CN102718718B - 一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法 - Google Patents

一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法，属于化学合成技术领域，包括以下步骤：以对硝基氟苯和对羟基苯乙酸甲酯为原料，经取代反应得到2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯经溴代得到2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后再经还原得到2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)，2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)经氨基保护、硝化得到2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，再经酯化还原得到2-(3,5-二溴-4-(3,4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后成环水解得到3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸。本发明具有原料简单易得且收率高的优点。

Description

一种3,5-二溴-4-(5-苯并咪唑氧基)苯乙酸的制备方法
技术领域:
本发明涉及一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术:
3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸类化合物是一种新型的甲状腺受体配基，它可以用于治疗心律不齐，甲状腺毒症，亚临床甲状腺机能亢进以及肝脏疾病。专利WO2007128492A1，WO2009080835A1，CN99815057.6都报道了该类化合物在作为一种新型的甲状腺受体化合物在治疗相关疾病中的作用。
文献WO02062780A2报道的合成3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的方法是用3,5-二溴-4-（4-甲氧基苯氧基）苯乙酸甲酯为原料，通过硝化，氨基取代，成环等反应得到目标产物，该反应路线以较为复杂昂贵的起始原料，三步反应的总收率为32%。
基于现有技术的上述情况，申请人作出本发明。
发明内容：
本发明旨在提供一种通过原料简单易得且收率高的3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法。
本发明采取的技术方案如下：
一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以对硝基氟苯和对羟基苯乙酸甲酯为原料，经取代反应得到2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯经溴代得到2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后再经还原得到2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)，2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)经氨基保护、硝化得到2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，再经酯化还原得到2-(3,5-二溴-4-(3,4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，然后成环水解得到3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸。
进一步设置在于，包括以下步骤：
（1）：化合物2 (2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；
在碳酸钾的存在下，对硝基氟苯和对羟基苯乙酸甲酯70-80℃反应3-4小时，羟基苯乙酸甲酯和对硝基氟苯的物质的量比为1：1.2-1.5；对硝基氟苯和碳酸钾的物质的量比是1:1.5-3，得到化合物2用乙醇溶剂重结晶；
（2）：化合物3 (2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；
将制备的化合物2和溴进行反应得到化合物3，化合物2和溴的物质的量比是:1：8-12，反应产物用二氯甲烷或氯仿萃取；
（3）:化合物4 (2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；
将化合物3和铁粉在室温中进行反应制备化合物4；化合物3和铁粉的物质的量比是1:4-9；
（4）:化合物5 (2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；
将化合物4和氯甲酸甲酯、吡啶反应制备化合物5，化合物4和氯甲酸甲酯的物质的量比是1:1.2-1.6，化合物4和吡啶的物质的量比是1:1.5-3；
（5）：化合物6 (2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯）的合成；
浆制备的化合物5与发烟硝酸反应制备化合物6，化合物5和发烟硝酸的物质的量比是1:9-12，反应在室温下进行3-5小时；
（6）：化合物7 (2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸) 的合成；
将制备的化合物6在回流条件下进行水解反应得化合物7，反应温度控制在60-90℃之间；
（7）：化合物8 (2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯)的合成；
将化合物7和甲醇在盐酸的存在下进行反应，制备化合物8，化合物7和盐酸的物质的量比是1:10-18；
（8）：化合物9 (2-(3,5-二溴-4-(3,4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；
将化合物8与铁粉进行反应制备化合物9，化合物8和铁粉的物质的量比是1:4-10，反应在80～95℃中进行，反应时间为6-10小时；
（9）：化合物10 (3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸甲酯)的合成；
将制备的化合物9在过量的甲酸中，回流反应1-3小时，制备化合物10；
（10）：化合物11 (3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸)的合成；
将化合物10和氢氧化锂进行反应，制备化合物11，化合物10和氢氧化锂的物质的量比是1:9-15，反应为室温反应10-15小时。
进一步设置在于，包括以下步骤：
（1）：化合物2 (2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；
将40g、0.28 mol的对硝基氟苯溶解在200ml的DMF中，然后在室温下加入38 g、0.23mol的对羟基苯乙酸甲酯和90g的碳酸钾；然后将反应液加热到75℃并搅拌3小时；冷却至室温，滤液导入到1.2 L的冰水中，将固体过滤出来，并干燥得到粗产物，用乙醇重结晶得到黄色固体60 g化合物2；
（2）：化合物3 (2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；
将步骤1制备的60g化合物2溶解在热的200ml氯仿中，加入8g FeBr2，然后将110 ml溴和200 ml氯仿溶液慢慢加入到溶液中，回流过夜；冷却后反应液导入到饱和的NaHSO3水溶液中，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到40g白色的化合物3，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（3）:化合物4 (2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成；
取步骤2制备的40g化合物3溶于500ml的乙酸和60ml的水中，然后加入25g铁粉, 室温下反应3h；然后将反应液倒入到3L的冰水中用乙酸乙酯萃取，经过过滤浓缩得到38g化合物4，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（4）:化合物5 (2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成；
将步骤3制备的38g化合物4溶于200 ml二氯甲烷中，再加入15g吡啶，将12g 的氯甲酸甲酯溶于50ml 的二氯甲烷中，然后在0℃下滴加到反应液中，室温反应2小时后，将反应液倒入到冰水中，然后用二氯甲烷萃取，过滤并干燥浓缩得到化合物5，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（5）：化合物6 (2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯）的合成；
将步骤4制备的40g的化合物5溶解到1800 ml的醋酸中，然后滴加38ml的发烟硝酸，室温反应3小时后，反应液倒入到4L的冰水中，过滤得到44g的化合物6，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（6）：化合物7 (2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸) 的合成；
将步骤5制备的的44g化合物6溶于2.5L的甲醇中，然后加入850ml的质量分数15%的NaOH水溶液，回流反应3小时后，冷却至室温，用稀盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到38g化合物7，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（7）：化合物8 (2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯)的合成；
将步骤6制备的得到的38g化合物7溶于 2.5 L 的甲醇中，然后加入35 ml浓盐酸，回流反应3小时，冷却至室温，过滤得到黄色固体产品24g化合物8，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（8）：化合物9 (2-(3,5-二溴-4-(3,4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成。
将步骤7制备的得到24g化合物8溶于1000ml的乙酸中，然后加入15g铁粉，在90～95℃下反应7小时，减压蒸馏回收醋酸，将剩余物倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取产物，干燥浓缩得到23g化合物9，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（9）：化合物10 (3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸甲酯)的合成；
将步骤8制备的的23g化合物9粗产物溶于300ml的甲酸中，回流2小时，然后除去溶剂，再将剩余物溶于水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到23g白色固体化合物10；
（10）：化合物11 (3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸)的合成；
将步骤9制备的23g化合物10溶于200ml的四氢呋喃中，然后加入22g氢氧化锂水溶液，室温反应过夜，除去溶剂，用2N的盐酸调节pH=2，过滤得到黄色固体，然后将该粗产品在乙醇中重结晶得到20g白色固体化合物11。
本发明涉及的化学反应式如下：
本发明的有益效果如下：
本发明以对硝基氟苯和对羟基苯乙酸甲酯为原料，通过10步反应制备3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸，本发明的制备路线，所选用的试剂都是简单易得的原料，且每步反应的产率都较高，大部分中间产物无需进行提纯操作，即可直接进行下一步反应，从硝化反应开始合成得到最终产物11，虽然经过6步反应，但是总收率可以达到55%左右，全部11步反应的总收率也达到了20%，并且该路线也可以得到多种有用的反应中间体。
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
附图说明：
图1为本发明产物11的（1H NMR，400M, 溶剂MeOD）核磁共振图谱。
具体实施方式：
实施例1：化合物2 (2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成。
将40g、0.28 mol的化合物1对硝基氟苯溶解在200ml的DMF中，然后在室温下加入38 g、0.23mol的对羟基苯乙酸甲酯和90g的碳酸钾。然后将反应液加热到75℃并搅拌3小时。冷却至室温，滤液导入到1.2 L的冰水中，将固体过滤出来，并干燥得到粗产物，用乙醇重结晶得到黄色固体60 g（2），产率91%。
实施例2：化合物3 (2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成。
将60g化合物2溶解在热的200ml氯仿中，加入8g FeBr2，然后将110 ml溴和200 ml氯仿溶液慢慢加入到溶液中，回流过夜。冷却后反应液导入到饱和的NaHSO3水溶液中，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到40g白色的化合物（3），产物没有进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例3:化合物4 (2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯) 的合成。
取实施例2得到的40 g粗产物3溶于500ml的乙酸和60ml的水中，然后加入25g铁粉, 室温下反应3h。然后将反应液倒入到3L的冰水中用乙酸乙酯萃取，经过过滤浓缩得到38g化合物（4），直接用于下一步反应。
实施例4:化合物5 (2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成。
将38g化合物4溶于200 ml二氯甲烷中，再加入15g吡啶，将12g 的氯甲酸甲酯溶于50ml 的二氯甲烷中，然后在0℃下滴加到反应液中，室温反应2小时后，将反应液倒入到冰水中，然后用二氯甲烷萃取，过滤并干燥浓缩得到化合物（5），该产物不经纯化，直接用于下一步反应。
实施例5：化合物6 (2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯）的合成。
将40g的化合物5溶解到1800 ml的醋酸中，然后滴加38ml的发烟硝酸，室温反应3小时后，反应液倒入到4L的冰水中，过滤得到44g的化合物（6），产物不经纯化，直接用于下一步反应。
实施例6：化合物7 (2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸) 的合成。
将实施例5得到的44g化合物6溶于2.5L的甲醇中，然后加入850ml的质量分数15%的NaOH水溶液，回流反应3小时后，冷却至室温，用稀盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到38g化合物（7），产物不经纯化，直接用于下一步反应。
实施例7：化合物8 (2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯)的合成。
将实施例6得到的38g化合物7溶于 2.5 L 的甲醇中，然后加入35 ml浓盐酸，回流反应3小时，冷却至室温，过滤得到黄色固体产品24g化合物（8），产率为60%。产物不经纯化，直接用于下一步反应。
实施例8：化合物9 (2-(3,5-二溴-4-(3,4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯)的合成。
将实施例7得到24g化合物8溶于1000ml的乙酸中，然后加入15g铁粉，在90～95℃下反应7小时，减压蒸馏回收醋酸，将剩余物倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取产物，干燥浓缩得到23g化合物（9），产物不经纯化，直接用于下一步反应。
实施例9：化合物10 (3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸甲酯)的合成。
将实施例8得到的23g化合物9粗产物溶于300ml的甲酸中，回流2小时，然后除去溶剂，再将剩余物溶于水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到23g白色固体化合物10。
实施例10：化合物11 (3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸)的合成。
将23g化合物10溶于200ml的四氢呋喃中，然后加入22g氢氧化锂水溶液，室温反应过夜，除去溶剂，用2N的盐酸调节pH=2，过滤得到黄色固体，然后将该粗产品在乙醇中重结晶得到白色固体产物，20g化合物11，产率90%。1H NMR(MeOD, 400M) δ 3.79 (s, 2H), 7.18 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.80 (s, 1H)。

Claims (2)

1.一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）：2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯的合成；
在碳酸钾的存在下，对硝基氟苯和对羟基苯乙酸甲酯70-80℃反应3-4小时，对羟基苯乙酸甲酯和对硝基氟苯的物质的量比为1：1.2-1.5；对硝基氟苯和碳酸钾的物质的量比是1:1.5-3，得到2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯用乙醇溶剂重结晶；
（2）：2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯的合成；
将制备的2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯和溴进行反应得到2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯和溴的物质的量比是1：8-12，反应产物用二氯甲烷或氯仿萃取；
（3）: 2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯的合成；
将2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯和铁粉在室温中进行反应制备2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯；2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯和铁粉的物质的量比是1:4-9；
（4）: 2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯的合成；
将2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯和氯甲酸甲酯、吡啶反应制备2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯，2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯和氯甲酸甲酯的物质的量比是1:1.2-1.6，2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯和吡啶的物质的量比是1:1.5-3；
（5）：2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯的合成；
将制备的2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯与发烟硝酸反应制备2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯和发烟硝酸的物质的量比是1:9-12，反应在室温下进行3-5小时；
（6）：2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸的合成；
将制备的2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯在回流条件下进行水解反应得2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸，反应温度控制在60-90℃之间；
（7）：2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯的合成；
将2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸和甲醇在盐酸的存在下进行反应，制备2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯，2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸和盐酸的物质的量比是1:10-18；
（8）：2-(3,5-二溴-4-(3,4-二氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯的合成；
将2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯与铁粉进行反应制备2-(3,5-二溴-4-(3,4-二氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯和铁粉的物质的量比是1:4-10，反应在80～95℃中进行，反应时间为6-10小时；
（9）：3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸甲酯的合成；
将制备的2-(3,5-二溴-4-(3,4-二氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯在过量的甲酸中，回流反应1-3小时，制备3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸甲酯；
（10）：3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的合成；
将3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸甲酯和氢氧化锂进行反应，制备3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸，3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸甲酯和氢氧化锂的物质的量比是1:9-15，反应为室温反应10-15小时。
2.根据权利要求1一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）： 2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯的合成；
将40g、0.28 mol的对硝基氟苯溶解在200ml的DMF中，然后在室温下加入38 g、0.23mol的对羟基苯乙酸甲酯和90g的碳酸钾；然后将反应液加热到75℃并搅拌3小时；冷却至室温，滤液导入到1.2 L的冰水中，将固体过滤出来，并干燥得到粗产物，用乙醇重结晶得到黄色固体60 g 2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯；
（2）：2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯的合成；
将步骤1制备的60g 2-(4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯溶解在热的200ml氯仿中，加入8g FeBr2，然后将110 ml溴和200 ml氯仿溶液慢慢加入到溶液中，回流过夜；冷却后反应液导入到饱和的NaHSO3水溶液中，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到40g白色的2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（3）: 2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯的合成；
取步骤2制备的40g 2-(3,5-二溴-4-(4-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯溶于500ml的乙酸和60ml的水中，然后加入25g铁粉, 室温下反应3h；然后将反应液倒入到3L的冰水中用乙酸乙酯萃取，经过过滤浓缩得到38g 2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（4）: 2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯的合成；
将步骤3制备的38g 2-(3,5-二溴-4-(4-氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯溶于200 ml二氯甲烷中，再加入15g吡啶，将12g 的氯甲酸甲酯溶于50ml 的二氯甲烷中，然后在0℃下滴加到反应液中，室温反应2小时后，将反应液倒入到冰水中，然后用二氯甲烷萃取，过滤并干燥浓缩得到2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（5）：2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯的合成；
将步骤4制备的40g 2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)苯氧基)苯基)乙酸甲酯溶解到1800 ml的醋酸中，然后滴加38ml的发烟硝酸，室温反应3小时后，反应液倒入到4L的冰水中，过滤得到44g的2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（6）：2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸的合成；
将步骤5制备的44g 2-(3,5-二溴-4-(4-((甲氧羰基)氨基)-3-硝基苯氧基)苯基)乙酸甲酯溶于2.5L的甲醇中，然后加入850ml的质量分数15%的NaOH水溶液，回流反应3小时后，冷却至室温，用稀盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到38g的2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（7）：2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯的合成；
将步骤6制备的38g 2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸溶于 2.5 L 的甲醇中，然后加入35 ml浓盐酸，回流反应3小时，冷却至室温，过滤得到黄色固体产品24g的2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（8）：2-(3,5-二溴-4-(3,4-二氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯的合成；
将步骤7制备的得到24g 2-(4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)-3,5-二溴苯基)乙酸甲酯溶于1000ml的乙酸中，然后加入15g铁粉，在90～95℃下反应7小时，减压蒸馏回收醋酸，将剩余物倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取产物，干燥浓缩得到23g 2-(3,5-二溴-4-(3,4-二氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯，产物不经纯化，直接用于下一步反应；
（9）：3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸甲酯的合成；
将步骤8制备的23g 2-(3,5-二溴-4-(3,4-二氨基苯氧基)苯基)乙酸甲酯粗产物溶于300ml的甲酸中，回流2小时，然后除去溶剂，再将剩余物溶于水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到23g白色固体3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸甲酯；
（10）：3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的合成；
将步骤9制备的23g 3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸甲酯溶于200ml的四氢呋喃中，然后加入22g氢氧化锂水溶液，室温反应过夜，除去溶剂，用2N的盐酸调节pH=2，过滤得到黄色固体，然后将该粗产品在乙醇中重结晶得到20g白色固体3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸。
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