式I化合物，其中相对于式I化合物的量，咖啡因按照1:1.5的比例存在。
本发明的另一个方面提供包含共晶和GLP类似物的药物组合物，其中所述共晶包括5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮和咖啡因，其中相对于5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮，咖啡因按照约1:1.25至约1:1.75的比例存在。
本发明的另一个方面提供包含共晶和GLP类似物的药物组合物，其中所述共晶包括5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮和咖啡因，其中相对于5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮，咖啡因按照约1:1.25至约1:1.75的比例存在。
本发明的另一个方面提供包含共晶和DPP4抑制剂的药物组合物，其中所述共晶包括5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮和咖啡因，其中相对于5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮，咖啡因按照约1:1.25至约1:1.75的比例存在。
本发明的另一个方面提供包含共晶和DPP4抑制剂的药物组合物，其中所述共晶包括5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮和咖啡因，其中相对于5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮，咖啡因按照约1:1.25至约1:1.75的比例存在。
本发明的另一个方面提供引起患者的糖尿病症状缓解的方法，所述方法包括：对患者给药式I化合物或其可药用盐(例如碱土金属盐)和GLP类似物或DPP4抑制剂：
Figure BDA00002015438400191
其中R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2是H；R2是H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2，或
Figure BDA00002015438400192
其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个基团任选被取代，或R2和R'2一起形成氧代；R3为H或任选取代的C1-3烷基；以及环A是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中每个基团被R1基团和R4基团取代。
一些实施方案包括给药式I化合物的碱土金属盐。例如一些实施方案包括给药式I化合物的钾盐。在其它实施例中，一些实施方案包括给药式I化合物的钠盐。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R3为CH3。
在一些实施方案中，R4是H、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-OCHF2或-OCF3。例如R4是H。
在一些实施方案中，R1是H、烷基、卤素或烷氧基。例如R1是H。在其它实施例中，R1是卤素。在一些实施例中，R1是C1-3烷基。
在一些实施方案中，环A是在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代的苯基。在一些实施例中，环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。在其它实施例中，环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的间位连接。在一些实施例中，R1与环A的对位或间位连接。以及在一些实施例中，R1是F或Cl，其中的任一个与环A的对位或间位连接。在其它实施例中，R1是与环A的对位或间位连接的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基)。在其它实施例中，环A是苯基，以及R1与苯环的间位或邻位连接。例如环A是苯基，以及R1与苯环的邻位连接。在一些情况下，环A是苯基，以及R1是甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中的任一个与环A的邻位连接。在其它情况下，R1是-CF3、-OCHF2或-OCF3。
在一些实施方案中，环A是吡啶-2-基或吡啶-3-基，其中的任一个在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代。在一些实施例中，环A是吡啶-2-基，以及R1或R4中的一个与环A的5位连接。在其它实施例中，环A是吡啶-3-基，以及R1或R4中的一个与环A的6位连接。在一些实施例中，环A是吡啶-2-基，以及R1与环的5位连接。例如环A是吡啶-2-基，以及R1是烷基或烷氧基，其中的任一个与环A的5位连接。在其它情况下，环A是吡啶-2-基，以及R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，其中的任一个与环A的5位连接。
在一些实施方案中，R'2是H。
在一些实施方案中，R2是羟基。
在一些实施方案中，R2是-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
在一些实施方案中，R2和R'2一起形成氧代。
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400201
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400212
Figure BDA00002015438400221
在一些实施方案中，式I化合物是选自以下的化合物：
Figure BDA00002015438400222
在一些实施方案中，式I化合物是选自以下的化合物：
Figure BDA00002015438400231
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400232
Figure BDA00002015438400241
在一些实施方案中，式I化合物是选自以下的化合物：
Figure BDA00002015438400252
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400253
在一些实施方案中，式I化合物选自：
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400263
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400272
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400273
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400291
在一些实施方案中，式I化合物选自：
Figure BDA00002015438400292
Figure BDA00002015438400301
在一些实施方案中，GLP类似物包括依泽那太、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰或其任何组合。例如GLP类似物包括依泽那太。
在一些实施方案中，DPP4抑制剂包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停，或其任何组合。
本发明的另一个方面提供引起患者的糖尿病症状缓解的方法，所述方法包括：对患者给药式I化合物或其可药用盐(例如碱土金属盐)和GLP类似物：
Figure BDA00002015438400302
其中R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2是H；R2是H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2，或
Figure BDA00002015438400303
其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个基团任选被取代，或R2和R'2一起形成氧代；R3为H或任选取代的C1-3烷基；环A是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中每个基团被R1基团和R4基团取代；并且当患者的HbA1C水平为约6.0mmol/mol或更小时，停止给药GLP类似物。
一些实施方案进一步包括：当患者的HbA1C水平低于约6mmol/mol时，停止给药上述式I化合物。
在一些实施方案中，式I化合物和GLP类似物的给药时间至少为一个月。
在一些实施方案中，口服给药式I化合物。
在一些实施方案中，通过注射来给药GLP类似物。
附图说明
现在参考附图来描述本公开(仅举例说明)，其中：
图1是在用示例性的式I化合物处理的棕色脂肪组织前体细胞中检验UCP1蛋白的Western印迹的照片；
图2是在用0至10μM浓度的示例性的式I化合物处理的棕色脂肪组织前体细胞中的UCP1蛋白的图示(用Western印迹检验，一式三份)；
图3是在用3μM式I化合物处理两天，而后用1μM去甲肾上腺素处理2小时后的棕色脂肪组织前体细胞中PGC-1α的倍数诱导的图示；
图4是5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的1H NMR谱；
图5是咖啡因的1H NMR谱；
图6是5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮和咖啡因的示例性共晶的1H NMR谱；
图7是化合物A和它的代谢产物与其钠盐的生物利用率的比较图；
图8是化合物B和它的金属盐的曲线下面积(AUC)的图形；和
图9是在小鼠模型中葡萄糖浓度与化合物A或其钠盐的剂量的函数关系图。
具体实施方式
本发明提供治疗和/或预防患者的肥胖症或糖尿病的方法和用于治疗和/或预防患者的肥胖症或糖尿病的药物组合物。
本发明还提供引起糖尿病(例如II型糖尿病)症状缓解的方法，所述方法包括：给药式I化合物或其可药用盐或其共晶，和GLP(例如GLP-1)激动剂。
此外，本发明提供引起糖尿病(例如II型糖尿病)症状缓解的方法，所述方法包括：给药式I化合物或其可药用盐或其共晶，和DPP4抑制剂。
本发明的节制PPARγ的噻唑烷二酮可有效地刺激BAT储备，并且可有效用于治疗肥胖症及其它代谢性疾病，例如糖尿病。
I.定义
应用本申请使用的下列定义，除非另有说明。
对本发明来说，按照元素周期表(CAS version,Handbook of Chemistryand Physics,75th Ed.)来确定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在下列中："Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,以及"March's Advanced Organic Chemistry",5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，在此将上述内容引入本申请作为参考。
本申请使用的术语“缓解”是指患者的生理状态，其中该患者长时间(例如1个月以上，2个月以上，3个月以上或约3个月至约2年)终止显示糖尿病(例如II型糖尿病)的一种或多种症状。例如患者长时间显示出约6.5mmol/mol或更小(例如约6.3mmol/mol或更小或约6.0mmol/mol或更小)的HbA1c水平。在一些情况下，当患者的糖尿病症状缓解时，可以在约症状缓解的持续时间内(例如患者显示出约6.5mmol/mol或更小(例如约6.3mmol/mol或更小或约6.0mmol/mol或更小)的HbA1c水平期间)停止给药一种或多种治疗。
本申请使用的术语“GLP”是指胰高血糖素样肽(glucagons-like peptide)。“GLP”和“GLP-1”可互换使用。GLP类似物或GLP-1类似物是GLP-1的药学活性类似物。
本申请使用的术语“DPP4”是指二肽基肽酶4。
本申请使用的术语“HbA1C”是指确定长期平均血浆葡萄糖浓度所主要使用的血红蛋白形式。人们认为它是在非酶途径中通过血红蛋白正常接触高葡萄糖血浆水平所形成的。血红蛋白的糖化与心血管疾病、肾病和糖尿病中的视网膜病相关。
正如本申请所描述的那样，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，例如上述广泛示例说明的那些取代基或通过本发明的具体类别，子类和种类所示例说明的那些取代基。
本申请使用的术语“脂族基团”包括术语烷基、烯基、炔基，其中的每个如下所述任选被取代。
本申请使用的“烷基”是指含有1-12个(例如1-8个，1-6个或1-4个)碳原子的饱和脂肪烃基团。烷基可以是直链或支链烷基。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可以被一个或多个取代基取代(即任选被取代)，例如卤素、磷酰基、脂环族基团[例如环烷基或环烯基]、杂脂环族基团[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族基团)羰基、(脂环族基团)羰基或(杂脂环族基团)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族氨基、脂环族氨基或杂脂环族氨基]、磺酰基[例如脂族基团-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、亚磺基(sulfoxy)、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代(oxo)、羧基、氨基甲酰基、脂环族基团氧基(cycloaliphaticoxy)、杂脂环族氧基(heterocycloaliphaticoxy)、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基或羟基。取代的烷基的一些实例包括(但不限于)：羧基烷基(例如HOOC-烷基、烷氧羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰氨基)烷基(例如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰氨基烷基、(脂环族基团)烷基或卤代烷基。
本申请使用的“烯基”是指含有2-8个(例如2-12个，2-6个或2-4个)碳原子和至少一个双键的脂肪烃基团。如烷基一样，烯基可以是直链或支链基团。烯基的实例包括但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可以任选被一个或多个取代基取代，例如卤素、磷酰基、脂环族基团[例如环烷基或环烯基]、杂脂环族基团[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族基团)羰基、(脂环族基团)羰基或(杂脂环族基团)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基团氨基、脂环族基团氨基、杂脂环族氨基或脂族基团磺酰基氨基]、磺酰基[例如烷基-SO2-、脂环族基团-SO2-或芳基-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、亚磺基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代、羧基、氨基甲酰基、脂环族基团氧基、杂脂环族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基或羟基。取代的烯基的一些实例包括但不限于：氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰氨基)烯基(例如(烷基-SO2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰氨基烯基、(脂环族基团)烯基或卤代烯基。
本申请使用的“炔基”是指含2-8个(例如2-12个，2-6个或2-4个)碳原子和至少一个三键的脂肪烃基团。炔基可以是直链或支链基团。炔基的实例包括但不限于：炔丙基和丁炔基。炔基可以任选被一个或多个取代基取代，例如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、硫代(sulfo)、巯基、硫烷基[例如脂族基团硫烷基或脂环族基团硫烷基]、亚磺酰基[例如脂族基团亚磺酰基或脂环族基团亚磺酰基]、磺酰基[例如脂族基团-SO2-、脂族基团氨基-SO2-或脂环族基团-SO2-]、酰氨基[例如氨基羰基、烷氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧羰基、烷基羰基氧基、脂环族基团、杂脂环族基团、芳基、杂芳基、酰基[例如(脂环族基团)羰基或(杂脂环族基团)羰基]、氨基[例如脂族基团氨基]、亚磺基、氧代、羧基、氨基甲酰基、(脂环族基团)氧基、(杂脂环族基团)氧基或(杂芳基)烷氧基。
本申请使用的“酰氨基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”。当这些术语单独使用或与另一个基团结合使用时，它们指的是酰氨基，例如当在端部使用时，指的是-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，当在中间使用时，指的是-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY可以是脂族基团、脂环族基团、芳基、芳基脂族基团、杂脂环族基团、杂芳基或杂芳基脂族基团。酰氨基的实例包括：烷基酰氨基(例如烷基羰基氨基或烷氨基羰基)、(杂脂环族基团)酰氨基、(杂芳烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
本申请使用的“氨基”是指-NRXRY，其中RX和RY中的每个独立地为氢、脂族基团、脂环族基团、(脂环族基团)脂族基团、芳基、芳基脂族基团、杂脂环族基团、(杂脂环族基团)脂族基团、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族基团)羰基、(脂环族基团)羰基、((脂环族基团)脂族基团)羰基、芳基羰基、(芳基脂族基团)羰基、(杂脂环族基团)羰基、((杂脂环族基团)脂族基团)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳基脂族基团)羰基，其中的每个如本申请所定义，并且任选被取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳氨基。当术语“氨基”不是端基(例如烷基羰基氨基)时，它由-NRX-代表。RX具有与上述相同的含义。
本申请使用的“芳基”(单独使用或作为较大部分的一部分使用，例如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”中使用)是指单环(例如苯基)；二环(例如茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；和三环(例如芴基、四氢芴基或四氢蒽基、蒽基)体系，其中单环体系是芳香环，或二环或三环体系中的至少一个环是芳香环。二环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。例如苯并稠合的基团包括与两个或更多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选被一个或多个取代基取代，包括脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；脂环族基团；(脂环族基团)脂族基团；杂脂环族基团；(杂脂环族基团)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族基团)氧基；(杂脂环族基团)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳基脂族基团)氧基；(杂芳基脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的二环或三环芳基的非芳香碳环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如(脂族基团)羰基；(脂环族基团)羰基；((脂环族基团)脂族基团)羰基；(芳基脂族基团)羰基；(杂脂环族基团)羰基；((杂脂环族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳基脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如脂族基团-S(O)-或脂环族基团-S(O)-]；硫烷基[例如脂族基团-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；磺酰氨基；或氨基甲酰基。或者，芳基可以是未取代的。
取代的芳基的非限制性实例包括：卤代芳基[例如单、二(例如对,间-二卤代芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如(烷氧羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧羰基)芳基]；(酰氨基)芳基[例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂脂环族基团)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤代-间氨基芳基；或(间(杂脂环族基团)-邻(烷基))芳基。
本申请使用的“芳基脂族基团”，例如“芳烷基”，是指被芳基取代的脂族基团(例如C1-4烷基)。本申请定义了“脂族基团”、“烷基”和“芳基”。芳基脂族基团(例如芳烷基)的实例是苄基。
本申请使用的“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。上面定义了“烷基”和“芳基”。芳烷基的实例是苄基。芳烷基任选被一个或多个取代基取代，例如脂族基团[例如烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟烷基或卤代烷基，例如三氟甲基]、脂环族基团[例如环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、酰氨基[例如氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤代、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰氨基、氧代或氨基甲酰基。
本申请使用的“二环体系”包括形成两个环的8-12(例如9、10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共用原子(例如2个共用原子)。二环体系包括：二环脂族基团(例如二环烷基或二环烯基)、杂脂肪族二环基团、二环芳基和二环杂芳基。
本申请使用的“脂环族基团”包括“环烷基”和“环烯基”，其中的每个如下所述任选被取代。
本申请使用的“环烷基”是指3-10个(例如5-10个)碳原子的饱和碳单环或二环(稠合或桥接)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方体基(cubyl)、八氢-茚基、十氢-萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
本申请使用的“环烯基”是指具有一个或多个双键的3-10个(例如4-8个)碳原子的非芳香碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1,4-环己-二-烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、二环[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。
环烷基或环烯基可以任选被一个或多个取代基取代，例如磷酰基(phosphor)、脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、脂环族基团、(脂环族基团)脂族基团、杂脂环族基团、(杂脂环族基团)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环族基团)氧基、(杂脂环族基团)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳基脂族基团)氧基、(杂芳基脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基[例如(脂族基团)羰基氨基、(脂环族基团)羰基氨基、((脂环族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳基脂族基团)羰基氨基、(杂脂环族基团)羰基氨基、((杂脂环族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳基脂族基团)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-、烷氧羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(脂环族基团)羰基、((脂环族基团)脂族基团)羰基、(芳基脂族基团)羰基、(杂脂环族基团)羰基、((杂脂环族基团)脂族基团)羰基或(杂芳基脂族基团)羰基]、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基-SO2-和芳基-SO2-]、亚磺酰基[例如烷基-S(O)-]、硫烷基[例如烷基-S-]、亚磺基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰氨基、氧代，或氨基甲酰基。
本申请使用的术语“杂脂环族基团”包括杂环烷基和杂环烯基，其中的每个如下所述任选被取代。
本申请使用的“杂环烷基”是指3-10元单或二环(稠合或桥接)(例如5至10元单或二环)的饱和环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)。杂环烷基的实例包括：哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧戊环基、1,4-二硫杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholyl)、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。单环杂环烷基可以与苯基部分稠合，形成结构，例如四氢异喹啉，可以将其归类为杂芳基。
本申请使用的“杂环烯基”是指具有一个或多个双键的单或二环(例如5至10元单或二环)非芳香环结构，并且其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O或S)。单环和二环杂脂环族基团按照标准化学命名法来编号。
杂环烷基或杂环烯基可以任选被一个或多个取代基取代，例如磷酰基、脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、脂环族基团、(脂环族基团)脂族基团、杂脂环族基团、(杂脂环族基团)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环族基团)氧基、(杂脂环族基团)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳基脂族基团)氧基、(杂芳基脂族基团)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基[例如(脂族基团)羰基氨基、(脂环族基团)羰基氨基、((脂环族基团)脂族基团)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳基脂族基团)羰基氨基、(杂脂环族基团)羰基氨基、((杂脂环族基团)脂族基团)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳基脂族基团)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-、烷氧羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(脂环族基团)羰基、((脂环族基团)脂族基团)羰基、(芳基脂族基团)羰基、(杂脂环族基团)羰基、((杂脂环族基团)脂族基团)羰基或(杂芳基脂族基团)羰基]、硝基、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基磺酰基或芳基磺酰基]、亚磺酰基[例如烷基亚磺酰基]、硫烷基[例如烷基硫烷基]、亚磺基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰氨基、氧代或氨基甲酰基。
本申请使用的“杂芳基”是指具有4至15个环原子的单环、二环或三环体系，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)，并且其中单环体系是芳香环，或二环或三环体系中的至少一个环是芳香环。杂芳基包括具有2至3个环的苯并稠合的环体系。例如苯并稠合的基团包括与一个或两个4至8元杂脂环族部分(例如吲嗪基(indolizyl)、吲哚基、异氮茚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)苯并稠合。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基(puryl)、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹啉基、苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-二氮杂萘基。
单环杂芳基包括但不限于：呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基(triazyl)。单环杂芳基按照标准化学命名法来编号。
二环杂芳基包括但不限于：吲嗪基(indolizyl)、吲哚基、异氮茚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异氮茚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基或蝶啶基。二环杂芳基按照标准化学命名法来编号。
杂芳基任选被一个或多个取代基取代，例如脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；脂环族基团；(脂环族基团)脂族基团；杂脂环族基团；(杂脂环族基团)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族基团)氧基；(杂脂环族基团)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳基脂族基团)氧基；(杂芳基脂族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在二环或三环杂芳基的非芳香碳环或杂环上)；羧基；酰氨基；酰基[例如脂肪族羰基；(脂环族基团)羰基；((脂环族基团)脂族基团)羰基；(芳基脂族基团)羰基；(杂脂环族基团)羰基；((杂脂环族基团)脂族基团)羰基；或(杂芳基脂族基团)羰基]；磺酰基[例如脂族基团磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如脂族基团亚磺酰基]；硫烷基[例如脂族基团硫烷基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；磺酰氨基；或氨基甲酰基。或者，杂芳基可以是未取代的。
取代的杂芳基的非限制性实例包括：(卤代)杂芳基[例如单和二(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如(烷氧羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰氨基)杂芳基[例如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环族基团)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂脂环族基团)杂芳基；(脂环族基团)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基[例如三卤代烷基杂芳基]。
本申请使用的“杂芳基脂族基团(例如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族基团(例如C1-4烷基)。上面定义了“脂族基团”、“烷基”和“杂芳基”。
本申请使用的“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。上面定义了“烷基”和“杂芳基”。杂芳烷基任选被一个或多个取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基、羟烷基和卤代烷基，例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰氨基、氧代或氨基甲酰基。
本申请使用的“环部分”和“环基团”指的是单、双和三环体系，包括脂环族基团、杂脂环族基团、芳基或杂芳基，其中的每个如先前所定义。
本申请使用的“桥接二环体系”是指二环杂脂环族环状体系或二环脂环族环状体系，其中环是桥接环。桥接二环体系的实例包括但不限于：金刚烷基、降冰片基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥接二环体系可以任选被一个或多个取代基取代，例如烷基(包括羧基烷基、羟烷基和卤代烷基，例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰氨基、氧代或氨基甲酰基。
本申请使用的“酰基”是指甲酰基或RX-C(O)-(例如烷基-C(O)-，还称为“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”如先前所定义。乙酰基和新戊酰基是酰基的实例。
本申请使用的“芳酰基”或“杂芳酰基”分别是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选按照先前所定义的方式被取代。
本申请使用的“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中“烷基”如先前所定义。
本申请使用的“氨基甲酰基”是指具有结构-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY如上面所定义，RZ可以是脂族基团、芳基、芳基脂族基团，杂脂环族基团、杂芳基或杂芳基脂族基团。
当用作端基时，本申请使用的“羧基”是指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或用作中间基团时，是指-OC(O)-或-C(O)O-。
本申请使用的“卤代脂族基团”是指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如术语卤代烷基包括基团-CF3。
本申请使用的“巯基”是指-SH。
当在端部使用时，本申请使用的“磺基”是指-SO3H或-SO3RX，或当在中间使用时，是指-S(O)3-。
当在端部使用时，本申请使用的“磺酰胺”基团是指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ，当在中间使用时，是指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ如上面所定义。
本申请使用的“氨磺酰基”是指结构-O-S(O)2-NRYRZ，其中上面定义了RY和RZ。
当在端部使用时，本申请使用的“磺酰胺”基团是指结构-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ；当在中间使用时，是指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ如上面所定义。
当在端部使用时，本申请使用的“硫烷基”是指-S-RX，当在中间使用时，是指-S-，其中上面定义了RX。硫烷基的实例包括脂族基团-S-、脂环族基团-S-、芳基-S-，等等。
当在端部使用时，本申请使用的“亚磺酰基”基团是指结构-S(O)-RX，当在中间使用时，是指-S(O)-，其中RX如上面所定义。示例性的亚磺酰基包括脂族基团-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环族基团(脂族基团))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环族基团-S(O)-、杂芳基-S(O)-，等等。
当在端部使用时，本申请使用的“磺酰基”基团是指-S(O)2-RX，当在中间使用时，是指-S(O)2-，其中RX如上面所定义。示例性的磺酰基包括脂族基团-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂环族基团(脂族基团))-S(O)2-、脂环族基团-S(O)2-、杂脂环族基团-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(脂环族基团(酰氨基(脂族基团)))-S(O)2-等等。
当在端部使用时，本申请使用的“亚磺基”是指-O-SO-RX或-SO-O-RX，当在中间使用时，是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX如上面所定义。
本申请使用的“卤素”或“卤代”基团是指氟、氯、溴或碘。
本申请单独或与另一个基团结合使用的“烷氧羰基”(由术语羧基所涵盖)是指基团例如烷基-O-C(O)-。
本申请使用的“烷氧基烷基”是指烷基，例如烷基-O-烷基-，其中烷基如上面所定义。
本申请使用的“羰基”指的是-C(O)-。
本申请使用的“氧代”是指=O。
本申请使用的术语“磷酰基”是指次膦酰基(phosphinates)和膦酰基(phosphonates)。次膦酰基和膦酰基的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP是脂族基团、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(脂环族基团)氧基、(杂脂环族基团)氧基芳基、杂芳基、脂环族基团或氨基。
本申请使用的“氨基烷基”是指结构(RX)2N-烷基-。
本申请使用的“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。
当在端部使用时，本申请使用的“脲”基团是指结构-NRX-CO-NRYRZ，“硫脲”基团是指结构-NRX-CS-NRYRZ，当在中间使用时，是指-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ如上面所定义。
本申请使用的“胍”基团是指结构-N=C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(=NRX)NRXRY，其中RX和RY如上面所定义。
本申请使用的术语“脒基”是指结构-C=(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY如上面所定义。
通常，术语“邻位”是指包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基的位置，其中取代基与相邻碳原子连接。
通常，术语“偕”是指包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基的位置，其中取代基与相同碳原子连接。
术语“端部”和“中间”指的是基团在取代基内的位置。当基团存在于取代基的端部并且不与化学结构的其余部分键合时，基团是端部基团。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基，是端部使用的羧基的实例。当基团存在于化学结构的取代基的中间时，基团是中间基团。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是在中间使用的羧基的实例。
本申请使用的“脂族链”是指支链或直链脂族基团(例如烷基、烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-[CH2]v-，其中v是1-12。支链脂族链是被一个或多个脂族基团取代的直链脂族链。支链脂族链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立地为氢或脂族基团；然而，Q在至少一种情况下应该是脂族基团。术语脂族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基如上面所定义。
短语“任选取代的”可与短语“取代的或未取代的”互换使用。正如本申请所描述的那样，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，例如上述广泛示例说明的取代基或通过本发明的具体类别、子类和种类所示例说明的取代基。正如本申请所描述的那样，本申请所描述的变量R1、R2、R'2、R3和R4及包含在式I中的其它变量包括具体基团，例如烷基和芳基。除非另作说明，否则，变量R1、R2、R'2、R3和R4及包含在其中的其它变量的每个具体基团可以任选被一个或多个本申请所描述的取代基取代。具体基团的每个取代基进一步任选被一至三个下列基团取代：卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、脂环族基团、杂脂环族基团、杂芳基、卤代烷基和烷基。例如烷基可以被烷基硫烷基取代，烷基硫烷基可以任选被一至三个下列基团取代：卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。作为附例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可以任选被一至三个下列基团取代：卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基。当两个烷氧基与相同原子或相邻原子键合时，两个烷氧基可以与它们键合的原子一起形成环。
通常，术语“取代的”(无论在该术语之前是否有“任选”)是指用具体取代基的原子团来取代所给出结构中的氢原子团。在上面的定义和下述的化合物的说明书和其实施例中描述了具体取代基。除非另有说明，否则，任选取代的基团可以在基团的每个可取代的位置具有取代基，并且当在任何给出结构中的一个以上的位置可以被一个以上的取代基(选自具体基团)取代时，每个位置的取代基可以相同或不同。环取代基，例如杂环烷基，可以与另一个环(例如环烷基)键合，形成螺-二环体系，例如两个环享有一个共用原子。本领域普通技术人员能够认识到，本发明所设想的取代基的组合是能够形成稳定化合物或化学可行的化合物的那些组合。
本申请使用的短语“稳定或化学可行的”是指当对化合物进行制备、检测和(优选)回收、纯化和用于一个或多个本申请所公开目的时没有发生显著改变的化合物。在一些实施方案中，稳定化合物或化学可行的化合物是在40℃或更低的温度下，在不存在水分或其它化学反应条件下能够保持至少一周而没有发生显著改变的化合物。
本申请使用的“有效量”定义为：对所治疗的患者产生治疗效果所需要的量，并且典型地基于患者的年龄、体表面积、重量和病症来确定。Freireich等人(Cancer Chemother.Rep.，50:219(1966))描述了动物和人所用剂量的内在联系(基于每平方米身体表面的毫克数)。体表面积可以根据患者的高度和重量来近似确定。参见，例如Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley，New York,537(1970)。本申请使用的“患者”是指哺乳动物，包括人。
除非另作说明，否则，本申请所描述的结构还包括结构的所有异构形式(例如对映体、非对映体和几何(或构像)异构)；例如每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构像异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构像)混合物在本发明范围之内。除非另作说明，否则，本发明化合物的所有互变异构形式在本发明范围之内。另外，除非另作说明，否则，本申请所描述的结构还包括只具有以下差别的化合物：存在一个或多个同位素富集的原子。例如化合物具有本发明结构，只不过用氘或氚替代氢或用13C-或14C-富集的碳替代碳，这种化合物在本发明范围之内。例如这种化合物在生物试验中用作分析工具或探针，或用作治疗剂。
本申请使用的“肾上腺素能激动剂”是指对于任何肾上腺素能受体(例如β1、β2、β3)具有激动活性的任何化合物。注意：术语“beta-肾上腺素能”和“β-肾上腺素能”可互换使用。这种用法还适用于beta激动剂的亚型(例如'beta-1-肾上腺素能激动剂'可与'β1-肾上腺素能激动剂'和/或'β1-肾上腺素能激动剂'互换使用)。
本申请使用的术语“共晶”是指在晶格之内具有两种或更多种不同的分子组成部分(例如式I化合物或其盐和磷酸二酯酶抑制剂(例如咖啡因))的充分结晶物质。
化学结构和命名源自于ChemDraw，version 11.0.1,Cambridge,MA。
II.药物组合物
本发明的噻唑烷二酮化合物和其盐可独特有效地治疗或预防患者的糖尿病，并且具有对PPARγ的降低相互作用。因此，与PPARγ激活型化合物相比，这些化合物和化合物的盐呈现出降低的与PPARγ相互作用有关的副作用。
此外，本发明的噻唑烷二酮化合物和GLP类似物和/或DPP4抑制剂的组合可长时间地引起糖尿病(例如II型糖尿病)的症状缓解。
A.式I化合物
本发明提供可用于治疗或预防患者糖尿病的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐(例如碱土金属盐)和GLP类似物：
其中：
R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2是H，以及R2是H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2-O-P(O)(ORn)2，或其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个基团任选被取代，或R2和R'2可以一起形成氧代；
R3为H或C1-3烷基；和
环A是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中每个基团被R1基团和R4基团取代。
本发明还提供可用于治疗或预防患者糖尿病的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐(例如碱土金属盐)和DPP4抑制剂：
Figure BDA00002015438400461
其中：
R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2是H，R2是H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2-O-P(O)(ORn)2，或
Figure BDA00002015438400462
其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个基团任选被取代，或R2和R'2可以一起形成氧代；
R3为H或C1-3烷基；和
环A是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中每个基团在环A的任意化学可行的位置上被R1基团和R4基团取代。
在一些实施方案中，R1是H。在一些实施方案中，R1是卤素，例如F或Cl。在一些实施方案中，R1是任选被1-3个卤素取代的脂族基团。例如R1是三氟甲基。在一些实施方案中，R1是烷氧基。例如R1是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。在其它实施方案中，R1是被1-3个卤素取代的烷氧基。例如R1是-OCHF2或-OCF3。在每个前述实施方案中，R1可以在环A的邻位、间位或对位被取代。在某些实施方案中，R1在环A的对位或间位被取代。
在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，R4是卤素，例如F或Cl。在一些实施方案中，R4是任选被1-3个卤素取代的脂族基团。例如R4是三氟甲基。在一些实施方案中，R4是烷氧基。例如R4是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。在其它实施方案中，R4是被1-3个卤素取代的烷氧基。例如R4是-OCHF2或-OCF3。在每个前述实施方案中，R4可以在环A的邻位、间位或对位被取代。在某些实施方案中，R4在环A的对位或间位被取代。在一些实施方案中，R1和R4是不同的取代基。在其它实施方案中，R1和R4是相同的取代基。在一些实施方案中，当R1是脂族基团时，R4不是H。
在一些实施方案中，R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代。
在一些实施方案中，R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代。
在一些实施方案中，R2是卤素、羟基、脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2，或
Figure BDA00002015438400471
其中各Rm是C1-6烷基，Rn是C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，并且每个取代基Rm或Rn任选被取代。
在一些实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，R2是羟基。
在一些实施方案中，R2是任选取代的直链或支链C1-6烷基、任选取代的直链或支链C2-6烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。在其它实施方案中，R2是任选被1-2个羟基、羧基或卤素取代的C1-6脂族基团。在其它实施方案中，R2是任选被羟基取代的C1-6烷基。在进一步实施方案中，R2是任选被-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基取代的C1-6烷基。在一些其它实施方案中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，其中每个基团任选被羟基取代。在一些其它实施方案中，R2是甲基或乙基，其中每个基团被羟基取代。
在某些实施方案中，R2是-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基(heteroaryoyl)。
在其它实施方案中，R2是-O-乙酰基、-O-己酰基、-O-苯甲酰基、-O-新戊酰基、-O-咪唑基(-O-imidazolyl)、-O-琥珀酰基、-O-噻唑甲酰基(-O-thiazoloyl)或-O-吡啶甲酰基(-O-pyridinoyl)，每个基团任选被取代。
在一些实施方案中，R2是-O-C(O)-咪唑-1-基。
在某些实施方案中，R2是-O-CH(Rm)-O-C(O)-Rn。
在一些实施方案中，R2是-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2。
在一些实施方案中，R2是-O-P(O)(ORn)2。
在其它实施方案中，R2是-O-S(O2)NH2。
在一些进一步实施方案中，R2是下式的1,3-二氧戊环-2-酮：
Figure BDA00002015438400481
其中Rm和Rn如先前所描述。
在一些实施方案中，R'2是H。
在一些实施方案中，R2和R'2一起形成氧代。
在一些实施方案中，R'2是H，R2具有R构型。
在一些实施方案中，R'2是H，R2具有S构型。
在一些实施方案中，R'2是H，R2是外消旋形式。
在进一步实施方案中，环A是苯基或吡啶基。
在一些实施方案中，环A是吡啶-2-基。
在一些实施方案中，环A是吡啶-3-基。
在一些实施方案中，环A是吡啶-4-基。
在其它实施方案中，R3为H或任选取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中，R3为H。
在一些实施方案中，R3为CH3。
在一些实施方案中，组合物进一步包含可药用载体。
本发明的另一个方面提供药物组合物，其包括式II、IIA或IIB的化合物或其可药用盐：
Figure BDA00002015438400482
其中R'2是H，R1、R3、R4和环A如上面式I所定义。
在一些实施方案中，任何上式化合物的可药用盐包括这些化合物的碱土金属盐。例如任何这些化合物的钠和钾盐。
本发明的另一个方面提供治疗糖尿病或延迟糖尿病发作的方法，所述方法包括：对患者给药式I化合物的碱金属盐(例如钾盐或钠盐)和DPP4抑制剂或GLP类似物：
Figure BDA00002015438400492
其中R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2是H；R2是H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2，或
Figure BDA00002015438400493
其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个基团任选被取代，或R2和R'2一起形成氧代；R3为H或CH3；以及环A是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中每个基团被R1基团和R4基团取代。
在一些实施方案中，碱金属盐是钠或钾盐。
本发明的示例性组合物包括单一单位剂型，其含有约1mg至约200mg的式I、II、IIA、IIB、III、IVA或IVB的化合物或其碱土金属盐，例如在约10mg至约120mg之间，在约10mg至约100mg之间，或约15mg至约60mg。
一些示例性的式I化合物示于下述表A中，其中R2和R'2一起形成氧代，环A是苯基。
表A:示例性的化合物，其中R2和R'2形成氧代。
表B:示例性的化合物，其中环A是苯基，R2是具有(R)构型的-OH，R'2是H。
Figure BDA00002015438400511
表C:示例性的化合物，其中R2是具有(S)构型的-OH，R'2是H。
Figure BDA00002015438400512
Figure BDA00002015438400521
表D:示例性的化合物，其中R2是消旋的-OH，以及R'2是H。
Figure BDA00002015438400522
Figure BDA00002015438400531
表E:示例性的化合物，其中R2是-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基(heteroyl)，R'2是H。
Figure BDA00002015438400532
Figure BDA00002015438400551
表F:示例性的化合物，其中R2是-O-CH(Rm)-O-C(O)Rn，R'2是H。
Figure BDA00002015438400552
Figure BDA00002015438400561
表G:示例性的化合物，其中R2是-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2，R'2是H。
表H:示例性的化合物，其中R2是-O-P(O)(ORn)2，R'2是H。
Figure BDA00002015438400571
表I:示例性的化合物，其中R2是-O-SO2NH2，R'2是H。
Figure BDA00002015438400572
表J:示例性的化合物，其中R2是
Figure BDA00002015438400573
R'2是H。
Figure BDA00002015438400574
Figure BDA00002015438400581
在进一步方面，本发明提供式III的化合物：
Figure BDA00002015438400582
其中Q是酰基、芳酰基、杂芳酰基、-SO2NH2、-CH(Rm)OC(O)Rn、-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-P(O)(ORn)2，或
Figure BDA00002015438400583
其中各Rm是C1-6烷基，Rn是C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个取代基任选被取代。
在一些实施方案中，Q在式III中是酰基。
在一些实施方案中，Q在式III中是-乙酰基、-己酰基、-苯甲酰基、-新戊酰基、-琥珀酰基，每个基团任选被取代。
在某些实施方案中，Q在式III中是乙酰基。
在某些实施方案中，Q在式III中是己酰基。
在某些实施方案中，Q在式III中是苯甲酰基。
在某些实施方案中，Q在式III中是新戊酰基。
在某些实施方案中，Q在式III中是琥珀酰基。
在一些实施方案中，式I化合物是式IIIA或IIIB的化合物或其可药用盐：
Figure BDA00002015438400584
其中R1、R2、R'2、R3和R4如上面式I所定义。
在一些情况下，在式IIIA的化合物中，R1和R4中的一个是烷基或烷氧基，另一个是氢。例如R1和R4中的一个是甲基、乙基或丙基，另一个是氢。在其它情况下，R1和R4中的一个是甲氧基或乙氧基。
在一些情况下，在式IIIB的化合物中，R1和R4中的一个是烷基或烷氧基，另一个是氢。例如R1和R4中的一个是甲基、乙基或丙基，另一个是氢。在其它情况下，R1和R4中的一个是甲氧基或乙氧基。
一些示例性的式I化合物示于上面表A中，其中R2和R'2一起形成氧代，环A是苯基。
在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含式IVA或IVB的化合物：
Figure BDA00002015438400591
其中R'2是H，R1和R3如上式I所定义，环A是吡啶-2-基或吡啶-3-基，R2是H、-OH、-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基(heteroaryoyl)；或R2和R'2一起形成氧代。
在进一步实施方案中，Q在式IVA或IVB中是H、-O-乙酰基、-O-己酰基、-O-苯甲酰基、-O-新戊酰基、-O-琥珀酰基，每个基团任选被取代。
在一些实施方案中，Q在式IVA或IVB中是H。
在某些实施方案中，Q在式IVA或IVB中是-O-乙酰基。
在某些实施方案中，Q在式IVA或IVB中是-O-己酰基。
在某些实施方案中，Q在式IVA或IVB中是-O-苯甲酰基。
在某些实施方案中，Q在式IVA或IVB中是-O-新戊酰基。
在某些实施方案中，Q在式IVA或IVB中是-O-琥珀酰基。
一些示例性的式IVA和IVB的化合物示于下述表K和L中。
表K:吡啶-2-基化合物。
Figure BDA00002015438400592
Figure BDA00002015438400601
表L:吡啶-3-基化合物。
Figure BDA00002015438400612
本发明的另一个方面提供含有上述式I化合物或其碱土金属盐和GLP类似物(例如GLP-1类似物)的药物组合物。在一些实施例中，GLP类似物包括：依泽那太(例如Byetta)、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰、GLP-1或其任何组合。在其它实施例中，药物组合物包含GLP-1类似物和5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮、5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的可药用盐或包含5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮和磷酸二酯酶抑制剂的共晶。
本发明的另一个方面提供含有上述式I化合物或其碱土金属盐和DPP4抑制剂的药物组合物。在一些实施例中，DPP4抑制剂包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停，或其任何组合。在其它实施例中，药物组合物包含DPP4抑制剂和5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮、5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的可药用盐或包含5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮和磷酸二酯酶抑制剂的共晶。
在一个实施方案中，药物组合物包含下列化合物：
Figure BDA00002015438400621
即5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐；和DPP4抑制剂。
在一个实施方案中，药物组合物包含下列化合物：
Figure BDA00002015438400622
即5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐；和GLP类似物。
在一个实施方案中，药物组合物包含下列化合物：
Figure BDA00002015438400623
即5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐；和GLP类似物。
在一个实施方案中，药物组合物包含下列化合物：
Figure BDA00002015438400624
即5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐；和DPP4抑制剂。
在一些实施例中，药物组合物进一步包含可提高患者的cAMP水平的药物试剂(例如β-肾上腺素能激动剂)。
在一些实施方案中，β-肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素能激动剂、β-2-肾上腺素能激动剂、β-3-肾上腺素能激动剂或其任何组合。
例如β-肾上腺素能激动剂包括：去甲肾上腺素、异丙基肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那灵、非诺特罗、甲磺酸比托特罗、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、L-796568、amibegron、索拉贝容、异丙肾上腺素、阿布叔醇、奥西那灵、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、异他林、异克舒林、马布特罗、甲氧那明、苄丙酚胺、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗、扎莫特罗、齐帕特罗、净特罗，或其任何组合。
本发明的另一个方面提供药物组合物，其包含式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IVA或IVB的化合物；和选自GLP类似物和DPP4抑制剂之一的药物试剂，其中当将化合物给药产生大于3μM的循环水平时，所述化合物相对于罗格列酮的活性具有50%或更小的PPARγ活性，或所述化合物在相同剂量下具有低于吡格列酮10倍的PPARγ活性。
本发明的另一个方面提供药物组合物，其含有式I化合物、选自GLP类似物和DPP4抑制剂之一的药物试剂和可药用载体。
B.式I化合物的共晶
在一方面，本发明提供药物组合物，其包含共晶和GLP类似物(例如GLP-1类似物)或DPP4抑制剂的两者之一，其中所述共晶包含上述式I化合物或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。
在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂是选择性抑制剂或非选择性抑制剂。例如磷酸二酯酶抑制剂是非选择性抑制剂。在一些情况下，非选择性磷酸二酯酶抑制剂包括：咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)、可可碱(3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)、茶碱(1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)、IBMX，及其组合，等等。
在另一个实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是选择性抑制剂。例如选择性磷酸二酯酶抑制剂包括：米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-腈)、西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)、西洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)、咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)，及其组合，等等。
在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂按照约1:1至约1:5(例如1:1，1:2，1:3或1:4)的比例存在于共晶中，其中该比例表示磷酸二酯酶抑制剂的量对式I化合物的量，即磷酸二酯酶抑制剂的量:式I化合物的量。注意，在一些实施方案中，共晶还包含方法的人为产物，例如便于晶体形成所使用的弱酸。
在一个实施方案中，共晶包含咖啡因和式I化合物，其中咖啡因按照约1:1.25至约1:1.75的比例存在，其中该比例表示磷酸二酯酶抑制剂的量对式I化合物的量。在一个实施例中，共晶包含咖啡因和式I化合物，其中相对于式I化合物，咖啡因按照约1:1.5的比例存在，即式I化合物的40%。在另一个实施例中，共晶包含5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮和咖啡因，其中相对于5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮，咖啡因按照约1:1.25至约1:1.75(例如约1:1.5)的比例存在。
在其它实施方案中，本发明提供包含式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IVA或IVB的化合物或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂的共晶。
本发明的一个实施方案提供共晶，其包含选自以下的化合物或其可药用盐(例如碱土金属盐)和磷酸二酯酶抑制剂：
Figure BDA00002015438400641
Figure BDA00002015438400651
本发明的一个实施方案提供共晶，其包含选自以下的化合物或其可药用盐(例如碱土金属盐)和磷酸二酯酶抑制剂：
在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂是选择性抑制剂或非选择性抑制剂。
例如磷酸二酯酶抑制剂是非选择性抑制剂。在一些情况下，非选择性磷酸二酯酶抑制剂包括：咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)、可可碱(3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)、茶碱(1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)，及其组合，等等。
在另一个实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是选择性抑制剂。例如选择性磷酸二酯酶抑制剂包括：米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-腈)、西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)、西洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)、咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)、罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)，及其组合，等等。
在其它实施例中，共晶包含下列化合物
即，5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐；和磷酸二酯酶抑制剂。
在其它实施例中，共晶包含下列化合物
即，5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐；和磷酸二酯酶抑制剂。
在其它方面，本发明提供药物组合物，其包含上述共晶、提高患者的环核苷酸的第二种药物试剂和可药用载体。
C.其它药物组合物
本发明的另一个方面提供药物组合物，其包含式I化合物、其可药用盐(例如碱土金属盐)或其共晶；和影响(例如提高)患者的细胞环核苷酸水平(例如提高cAMP)的药物试剂。提高患者cAMP的药物试剂包括但不限于：β-肾上腺素能激动剂、激素(例如GLP-1或DPP4)，其任何组合，等等。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含式I化合物、其盐或其共晶和β-肾上腺素能激动剂(例如β1-肾上腺素能激动剂、β2-肾上腺素能激动剂、β3-肾上腺素能激动剂或其任何组合)。β-肾上腺素能激动剂的非限制性实例包括：去甲肾上腺素、异丙基肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那灵、非诺特罗、甲磺酸比托特罗、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、L-796568、amibegron、索拉贝容、异丙肾上腺素、阿布叔醇、奥西那灵、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、异他林、异克舒林、马布特罗、甲氧那明、苄丙酚胺、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗、扎莫特罗、齐帕特罗、净特罗，或其任何组合。
在其它实施方案中，本发明的药物组合物包含共晶和提高患者cAMP水平的药物试剂(例如β-肾上腺素能激动剂或GLP-1)，其中所述共晶包含式I化合物或其可药用盐(例如碱土金属盐)和磷酸二酯酶抑制剂。例如该组合物包含共晶和β-肾上腺素能激动剂，其中所述共晶包含式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IVA或IVB的化合物或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。任何磷酸二酯酶抑制剂或其组合适合于在配制本发明药物组合物所使用的共晶中使用，该药物组合物还可以包括一种或多种可提高患者环核苷酸(例如cAMP)水平的药物试剂(例如β-肾上腺素能激动剂)。
在一个具体实施例中，药物组合物包含共晶和β-肾上腺素能激动剂，共晶包含下列化合物
Figure BDA00002015438400681
即，5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。
在一个具体实施例中，药物组合物包含共晶和β-肾上腺素能激动剂，共晶包含下列化合物即，5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。
本发明的一个方面提供药物组合物，其包含式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IVA或IVB的化合物以及β-肾上腺素能激动剂和至少一种额外的体重减轻药物。其它体重减轻药物的非限制性实例包括：食欲抑制剂(例如Meridia，等等)、油脂吸收抑制剂(例如Xenical，等等)或可增加拟交感神经活性的化合物(例如麻黄碱或它的各种盐)。
另一个方面提供药物组合物，其包含共晶与β-肾上腺素能激动剂和至少一种额外的体重减轻药物，其中共晶包含式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IVA或IVB的化合物或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。其它体重减轻药物的非限制性实例包括：食欲抑制剂(例如Meridia，等等)、油脂吸收抑制剂(例如Xenical，等等)或可增加拟交感神经活性的化合物(例如麻黄碱或它的各种盐)。
III.方法
A.治疗或预防糖尿病的方法
本发明还提供治疗患者的糖尿病或延迟其发作(即预防)的方法，所述方法包括：给药式I化合物、其可药用盐(例如碱土金属盐)或其共晶，并且给药GLP类似物。可以在给药GLP类似物之前、之后或与其同时给药式I化合物。
在一些实施方案中，治疗或预防患者的糖尿病的方法包括：给药式I化合物、其可药用盐(例如碱土金属盐)或其共晶；和GLP类似物，其中给药进一步包括：在给药GLP类似物之前给药式I化合物。在一些实施例中，尽管在给药GLP类似物之前开始给药式I化合物，但随后在至少一些时间内是与GLP类似物共同给药的。在一些实施例中，一旦开始给药GLP类似物，则停止给药式I化合物。在一些实施例中，在给药GLP类似物之前开始给药式I化合物，并且至少在给药GLP类似物的时间内继续给药。
在其它实施方案中，治疗或预防患者的糖尿病的方法包括：给药式I化合物、其可药用盐(例如碱土金属盐)或其共晶；和GLP类似物，其中给药进一步包括：与GLP类似物同时给药式I化合物或化合物的盐。
在一些实施方案中，治疗或预防患者的糖尿病的方法包括：给药式I化合物、其可药用盐(例如碱土金属盐)或其共晶；和GLP类似物，其中给药进一步包括：在给药GLP类似物之后给药式I化合物。在一些实施例中，尽管在给药GLP类似物之后开始给药式I化合物，但随后在至少一些时间内是与GLP类似物共同给药的。在一些实施例中，一旦开始给药式I化合物，则停止给药GLP类似物。在一些实施例中，在给药式I化合物之前开始给药GLP类似物，并且至少在给药式I化合物的时间内继续给药。
本发明还提供治疗或预防患者的糖尿病的方法，所述方法包括：给药式I化合物、其可药用盐(例如碱土金属盐)或其共晶，并且给药DPP4抑制剂。可以在给药DPP4抑制剂之前、之后或与其同时给药式I化合物或化合物的盐。
在一些实施方案中，治疗或预防患者的糖尿病的方法包括：给药式I化合物、其可药用盐(例如碱土金属盐)或其共晶；和DPP4抑制剂，其中给药进一步包括：在给药DPP4抑制剂之前给药式I化合物或化合物的盐。在一些实施例中，尽管在给药DPP4抑制剂之前开始给药式I化合物，但随后在至少一些时间内是与DPP4抑制剂共同给药的。在一些实施例中，一旦开始给药DPP4抑制剂，则停止给药式I化合物。在一些实施例中，在给药DPP4抑制剂之前开始给药式I化合物，并且至少在给药DPP4抑制剂的时间内继续给药。
在其它实施方案中，治疗或预防患者的糖尿病的方法包括：给药式I化合物、其可药用盐或其共晶；和DPP4抑制剂，其中给药进一步包括：与DPP4抑制剂同时给药式I化合物。
在一些实施方案中，治疗或预防患者的糖尿病的方法包括：给药式I化合物、其可药用盐(例如碱土金属盐)或其共晶；和DPP4抑制剂，其中给药进一步包括：在给药DPP4抑制剂之后给药式I化合物。在一些实施例中，尽管在给药DPP4抑制剂之后开始给药式I化合物，但随后在至少一些时间内是与DPP4抑制剂共同给药的。在一些实施例中，一旦开始给药式I化合物，则停止给药DPP4抑制剂。在一些实施例中，在给药式I化合物之前开始给药DPP4抑制剂，并且至少在给药式I化合物的时间内继续给药。
本发明的另一个方面提供治疗或预防患者的糖尿病的方法，所述方法包括：给药含有式I化合物和GLP类似物(例如GLP-1类似物)的药物组合物。
本发明的另一个方面提供治疗或预防患者的糖尿病的方法，所述方法包括：给药含有式I化合物和DPP4抑制剂的药物组合物。
一些方法进一步包括：给药可提高患者的环核苷酸水平(例如提高细胞的cAMP水平)的药物试剂。可以顺序给药这些成分(例如首先按时给药式I化合物，随后按时给药第二种药物试剂)或同时给药这些成分，即在基本上同时给药两个成分，或以单一药物组合物形式给药。
一些实施方案包括对患者给药含有共晶和GLP类似物或DPP4抑制剂中的任何一个的药物组合物的步骤，其中共晶包含式I化合物或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。其它实施方案进一步包括：给药可提高患者的环核苷酸水平的药物试剂(例如β-肾上腺素能激动剂)。
在一个实施方案中，治疗或预防糖尿病的方法进一步包括：给药共同疗法(例如第三种药物试剂)、限制食物、增加患者的身体活动的时间和/或强度，或其任何组合。
本发明的另一个方面提供治疗和/或预防糖尿病的方法，所述方法包括：给药包含式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IVA或IVB化合物的药物组合物，其中所述化合物具有约70e.e.%或更高的纯度。例如治疗糖尿病的方法包括：给药包含式I化合物和GLP类似物或DPP4抑制剂中的任何一个的药物组合物，其中式I化合物具有约80%e.e.或更高的纯度(例如90%e.e.或更高，95%e.e.或更高，97%e.e.或更高，或99%e.e.或更高)。
B.引起糖尿病症状缓解的方法
本发明的另一个方面提供引起糖尿病(例如II型糖尿病)的症状缓解的方法，所述方法包括：给药式I化合物、其可药用盐(例如碱土金属盐)或其共晶；和GLP(例如GLP-1)类似物。
在一些实施方案中，所述方法包括：对患者给药式I化合物、其可药用盐或其共晶；和GLP类似物，其中该患者具有至少约6.5mmol/mol(例如至少约7.0mmol/mol或至少约7.5mmol/mol)的HbA1C水平。在一些实施例中，患者患有II型糖尿病。
在一些实施方案中，所述方法包括：对患者给药式I化合物、其可药用盐或其共晶；和GLP类似物，直到患者出现至多约6.0mmol/mol(例如至多约5.9mmol/mol)的HbA1C水平为止。当患者出现约6.0mmol或更小的HbA1C水平时，停止给药，并且认为该患者处于症状缓解状态。在一些情况下，当患者出现约6.0mmol或更小的HbA1C水平时，停止给药GLP类似物(例如注射给药、口服给药、鼻部给药或直肠给药)，同时基本上在整个症状缓解期间继续给药式I化合物、其盐或共晶。在其它情况下，当患者出现约6.0mmol或更小的HbA1C水平时，在整个症状缓解期间停止给药GLP类似物(例如注射给药、口服给药、鼻部给药或直肠给药)和式I化合物、其盐或共晶。患者恢复约6.0或更大的HbA1C水平是症状缓解期间结束的标志，并恢复给药式I化合物和GLP类似物。注意，在症状缓解结束时恢复的给药不必与引起前述症状缓解状态的给药相同(例如不同的式I化合物、不同的剂量、不同的GLP类似物或其任何组合)。
如上所述，在引起症状缓解的方法中，可以在给药GLP类似物之前、之后或与其同时给药式I化合物。在一些方法中，在对患者给药GLP类似物之后给药式I化合物。在一些实施方案中，引起糖尿病(例如II型糖尿病)的症状缓解的方法包括：对患者给药5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮、其可药用盐或其共晶；和GLP类似物(例如依泽那太(例如Byetta)、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰，或其任何组合)。例如所述方法包括：在给药GLP类似物(例如依泽那太(例如Byetta)、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰或其任何组合)之前对患者给药5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐。在另一个实施例中，所述方法包括：与给药GLP类似物(例如依泽那太(例如Byetta)、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰，或其任何组合)同时对患者给药5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐。在另一个实施例中，所述方法包括：在给药GLP类似物(例如依泽那太(例如Byetta)、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰，或其任何组合)之后对患者给药5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐。
在一些实施方案中，引起糖尿病(例如II型糖尿病)症状缓解的方法包括：对患者给药5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮、其可药用盐或其共晶；和GLP类似物(例如依泽那太(例如Byetta)、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰，或其任何组合)。例如所述方法包括：在给药GLP类似物(例如依泽那太(例如Byetta)、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰，或其任何组合)之前对患者给药5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐。在另一个实施例中，所述方法包括：与GLP类似物(例如依泽那太(例如Byetta)、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰，或其任何组合)同时对患者给药5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐。在另一个实施例中，所述方法包括：在给药GLP类似物(例如依泽那太(例如Byetta)、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰，或其任何组合)之后对患者给药5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐。
本发明的另一个方面提供引起糖尿病(例如II型糖尿病)的症状缓解的方法，所述方法包括：给药式I化合物、其可药用盐或其共晶；和DPP4抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括：对患者给药式I化合物、其可药用盐或其共晶；和DPP4抑制剂，其中该患者具有至少约6.5mmol/mol(例如至少约7.0mmol/mol或至少约7.5mmol/mol)的HbA1C水平。在一些实施例中，患者患有II型糖尿病。
在一些实施方案中，所述方法包括：对患者给药式I化合物、其可药用盐或其共晶；和DPP4抑制剂，直到患者出现至多约6.0mmol/mol(例如至多约5.9mmol/mol)的HbA1C水平为止。当患者出现约6.0mmol或更小的HbA1C水平时，停止给药，并且认为该患者处于症状缓解状态。当患者的HbA1C水平升高至6.0或更高时，症状缓解期间结束，并恢复给药式I化合物和DPP4抑制剂。注意，在症状缓解结束时恢复的给药不必与引起前述症状缓解状态的给药相同(例如不同的式I化合物、不同的剂量、不同的DPP4抑制剂或其任何组合)。
如上所述，在引起症状缓解的方法中，可以在给药DPP4抑制剂之前、之后或与其同时给药式I化合物。在一些方法中，在对患者给药DPP4抑制剂之后给药式I化合物。在一些实施方案中，引起糖尿病(例如II型糖尿病)的症状缓解的方法包括：对患者给药5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮、其可药用盐或其共晶；和DPP4抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停，或其任何组合)。例如所述方法包括：在给药DPP4抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停或其任何组合)之前对患者给药5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐。在另一个实施例中，所述方法包括：与DPP4抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停或其任何组合)同时对患者给药5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐。在另一个实施例中，所述方法包括：在给药DPP4抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停或其任何组合)之后对患者给药5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐。
在一些方法中，在对患者给药DPP4抑制剂之后给药式I化合物。在一些实施方案中，引起糖尿病(例如II型糖尿病)症状缓解的方法包括：对患者给药5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮、其可药用盐或其共晶；和DPP4抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停或其任何组合)。例如所述方法包括：在给药DPP4抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停或其任何组合)之前对患者给药5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐。在另一个实施例中，所述方法包括：与DPP4抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停或其任何组合)同时对患者给药5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐。在另一个实施例中，所述方法包括：在给药DPP4抑制剂(例如西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停或其任何组合)之后对患者给药5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮或其可药用盐。
IV.一般合成方案
式I和II的化合物可以容易地利用已知的方法，由商购的或已知的起始物质来合成。制备式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IVA或IVB化合物的示例性合成路线提供于下述方案1中。
方案1:
Figure BDA00002015438400741
参考方案1，将起始物质1a还原，形成苯胺1b。在氢溴酸、丙烯酸酯和催化剂例如氧化亚铜的存在下，将苯胺1b重氮化，制备α-溴代酸酯1c。用硫脲将α-溴代酸酯1c环化，制备外消旋的噻唑烷二酮1d。使用任何合适的方法，例如HPLC，可以将式II的化合物从外消旋混合物中分离。
在下述方案2中，R2和R'2形成氧代基团或-O-Q，以及R3为氢。
方案2:
Figure BDA00002015438400751
参考方案2，在碱性条件(例如NaOH水溶液)下，使起始物质2a与4-羟基苯甲醛反应，得到区域异构体醇2b的混合物，用色谱法将其分离。使用吡咯烷作为碱，使区域异构体醇2b与2,4-噻唑烷二酮反应，得到化合物2c。用硼氢化钠进行钴催化的还原，得到化合物2d，将其氧化(例如在二甲亚砜的存在下使用五氧化二磷)，得到酮2e。或者，可以使用已知的烷基化、酰化、磺化或磷酸化方法，由羟基化合物2d制备式I化合物(其中R2是-O-Q)。
V.用途、制剂和给药
如上所述，本发明提供用作患者的肥胖症治疗和/或降低患者体重的化合物。
因此，在本发明的另一个方面，提供可药用组合物，其中这些组合物包含任何本申请所描述的化合物，并且任选包含可药用载体、助剂或赋形剂。在某些实施方案中，这些组合物任选进一步包含一种或多种额外的治疗剂。
还可以理解，可以用游离态的某些本发明的化合物来进行治疗，或如果合适的话，使用其可药用衍生物或前体药物形式。按照本发明，可药用衍生物或前体药物包括但不限于：可药用盐、酯、这种酯的盐或任何其它加合物或衍生物，一旦将其给药于需要的患者，能够直接或间接地提供本申请另外所描述的化合物或其代谢产物或残余物。
本申请使用的术语“可药用盐”是指：在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动的组织接触但没有过度的毒性、刺激性、***反应等等的那些盐，其与合理的益处/危险比例相称。“可药用盐”是指本发明化合物的任何无毒的盐或酯的盐，一旦将其给药接受者，能够直接或间接地提供本发明的化合物或其抑制活性的代谢产物或残余物。
可药用盐在本领域是众所周知的。例如S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977，66，1-19)中详述了可药用盐，本申请以引证的方式将其结合。本发明化合物的可药用盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。可药用无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的氨基的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸，或使用本领域所使用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它可药用盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶脂酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的盐包括：碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预见了本申请所公开化合物的任何含有碱性氮的基团的季铵化作用。利用这种季铵化作用，可以得到水或油溶的或可分散的产品。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等等。进一步的可药用盐包括(当合适时)无毒的铵、季铵和胺阳离子，其使用反离子如卤素负离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成。
如上所述，本发明的药用组合物另外包括药用载体、辅料或者媒介物，如本申请所用，适于期望的具体剂型，其包括任何和所有溶剂、稀释剂或者其它液体媒介物、分散剂或者助悬剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或者乳化剂、防腐剂、固体粘结剂、润滑剂等。Remington′s PharmaceuticalSciences,Sixteenth Edition,E.W. Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了用于配制药用组合物的多种载体和用于其制备的已知技术。任何常规载体介质的应用都考虑在本发明范围内，除非其与本发明化合物不相容，如产生任何不期望的生物效应或者另外地以有害方式与药用组合物的任何其它成分(一种或者多种)相互作用。可以作为药用载体的物质的一些实例包括但不限于：离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸，山梨酸或者山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐，或者电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、硫酸氢钾、氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，羊毛脂，糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；云母；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇如丙二醇或者聚乙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无致热原水；等张盐水；林格溶液(Ringer's solution)；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容性润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，根据配制者的判断，防腐剂和抗氧化剂也可在组合物中存在。
按照本发明，化合物或可药用组合物的“有效量”是有效治疗、预防或减轻代谢性疾病(例如肥胖症，即体重减轻)、糖尿病和/或神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、痴呆，等等)的严重程度的量。
按照本发明的方法，可以使用有效治疗或减轻肥胖症和/或肥胖症相关疾病的严重程度的任何数量和任何给药途径来给药药物组合物。
所需的精确量将随受试者而不同，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况，具体药物，其给药方式等。优选地，为了给药便利性和剂量均一性，本发明化合物以剂量单位形式配制。如本申请所用，表述"剂量单位形式"是指适于待治疗患者的药物的物理离散单位。但应知晓，本发明化合物和组合物的每日总使用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体患者或者有机体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括待治疗的病症和病症的严重程度；所应用的具体化合物的活性；所应用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药时间、给药途径和所应用具体化合物的***率；治疗持续时间；与所应用具体化合物联合或者同时使用的药物以及医学领域中公知的类似因素。如本申请所用，术语“患者”意味着动物，例如哺乳动物，更具体为人。
本发明的药用组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或者滴剂)、含服、作为口服或者鼻部喷雾等给予人和其它动物，这取决于被治疗的感染的严重程度。在某些实施方案中，本发明化合物可口服或者肠胃外给予，剂量水平为每日每千克受试者体重约0.01mg至约50mg和优选约1mg至约25mg，每日一次或者更多次，以便获得期望的疗效。或者，可以口服或胃肠外给药本发明的化合物，剂量水平在10mg/kg和约120mg/kg之间。
口服给药的液体剂型包括但不限于：药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或者其它溶剂；增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯、和它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可以包括辅料如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
注射剂例如无菌注射水性或者油性混悬剂可根据已知技术应用合适的分散剂或者润湿剂及助悬剂来配制。无菌注射剂也可为无毒肠胃外可接受稀释剂或者溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或者乳剂，例如，1,3-丁二醇中的溶液。可应用的可接受媒介物和溶剂包含水、林格溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油被常规用作溶剂或者助悬介质。对于此目的，任何温和的不挥发油都可以应用，包括合成的甘油一酯或者甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸在注射剂制备中被应用。
注射剂可以被灭菌，例如，通过阻留细菌的滤器(bacterial-retaining filter)过滤或者通过将灭菌剂以无菌固体组合物形式掺入，其在应用前可以溶解或者分散在无菌水或者其它无菌注射介质中。
为了延长本发明化合物的效用，常常需要从皮下或者肌内注射减缓化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或者无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可取决于晶粒大小和晶型。可选地，肠胃外给予的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或者悬浮在油媒介物中而实现。注射贮库(depot)形式通过在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物微包封基质而制备。取决于化合物与聚合物的比例和所应用的具体聚合物的性质，化合物释放的速率可以被控制。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮库注射剂也通过将化合物包埋在与机体组织可相容的脂质体或者微乳剂中而制备。
直肠或者***给药的组合物优选栓剂，其可以通过混合本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或者载体如可可脂、聚乙二醇或者栓剂蜡而制备，所述栓剂在周围温度下是固态的，但在体温下是液态的，从而在直肠或者***腔内融化和释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂、或者颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性可药用赋形剂或载体混合，诸如柠檬酸钠或者磷酸二钙和/或(a)填充剂或者增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或者木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐类和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，所述剂型也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可在软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中用作填充剂，其使用诸如乳糖(lactose or milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳制备，如肠溶衣和药物制剂领域中公知的其它包衣。它们可任选含有遮光剂，并且也可以是这样的组合物，即以延迟方式仅在或优先在肠道中的某部分释放一种或多种活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可在软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中用作填充剂，其使用诸如乳糖(lactose or milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
活性化合物可呈含有一种或多种如上所述的赋形剂的微囊化形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳(shell)制备，如肠溶衣、控制释放包衣和药物制剂领域中公知的其它包衣。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖，或淀粉混合。作为通常实践，所述剂型也可包含除稀释剂之外的额外物质，例如制片润滑剂和其它制片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，所述剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂，并且也可以是这样的组合物，即以延迟方式仅在或优先在肠道中的某部分释放一种或多种活性成分。可使用的包埋(embedding)组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与可药用载体和在可能需要时任何必要的防腐剂或缓冲剂混合。包含本发明化合物的眼部制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖本发明的范围中。此外，本发明包括透皮贴剂的使用，其具有提供将化合物受控地递送至机体的额外优势。这些剂型可以通过将化合物溶解或者分散在适当介质中进行制备。吸收增强剂也可用于增加化合物跨越皮肤的流动(flux)。速率可以通过提供速率控制膜或者通过将化合物分散在聚合物基质或者凝胶中来控制。
正如上面通常所描述的那样，本发明的化合物用于治疗代谢性疾病。
可以按照本领域和本申请提供的实施例中一般描述的方法，试验本发明使用的化合物在治疗肥胖症和/或体重降低中的活性，更重要的是，降低的PPARγ活性。
也将理解，本发明的化合物和药用组合物可以用于联合治疗中，即，化合物和药用组合物可以与一种或者多种其它期望的治疗剂或者医学方法同时给予、在其之前给予或者在其后给予。联合疗法中应用的具体的治疗组合(治疗剂或者方法)将考虑期望的治疗剂和/或者方法的相容性，以及期望实现的疗效。也将理解，所应用的治疗可实现对同一病症的期望的效果(例如，本发明化合物可与用于治疗同一病症的另一药物同时给予)，或者它们可实现不同的效果(例如，控制任何副作用)。如本申请所用，通常被给予以便治疗或者预防特定疾病或者病症的另外的治疗剂被称为"适于待治疗的疾病或者病症"。
本发明组合物中存在的另外的药物的量将不多于在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常给予的量。优选地，目前公开的组合物中的另外的药物的量的范围是在包含该药物作为唯一的治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50%至100%。
本发明化合物或者其药用组合物也可掺入用于涂布可植入医疗装置的组合物中，所述装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括用于涂布可植入装置的组合物，所述组合物包括上文一般性描述的和在本申请的类和亚类中的本发明化合物以及适于涂布所述可植入装置的载体。另一方面，本发明包括用组合物涂布的可植入装置，所述组合物包括上文一般性描述的和在本申请的类和亚类中的本发明化合物以及适于涂布所述可植入装置的载体。合适的涂层和涂布的植入性器材的一般制备法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中，以引证的方式结合其每一个。涂层典型地是生物相容的聚合物质，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和其混合物。涂层可以任选进一步被氟硅酮、聚糖、聚乙二醇、磷脂或其组合物的合适外涂层所覆盖，以便提供组合物的控制释放特征。
本发明的另一个方面涉及治疗生物样品或患者的代谢性疾病(例如体外或体内)，所述方法包括：对患者给药包含式I、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IVA或IVB化合物的药物组合物或使所述生物样品与该药物组合物接触。如本申请所用，术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物或者其提取物；得自哺乳动物的活组织检查材料或者其提取物；和血液、唾液、尿、便、***、泪液或者其它机体流体或者其提取物。
为了可以更充分地理解本申请所描述的本发明，列出下列实施例。应该理解，这些实施例仅仅具有说明的目的，不应该将其看作是以任何方式来限制本发明。
VI.实施例
实施例1:5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮。
Figure BDA00002015438400811
步骤1.4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯甲醛的制备。
向2-(4-氟苯基)氧杂环丙烷(6.50g，54.0mmol)中加入甲苯(85mL)、4-羟基苯甲醛(9.89g，81.0mmol)、PEG4000(聚乙二醇，1.15g)和1M NaOH(85mL)，并将该搅拌着的混合物在78℃加热过夜。冷却至室温后，用EtOAc萃取该反应混合物，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的黄色油状物在介质硅胶柱(medium silica gel column)上色谱分离，用0-10%EtOAc/DCM洗脱。将主要含有较高Rf值斑点的级份合并，真空蒸发，得到1.85g(14%)标题化合物，其为黄色油状物。将主要含有较低Rf值的斑点的级份合并，真空蒸发，得到0.64g区域异构体，其为无色粘性油状物。将混合级份合并，并再次色谱分离，用30%EtOAc/己烷洗脱。将含有较高Rf值的物质的级份合并，真空蒸发，得到额外的2.64g(20%)标题化合物，其为无色油状物。将含有较低Rf值的物质的级份合并，真空蒸发，得到额外的1.82g区域异构体，其为无色粘性油状物。
步骤2:5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)亚苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备。
向4-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙氧基]苯甲醛(2.63g，10.8mmol)的无水EtOH(75mL)搅拌溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(1.27g，10.8mmol)和哌啶(0.54mL，5.4mmol)，并将得到的溶液加热至回流。将该反应回流过夜。将该反应混合物冷却至室温。没有形成沉淀。反应混合物的pH值是约5。加入乙酸(20滴)，并将反应混合物真空蒸发。将物质吸附到硅胶上，色谱分离，用30-40%EtOAc/己烷洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到3.18g(86%)标题化合物，其为浅黄色固体。C18H15NO4S的MS(ESI-)m/z340.1(M-H)-。
步骤3:5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备。
向5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)亚苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(1.50g，4.39mmol)的THF(20mL)混合物中加入水(20mL)、1M NaOH(3mL)、氯化钴(II)六水合物(0.60mg，0.003mmol)和丁二酮肟(15mg，0.13mmol)。加入四氢硼酸钠(240mg，6.33mmol)的0.2M NaOH(3.6mL)溶液。该反应混合物立即变黑，但很快呈现澄清的黄色外观。逐滴加入乙酸，直到溶液变黑为止(3滴)。约一个小时之后，反应减轻。加入额外的NaBH4、CoCl2和HOAc，产生深蓝-紫色。当颜色褪色时，加入更多的NaBH4。当HPLC分析表明该反应完成时，将其在水和EtOAc之间分配，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的泡沫状固体色谱分离，用50%EtOAc/己烷洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到1.15g(76%)标题化合物，其为白色固体。C18H17NO4S的MS(ESI-)m/z 342.1(M-H)-。
步骤4:5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备。
向5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(1.00g，2.91mmol)的DCM(35mL)搅拌溶液中加入DMSO(2mL)，并将该溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.83g，2.91mmol)，而后加入三乙胺(1.8mL，13.1mmol)。该反应慢慢地温热至室温。2小时之后，将反应混合物在DCM和水之间分配，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的黄色油状物在硅胶上色谱分离，用25-35%EtOAc/己烷洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到0.40g(40%)标题化合物，其为白色固体。与***(ether)一起研磨，得到245mg纯产物。C18H15NO4S的MS(ESI-)m/z340.1(M-H)-。
实施例2:5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备。
Figure BDA00002015438400831
步骤1:4-[2-(氟苯基)-2-羟乙氧基]苯甲醛的制备
向2-(4-氟苯基)氧杂环丙烷(5.60g，40.0mmol)的甲苯(65mL)搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.40g，61.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，并将该反应混合物在78℃加热过夜。冷却至室温后，用EtOAc(2x150mL)萃取该反应混合物，并将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物在硅胶上色谱分离，用30-40%EtOAc/己烷洗脱。将含有较高Rf值的斑点的级份合并，真空蒸发，得到2.38g产物的区域异构体，其为白色固体。将含有较低Rf值的斑点的级份合并，真空蒸发，得到1.54g(22%)标题化合物，其为无色粘性油状物。
步骤2:5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
向醛(2.36g，10.8mmol)的无水EtOH(75mL)搅拌溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(1.06g，9.07mmol)和哌啶(0.45mL，4.50mmol)，并将得到的溶液加热至回流。回流过夜之后，将该反应冷却至室温，然后真空蒸发。将残余物吸附到硅胶上，色谱分离，用30-40%EtOAc/己烷洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到0.88g(27%)标题化合物，其为黄色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.1(M-H)-。
步骤3:5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
向5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(0.87g，2.40mmol)的THF/水(1:1，20mL)搅拌混合物中加入1M NaOH(2mL)、氯化钴(II)六水合物(0.30g，0.001mmol)、丁二酮肟(8.4mg，0.073mmol)，最后加入四氢硼酸钠(0.13g，3.53mmol)。该反应转变为深蓝/紫色。短时间之后，黑色开始褪色，逐滴加入HOAc，重新产生较黑的颜色。当颜色褪色并且加入HOAc未能使颜色恢复时，加入NaBH4，重新产生较黑的颜色。将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物色谱分离，用35%EtOAc/己烷洗脱。将含有化合物的级份合并，真空蒸发，得到0.77g(88%)浅黄色固体。将该黄色固体溶于THF(8mL)和水(8mL)中，并将得到的溶液用CoCl2(小晶体)和2,2’-联吡啶(5mg)处理。最后，分小份加入NaBH4，直到深蓝颜色持久为止。将该反应混合物在EtOAc和水之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的淡色油状物在小硅胶柱上色谱分离，用25-35%EtOAc/己烷洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到527mg(60%)标题化合物，其为白色固体。C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)-。
步骤4:5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
向5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(0.52g，1.40mmol)的DCM(15mL)搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)，并将该溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.41g，1.44mmol)，而后加入三乙胺(0.90mL，6.48mmol)。该反应慢慢地温热至室温，然后搅拌5小时。将该反应混合物在DCM和水之间分配，并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的白色固体在小硅胶柱上色谱分离，用10%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到0.25g(48%)标题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI+)m/z359.9(M+H)+。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.0(M-H)-。
实施例3:5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备。
Figure BDA00002015438400851
步骤1:2-(2-氟苯基)氧杂环丙烷的制备
在0℃，向邻氟苯乙烯(5.0g，41.0mmol)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)的二噁烷(33mL)和水(78mL)溶液中分三份加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g，45.0mol)。将该反应温热至室温，并搅拌过夜。分份加入碳酸钠(8.68g，81.9mmol)，然后加入1M NaOH(约10mL)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到5.31g(94%)标题化合物，其为淡色油状物，不用进一步纯化就使用。C8H7FO的m/zMS(ESI+)138.1(M+H)+。
步骤2:4-[2-(2-氟苯基)-2-羟乙氧基]苯甲醛的制备
向2-(2-氟苯基)氧杂环丙烷(5.30g，38.4mmol)的甲苯(65mL)搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.0g，58.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热过夜。使该反应冷却至室温，然后用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物吸附到硅胶上，色谱分离，用30-40%EtOAc/己烷洗脱，得到2个主要的斑点。将含有较高Rf值的斑点的级份合并，真空蒸发，得到1.10g(11%)标题化合物，其为无色油状物。将含有较低Rf值的斑点的级份合并，真空蒸发，得到0.67g(7%)区域异构体，其为无色油状物。
步骤3:5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
向醛(2.36g，10.8mmol)的无水EtOH(40mL)搅拌溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.495g，4.23mmol)和哌啶(0.21mL，2.10mmol)，并将得到的溶液加热至回流。回流过夜之后，将该反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发。将残余物溶于EtOAc中，并将此溶液用稀HOAc水溶液，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。用DCM和丙酮洗涤得到的黄色固体，并将滤液真空蒸发。将该物质吸附到硅胶上，色谱分离，使用10-25%EtOAc/DCM。将含有化合物的级份合并，真空蒸发，得到0.51g标题化合物，其为黄色固体。C18H14FNO4S的m/z MS(ESI-)358.0(M-H)-。
步骤4:5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
向5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(0.52g，1.40mmol)的THF/水(1:1，16mL)搅拌混合物中加入1M NaOH(2mL)、氯化钴(II)六水合物(0.2mg，0.0009mmol)、2,2’-联吡啶(50.8mg，0.33mmol)，最后加入四氢硼酸钠(0.11g，2.90mmol)。该反应转变为深蓝/紫色。短时间之后，黑色开始褪色，逐滴加入HOAc，重新产生较黑的颜色。当颜色褪色并且加入HOAc未能使颜色恢复时，加入NaBH4，重新产生较黑的颜色。分小份加入NaBH4并逐滴加入HOAc，直到深蓝颜色持久为止。将该过程重复若干次之后，尽管深蓝颜色为浅棕色溶液所代替，但HPLC表明反应完成。将该反应在水和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物色谱分离，用35%EtOAc/己烷洗脱。将含有化合物的级份合并，真空蒸发，得到0.32g标题化合物，其为白色固体。C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)-。
步骤5:5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
向5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(0.29g，0.80mmol)的DCM(15mL)搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)，并将该溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.23g，0.80mmol)，而后加入三乙胺(0.50mL，3.6mmol)。该反应慢慢地温热至室温。3小时之后，加入水，并将各相分离。将水相的pH值调节至约7，并将水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的白色固体在小硅胶柱上色谱分离，用10%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到0.19g(66%)标题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z358.0(M-H)-。
实施例4:5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
Figure BDA00002015438400871
步骤1:2-(3-氟苯基)氧杂环丙烷的制备
在0℃，向间氟苯乙烯(5.00g，41.0mmol)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)的二噁烷(33mL)和水(78mL)溶液中分三份加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g，45.0mmol)。该反应混合物温热至室温。4小时之后，加入2N NaOH(60mL)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到6.30g标题化合物，其为淡色油状物，不用进一步纯化就使用。
步骤2:4-[2-(3-氟苯基)-2-羟乙氧基]苯甲醛的制备
向2-(3-氟苯基)氧杂环丙烷(5.60g，40.5mmol)的甲苯(65mL)搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.40g，61.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热过夜。使该反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物色谱分离，用30-40%EtOAc/己烷洗脱，得到2个主要的斑点。将含有较高Rf值的斑点的级份合并，真空蒸发，得到1.78g(17%)标题化合物，其为白色固体。将含有较低Rf值的斑点的级份合并，真空蒸发，得到0.90g(9%)区域异构体，其为接近无色的油状物。
步骤3:5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
向醛(2.36g，10.8mmol)的无水EtOH(40mL)搅拌溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.90g，7.69mmol)和哌啶(0.76mL，7.7mmol)，并将得到的溶液加热至回流。6小时之后，将该反应混合物冷却至室温。真空蒸发该混合物，并将残余物溶于EtOAc中。将此溶液用稀HOAc水溶液，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的黄色固体溶于MeOH/DCM中，吸附到硅胶上，色谱分离，用30%EtOAc/DCM洗脱。将含有化合物的级份合并，真空蒸发，得到2.17g(86%)标题化合物，其为黄色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.1(M-H)-。
步骤4:5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
将5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(1.00g，2.78mmol)悬浮在THF(15mL)和水(10mL)中。向此溶液中加入小晶体的氯化钴，而后加入2,2’-联吡啶(98mg，0.63mmol)。分份加入NaBH4，直到蓝颜色持久为止。颜色逐渐褪色，通过加入少量的硼氢化物和HOAc，反复地重新产生该颜色。当HPLC分析显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。加入HOAc，直到水相的pH值约为6为止。用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上色谱分离，用20%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到0.72g(72%)标题化合物，其为白色固体。将该物质在小二氧化硅柱上再次色谱分离，用10-20%EtOAc/DCM洗脱。C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)-。
步骤5:5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
向5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(0.62g，1.70mmol)的DCM(15mL)搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)，并将该溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.49g，1.72mmol)，而后加入三乙胺(1.1mL，7.72mmol)。该反应混合物慢慢地温热至室温。2小时之后，HPLC表明反应完成。加入水，并将各相分离。用2M NaOH将水相的pH值调节至约7，然后用EtOAc萃取水相。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的白色固体在小硅胶柱上色谱分离，用10%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到0.25g(40%)标题化合物，其为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.0(M-H)-。
实施例5:5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
Figure BDA00002015438400881
步骤1:2-(3-甲氧基苯基)氧杂环丙烷
在0℃，向3-乙烯基苯甲醚(5.0g，37.0mmol)和乙酸(2.1mL，37.0mmol)的二噁烷(33mL)和水(78mL)溶液中分三份加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.30g，41.0mmol)。将该反应温热至室温，然后加入2M NaOH(50mL)。将该反应在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到5.60g(100%)标题化合物，其为淡色油状物。
步骤2:4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛
向2-(3-甲氧基苯基)氧杂环丙烷(5.60g，37.0mmol)的甲苯(65mL)搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(6.80g，5.60mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热过夜。使该反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物色谱分离，用30-40%EtOAc/己烷洗脱。将含有较高Rf值的斑点的级份合并，真空蒸发，得到1.86g(18%)标题化合物，其为澄清的无色油状物。将含有较低Rf值的斑点的级份合并，真空蒸发，得到0.90g(9%)区域异构体，其为接近无色的油状物。
步骤3:5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮
向4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛(1.76g，6.46mmol)的无水EtOH(50mL)搅拌溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.83g，7.11mmol)和哌啶(0.70mL，7.11mmol)，并将得到的溶液加热至回流。将该反应回流过夜，然后真空蒸发。将残余物溶于EtOAc中，并将此溶液用水(用HOAc将pH值调节至约5-6)，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并吸附到硅胶上。用20-30%EtOAc/DCM进行色谱法之后，将含有化合物的级份合并，真空蒸发，得到1.38g(58%)标题化合物，其为黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z370.1(M-H)-.
步骤4:5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮
将5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(1.15g，3.10mmol)溶于THF(15mL)中。加入水(15mL)和足够的THF，得到澄清溶液。加入小晶体的氯化钴，而后加入2,2’-联吡啶(109mg，0.70mmol)。分份加入NaBH4，直到蓝颜色持久为止。颜色逐渐褪色，但通过加入少量的硼氢化物和HOAc，反复地重新产生该颜色。当HPLC显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。加入HOAc，直到水相的pH值约为6为止，然后用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上色谱分离，用20%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到0.82g(74%)标题化合物，其为白色固体。C19H19NO5S的MS(ESI-)m/z 372.0(M-H)-.
步骤5:5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
向5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(0.62g，1.7mmol)的DCM(15mL)搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)，并将该溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.52g，1.8mmol)，而后加入三乙胺(1.2mL，8.3mmol)。该反应慢慢地温热至室温。2小时之后，加入水，并将各相分离。用2M NaOH将水相的pH值调节至约7。用EtOAc萃取水相。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的白色固体在小硅胶柱上色谱分离，用10%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到0.33g(54%)标题化合物，其为白色固体。C19H17NO5S的MS(ESI+)m/z 372.0(M+H)+。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)-。
实施例6:5-{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
Figure BDA00002015438400901
步骤1:2-(2-甲氧基苯基)氧杂环丙烷的制备
在0℃，向2-乙烯基苯甲醚(5.0g，0.037mol)和乙酸(2.1mL，37mmol)的二噁烷(33mL)和水(78mL)溶液中分三份加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.30g，40.1mmol)。该反应混合物温热至室温，1小时之后，加入2M NaOH(50mL)。将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到7.56g淡色油状物。将其溶于二噁烷中，加入2N NaOH，并将该反应在室温搅拌过夜。重复进行水溶液处理，得到5.60标题化合物，其为接近无色的油状物。
步骤2:4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛的制备
向2-(2-甲氧基苯基)氧杂环丙烷(5.60g，37.3mmol)的甲苯(65mL)搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(6.80g，56.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热过夜。使该反应冷却至室温，然后用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅色油状物吸附到硅胶上，色谱分离，用30-40%EtOAc/己烷洗脱，得到2个主要的斑点。将含有较高Rf值的斑点的级份合并，真空蒸发，得到1.71g(17%)区域异构体，其为棕色油状物。将含有较低Rf值的斑点的级份合并，真空蒸发，得到2.05g(20%)标题化合物，其为黄色固体。
步骤3:(5Z)-5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
向4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛(1.71g，6.28mmol)的无水EtOH(50mL)搅拌溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.81g，6.91mmol)和哌啶(0.68mL，6.9mmol)，并将得到的溶液加热至回流。将该反应混合物回流过夜，然后真空蒸发。将残余物溶于EtOAc中，并将此溶液用HOAc水溶液(pH5-6)，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物吸附到硅胶上，在硅胶上色谱分离，用20-40%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到1.87g(80%)标题化合物，其为浅黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)-。
步骤4:5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮
将(5Z)-5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(1.00g，2.69mmol)溶于THF(20mL)中。加入水(20mL)，然后另外加入足够的THF，得到澄清溶液。加入小晶体的氯化钴，而后加入2,2’-联吡啶(95mg，0.61mmol)。将该反应混合物冷却至0℃。分份加入NaBH4，直到蓝颜色持久为止。颜色逐渐褪色，通过加入少量的硼氢化物和HOAc，反复地重新产生该颜色。当HPLC显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。加入HOAc，直到水相的pH值约为6为止，然后用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上色谱分离，用20%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到0.63g(63%)标题化合物，其为白色固体。C19H19NO5S的MS(ESI-)m/z 372.1(M-H)-。
步骤5:5-{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
在0℃，向五氧化二磷(0.30g，1.10mmol)的DCM(8mL)搅拌溶液中加入5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(0.20g，0.54mmol)的DCM(8mL)溶液，而后加入二甲亚砜(0.20mL，2.80mmol)。搅拌15分钟之后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol)。45分钟后，将该反应混合物倒入冷的饱和NaHCO3中，并用EtOAc(x2)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上色谱分离，用0-10%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到175mg(88%)标题化合物，其为浅黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)-。
实施例7:5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
Figure BDA00002015438400921
步骤1:2-(3-氯苯基)氧杂环丙烷
在0℃，向间氯苯乙烯(5.70g，41.0mmol)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)的二噁烷(33mL)和水(78mL)溶液中分三份加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g，45.0mmol)。该反应温热至室温。4小时之后，加入2N NaOH(60mL)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到6.20g淡色油状物，其不用进一步纯化就使用。
步骤2:4-[2-(3-氯苯基)-2-羟乙氧基]苯甲醛
向2-(3-氯苯基)氧杂环丙烷(6.20g，40.0mmol)的甲苯(65mL)搅拌溶液中加入4-羟基苯甲醛(7.30g，60.0mmol)、1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热三小时。使该反应冷却至室温，然后用EtOAc(2 x 150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油状物吸附到硅胶上，色谱分离，用25-40%EtOAc/己烷洗脱。有2个主要的斑点。将含有较高Rf值的斑点的级份合并，真空蒸发，得到1.08g(10%)目标产物，其为无色油状物。将含有较低Rf值的斑点的级份合并，真空蒸发，得到0.95g(8%)区域异构体，其为无色油状物，44B。还回收了一些起始环氧化物(2.85g)。
步骤3:5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮
向4-[2-(3-氯苯基)-2-羟乙氧基]苯甲醛(1.08g，3.90mmol)的无水EtOH(50mL)搅拌溶液中加入2,4-噻唑烷二酮(0.50g，4.29mmol)和哌啶(0.42mL，4.3mmol)，并将得到的溶液加热至回流，然后在室温搅拌过夜。真空蒸发该反应混合物，并将残余物溶于EtOAc中。将此溶液用HOAc水溶液(pH5-6)，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物吸附到硅胶上，色谱分离，用10-20%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到1.31g(89%)产物，其为浅黄色固体。C18H14ClNO4S的MS(ESI+)m/z 375.0(M+H)+。C18H14ClNO4S的MS(ESI-)m/z 374.1(M-H)-。
步骤4:5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮
将5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(0.74g，2.00mmol)溶于THF(20mL)中。加入水(20mL)，然后加入更多的THF，直到所有固体溶解为止。加入小晶体的氯化钴，而后加入2,2’-联吡啶(69mg，0.44mmol)。将该反应混合物冷却至0℃。分份加入NaBH4，直到蓝颜色持久为止。颜色逐渐褪色，通过加入少量的硼氢化物和HOAc，反复地重新产生该颜色。当HPLC显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。加入HOAc，直到水相的pH值约为6为止，然后用EtOAc萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上色谱分离，用0-10%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到0.44g(59%)粘性黄色固体。C18H16ClNO4S的MS(ESI-)m/z376.1(M-H)-。
步骤5:5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
在0℃，向五氧化二磷(0.38g，1.30mmol)的DCM(8mL)搅拌溶液中加入5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(0.25g，0.66mmol)的DCM(8mL)溶液，而后加入二甲亚砜(0.23mL，3.30mL)。搅拌15分钟之后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.00mmol)。45分钟后，将该反应倒入冷的饱和NaHCO3中，并用EtOAc(x2)萃取该混合物。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上色谱分离，用0-15%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的级份合并，真空蒸发，得到117mg(47%)白色固体。C18H14ClNO4S的MS(ESI-)m/z 374.1(M-H)-。
实施例8:5-{4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
使用合适的起始物质，例如2-(2-氯苯基)氧杂环丙烷，标题化合物可以如实施例7所述来制备。
实施例9:5-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的制备
使用合适的起始物质，例如2-(4-甲氧基苯基)氧杂环丙烷，标题化合物可以如实施例5和6所述来制备。C19H17NO5S的MS(ESI-)370.2m/z(M-1)。
代表性化合物的物理数据
1H-NMR数据(400mHz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.00(s,1H),7.50(s,1H),7.42-7.32(m,3H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),5.77(d,J＝5.0Hz,1H),4.92(d,J＝6.2Hz,1H),4.86(dd,J=8.9,4.3Hz,1H),4.00(m,2H),3.29(dd,J＝14.3,4.3Hz,1H),3.05(dd,J＝14.2,9.0Hz,1H).
1H-NMR(DMSO-d6):δ=12.52(s,1H),7.75(s,1H),7.54(m,3H),7.44-7.33(m,3H),7.11(d,J＝8.91Hz,2H),5.84(d,J＝4.77Hz,1H),4.97(m,1H),4.12(m,2H).
1H-NMR(CDCl3):δ=8.32(brs,1H),7.50(d,J＝8.50Hz,2H),7.26(m,2H),7.17(m,2H),6.88(m,2H),5.15(dd,J＝8.71,3.11Hz,1H),4.51(dd,J＝9.23,4.04Hz,1H),4.09(dd,J＝9.64,3.21Hz,1H),3.45(dd,J=14.1,3.94Hz,1H),3.13(dd,J=14.2,9.23Hz,1H),2.87(brs,1H).
Figure BDA00002015438400952
1H-NMR(CDCl3):δ=8.35(brs,1H),7.23(t,J＝8.09,1H),7.07(d,J＝8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.81(m,3H),5.03(dd,J＝8.60,2.80Hz,1H),4.42(dd,J＝9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J＝9.23Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J＝14.20,3.84Hz,1H),3.04(dd,J＝14.10,9.33Hz,1H),2.75(brs,1H)..
Figure BDA00002015438400953
1H-NMR(CDCl3):δ=8.42(brs,1H),7.23(t,J＝7.98Hz,1H),7.07(d,J＝8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.82-6.78(m,3H),5.03(dd,J＝8.71,2.90Hz,1H),4.41(dd,J＝9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J＝9.12Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J＝14.10,3.94Hz,1H),3.03(dd,J＝14.31,9.33Hz,1H),2.77(brs,1H).
Figure BDA00002015438400961
1H-NMR(DMSO-d6):δ=12.03(brs,1H),7.62(d,J＝7.67Hz,1H),7.49(m,2H),7.27(dd,J＝8.19,2.38Hz,1H),7.16(d,J＝8.50Hz,2H),6.91(d,J＝8.50Hz,2H),5.55(s,2H),4.88(dd,J＝9.12,4.35Hz,1H),3.84(s,3H),3.33-3.29(m,1H),3.05(dd,J＝14.31,9.12Hz,1H).
Figure BDA00002015438400962
1H-NMR(DMSO-d6):δ=12.02(brs,1H),8.05(t,J＝1.66Hz,1H),7.96(d,J＝7.88Hz,1H),7.77(m,1H),7.61(t,J＝7.88Hz,1H),7.16(d,J＝8.71Hz,2H),6.93(d,J＝8.71Hz,2H),5.57(s,2H),4.88(dd,J＝9.12,4.35Hz,1H),3.31(m,1H),3.06(dd,J＝14.20,9.23Hz,1H)..
Figure BDA00002015438400963
1H-NMR(DMSO-d6):δ=12.02(brs,1H),7.83(m,2H),7.59(m,2H),7.16(d,J＝8.71Hz,2H),6.93(d,J＝8.71,2H),5.56(s,2H),4.88(dd,J＝9.12,4.35Hz,1H),3.33-3.29(m,1H),3.06(dd,J＝14.10,9.12Hz,1H)..
1H-NMR(DMSO-d6):δ=12.02(s,1H),8.03(d,J＝8.71Hz,2H),7.65(d,J＝8.50Hz,2H),7.15(d,J＝8.50Hz,2H),6.92(d,J＝8.71Hz,2H),5.54(s,2H),4.88(dd,J＝9.12,4.35Hz,1H),3.33-3.29(m,1H),3.05(dd,J＝14.10,9.12Hz,1H).
Figure BDA00002015438400971
1H-NMR(CDCl3):δ=8.08(m,3H),7.34(d,J＝8.09Hz,2H),7.17(d,J＝8.71Hz,2H),6.90(d,J＝8.71Hz,2H),5.23(s,2H),4.51(dd,J＝9.43,3.84Hz,1H),3.46(dd,J＝14.10,3.94Hz,1H),3.13(dd,14.20,9.43Hz,1H),1.60(brs,1H).
Figure BDA00002015438400972
1H-NMR(DMSO-d6):δ=12.20(s,1H),8.30(m,2H),8.07(d,J＝7.88Hz,1H),7.82(t,J＝7.88Hz,1H),7.16(d,J＝8.71Hz,2H),6.95(d,J＝8.71Hz,2H),5.64(s,2H),4.88(dd,J＝9.33,4.35Hz,1H),3.34-3.29(m,1H),3.06(dd,J＝14.10..9.12Hz,1H).
Figure BDA00002015438400973
1H-NMR(CDCl3):δ=8.42(brs,1H),7.38(m,5H),7.15(d,J＝8.50Hz,2H),6.88(d,J＝8.50Hz,2H),5.14(dd,J＝8.81,3.01Hz,1H),4.50(dd,J＝9.33,3.94Hz,1H),4.11(m,1H),4.01(t,J=9.23Hz,1H),3.45(dd,J＝14.20,3.84Hz,1H),3.12(dd,J=14.20,9.43Hz,1H),2.84(brs,1H).
Figure BDA00002015438400974
1H-NMR(CDCl3):δ=8.35(brs,1H),7.23(t,J＝8.09,1H),7.07(d,J＝8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.81(m,3H),5.03(dd,J＝8.60,2.80Hz,1H),4.42(dd,J＝9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J＝9.23Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J＝14.20,3.84Hz,1H),3.04(dd,J＝14.10,9.33Hz,1H),2.75(brs,1H)..
Figure BDA00002015438400981
1H-NMR(CDCl3):δ=8.42(brs,1H),7.23(t,J＝7.98Hz,1H),7.07(d,J＝8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.82-6.78(m,3H),5.03(dd,J＝8.71,2.90Hz,1H),4.41(dd,J＝9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J＝9.12Hz,1H),3.76(s,3H),3.36(dd,J＝14.10,3.94Hz,1H),3.03(dd,J＝14.31,9.33Hz,1H),2.77(brs,1H).
Figure BDA00002015438400982
1H-NMR(DMSO-d6):δ=12.03(brs,1H),8.02(m,2H),7.69(t,J＝7.36Hz,1H),7.57(t,J＝7.67Hz,2H),7.15(d,J＝8.50Hz,2H),6.91(d,J＝8.50Hz,2H),5.56(s,2H),4.88(dd,J＝9.23,4.25Hz,1H),3.31(m,2H),3.05(dd,J＝14.02,9.23Hz,1H).
Figure BDA00002015438400983
1H-NMR(CDCl3):δ=8.57(brs,1H),7.28(m,1H),7.16(m,1H),6.99(m,2H),6.87(m,3H),6.12(dd,J=7.8,3.6Hz,1H),4.49(dd,J=9.3,3.9Hz,1H),4.25(m,1H),4.13(dd,J=10.5,3.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.10(dd,J=14.0,9.6Hz,1H),2.14(s,3H).
Figure BDA00002015438400991
1H-NMR(CDCl3):δ=8.31(brs,1H),7.29(m,1H),7.17(m,1H),6.99(m,2H),6.88(m,3H),6.12(dd,J=7.8,3.4Hz,1H),4.50(dd,J=9.4,3.8Hz,1H),4.25(m,1H),4.13(dd,J=10.4,3.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.11(dd,J=14.1,9.3Hz,1H),2.14(s,3H).
Figure BDA00002015438400992
1H-NMR(CDCl3):δ=8.65(m,1H),7.29(m,1H),7.13(m,1H),6.97(m,2H),6.86(m,3H),6.13(m,1H),4.49(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),4.24(m,1H),4.14(m,1H),3.82(s,3H),3.40(m,1H),3.12(dd,J=14.2,9.0Hz,1H),2.69(m,4H).
Figure BDA00002015438400993
1H-NMR(CDCl3):δ=8.78(brs,1H),7.29(m,1H),7.13(m,1H),6.97(m,2H),6.85(m,3H),6.12(m,1H),4.47(dd,J=8.8,3.8Hz,1H),4.20(m,2H),3.81(s,3H),3.36(m,1H),3.13(m,1H),2.68(m,4H).
Figure BDA00002015438400994
1H-NMR(CDCl3):δ=8.74(brs,1H),7.42(s,1H),7.31(m,2H),7.15(d,J-8.7Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),6.10((dd,J=7.4,4.0Hz,1H),4.50(dd,J=9.3,3.9Hz,1H),4.24(M,1H),4.13(dd,J=10.4,4.2Hz,1H),3.45(dd,J=14.1,3.7Hz,1H),3.10(dd,J=14.0,9.4Hz,1H),2.15(s,3H).
Figure BDA00002015438401001
1H-NMR(CDCl3):δ=8.67(brs,1H),7.42(s,1H),7.30(m,2H),7.15(d,J=7.2Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),6.10(dd,J=7.4,4.0Hz,1H),4.50(dd,J=9.3,3.9Hz,1H),4.24(m,1H),4.13(dd,J=10.4,4.2Hz,1H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.11(dd,J=14.2,9.4Hz,1H),2.15(s,3H).
Figure BDA00002015438401002
1H-NMR(CDCl3):δ=8.94,(d,J=4.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(m,3H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.84(d,J=8.5Hz,2H),6.11(m,1H),4.49(dd,J=9.0,3.8Hz,1H),4.23(m,1H),4.13(m,1H),3.40(dd,J=14.1,3.5Hz,1H),3.13(dd,J=14.1,9.1Hz,1H),2.71(m,4H).
Figure BDA00002015438401003
1H-NMR(CDCl3):δ=8.88(d,J=6.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(m,3H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.84(d,J=7.7Hz,2H),6.11(m,1H),4.49(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),4.24(m,1H),4.14(m,1H),3.40(dd,J=14.3,3.7Hz,1H),3.13(dd,J=14.2,9.0Hz,1H),2.70(m,4H).
Figure BDA00002015438401011
1H-NMR(CDCl3):δ=9.34(brs,1H),8.46,s,1H),7.56(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0,1H),7.13(d,J=7.1Hz,2H),6.86(dd,J=8.6,1.8Hz,2H),6.18(dd,J=6.4,4.1Hz,1H),4.48(m,1H),4.41(m,1H),3.44(m,1H),3.09(m,1H),2.67(q,J=7.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.26(t,J=7.6Hz,3H).
Figure BDA00002015438401012
1H-NMR(CDCl3):δ=8.85(brs,1H),8.46(d,J=1.7Hz,1H),7.56(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.86(d,J=7.1Hz,2H),6.19(dd,J=6.4,4.2Hz,1H),4.49(dd,J=9.1,3.5Hz,1H),4.41(m,2H),3.44(m,1H),3.10(m,1H),2.67(q,J=7.5Hz,2H),2.16(s,3H).,1.26(t,3H).
Figure BDA00002015438401013
1H-NMR(CDCl3):δ=8.63(brs,1H),8.45(s,1H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),7.56(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),6.19(t,J=5.1Hz,1H),4.46(dd,J=9.0,3.8Hz,1H),4.39(m,2H),3.38(dd,J=14.2,3.8Hz,1H),3.10(dd,J=14.2,9.2Hz,1H),2.68(m,6H),1.24(t,J=7.6Hz,3H).
Figure BDA00002015438401014
1H-NMR(CDCl3):δ=9.20(brs,1H),8.48(s,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.12(dd,J=8.5,1.7Hz,2H0,6.84(dd,J=8.7,2.7Hz,2H),6.20(m,1H),4.49(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),4.40(m,2H),3.33(m,1H),3.18(m,1H),2.71(m,6H),1.25(t,J=7.6Hz),3H).
质谱
Figure BDA00002015438401021
Figure BDA00002015438401041
Figure BDA00002015438401051
Figure BDA00002015438401061
Figure BDA00002015438401071
Figure BDA00002015438401081
Figure BDA00002015438401091
化合物、化合物的盐、化合物的共晶和/或其组合的效果在细胞体系中得到证实，设计所述细胞体系用于评价它们在细胞培养中的棕色脂肪组织(BAT)的分化中的效果。在细胞体系中显示效果的化合物、化合物的盐、化合物共晶或其组合也将在体内有效预防重量增加和保存胰腺B细胞(它的损失可引起糖尿病)。
实施例10:BAT分化
基于在Petrovic N，Shabalina IG，Timmons JA，Cannon B，NedergaardJ.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.295:E287-E296，2008(本申请以引证的方式将其结合)中所述的变型，如下所述将BAT的前体从正常小鼠或糖尿病小鼠的肩胛间脂肪垫中分离出，并体外培养。
收集棕色脂肪垫，粉碎，在含有0.15%(wt/vol)胶原酶的分离缓冲液中消化45分钟。将细胞悬浮液通过100μm尼龙滤膜过滤，在200×g离心5分钟。将含有前脂肪细胞的颗粒再悬浮在1.2ml DMEM(每个动物)中，DMEM中含有10%FBS、10mM HEPES、25μg/ml抗坏血酸钠、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。将再悬浮的前脂肪细胞分配到6孔板中，并在37℃，在10%CO2氛围中，在80%湿度的空气条件下生长。在第一天改变培养基，然后每隔一天改变一次，直到融合为止。
然后用进行BAT分化试验的化合物、化合物的盐或其共晶处理细胞。这种处理可以与提高胞内环化核苷酸的策略同时，在其之后或之前进行。通过直接测量解偶联蛋白1(UCP1)(其是棕色脂肪细胞的象征)来评价BAT表型的形成。
处理细胞之后，吸出生长培养基，用PBS冲洗，并用含有1%IgepalCA-630和蛋白酶抑制剂混合物的KHM缓冲剂溶解。将溶胞产物在8,000×g离心5分钟(4℃)，收集含有细胞溶胞产物的上清液，并使用BCA方法分析总蛋白。在还原条件下，使细胞溶胞产物(20μg/道)在10-20%Tris甘氨酸凝胶上运行，蛋白转移至PVDF膜。使用UCP1多克隆的1°抗体，HRP缀合的2°抗体进行Western印迹法，并使用增强化学发光试剂和成像胶片进行成像。使用ImageJ软件，在扫描的薄膜上进行光密度测定，并使用GraphPadPrism软件进行分析。
这种评价的实例提供在下述实施例10A中。
实施例10A:5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的BAT分化
按照上述试验，将BAT前体细胞用浓度范围0.1至10μM的5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮处理7天。参照图1和2，使用Western印迹来试验细胞，其显示了UCP1(其是BAT细胞的象征)数量的剂量依赖性增加。注意，板1、2和3各自表示相同试验条件的平行测定。
实施例10B:PPAR节制的化合物和去甲肾上腺素对PGC-1α的表达的协同作用
在环化核苷酸和式I化合物之间增强信号能力的另一个实例是通过对PGC-1α(已知的线粒体生物合成的调节剂)的表达的影响来表明的。线粒体数量增加预示着降低体重的有效性。图3表明了三个式I化合物增加去甲肾上腺素提高PGC-1α表达的能力。
按照上述方法来分离前体BAT细胞，并用3μM化合物处理七天，或不用化合物处理:1.]化合物A:5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮；2.]化合物C:5-(4-(2R)-2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-羟乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮；或化合物B:5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮，而后用1μM去甲肾上腺素处理2小时。从细胞中分离全部RNA，并利用定量的聚合酶链式反应来测定PGC-1α的RNA信使(mRNA)。在没有化合物的情况下(对照)，单独的去甲肾上腺素不会造成PGC-1αmRNA的增加；然而，在化合物A、B或C的存在下，在去甲肾上腺素存在下观察到PGC-1α讯息的增加(实心条形图)，这支持了式I化合物、式I化合物的盐、式I化合物的共晶或其组合的有效性。
实施例10C:共晶的制备
共晶A:
向咖啡因(0.194g，1mmol)和5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(0.370g，1mmol)中加入乙腈(20mL)。将该混合物在75℃油浴中加热，直到固体溶解为止。继续加热约10分钟，然后过滤该溶液，并冷却至室温。蒸发溶剂，直到结晶完成为止。过滤分离共结晶固体，并真空干燥。测定所得到的结晶物质的熔点，约123℃至约131℃。注意，报道的纯咖啡因的熔点是约234℃至约236℃，测定的纯5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的熔点是约140℃至约142℃。
5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮、咖啡因和共晶的1H NMR谱提供于图4-6中。使用Bruker 400mHz NMR光谱仪得到这些谱，其中将分析物溶于D6-DMSO中。
共晶B:
向咖啡因(0.194g，1mmol)和具有下列结构的5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)四氢噻唑-2,4-二酮(0.371g，1mmol)中加入乙腈(20mL)。
Figure BDA00002015438401121
将该混合物在75℃油浴中加热，直到固体溶解为止。继续加热约10分钟，然后过滤该溶液，并冷却至室温。蒸发溶剂，直到结晶完成为止。过滤分离共结晶固体，并真空干燥。
实施例10D1:式I化合物的酸式盐的制备
式I化合物可以如下转变为盐：将化合物溶解在溶剂中，有机化合物的酸式盐在该溶剂中是不溶的或仅仅微溶；向含有溶解的式I化合物的该溶剂中加入一个或多个摩尔当量的酸，例如HCl、HBr、乙酸、三氟乙酸或H2SO4、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸等，形成有机化合物盐的沉淀；使用过滤、滗析或一些类似的方法来收集沉淀，制备纯式的式I的有机化合物的盐。
实施例10D1A:5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(化合物A)盐酸盐
将0.70ml乙酰氯(10mmol)用无水EtOH稀释至10ml，制备1M HCl/EtOH溶液。将5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)-1-氧代乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮(化合物A)(100mg，0.27mmol)悬浮在无水EtOH(5ml)中，用加热枪加热，直到所有的固体溶解为止。加入0.27ml 1M HCl/EtOH溶液。在室温搅拌2小时。真空蒸发(约50℃)2小时，得到黄色固体(110mg)。
C19H19ClN2O4S加上5.25%H2O的分析计算值:C,53.14;H,5.05;N,6.52;Cl,8.26。实测值:C,53.48;H,4.98;N,6.26;Cl,8.62。
实施例10D1B:5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮硫酸盐
将5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(化合物A)(100mg，0.27mmol)悬浮在绝对无水EtOH(3ml)中，并将该混合物用加热枪加热，直到所有的固体溶解为止。加入1M H2SO4水溶液(0.27ml，商业储备溶液)。在室温搅拌1小时。真空蒸发，并在高真空干燥(约50℃)2小时，得到黄色油状物(130mg)。
C19H18N2O4S加上5.12%H2O和25.07%H2O4S的分析计算值:C,43.21;H,4.49;N,5.30;S,14.27。实测值:C,43.30;H,4.46;N,4.96;S,14.16。
实施例10D2:式I化合物的碱土金属盐的制备
式I化合物可以如下转变为盐：将化合物溶解在溶剂中，有机化合物的碱土金属盐在该溶剂中是不溶的或仅仅微溶；向含有溶解的式I化合物的该溶剂中加入一个或多个摩尔当量的碱，例如NaOH，KOH等等，形成有机化合物盐的沉淀；使用过滤，滗析或一些类似的方法来收集沉淀，制备纯式的式I的有机化合物的盐。
或者，式I化合物可以如下转变为盐：将化合物溶解在溶剂中，有机化合物的盐在该溶剂中也是可溶的；向含有溶解的式I化合物的该溶剂中加入一个或多个摩尔当量的相对低沸点的碱(例如NaOH，KOH等等)，然后将包含在该溶液中的溶剂和任何过量的碱蒸发，制备纯式的有机化合物的盐。
实施例10D2A:5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-钠
将5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(100mg，0.27mmol)悬浮在绝对无水EtOH(3ml)中，并将该混合物用加热枪加热，直到所有的固体溶解为止。加入乙醇钠(18mg，0.27mmol)。搅拌1小时。真空蒸发，并在高真空干燥(约50℃)2小时，得到白色固体(110mg，100%)。
C19H17N2NaO4S加上2.38%H2O的分析计算值:C,56.77;H,4.53;N,6.97..实测值:C,57.08;H,4.33;N,6.85.
实施例10D2B:5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-钾
向在THF(3ml)中的5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(100mg，0.27mmol)中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(0.27ml，0.27mmol)。在室温搅拌2小时。真空蒸发。在高真空干燥(约50℃)2小时，得到鲑肉色固体(110mg，100%)。
C19H17KN2O4S加上2.88%H2O和7.95%KOH的分析计算值:C,49.74;H,4.21;N,6.11。实测值:C,49.98;H,3.79;N,5.90。
实施例10D2C:5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-钠
将5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(100mg，0.27mmol)悬浮在THF(3ml)中，并将该混合物用加热枪加热，直到所有的固体溶解为止。加入叔丁醇钠(26mg，0.27mmol)。在室温搅拌2小时。真空蒸发。在高真空干燥(约50℃)2小时，得到灰白色固体(110mg，100%)。
C19H16NNaO5S加上1.60%H2O的分析计算值:C,57.08;H,4.21;N,3.50。实测值:C,56.91;H,4.01;N,3.30。
实施例10D2D:5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-钾
将5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的THF(3ml)搅拌悬浮液用加热枪加热，直到所有的固体溶解为止。加入1M叔丁醇钾的THF溶液(0.27ml，0.27mmol)。在室温搅拌2小时。真空蒸发。在高真空干燥(约50℃)2小时，得到鲑肉色固体(110mg，100%)。
C19H16K1N1O5S加上2.50%H2O和7.96%KOH的分析计算值:C,49.84;H,3.96;N,3.06。实测值:C,49.65;H,3.58;N,3.07。
实施例10D2E:5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-2,4-二氧代-1,3-噻唑烷-3-钾
在25-30℃，将甲醇(1.0升)和氢氧化钾薄片(85%w/w)(35.5克，0.539mol)的混合物搅拌，获得澄清溶液。在搅拌下，向此溶液中一次性加入5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮(200克，0.539mol)以及甲醇(200mL)。形成澄清溶液，并且在10-15min之内开始形成沉淀。将该反应混合物搅拌6小时。将得到的固体过滤，用甲醇(200ml)洗涤，在烘箱中，在50-55℃干燥，得到5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-四氢噻唑-2,4-二酮的钾盐(185克)。
实施例11:化合物A的钠盐的生物利用率
参照图7，通过在4个雄性食蟹猴(重量4.52至5.12kg)中进行交叉设计，评价化合物A的钠盐的生物利用率。使猴子禁食过夜，并通过口服强饲法给药，用10ml自来水冲下。在给药单一剂量之后的0.25，0.5，1，2，3，4，6，9，12，24和48小时获取血样，并用LCMS试验来检验药物相关的物质(使用内标)。将90mg药物放进00胶囊中，其中含有90mg游离碱等价物。将其与静脉内注射2ml/kg和45mg游离碱溶液(在50%羟基丙基b-环糊精(cyclodextran)中)进行比较。对于母体化合物和主要代谢产物，测定绝对利用率(相对于静脉内注射)。人们注意到，化合物A的钠盐(代谢产物和母体化合物两者)的生物利用率显著地高于其游离碱对应物的生物利用率。
实施例11A:化合物B的钾和钠盐的生物利用率
参照图8，在给药250mg化合物B(在游离酸的胶囊剂中的粉末(PIC)形式，配制的微粉化游离酸的片剂形式或配制的化合物B的Na或K盐的片剂形式(给药相同的游离酸当量))之后(N=4个食蟹猴)，比较化合物相关物质的曲线下的面积(AUC)。在每种情况下，配制的压片还含有约40.5%乳糖、16.8%微晶纤维素、1.9%交联羧甲纤维素钠、0.5%胶体二氧化硅和0.9%硬脂酸镁。人们注意到，化合物B的钠盐和钾盐的生物利用率显著地高于其游离酸对应物的生物利用率。同样，与微粉化游离酸的压片相比，本体酸的盐显示了巨大的优势。
实施例11B:化合物A的钠盐的药理学活性
参照图9，在糖尿病KKAy小鼠中，化合物A的钠盐显示了出色的降低血糖的剂量应答。在这些实验中，给药糖尿病KKAy小鼠(N=6)游离碱或钠盐，在指定剂量下治疗4天之后，测定血糖。按照图9的X轴上的剂量，给药KKAy小鼠(年龄8-12周)化合物的剂量。每天通过强饲法给药一次化合物(10mg/kg)。在第五天(在指定水平下给药4个日剂量之后)，获取血样，测定血浆葡萄糖。
实施例12:试验
测定降低的PPARγ受体活化的试验
尽管一般认为PPARγ受体的活化是选择具有抗糖尿病和胰岛素敏化药理的分子的选择标准，但本发明发现，这种受体的活化应该是负面的选择标准。可以从这种化学空间中选择分子，因为它们具有降低的PPARγ活化的性能(不仅仅是选择性)。与吡格列酮相比，最优的化合物具有至少10倍降低的效能，并且小于在体外进行的PPARγ受体转录激活试验中由罗格列酮产生的完全活化的50%。通过首先评价分子与PPARγ的配体结合域的相互作用来进行该试验。这可以用商品相互作用试剂盒来进行，该试剂盒通过荧光测量直接相互作用，使用罗格列酮作为阳性对照。
利用TR-FRET竞争性结合试验，使用Invitrogen LanthaScreenTMTR-FRET PPARγCompetitive Binding Assay(Invitrogen#4894)，测定PPARγ结合。为了标记GST标记的人PPARγ配体结合域(LBD)，该试验使用铽标记的抗GST抗体。荧光小分子pan-PPAR配体示踪物与LBD结合，导致能量从抗体转移至配体，产生高TR-FRET比例。PPARγ配体的竞争结合取代LBD中的示踪物，导致在抗体和示踪物之间的FRET信号降低。使用Synergy2平板读数器(BioTek)，通过读出荧光发射(490和520nm)，测定TR-FRET比例。使用能够测定试验化合物与PPAR-LBD/Fluormone PPARGreen复合物结合能力的商业结合试验(Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)，还可以测定一些示例性的本发明化合物与PPARγ结合的能力。在三种情况下进行这些试验，在每个试验化合物的浓度下，每个试验使用四个单独的孔(一式四份)。数据是从三个实验获得的数值的平均值和SEM。在每个实验中，罗格列酮用作阳性对照。加入指定浓度的化合物，浓度在0.1-100微摩尔的范围内。
使用Invitrogen GeneBLAzer PPARγAssay(Invitrogen#1419)，通过细胞指示试验来测定完整细胞中的PPARγ活化。该指示试验使用人PPARγ配体结合域(LBD)，其与GAL4DNA结合域(DBD)融合，并且稳定地转染到HEK293H细胞中，该细胞中含有稳定表达的β-内酰胺酶指示基因(在上游活化序列的控制下)。当PPARγ激动剂与GAL4/PPAR融合蛋白的LBD结合时，该蛋白与上游活化序列结合，激活β-内酰胺酶的表达。用激动剂孵育16小时之后，将细胞用FRET底物加载2小时，并在Synergy2平板读数器(BioTek)上获得荧光发射FRET比例(在460和530nm)。
除了显示降低的体外PPARγ受体活化之外，所述化合物在动物中不引起显著的受体活化。根据P2(肝中异位脂肪生成的生物标志物)的表达所测定的结果，与吡格列酮和罗格列酮(它们在此条件下提高P2表达)相反，对体内胰岛素敏化作用产生全效的化合物(见下文)不会提高PPARγ在肝中的活化[Matsusue K，Haluzik M，LambertG，Yim S-H，Oksana Gavrilova O，Ward JM，Brewer B,Reitman ML，Gonzalez FJ.(2003)Liver-specific disruptionof PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabeticphenotypes.J.Clin.Invest.；111:737]。
线粒体膜竞争性结合交联试验
如下合成光亲和交联剂：按照Amer.J.Physiol 256:E252-E260，使吡格列酮的羧酸类似物与含有对叠氮基-苄基的乙胺偶合。使用Iodogen(Pierce)方法的变体，将该交联剂进行无载体碘化，并使用开柱色谱法(PerkinElmer)进行纯化。将特异***联定义为标记，其被竞争药物的存在防止。在50mMTris(pH8.0)中进行竞争性结合试验。使用8个浓度的竞争物(0-25μM)，一式三份地进行所有的交联反应。每个交联反应管含有20μg粗品线粒体富集的大鼠肝脏膜、0.1μCi的125I-MSDC-1101和-/+竞争药物(具有1%DMSO的最后浓度)。将该结合试验反应在室温，在暗处进行(nutated)20分钟，并通过暴露于180,000μJoule来终止该反应。交联之后，将膜在20,000×g下造粒5分钟，将颗粒再悬浮在Laemmli样品缓冲液(含有1%BME)中，并在10-20%三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)凝胶上运行。电泳之后，真空干燥凝胶，并在-80℃接触Kodak BioMax MS膜。使用ImageJ软件(NIH)，量化所得到的特异性标记的放射自显影带的密度，并使用GraphPad PrismTM，通过非线性分析来测定IC50值。在该试验中，所选择的化合物显示了小于20μM，小于5μM或小于1μM的IC50值。与该蛋白带交联是PPAR节制的化合物与线粒体(负责这些化合物的应用效果的关键细胞器)结合能力的象征。
其它实施方案
应该理解，尽管结合了本发明的详细说明来描述本发明，但上述说明书只是用来举例说明，并不限制本发明的范围，本发明的范围是由附加权利要求的范围所限定的。其它方面、益处和变体在下列权利要求的范围之内。

Claims (168)

1.治疗糖尿病或延迟糖尿病发作的方法，所述方法包括：对患者给药式I化合物或其可药用盐和GLP类似物或DPP4抑制剂：
Figure FDA00002015438300011
其中：
R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2是H；
R2是H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2，或
Figure FDA00002015438300012
其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个基团任选被取代，或
R2和R'2一起形成氧代；
R3为H；和
环A是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中每个基团被R1基团和R4基团取代。
2.权利要求1的方法，其中R4是H、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
3.权利要求1或2中的任一项的方法，其中R4是H。
4.权利要求1-3中的任一项的方法，其中R1是H、烷基、卤素或烷氧基。
5.权利要求1-4中的任一项的方法，其中R1是H。
6.权利要求1-4中的任一项的方法，其中R1是卤素。
7.权利要求1-4中的任一项的方法，其中R1是C1-3烷基。
8.权利要求1的方法，其中环A是苯基，其在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代。
9.权利要求1的方法，其中环A是吡啶-2-基或吡啶-3-基，其中的任一个在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代。
10.权利要求8的方法，其中环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。
11.权利要求10的方法，其中环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的间位连接。
12.权利要求9的方法，其中环A是吡啶-2-基，以及R1或R4中的一个与所述环的5位连接。
13.权利要求9的方法，其中环A是吡啶-3-基，以及R1或R4中的一个与所述环的6位连接。
14.权利要求11的方法，其中R1与环A的对位或间位连接。
15.权利要求14的方法，其中R1是F或Cl。
16.权利要求14的方法，其中R1是烷氧基。
17.权利要求16的方法，其中R1是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
18.权利要求9的方法，其中环A是苯基，以及R1与所述苯环的间位或邻位连接。
19.权利要求18的方法，其中环A是苯基，以及R1与所述苯环的邻位连接。
20.权利要求19的方法，其中环A是苯基，以及R1是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
21.权利要求19的方法，其中环A是苯基，以及R1是-CF3、-OCHF2或-OCF3。
22.权利要求12的方法，其中环A是吡啶-2-基，以及R1与所述环的5位连接。
23.权利要求22的方法，其中R1是烷基或烷氧基。
24.权利要求23的方法，其中R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
25.权利要求1-24中的任一项的方法，其中R'2是H。
26.权利要求1-25中的任一项的方法，其中R2是羟基。
27.权利要求1-25中的任一项的方法，其中R2是-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
28.权利要求1-24中的任一项的方法，其中R2和R'2一起形成氧代。
29.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300031
30.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300032
Figure FDA00002015438300041
31.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300042
Figure FDA00002015438300051
32.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300052
33.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300061
Figure FDA00002015438300071
34.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300072
Figure FDA00002015438300081
35.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300082
36.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300083
Figure FDA00002015438300091
37.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300092
38.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300093
Figure FDA00002015438300101
39.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300102
40.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
41.权利要求1的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300112
42.权利要求1-41中的任一项的方法，包括对患者给药GLP类似物。
43.权利要求42的方法，其中所述GLP类似物包括依泽那太、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰、GLP-1，或其任何组合。
44.权利要求1-41中的任一项的方法，包括对患者给药DPP4抑制剂。
45.权利要求44的方法，其中所述DPP4抑制剂包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停，或其任何组合。
46.权利要求1-45中的任一项的方法，进一步包括对患者给药具有提高患者cAMP的活性的药物试剂。
47.权利要求46的方法，其中所述药物试剂包括β-肾上腺素能激动剂。
48.权利要求47的方法，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素能激动剂、β-2-肾上腺素能激动剂、β-3-肾上腺素能激动剂或其任何组合。
49.权利要求47的方法，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括：去甲肾上腺素、异丙基肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那灵、非诺特罗、甲磺酸比托特罗、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、L-796568、amibegron、索拉贝容、异丙肾上腺素、阿布叔醇、奥西那灵、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、异他林、异克舒林、马布特罗、甲氧那明、苄丙酚胺、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗、扎莫特罗、齐帕特罗、净特罗，或其任何组合。
50.治疗糖尿病或延迟糖尿病发作的方法，所述方法包括：对患者给药式I化合物的碱土金属盐和GLP类似物或DPP4抑制剂，其中式I化合物为：
Figure FDA00002015438300121
其中：
R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2是H；
R2是H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2，或
Figure FDA00002015438300131
其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个基团任选被取代，或
R2和R'2一起形成氧代；
R3为H；和
环A是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中每个基团被R1基团和R4基团取代。
51.权利要求50的方法，其中所述碱土金属是钠。
52.权利要求50的方法，其中所述碱土金属是钾。
53.权利要求50-52中的任一项的方法，其中R4是H、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
54.权利要求50-53中的任一项的方法，其中R4是H。
55.权利要求50-54中的任一项的方法，其中R1是H、烷基、卤素或烷氧基。
56.权利要求50-55中的任一项的方法，其中R1是H。
57.权利要求50-55中的任一项的方法，其中R1是卤素。
58.权利要求50-55中的任一项的方法，其中R1是C1-3烷基。
59.权利要求50-52中的任一项的方法，其中环A是苯基，其在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代。
60.权利要求50-52中的任一项的方法，其中环A是吡啶-2-基或吡啶-3-基，其中的任一个在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代。
61.权利要求59的方法，其中环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。
62.权利要求61的方法，其中环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的间位连接。
63.权利要求60的方法，其中环A是吡啶-2-基，以及R1或R4中的一个与环的5位连接。
64.权利要求60的方法，其中环A是吡啶-3-基，以及R1或R4中的一个与环的6位连接。
65.权利要求61的方法，其中R1与环A的对位或间位连接。
66.权利要求65的方法，其中R1是F或Cl。
67.权利要求65的方法，其中R1是烷氧基。
68.权利要求67的方法，其中R1是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
69.权利要求59的方法，其中环A是苯基，以及R1与所述苯环的间位或邻位连接。
70.权利要求69的方法，其中环A是苯基，以及R1与所述苯环的邻位连接。
71.权利要求70的方法，其中R1是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
72.权利要求70的方法，其中R1是-CF3、-OCHF2或-OCF3。
73.权利要求63的方法，其中环A是吡啶-2-基，以及R1与所述环的5位连接。
74.权利要求73的方法，其中R1是烷基或烷氧基。
75.权利要求74的方法，其中R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
76.权利要求50-75中的任一项的方法，其中R'2是H。
77.权利要求50-76中的任一项的方法，其中R2是羟基。
78.权利要求50-76中的任一项的方法，其中R2是-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
79.权利要求50-75中的任一项的方法，其中R2和R'2一起形成氧代。
80.权利要求50-52中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300141
81.权利要求50-52中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300152
Figure FDA00002015438300161
82.权利要求50-52中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300162
83.权利要求50-52中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300171
84.权利要求50-52中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300172
Figure FDA00002015438300191
85.权利要求50-52中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300192
86.权利要求50-52中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300193
Figure FDA00002015438300201
87.权利要求50-52中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300202
88.权利要求50-52中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300203
Figure FDA00002015438300211
89.权利要求50-52中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
90.权利要求50-52中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300221
91.权利要求50-52中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300222
92.权利要求50-52中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300223
Figure FDA00002015438300231
93.权利要求50-92中的任一项的方法，包括对患者给药GLP类似物。
94.权利要求93的方法，其中所述GLP类似物包括依泽那太、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰、GLP-1，或其任何组合。
95.权利要求50-92中的任一项的方法，包括对患者给药DPP4抑制剂。
96.权利要求95的方法，其中所述DPP4抑制剂包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停，或其任何组合。
97.权利要求50-96中的任一项的方法，进一步包括对患者给药具有提高患者cAMP的活性的药物试剂。
98.权利要求97的方法，其中所述药物试剂包括β-肾上腺素能激动剂。
99.权利要求98的方法，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素能激动剂、β-2-肾上腺素能激动剂、β-3-肾上腺素能激动剂或其任何组合。
100.权利要求98的方法，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括：去甲肾上腺素、异丙基肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那灵、非诺特罗、甲磺酸比托特罗、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、L-796568、amibegron、索拉贝容、异丙肾上腺素、阿布叔醇、奥西那灵、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、异他林、异克舒林、马布特罗、甲氧那明、苄丙酚胺、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗、扎莫特罗、齐帕特罗、净特罗，或其任何组合。
101.药物组合物，其包含权利要求1-44中的任一项所描述的式I化合物和GLP类似物。
102.权利要求101的药物组合物，其中所述GLP类似物包括依泽那太、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰、GLP-1，或其任何组合。
103.药物组合物，其包含权利要求1-44中的任一项所描述的式I化合物和DPP4抑制剂。
104.权利要求103的药物组合物，其中所述DPP4抑制剂包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停，或其任何组合。
105.权利要求101-104中的任一项的药物组合物，进一步包含β-肾上腺素能激动剂。
106.权利要求105的药物组合物，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素能激动剂、β-2-肾上腺素能激动剂、β-3-肾上腺素能激动剂或其任何组合。
107.权利要求105的药物组合物，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括：去甲肾上腺素、异丙基肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那灵、非诺特罗、甲磺酸比托特罗、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、L-796568、amibegron、索拉贝容、异丙肾上腺素、阿布叔醇、奥西那灵、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、异他林、异克舒林、马布特罗、甲氧那明、苄丙酚胺、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗、扎莫特罗、齐帕特罗、净特罗，或其任何组合。
108.药物组合物，其包含权利要求50-92中的任一项所描述的式I化合物的碱土金属盐和GLP类似物或DPP4抑制剂。
109.权利要求108的药物组合物，进一步包含GLP类似物。
110.权利要求109的药物组合物，其中所述GLP类似物包括依泽那太、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰、GLP-1，或其任何组合。
111.权利要求108的药物组合物，进一步包含DPP4抑制剂。
112.权利要求111的药物组合物，其中所述DPP4抑制剂包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停，或其任何组合。
113.权利要求108-112中的任一项的药物组合物，进一步包含β-肾上腺素能激动剂。
114.权利要求113的药物组合物，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素能激动剂、β-2-肾上腺素能激动剂、β-3-肾上腺素能激动剂或其任何组合。
115.权利要求113的药物组合物，其中所述β-肾上腺素能激动剂包括：去甲肾上腺素、异丙基肾上腺素、多巴酚丁胺、沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那灵、非诺特罗、甲磺酸比托特罗、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、克仑特罗、茚达特罗、L-796568、amibegron、索拉贝容、异丙肾上腺素、阿布叔醇、奥西那灵、阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰基阿普洛尔薄荷烷、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、肾上腺素、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、异他林、异克舒林、马布特罗、甲氧那明、苄丙酚胺、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、利托君、曲托喹酚、妥洛特罗、扎莫特罗、齐帕特罗、净特罗，或其任何组合。
116.引起患者的糖尿病症状缓解的方法，所述方法包括：对患者给药式I化合物或其碱土金属盐和GLP类似物或DPP4抑制剂，其中式I化合物为：
Figure FDA00002015438300251
其中：
R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2是H；
R2是H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2，或
Figure FDA00002015438300252
其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个基团任选被取代，或
R2和R'2一起形成氧代；
R3为H；和
环A是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中每个基团被R1基团和R4基团取代；。
117.权利要求116的方法，其中R4是H、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
118.权利要求115或116中的任一项的方法，其中R4是H。
119.权利要求115-118中的任一项的方法，其中R1是H、烷基、卤素或烷氧基。
120.权利要求115-119中的任一项的方法，其中R1是H。
121.权利要求115-119中的任一项的方法，其中R1是卤素。
122.权利要求115-119中的任一项的方法，其中R1是C1-3烷基。
123.权利要求116的方法，其中环A是苯基，其在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代。
124.权利要求116的方法，其中环A是吡啶-2-基或吡啶-3-基，其中的任一个在环A的任意化学可行的位置上被R1和R4基团取代。
125.权利要求123的方法，其中环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的对位或间位连接。
126.权利要求125的方法，其中环A是苯基，以及R1或R4中的一个与环A的间位连接。
127.权利要求124的方法，其中环A是吡啶-2-基，以及R1或R4中的一个与所述环的5位连接。
128.权利要求124的方法，其中环A是吡啶-3-基，以及R1或R4中的一个与环的6位连接。
129.权利要求125的方法，其中R1与环A的对位或间位连接。
130.权利要求129的方法，其中R1是F或Cl。
131.权利要求129的方法，其中R1是烷氧基。
132.权利要求131的方法，其中R1是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
133.权利要求123的方法，其中环A是苯基，以及R1与所述苯环的间位或邻位连接。
134.权利要求133的方法，其中环A是苯基，以及R1与所述苯环的邻位连接。
135.权利要求134的方法，其中R1是甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
136.权利要求134的方法，其中R1是-CF3、-OCHF2或-OCF3。
137.权利要求127的方法，其中环A是吡啶-2-基，以及R1与所述环的5位连接。
138.权利要求137的方法，其中R1是烷基或烷氧基。
139.权利要求138的方法，其中R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
140.权利要求116-139中的任一项的方法，其中R'2是H。
141.权利要求116-140中的任一项的方法，其中R2是羟基。
142.权利要求116-140中的任一项的方法，其中R2是-O-酰基、-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。
143.权利要求116-139中的任一项的方法，其中R2和R'2一起形成氧代。
144.权利要求116的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300271
145.权利要求116的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300282
Figure FDA00002015438300291
146.权利要求116的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300292
147.权利要求116的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300293
148.权利要求116的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300302
Figure FDA00002015438300311
Figure FDA00002015438300321
149.权利要求58或59中的任一项的方法，其中式I化合物选自：
150.权利要求116的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300323
151.权利要求116的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300332
152.权利要求116的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300333
153.权利要求116的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300342
154.权利要求116的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300343
Figure FDA00002015438300351
155.权利要求116的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300361
156.权利要求116的方法，其中式I化合物选自：
Figure FDA00002015438300362
Figure FDA00002015438300371
157.权利要求116-155中的任一项的方法，进一步包括对患者给药GLP类似物。
158.权利要求157的方法，其中所述GLP类似物包括依泽那太、Exendin-4、利拉鲁肽、他司鲁泰，或其任何组合。
159.权利要求116-155中的任一项的方法，进一步包括对患者给药DPP4抑制剂。
160.权利要求159的方法，其中所述DPP4抑制剂包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利停，或其任何组合。
161.权利要求158的方法，其中所述GLP类似物包括依泽那太。
162.引起患者的糖尿病症状缓解的方法，所述方法包括：对患者给药式I化合物或其碱土金属盐和GLP类似物，其中式I化合物为：
Figure FDA00002015438300372
其中：
R1和R4各自独立地选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2是H；
R2是H、卤素、羟基或任选取代的脂族基团、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO2)NH2、-O-CH(Rm)OC(O)Rn、-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2、-O-P(O)(ORn)2，或
Figure FDA00002015438300373
其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为C1-12烷基、C3-8环烷基或苯基，其中每个基团任选被取代，或
R2和R'2一起形成氧代；
R3为H；和
环A是苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中每个基团被R1基团和R4基团取代；以及
当患者的HbA1C水平为约6.0mmol/mol或更小时，停止给药GLP类似物。
163.权利要求162的方法，进一步包括：当患者的HbA1C水平低于约6mmol/mol时，停止给药式I化合物。
164.权利要求162或163中的任一项的方法，其中式I化合物和GLP类似物给药至少一个月时间。
165.权利要求162-164中的任一项的方法，其中口服给药式I化合物。
166.权利要求162-165中的任一项的方法，其中注射给药GLP类似物。
167.治疗糖尿病或延迟糖尿病发作的方法，所述方法包括：对患者给药DPP4抑制剂或GLP类似物和选自以下的化合物：
Figure FDA00002015438300381
168.治疗糖尿病或延迟糖尿病发作的方法，所述方法包括：对患者给药DPP4抑制剂或GLP类似物和选自以下的化合物的碱土金属盐：
Figure FDA00002015438300391
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