CN102662024B - 一种小儿化痰止咳颗粒中三种生物碱的同时测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种小儿化痰止咳颗粒中三种生物碱的同时测定方法。其特征：首次采用HPLC法，以普通的等度洗脱、反相色谱柱，体积比为1.5～2.5∶12.5～11∶86～86.5的乙腈-甲醇-0.1％磷酸为流动相；205nm为检测波长；同时测定了小儿化痰止咳颗粒中盐酸麻黄碱、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱的含量，结束了吐根生物碱类一直无HPLC测定方法和小儿化痰止咳颗粒无定量测定指标的历史。发明方法只需用甲醇超声样品后，吸取一定量续滤液，氧化铝柱除杂，即可进样测定。三种生物碱波峰分离良好，基线平稳，30分钟检测完毕。实现了简便、快捷、科学、规范、一测多评的质控目标，确保了小儿化痰止咳颗粒用药的安全、有效。
Description
技术领域
本发明涉及一种小儿化痰止咳颗粒中三种生物碱的同时测定方法。
背景技术
小儿化痰止咳颗粒为部颁标准第九册收载的品种，标准号：WS3-B-1691-94。由桔梗流浸膏10ml、桑白皮流浸膏15ml、吐根流浸膏3ml、盐酸麻黄碱0.375g组成。具有祛痰镇咳之功效，为小儿用药。用于小儿咳嗽，支气管炎。全国拥有本制剂的生产厂家数十家，目前有3种规格。其制备方法是：按处方量，将桔梗流浸膏、桑白皮流浸膏、吐根流浸膏和盐酸麻黄碱的水溶液，枸橼酸0.208g与枸橼酸钠2.08g的水溶液，依次加入糖粉中，混匀，制成颗粒，干燥，喷入食用香精的乙醇溶液适量，混匀，制成600g，规格是每袋装3g；或制成800g，规格是每袋装4g；或制成1000g，规格是每袋装5g，即得。虽然规格不同，但每袋所含的药材量是相同的。
因为是小儿用药，除盐酸麻黄碱含量稍高一些外，其他三味流浸膏含量都很低微。即每袋含桔梗流浸膏0.05ml、桑白皮流浸膏0.075ml、吐根流浸膏0.015ml、盐酸麻黄碱1.875mg。所以原标准只收载了盐酸麻黄碱和吐根的薄层鉴别，无任何定量测定指标，无法准确控制小儿用药的安全有效。以至于市场上出现了生产厂家不同，样品的含量相差较大，盐酸麻黄碱在处方投料量的78～104％；盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱之和在理论投料量的55～89％，高低相差较大，都达不到理论量。之所以出现该情况，原因是原料药吐根药材和吐根浸膏的含量都是通过酸碱滴定，以吐根碱计的总碱含量，其准确性难以保证，致使制剂的含量出现了较大偏差，无法准确检测小儿用药的质量。
查阅文献得知，麻黄碱和吐根所含的吐根酚碱与吐根碱都是化痰止咳的有效成分，但后者又具较大的毒性，所以在吐根浸膏和吐根酊剂中是控制上、下限度的。但其含量测定方法，不论是中国的法定标准、还是美国药典、或欧洲药典收载的，都是采用传统的酸碱滴定法，测定总碱含量。且方法繁琐、费时、污染环境、准确性欠佳。到目前为止，还未查阅到任何有关采用HPLC法测定吐根酚碱与吐根碱的报道。
在上述背景情况下，为简便、快捷、科学、规范、多指标控制小儿用药的质量，发明了小儿化痰止咳颗粒中盐酸麻黄碱、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱同时测定方法。
发明内容
首次采用普通的等度洗脱，以体积比为1.5～2.5∶12.5～11∶86～86.5的乙腈-甲醇-0.1％磷酸为流动相，在205±2nm处，同时测定了小儿化痰止咳颗粒中盐酸麻黄碱、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱含量。方法简便、快捷，易于普及掌握。在三种不同的色谱柱上，三种成分的定量色谱图，各波峰分离良好，基线平稳，在30分钟内出峰完毕。
通过方法学考察，盐酸麻黄碱进样量在0.07936～0.7936μg，与峰面积呈良好的线性关系，回归方程为：Y＝2329175.7X-2226，γ＝0.999999(见表1、图1)；盐酸吐根酚碱进样量在0.02223～0.33345μg，与峰面积呈良好的线性关系，回归方程为：Y＝5360896X+1642，γ＝0.99997(见表2、图2)；盐酸吐根碱进样量在0.0321～0.321μg，与峰面积呈良好的线性关系，回归方程为：Y＝6856886.5X-18354，γ＝0.99997(见表3、图3)。采用加样回收实验，结果表明：盐酸麻黄碱的平均回收率为99.56％(n＝9)，RSD为0.79％(见表4)；盐酸吐根酚碱的平均回收率为97.91％(n＝9)，RSD为1.54％(见表5)；盐酸吐根碱的平均回收率为98.99％(n＝9)，RSD为2.15％(见表6)。精密度(见表7)、稳定性(见表8)、重复性(见表9)、专属性(见图4、5、6)与柱耐用性(见表10、图7、8、9)实验均符合方法学要求。适用于小儿化痰止咳颗粒中盐酸麻黄碱、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱的同时定量测定。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案为：
1.色谱条件与***适用性试验色谱条件与***适用性试验以体积比为1～2∶12.5～11∶86～86.5的乙腈-甲醇-0.1％磷酸为流动相；柱温：40℃；检测波长为205nm；理论板数按吐根碱峰计算应不低于1200；
2.对照品溶液的制备取盐酸麻黄碱、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成原液，再取原液，加流动相制成每1ml含盐酸麻黄碱50μg、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱分别为4μg的溶液，即得；
3.供试品溶液的制备取本品适量，研细，称取1/2个包装量，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，以功率250W，频率40kHz超声处理15分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液15ml，置水浴上蒸干，用60％甲醇3ml，少量多次定量转移至装有100-120目中性氧化铝1.5g的内径1cm的中性氧化铝柱上，并洗脱至10ml的量瓶中至约9ml，加1滴磷酸，用60％的甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，即得；
4.测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定三种生物碱的含量。
本发明的原理如下：
利用麻黄碱、吐根酚碱和吐根碱在205nm都呈现最大吸收峰(见图10、11、12)，以此为检测波长，该三种生物碱的进样量在一定范围内，分别与其峰面积呈现良好的线性关系，而用于定量测定。
本发明的创新点及有益效果如下：
(1)首次采用HPLC法，以普通的等度洗脱、反相色谱柱，体积比为1.5～2.5∶12.5～11∶86～86.5的乙腈-甲醇-0.1％磷酸为流动相；205nm为检测波长，同时测定了小儿化痰止咳颗粒中盐酸麻黄碱、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱的含量。探讨的流动相比例，使三种生物碱的定量色谱图，在三种不同的色谱柱上，在30分钟出峰完毕，各波峰分离良好。实现了简便、快捷、科学、规范、多指标控制小儿化痰止咳颗粒质量的愿望。保证了小儿用药的安全有效。
(2)利用麻黄碱、吐根酚碱和吐根碱在离子体和分子体状态下，都可溶于甲醇的特性，以甲醇为提取溶剂，不但阻止了大量蔗糖的溶解提取，而且滤过速度快，杂质成分少，样品经中性氧化铝柱纯化后，色谱柱上呈现的三个主峰，分别是麻黄碱、吐根酚碱和吐根碱，非测定成分波峰很少，有效提高了测定方法的重现性与色谱柱的耐用性。
(3)目前生物碱的高效液相测定，其流动相多是缓冲盐体系，甚至在缓冲盐中还要添加十二烷基硫酸钠或三乙胺等，溶质增多，比重增大，压力增高，稍不注意就会损伤仪器和色谱柱，所以中国药典一部附录VI D高效液相色谱法项下规定“应尽可能少用含有缓冲盐的流动相，必须使用时，应尽可能选用含较低浓度缓冲盐的流动相”。本发明正是避开了缓冲盐体系，采用普通的酸性流动相，同时测定了麻黄碱、吐根酚碱和吐根碱三种生物碱，为首次报道。
(4)本制剂中吐根酚碱和吐根碱的定量测定为半微量测定，尽管如此，发明的测定方法完成一批样品的三成分测定，按平行2份样品计算，前处理时间仅1小时，溶剂35ml。与目前的生物碱测定相比，节约有机溶剂数百毫升、时间数小时，体现了方法的新颖性、创新性与实用性。
(5)本发明方法的问世，不但有效控制了小儿化痰止咳颗粒质量，结束了吐根酚碱和吐根碱一直无高效液相测定方法的历史现状，而且为吐根药材、吐根浸膏、吐根酊剂等其他复方制剂提供了准确、快速测定的新途径，具表帅与示范作用。
附图说明
图1盐酸麻黄碱线性关系图
图2盐酸吐根酚碱线性关系图
图3盐酸吐根碱线性关系图
图4三种生物碱对照品HPLC色谱图
图5为小儿化痰止咳颗粒HPLC色谱图
图6为小儿化痰止咳颗粒空白样品HPLC色谱图
图7耐用性试验-岛津ODS-SP柱(4.6×150mm)的样品HPLC色谱图
图8耐用性试验-迪马dimonsil柱(4.6×150mm)的样品HPLC色谱图
图9耐用性试验-岛津ODS-VP柱(4.6×150mm)的样品HPLC色谱图
图10盐酸麻黄碱光谱扫描图
图11盐酸吐根酚碱光谱扫描图
图12盐酸吐根碱光谱扫描图
图1、图2、图3中纵坐标为峰面积；横坐标为进样量(μg)
图4～图9中，1为盐酸麻黄碱峰，2为盐酸吐根酚碱峰，3为盐酸吐根碱峰
本发明具体实施方式
实施例1
1.色谱条件与***适用性试验 以体积比为1.5∶12.5∶86的乙腈-甲醇-0.1％磷酸为流动相；柱温：40℃；检测波长为205nm；理论板数按吐根碱峰计算应不低于1200；
2.对照品溶液的制备 取盐酸麻黄碱、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成原液，再取原液，加流动相制成每1ml含盐酸麻黄碱50μg、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱分别为4μg的溶液，即得；
3.供试品溶液的制备 取本品适量，研细，称取每袋装3g的1/2包装量，即1.5g样品，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，以功率250W，频率40kHz超声处理15分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液15ml，置水浴上蒸干，用60％甲醇3ml，少量多次定量转移至装有100-120目中性氧化铝1.5g的内径1cm的中性氧化铝柱上，并洗脱至10ml的量瓶中至约9ml，加1滴磷酸，用60％的甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，即得；
4.测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定了3批每袋装3g的样品含量，结果见表11。
实施例2
1.色谱条件与***适用性试验 以体积比为2∶11.5∶86.5的乙腈-甲醇-0.1％磷酸为流动相；柱温：40℃；检测波长为205nm；理论板数按吐根碱峰计算应不低于1200；
2.对照品溶液的制备 取盐酸麻黄碱、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成原液，再取原液，加流动相制成每1ml含盐酸麻黄碱50μg、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱分别为4μg的溶液，即得；
3.供试品溶液的制备取本品适量，研细，称取每袋装4g的1/2包装量，即2.0g样品，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，以功率250W，频率40kHz超声处理15分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液15ml，置水浴上蒸干，用60％甲醇3ml，少量多次定量转移至装有100-120目中性氧化铝1.5g的内径1cm的中性氧化铝柱上，并洗脱至10ml的量瓶中至约9ml，加1滴磷酸，用60％的甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，即得；
4.测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定测定了4批每袋装4g的样品含量，结果见表11。
实施例3
1.色谱条件与***适用性试验 以体积比为1.0∶12.5～11∶86.5的乙腈-甲醇-0.1％磷酸为流动相；柱温：40℃；检测波长为205nm；理论板数按吐根碱峰计算应不低于1200；
2.对照品溶液的制备 取盐酸麻黄碱、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成原液，再取原液，加流动相制成每1ml含盐酸麻黄碱50μg、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱分别为4μg的溶液，即得；
3.供试品溶液的制备取本品适量，研细，称取每袋装5g的1/2包装量，即2.5g样品，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，以功率250W，频率40kHz超声处理15分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液15ml，置水浴上蒸干，用60％甲醇3ml，少量多次定量转移至装有100-120目中性氧化铝1.5g的内径1cm的中性氧化铝柱上，并洗脱至10ml的量瓶中至约9ml，加1滴磷酸，用60％的甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，即得；
4.测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定测定了4批每袋装5g的样品含量，结果见表11。
表1盐酸麻黄碱进样量与峰面积
表2盐酸吐根酚碱进样量与峰面积
表3盐酸吐根碱进样量与峰面积
表4样品中盐酸麻黄碱的回收率试验结果
表5样品中盐酸吐根酚碱的回收率试验结果
表6样品中盐酸吐根碱的回收率试验结果
表7精密度实验结果(峰面积)
表8稳定性实验结果(峰面积)
表9重复性试验结果(mg/g)
表10不同色谱柱测定的同一样品含量(mg/g)
表11样品中盐酸麻黄碱、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱含量测定结果
Claims (2)
1.一种小儿化痰止咳颗粒中三种生物碱的同时测定方法，其特征在于：
(1)色谱条件与***适用性试验 以体积比为1.5～2.5∶12.5～11∶86～86.5的乙腈-甲醇-0.1％磷酸为流动相；柱温：40℃；检测波长为205nm；理论板数按吐根碱峰计算应不低于1200；
(2)对照品溶液的制备 取盐酸麻黄碱、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成原液，再取原液，加流动相制成每1ml含盐酸麻黄碱50μg、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱，分别为4μg的溶液，即得；
(3)供试品溶液的制备 取本品适量，研细，称取1/2个包装量，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，称定重量，以功率250W，频率40kHz超声处理15分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液15ml，置水浴上蒸干，用60％甲醇3ml，少量多次定量转移至装有100-120目中性氧化铝1.5g内径1cm的中性氧化铝柱上，并洗脱至10ml的量瓶中至约9ml，加1滴磷酸，用60％的甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，即得；
(4)测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定三种生物碱的含量；
所述的三种生物碱是指盐酸麻黄碱、盐酸吐根酚碱和盐酸吐根碱。
2.根据权利要求1所述的一种小儿化痰止咳颗粒中三种生物碱的同时测定方法，其特征在于所述的称取1/2个包装量，系指每袋装3g、每袋装4g、每袋装5g三种规格包装量的1/2，即1.5g、2g、2.5g。
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