CN102702253A - 高含量磷酸肌酸二钠盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高含量磷酸肌酸二钠盐的制备方法，包括以下步骤：(1)采用肌酐和三氯氧磷进行缩合反应，得到肌酐磷酰氯粗品；(2)将得到的肌酐磷酰氯粗品溶于溶剂A中，搅拌后过滤，然后向滤液中加入溶剂B，析出晶体，得到精制的肌酐磷酰氯；(3)将精制的肌酐磷酰氯在氢氧化钠水溶液中水解，得到高含量磷酸肌酸二钠盐；其中，所述溶剂A为卤代烃；所述溶剂B为脂肪烃。
Description
技术领域
本发明涉及一种高含量磷酸肌酸二钠盐的制备方法。
背景技术
磷酸肌酸二钠盐作为一种心肌保护药，已广泛用于各类心脏病的预防和治疗，其疗效高、毒副作用低，其医疗价值居同类药物之首。目前有关磷酸肌酸二钠盐的制备方法有合成法、生物提取法、酶法。大分子激酶在没有特异立体结构的磷酸肌酸二钠盐的合成中，并未体现其优势的手性合成或手性诱导，并且反应收率低，总体生产成本高。生物提取法主要以动物肌肉组织为原料，但肌肉组织中磷酸肌酸相对含量偏低，工艺生产难度大。合成法仍是制备外源性磷酸肌酸的主要方法。由于磷酸肌酸二钠盐本身的物化特性，目前在国家标准中规定要求其磷酸肌酸钠按无水计算含量不少于97.0％，作为一种注射用药尽可能的提高其含量可以大大提高用药的安全性和有效性，这也是该工艺一直研发的重点。
由于传统方法采用了可溶性钡盐来进行离子交换得到磷酸肌酸二钠盐，产品中容易带入高毒的钡盐而存在极大的风险，在后续的改进的生产工艺中，逐渐放弃了钡盐的使用，采用更为安全的精制方法得到磷酸肌酸二钠盐。但由于磷酸肌酸二钠盐本身极性很强，在精制过程中同样会带入反应中产生的极性很强的无机钠盐和无机磷酸盐，所以在其制备中即使通过反复精制仍很难得到99％高含量的最终产物磷酸肌酸二钠盐，如US3632603，CN101492470A。简单的针对终产物磷酸肌酸二钠盐进行反复精制并不能有效地提高其含量，这也是该药物一直未能在工业水平获得高含量的瓶颈所在。此外，有报道采用亚磷酸二苄酯来制备磷酸肌酐中间体，如US3036087A，CN101274943A，但该方法共有四步反应，且最终需要利用贵金属钯碳氢化脱去苄基，其操作性不强，生产成本居高不下，难以工业生产。
发明内容
技术问题
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种操作简单、收率高、成本低、含量达到99％的高含量磷酸肌酸二钠盐的制备方法。
技术方案：
本发明提供了一种高含量磷酸肌酸二钠盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用肌酐和三氯氧磷进行缩合反应，得到肌酐磷酰氯粗品；
(2)将得到的肌酐磷酰氯粗品溶于溶剂A中，搅拌后过滤，然后向滤液中加入溶剂B，析出晶体，得到精制的肌酐磷酰氯；
(3)将精制的肌酐磷酰氯在氢氧化钠水溶液中水解，得到高含量磷酸肌酸二钠盐；
其中，所述溶剂A为卤代烃；所述溶剂B为脂肪烃。
本发明采用廉价易得的肌酐和三氯氧磷先行制备肌酐磷酰氯中间体，针对该中间体不易纯化的特点，采用特定混合溶剂进行精制，除去该中间体产品包裹的原料肌酐和三氯氧磷，再在氢氧化钠水溶液中水解开环得到磷酸肌酸二钠盐粗品，将粗品进行精制即可得到高含量的磷酸肌酸二钠盐。在氢氧化钠水溶液水解开环步骤中，如果该中间体没有进行特定精制而是直接进行水解开环，残留的肌酐和大量的三氯氧磷将会直接带入反应液中，虽然在HPLC检测中未体现任何影响，但实际反应中会产生磷酸钠、磷酸氢二钠、氯化钠等大量无机盐。这样在后续精制中需要反复精制来除去无机盐，从而影响产品的品质，很难得到高含量的磷酸肌酸二钠盐。
有益效果：
本发明采用廉价易得的原料、简单可行的操作对肌酐磷酰氯中间体进行精制，找到了切实可行的精制溶剂和方法，最大程度地除去了其制备过程中残留的原料肌酐和三氯氧磷，从而将磷酸肌酸二钠盐从常规的97％含量提高到99％含量，大大提高了磷酸肌酸二钠盐作为注射用药的安全性和有效性。另外，由于对肌酐磷酰氯中间体进行了特定方法的精制，所以在后续水解过程中，也避免了离子交换树脂的使用以及反复多次精制造成的人力物力浪费，大大地降低了生产成本，提高了工艺可操作性。
具体实施方式
以下将详述本发明。
本发明提供了一种高含量磷酸肌酸二钠盐的制备方法，包括以下步骤：
1.制备肌酐磷酰氯粗品
采用肌酐和三氯氧磷作为起始原料进行缩合，反应完毕，减压蒸出大部分三氯氧磷(可回收利用)，残余物加入无水甲苯冷冻析晶，抽滤得到肌酐磷酰氯中间体粗品。
其中，肌酐与三氯氧磷的质量比为1∶30-90。
2.肌酐磷酰氯精制
将得到的肌酐磷酰氯粗品在室温条件下溶于溶剂A中，室温搅拌2小时，抽滤，除去不溶物。在冰浴条件下向上述溶液中缓慢滴加溶剂B并不断搅拌，逐渐析出晶体。抽滤，用溶剂B淋洗，45℃减压干燥，得肌酐磷酰氯中间体纯品。
本发明采用特定的混合溶剂对肌酐磷酰氯粗品进行精制，以除去肌酐磷酰氯粗品中包裹的原料肌酐和三氯氧磷，其中，在本步骤中，应先加入溶剂A进行处理，然后再加入溶剂B进行结晶，不可将溶剂A和溶剂B预先混合一起加入。其中，所述溶剂A为卤代烃；所述溶剂B为脂肪烃；溶剂A和溶剂B的体积比为1∶1-4。
所述卤代烃的实例可为二氯甲烷、三氯甲烷或1.2-二氯乙烷等；所述脂肪烃的实例可为石油醚、正己烷或正庚烷等。
析出晶体时控制温度在0±5℃。
3.制备磷酸肌酸二钠盐
将氢氧化钠溶于水中，然后在冰浴条件下向其中加入精制的肌酐磷酰氯。然后将反应液升温到45-55℃反应12-16小时。再控温至10℃，用稀盐酸调pH值为8-9，加入活性碳，过滤，除去不溶物。在搅拌状态下向滤液中加入乙醇，逐渐析出固体，抽滤得磷酸肌酸二钠盐粗品。将此粗品用无水乙醇进行一次精制，即先将磷酸肌酸二钠盐粗品溶于水中，加入活性碳，过滤，除去不溶物，搅拌状态下加入无水乙醇，逐渐析出晶体，抽滤，减压干燥，即得高含量的磷酸肌酸二钠盐精品。参照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录)测定其含量(按无水物计算)到达或超过99％。
其中，肌酐磷酰氯与氢氧化钠的摩尔比为1∶4-4.5；在对磷酸肌酸二钠盐粗品进行精制时，磷酸肌酸二钠盐粗品与所用乙醇的质量比为1∶20-25。
实施例1
1：制备肌酐磷酰氯粗品
室温条件下，将10g肌酐投入到500ml三口瓶中，然后加入450g三氯氧磷，油浴105℃加热回流30分钟。然后立即降温到30±5℃，减压蒸馏除去大部分三氯氧磷(约400g)。冷却到室温，加入20ml甲苯，控温到0-5℃析晶，得到粘稠状产物即为肌酐磷酰氯粗品。
2：肌酐磷酰氯的精制
将得到的肌酐磷酰氯粗品迅速溶到100ml二氯甲烷中，搅拌2小时，有粘稠状不溶物析出。抽滤，除去不溶物。控温在0±5℃向滤液中滴加200ml正己烷，逐渐析出白色晶体，用正己烷淋洗，45℃减压干燥得肌酐磷酰氯中间体纯品10.5g，收率52.5％。
3：制备磷酸肌酸二钠盐
室温条件下，将50g氢氧化钠溶入到730g水中，搅拌溶清后降温至0℃。然后缓慢加入66g肌酐磷酰氯中间体，维持反应液温度在0℃保温反应30min，然后缓慢升温至45℃反应16h。反应液再降温至10℃，用1N盐酸调节pH＝8，加入活性碳，过滤，除去不溶物，滤液加4000g乙醇充分搅拌析晶，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，45℃减压干燥得磷酸肌酸二钠盐粗品105g。然后将磷酸肌酸二钠盐粗品溶于840g水中，充分溶解后加入10.5g活性炭，过滤，滤液搅拌下加入1500g乙醇充分搅拌析晶，抽滤，将滤饼用无水乙醇洗涤，25℃减压干燥后得磷酸肌酸钠四水合物精品82g，纯度99.6％，含量(按无水物计算)99.2％，收率87.4％。
实施例2
1：制备肌酐磷酰氯粗品
室温条件下，将100g肌酐投入到5000ml三口瓶中，然后加入3000g三氯氧磷，油浴105℃加热回流30分钟。然后立即降温到30±5℃，减压蒸馏大部分三氯氧磷(约2700g)。冷却到室温，加入200ml甲苯，控温到0-5℃析晶，得到粘稠状产物即为肌酐磷酰氯粗品。
2：肌酐磷酰氯的精制
将得到的肌酐磷酰氯粗品迅速溶到1000ml二氯甲烷中，搅拌2小时，有粘稠状不溶物析出。抽滤，除去不溶物。控温在0±5℃向滤液中滴加2000ml正庚烷，逐渐析出白色晶体，用正庚烷淋洗，45℃减压干燥得肌酐磷酰氯中间体纯品110g，收率54.2％。
3：制备磷酸肌酸二钠盐
室温条件下，将500g氢氧化钠溶入到7300ml水中，搅拌溶清后降温至0℃。然后缓慢加入640g肌酐磷酰氯中间体，维持反应液温度在0℃保温反应30min，然后缓慢升温至45℃反应16h。反应液再降温至10℃，用1N盐酸调节pH＝8，加入活性碳，过滤，除去不溶物，滤液加40kg乙醇充分搅拌析晶，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，45℃减压干燥得磷酸肌酸二钠盐粗品1190g。然后将磷酸肌酸二钠盐粗品溶于9500g水中，充分溶解后加入119g活性炭，过滤，滤液搅拌下加入16kg乙醇充分搅拌析晶析晶，抽滤，滤饼无水乙醇洗涤，25℃减压干燥后得磷酸肌酸钠四水合物精品805g，纯度99.7％，含量(按无水物计算)99.3％，收率88.5％。
Claims (5)
1.一种高含量磷酸肌酸二钠盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用肌酐和三氯氧磷进行缩合反应，得到肌酐磷酰氯粗品；
(2)将得到的肌酐磷酰氯粗品溶于溶剂A中，搅拌后过滤，然后向滤液中加入溶剂B，析出晶体，得到精制的肌酐磷酰氯；
(3)将精制的肌酐磷酰氯在氢氧化钠水溶液中水解，得到高含量磷酸肌酸二钠盐；
其中，所述溶剂A为卤代烃；所述溶剂B为脂肪烃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，
在步骤(1)中，所述肌酐与三氯氧磷的质量比为1∶30-90。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，
在步骤(2)中，所述溶剂A和溶剂B的体积比为1∶1-4；
析出晶体时控制温度在0±5℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，
所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷或1.2-二氯乙烷；所述脂肪烃为石油醚、正己烷或正庚烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，
在步骤(3)中，所述肌酐磷酰氯与氢氧化钠的摩尔比为1∶4-4.5。
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