CN102727467B - 干扰素α的干粉吸入剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于蛋白质类药物的制剂领域，涉及干扰素α的干粉吸入剂，其按重量计由1-100份的干扰素α，3000- 4000份的亮氨酸，0-4000份的苏氨酸，12000-16000份的甘露醇，400-10000份的可将pH控制在6.0-8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。本发明的干扰素α的干粉吸入剂无需含有大粒度载体就可在体外模拟沉积试验中获得与含有大粒度载体的干扰素α的干粉吸入剂基本相同的肺部沉积效果。
Description
技术领域
本发明一般的涉及干扰素α的吸入给药剂型，特别的涉及干扰素α的干粉吸入剂。
背景技术
干扰素（interferon, IFN）是一种最初由动物机体产生的具有广谱抗病毒作用的细胞因子类药物，根据其产生部位与作用机理不同可以分为α、β、γ、λ等大的类型，而每种大的类型又可分为若干小的亚型，同一大的类型中不同的亚型间在一级结构上差异很小，在二级以上高级结构上非常接近。在几种大的类型中，α型是应用最广的一种，目前临床应用的此型干扰素主要包括干扰素α2a、干扰素α2b、干扰素α1b、复合干扰素等。
干扰素α的干粉吸入剂，也即粉雾剂是一种近年来研究较多的干扰素α的新的剂型。例如中国专利95193669.7公开了一种干扰素的干粉吸入剂，其由干扰素水溶液制备并含有与药物可接受的辅料结合的治疗有效量的干扰素，该干粉吸入剂优选不含有渗透促进剂但优选含有辅料人血清白蛋白。又如中国专利申请200410018796.X公开了一种干扰素粉雾剂，其由下列重量百分比的物质组成：干扰素0.0002% - 0.8%，稀释剂70% - 97.9%，活性保护剂0.01% - 5%，分散性助剂0% - 25%及保持pH 4 - 9范围的缓冲盐体系，该粉雾剂优选不含有人血白蛋白和吸收促进剂。
但现有技术的干扰素α的干粉吸入剂中往往需要含有大粒度载体，例如乳糖、甘露醇，以帮助将干粉吸入剂颗粒从给药部位输送到咽喉部位。这样就增加了制备工艺的复杂性与成本，且制备得到的干扰素α的干粉吸入剂的稳定性、使用性能还会受到添加载体种类、比例、颗粒粒度等的影响。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种干扰素α的干粉吸入剂，其无需含有大粒度载体就可在体外模拟沉积试验中获得与含有大粒度载体的干扰素α的干粉吸入剂基本相同的肺部沉积效果。
为实现此目的，在基础的实施方案中，本发明提供一种干扰素α的干粉吸入剂，其按重量计由1 - 100份的干扰素α，3000 - 4000份的亮氨酸，0 - 4000份的苏氨酸，12000 - 16000份的甘露醇，400 – 10000份的可将pH控制在6.0 - 8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。
上述干扰素α的干粉吸入剂可采用本领域技术人员公知的冻干-机械粉碎法、喷雾干燥法、超临界流体法、结晶法等方法制备，优选采用喷雾干燥法制备。在采用喷雾干燥法制备干扰素α的干粉吸入剂时，应首先制备喷雾干燥用的溶液，也即将构成干粉吸入剂的各种成分分别溶解后合并或统一溶解成溶液状态，然后将该溶液用于后续的喷雾干燥。喷雾干燥用溶液中的固含量会影响喷雾干燥的效率及喷雾干燥得到的干粉吸入剂颗粒的性能，其一般应在0.5-10%（m/v）之间，优选在1-5%（m/v）之间，并更优选在1-3%（m/v）之间。
在喷雾干燥中，影响制备得到的干扰素α的干粉吸入剂颗粒的性能的主要制备工艺参数包括喷雾干燥气体进口温度、喷雾气体流量、喷液流量等。
喷雾干燥气体进口温度越高，干燥速度越快，物料处理能力越大，但干扰素α及干粉吸入剂可药用辅料在喷雾干燥过程中越容易发生生物失活和/或化学降解/反应，因此适宜的进口温度为80-140℃，优选90-130℃，并更优选100-120℃。
喷雾气体流量越高，干燥速度越快，物料处理能力越大，但同时动力消耗越大，干扰素α及干粉吸入剂可药用辅料在喷雾干燥过程中越容易发生生物失活和/或化学降解/反应，因此对于像Buchi B-290这样的小型喷雾干燥仪，适宜的气体流量是200 - 1000L/h，优选300-800 L/h，并更优选500 - 700 L/h，其他类型的喷雾干燥仪的喷雾气体流量可利用本领域技术人员公知的反应器放大缩小时操作参数转换的一般原理进行换算。
喷液流量越低，气液流量比越大，干燥速度越快，得到的干粉吸入剂颗粒的粒度越小，但同时处理量会明显降低，处理时间会明显延长，而处理时间过长又更易引起干扰素α及可药用辅料在喷雾干燥过程中发生生物失活和/或化学降解/反应，因此对于像Buchi B-290这样的小型喷雾干燥仪，适宜的喷液流量是1 - 10ml/min，优选2 - 8ml/min，并更优选3 - 5ml/min，其他类型的喷雾干燥仪的气体流量可利用本领域技术人员公知的反应器放大缩小时操作参数转换的一般原理进行换算。
其他喷雾干燥条件方面，对喷雾干燥气体的种类一般没有特殊要求，用空气即可，但为了防止喷雾干燥气体与干扰素α及可药用辅料发生化学反应，也可以选择氮气或惰性气体作为喷雾干燥气体。喷液的温度一般选择冰点温度（0℃）至室温（25℃）间的温度。
通过对上述喷雾干燥过程中操作参数的控制，应该使制备得到的干扰素α的干粉吸入剂颗粒中50%以上颗粒的粒度0.1-10μm之间，优选70%以上颗粒的粒度在1-5μm之间，并更优选80%以上颗粒的粒度在2-4μm之间。
由于水分含量过高会导致制备得到的干扰素α的干粉吸入剂流动性降低，在贮存过程中颗粒粒度增大，主药生物学活性降低，因此通过上述喷雾干燥过程中操作参数的控制，应该使制备得到的干扰素α的干粉吸入剂颗粒中水分含量控制在5%以下，优选3%以下，并最优选2.5%以下。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种干扰素α的干粉吸入剂，其按重量计由1 - 100份的干扰素α，3000份的亮氨酸， 12000份的甘露醇，400 – 10000份的可将pH控制在6.0 - 8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种干扰素α的干粉吸入剂，其按重量计由1 - 100份的干扰素α，4000份的亮氨酸， 12000份的甘露醇，400 – 10000份的可将pH控制在6.0 - 8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种干扰素α的干粉吸入剂，其按重量计由1 - 100份的干扰素α，4000份的亮氨酸， 2000 -4000份的苏氨酸，12000 - 16000份的甘露醇，400 – 10000份的可将pH控制在6.0 - 8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种干扰素α的干粉吸入剂，其按重量计由1 - 100份的干扰素α，4000份的亮氨酸， 2000份的苏氨酸，12000份的甘露醇，400 - 10000份的可将pH控制在6.0 -8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种干扰素α的干粉吸入剂，其按重量计由1 - 100份的干扰素α，4000份的亮氨酸， 4000份的苏氨酸，16000份的甘露醇，400 – 10000份的可将pH控制在6.0- 8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种干扰素α的干粉吸入剂，其中所述的干扰素α选自干扰素α2a、干扰素α2b、干扰素α1b和/或复合干扰素中的一种或几种的组合。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种干扰素α的干粉吸入剂，其中所述的干扰素α是干扰素α1b。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种干扰素α的干粉吸入剂，其中所述的缓冲盐体系为枸橼酸 - 枸橼酸钠、磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠、枸橼酸 - 磷酸氢二钠、磷酸二氢钠 - 枸橼酸钠和/或抗坏血酸 - 抗坏血酸钠中的一种或几种的组合。
本发明的另一个目的是提供如上所述的干扰素α的干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：
1)配制喷雾干燥用溶液，使其中的固含量在0.5 - 10%（m/v）之间；
2)对喷雾干燥用溶液进行喷雾干燥，操作参数为：喷雾干燥气体进口温度80 - 140℃，喷雾干燥气体流量200 - 1000L/h，喷液流量1- 10ml/min，喷液温度0 - 25℃；
3)全部液体喷雾完成后继续保持喷雾干燥气体进口温度与流量10 -30分钟。
本发明中使用的术语“干粉吸入剂”（Dry Power Inhalation, DPI），也称为“粉雾剂”，是指将微粉化的药物和/或载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特殊的干粉吸入装置，由患者主动或被动吸入雾化药物至呼吸道乃至肺部的制剂。
本发明中使用的术语“复合干扰素”（consensus interferon或integrated interferon）是指在中国专利申请CN02159950.5中于序列表3公开序列并在说明书实施例中公开制备方法的复合干扰素。
具体实施方式
通过如下的实施例对本发明的实施作进一步说明，但本发明的实施方式并不局限于如下的实施例。
实施例1：干扰素α的干粉吸入剂的制备
按如下表1的配方配制各喷雾干燥用溶液，然后用Buchi B-290喷雾干燥仪，按如下条件进行喷雾干燥：喷雾干燥空气进口温度120℃，喷雾干燥空气流量500 L/h，喷液流量5ml/min，喷液温度8℃，全部液体喷雾完成后继续保持喷雾干燥气体进口温度与流量20分钟。
表1 制备干扰素α的干粉吸入剂的喷雾干燥用溶液配方（1000ml）
实施例2：干扰素α的干粉吸入剂颗粒的质量评价
按《中国药典2010版（三部）》附录“干扰素生物学活性测定法”的规定测定制备得到的各配方的干扰素α的干粉吸入剂颗粒溶解后溶液中干扰素α的活性（IU/ml）；按《中国药典2010版（三部）》附录“蛋白质含量测定法”第二法Lowry法的规定测定制备得到的各配方的干扰素α的干粉吸入剂颗粒溶解后溶液中干扰素α的浓度（mg/ml），两者相除得到制备得到的各配方的干扰素α的干粉吸入剂颗粒中干扰素α的比活性（IU/mg）。对照测定各喷雾干燥用溶液中干扰素α的比活性，并由此计算经喷雾干燥后干扰素α比活性的保留。
按《中国药典2010版（三部）》附录“水分测定法”第一法的规定测定制备得到的各配方的干扰素α的干粉吸入剂中的水分含量。
按《中国药典2010版（二部）》附录“粒度和粒度分布测定法”第一法的规定测定制备得到的各配方的干扰素α的干粉吸入剂的平均粒度。
所有测定结果如下表2所示。
表2 喷雾干燥制备得到的干扰素α的干粉吸入剂的质量评价
实施例3：干扰素α的干粉吸入剂的体外沉积试验
将按实施例1的方法获得的各配方的干扰素α的干粉吸入剂样品一部分分别以每胶囊20mg的量进行分装，分别得到配方1-12的不加载体胶囊分装样品；另一部分分别以1:2的质量比与市售大粒度乳糖载体颗粒混合均匀，并以每胶囊20mg的量分别进行分装，分别得到配方1-12的加载体胶囊分装样品。对配方1-12的不加载体胶囊分装样品与加载体胶囊分装样品分别按 《中国药典2010版（二部）》附录“附录X H吸入气(粉)雾剂有效部位药物沉积量测定法”的规定测定体外沉积性能。对二级沉积分别称重并分别完全溶解后按《中国药典2010版（三部）》附录“蛋白质含量测定法”第二法Lowry法的规定分别测定其中的干扰素α的浓度，由此浓度乘以溶解体积分别得到各胶囊样品二级沉积中的干扰素α的量，除以各胶囊中干扰素α的理论含量得到各胶囊样品的二级沉积率。各配方胶囊样品二级沉积率测定结果如下表3所示。
表3 体外沉积试验测定结果
| 配方编号 | 二级沉积率 |
| 1 | 35.3% |
| 1+载体 | 35.8% |
| 2 | 33.8% |
| 2+载体 | 34.1% |
| 3 | 42.2% |
| 3+载体 | 42.1% |
| 4 | 43.5% |
| 4+载体 | 43.6% |
| 5 | 36.7% |
| 5+载体 | 36.9% |
| 6 | 35.0% |
| 6+载体 | 35.4% |
| 7 | 37.0% |
| 7+载体 | 37.4% |
| 8 | 44.6% |
| 8+载体 | 44.4% |
| 9 | 38.7% |
| 9+载体 | 39.0% |
| 10 | 39.6% |
| 10+载体 | 39.7% |
| 11 | 38.3% |
| 11+载体 | 38.5% |
| 12 | 46.1% |
| 12+载体 | 46.3% |
Claims (8)
1.干扰素α的干粉吸入剂，其特征是按重量计由1-100份的干扰素α1b，3000-4000份的亮氨酸，0-4000份的苏氨酸，12000-16000份的甘露醇，400-10000份的可将pH控制在6.0-8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。
2.根据权利要求1所述的干扰素α的干粉吸入剂，其特征是按重量计由1-100份的干扰素α1b，3000份的亮氨酸，12000份的甘露醇，400-10000份的可将pH控制在6.0-8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。
3.根据权利要求1所述的干扰素α的干粉吸入剂，其特征是按重量计由1-100份的干扰素α1b，4000份的亮氨酸，12000份的甘露醇，400-10000份的可将pH控制在6.0-8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。
4.根据权利要求1所述的干扰素α的干粉吸入剂，其特征是按重量计由1-100份的干扰素α1b，4000份的亮氨酸，2000-4000份的苏氨酸，12000-16000份的甘露醇，400-10000份的可将pH控制在6.0-8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。
5.根据权利要求1所述的干扰素α的干粉吸入剂，其特征是按重量计由1-100份的干扰素α1b，4000份的亮氨酸，2000份的苏氨酸，12000份的甘露醇，400-10000份的可将pH控制在6.0-8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。
6.根据权利要求1所述的干扰素α的干粉吸入剂，其特征是按重量计由1-100份的干扰素α1b，4000份的亮氨酸，4000份的苏氨酸，16000份的甘露醇，400-10000份的可将pH控制在6.0-8.0之间的缓冲盐体系组成，不含有大粒度载体。
7.根据权利要求1-6之一所述的干扰素α的干粉吸入剂，其特征是所述的缓冲盐体系为枸橼酸-枸橼酸钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、枸橼酸-磷酸氢二钠、磷酸二氢钠-枸橼酸钠和/或抗坏血酸-抗坏血酸钠中的一种或几种的组合。
8.根据权利要求1-6之一所述的干扰素α的干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：
1)配制喷雾干燥用溶液，使其中的固含量在0.5-10%（m/v）之间；
2)对喷雾干燥用溶液进行喷雾干燥，操作参数为：喷雾干燥气体进口温度80-140℃，喷雾干燥气体流量200-1000L/h，喷液流量1-10ml/min，喷液温度0-25℃；
3)全部液体喷雾完成后继续保持喷雾干燥气体进口温度与流量10-30分钟。
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