CN102651970B - 喹啉酰胺m1受体正性变构调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的喹啉酰胺化合物

Description

喹啉酰胺M1受体正性变构调节剂
技术领域
本发明涉及一类喹啉酰胺化合物、它们的盐、含有它们的药物组合物和它们在治疗人体中的用途。具体地，本发明涉及一类喹啉酰胺化合物，其是毒蕈碱M1受体正性变构调节剂，且因此可用于治疗阿尔茨海默氏病和由毒蕈碱M1受体介导的其它疾病。
背景技术
阿尔茨海默氏病是一种影响老年人的常见神经变性疾病，其导致渐进性记忆缺陷、语言和视觉空间技能丧失和行为缺陷。该疾病的特征包括：大脑皮质、海马、基底前脑和脑的其它区域中的胆碱能神经元的退化、神经原纤维缠结以及淀粉样蛋白β肽（Aβ）的积累。Aβ是由β-淀粉样蛋白切割酶（“β分泌酶”或“BACE”）和γ-分泌酶加工β-淀粉样蛋白前体蛋白（APP）而在脑中生成的39-43氨基酸。该加工导致Aβ在脑中的积累。
胆碱能神经传递涉及乙酰胆碱与烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)或毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)的结合。已经假定，胆碱能机能减退会促成患有阿尔茨海默氏病的患者的认知缺陷。结果，在美国已经批准乙酰胆碱酯酶抑制剂（其抑制乙酰胆碱水解）用于治疗阿尔茨海默氏病患者的认知损害。尽管乙酰胆碱酯酶抑制剂已经在阿尔茨海默氏病患者中提供一些认知增强，尚未证实该疗法会改变根本的疾病病理学。
抵抗胆碱能机能减退的第二个潜在药物治疗靶标是毒蕈碱受体的活化。毒蕈碱受体遍布于身体。已经在哺乳动物中鉴定出5种不同的毒蕈碱受体(M1-M5)。在中枢神经***中，毒蕈碱受体参与认知、行为、感觉、运动和自主功能。已经发现，毒蕈碱M1受体（其在大脑皮质、海马和纹状体中是普遍的）在认知过程中具有重要作用，且认为其在阿尔茨海默氏病的病理生理学中起作用。参见，Eglen等人, TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22:8, 409-414。另外，与乙酰胆碱酯酶抑制剂（已知其仅提供对症治疗）不同，M1激动剂也具有治疗阿尔茨海默氏病的根本疾病机理的潜力。阿尔茨海默氏病的胆碱能假设与β-淀粉样蛋白和过度磷酸化的tau蛋白均相关。β-淀粉样蛋白的形成可能损害毒蕈碱受体与G-蛋白的偶联。已经证实，M1毒蕈碱受体的刺激会增加神经保护性的αAPP片段的形成，从而阻止Aβ肽的形成。因而，M1激动剂可以改变APP加工，并增强αAPP分泌。参见，Fisher, Jpn J Pharmacol, 2000, 84:101-112。
但是，已经针对阿尔茨海默氏病开发和研究的M1配体已经产生其它毒蕈碱受体配体共有的副作用，诸如出汗、恶心和腹泻。参见，Spalding等人, Mol Pharmacol, 2002, 61:6, 1297-1302。
已知毒蕈碱受体含有一个或多个变构部位，它们可能改变毒蕈碱配体与主要结合位点或正构位点的结合的亲和力。参见，例如，S. Lazareno等人, Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505; S. Lazareno等人, Mol Pharmacol, 2000, 58, 194-207。
因而，认为本发明的化合物（它们是毒蕈碱M1受体正性变构调节剂）可用于治疗阿尔茨海默氏病和由毒蕈碱M1受体介导的其它疾病。
发明内容
本发明涉及通式(I)的喹啉酰胺化合物
或其药学上可接受的盐，其可用作M1受体正性变构调节剂。
本发明进一步涉及治疗患者（优选人）的其中涉及M1受体的疾病或障碍（诸如阿尔茨海默氏病、认知损害、精神***症、疼痛障碍和睡眠障碍）的方法，其通过对所述患者给药治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明也涉及包括有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，以及本发明的化合物和药物组合物在治疗这样的疾病中的用途。
具体实施方式
在一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的喹啉酰胺化合物
及其药学上可接受的盐，其中
X1选自：
(1) N，和
(2) N→O；
X2-X3选自：
(1)    -CH2-CH2-，
(2)    -O-CH2-，
(3)    -CH2-O-，或
(4)    -CH2-；
X4、X5、X6和X7各自选自：
(1) N，
(2) N→O，
(3) CH，
(4) O，
条件是，X4、X5、X6和X7之一可以不存在，从而形成5元环；
R1选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3) -C1-6烷基，
(4) -C2-6炔基，
(4)苯基，
(5) =O，
(6) =CH2，
(7)羟基，
其中所述R1烷基、炔基或苯基任选地被下述一个或多个取代
(a)羟基，或
(b)卤素；
R2A和R2B独立地选自：
(1)氢，
(2)羟基，和
(3)卤素，
或者R2A和R2B一起形成=O；
R3任选地存在于一个或多个环碳原子处，并独立地选自：
(1)卤素，
(2) -O-C1-6烷基，
(3) -S-C1-6烷基，或
(4)杂芳基，它是具有5-12个环原子的芳族环基，所述环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个是O、N、N→O或S，其中所述杂芳基任选地被C1-6烷基取代；
R4任选地存在于一个或多个环碳原子处，且选自：
(1)羟基，
(2)卤素，
(3) -C1-6烷基，
(4) -O-C1-6烷基，
(5) -S-C1-6烷基，
(6) -C3-8环烷基，
(7) -C6-10芳基，
(8) -CN，
(9)杂芳基，它是具有5-12个环原子的芳族环基，所述环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个是O、N、N→O或S，
(10) -O-杂环基，
(11) -NRARB，
其中RA和RB选自：
(a)氢，或
(b) -C1-6烷基，
或者RA和RB与它们连接的氮连接到一起，以形成4-6元碳环，其中所述环碳原子中的1个或2个任选地被氮、氧或硫替代，且所述环任选地被下述一个或多个取代
(a)卤素，
(b)羟基，
(c) C1-6烷基，
(d)  -O-C1-6烷基，
(e) -C(=O)-(O)n -C1-6烷基；
其中n是0-1；且所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基R4基团任选地被下述一个或多个取代
(a)卤素，
(b)羟基，
(c) -O-C1-6烷基，
(d) -C1-6烷基，
(e) -S-C1-6烷基，或
(f)杂芳基，它是具有5-12个环原子的芳族环基，所述环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个是O、N、N→O或S，
其中所述烷基、芳基或杂芳基部分任选地被下述一个或多个取代
(i)卤素，
(ii)羟基，
(iii) -O-C1-6烷基，或
(iv) -C1-6烷基，
或者2个R4基团连接到一起，以形成3或4个原子稠合的环杂芳基，所述环原子选自C、O、N、N→O或S，其中至少一个是O、N、N→O或S。
在式(I)化合物的具体实施方案中，X4、X5、X6和X7中的1个或2个是N或N→O，且其它每个是CH（或被R4取代的C）。
在式(I)化合物的具体实施方案中，X1是N。
在式(I)化合物的具体实施方案中，X2-X3是-CH2-CH2-。或者，X2-X3是-O-CH2-或-CH2-O-。
在式(I)化合物的具体实施方案中，X4是N，且X5、X6和X7每个是CH（或被R4取代的C）。在其它实施方案中，X4、X6和X7每个是CH（或被R4取代的C），且X5是N。在其它实施方案中，X4和X6每个是N，X7是CH，且X5是被R4取代的C。
在式(I)化合物的具体实施方案中，R1是卤素（例如，氟）。在其它实施方案中，R1是羟基。
在式(I)化合物的具体实施方案中，R2A和R2B每个是氢。在另一个实施方案中，R2A是氢，且R2B是卤素（例如，氟）。
在式(I)化合物的具体实施方案中，R3不存在。在另一个实施方案中，R3存在于一个或多个环碳原子处，且是卤素（例如，氟）。
在式(I)化合物的具体实施方案中，R2A和R2B中的每一个是氢。
在式(I)化合物的具体实施方案中，R4存在于一个环原子处，且选自：
(1)卤素，
(2) -C1-6烷基(例如，甲基)，
(3) -O C1-6烷基(例如，甲氧基)，或
(4)杂芳基，它是具有5-12个环原子的芳族环基，所述环原子选自C、O、N或S，其中至少一个是O、N或S，
其中所述烷基或杂芳基R4部分任选地被下述一个或多个取代
(a)卤素(例如，氟或氯)，
(b)羟基，
(c) -O-C1-6烷基，
(d) -C1-6烷基，其任选地被卤素取代，或
(e) -S-C1-6烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗患者（优选人）的其中涉及M1受体的疾病（诸如阿尔茨海默氏病、认知损害、精神***症、疼痛障碍和睡眠障碍）的方法，其通过对所述患者给药治疗有效量的通式(I)的化合物。
本发明也涉及式(I)化合物用于治疗其中涉及M1受体的疾病或障碍（诸如阿尔茨海默氏病、认知损害、精神***症、疼痛障碍和睡眠障碍）的用途。
本发明也涉及用于治疗其中涉及M1受体的疾病或障碍（诸如阿尔茨海默氏病、认知损害、精神***症、疼痛障碍和睡眠障碍）的药物或药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明另外涉及用于生产药物或组合物的方法，所述药物或组合物用于治疗其中涉及M1受体的疾病或障碍（诸如阿尔茨海默氏病、认知损害、精神***症、疼痛障碍和睡眠障碍），所述方法包括：将式(I)化合物与一种或多种药学上可接受的载体相组合。
在式(I)化合物的属内，存在式(II)化合物的亚属：
及其药学上可接受的盐，其中X2、X3、R1、R2A、R2B和R4如上所述，且R3A和R3B选自：
(1)                氢，
(2)                卤素，
(3)                -O-C1-6烷基，
(4)                -S-C1-6烷基，或
(5)                杂芳基，它是具有5-12个环原子的芳族环基，所述环原子选自C、O、N或S，其中至少一个是O、N或S，其中所述杂芳基任选地被C1-6烷基取代。
在式(II)化合物的具体实施方案中，X2-X3是-CH2-CH2-。或者，X2-X3是-O-CH2-或-CH2-O-。
在式(II)化合物的具体实施方案中，R1是卤素（例如，氟）。在其它实施方案中，R1是羟基。
在式(II)化合物的具体实施方案中，R2A和R2B每个是氢。在另一个实施方案中，R2A是氢，且R2B是卤素（例如，氟）。
在式(II)化合物的具体实施方案中，R3A和R3B每个是氢。在另一个实施方案中，R3A是卤素（例如，氟），且R3B是氢。
在式(II)化合物的具体实施方案中，R2A、R2B、R3A和R3B中的每一个是氢。
在式(II)化合物的具体实施方案中，R4选自：
(1)杂芳基，它是具有5-12个环原子的芳族环基，所述环原子选自C、O、N或S，其中至少一个是O、N或S，
(2)卤素(例如，氟或氯)，
(3)羟基，
(4) -O-C1-6烷基(例如，甲氧基)，
(5) -C1-6烷基(例如，甲基)，或
(6) -S-C1-6烷基，
其中所述烷基或杂芳基R4部分任选地被下述一个或多个取代
(a)卤素(例如，氟或氯)，
(b)羟基，
(c) -O-C1-6烷基，
(d) -C1-6烷基，其任选地被卤素取代，或
(e) -S-C1-6烷基。
在具体实施方案中，R4选自：
(1)羟基，
(2) -O-C1-6烷基(例如，甲氧基)，或
(3) -C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地被卤素取代。
在一个实施方案中，所述式(I)化合物是式(III)化合物
其中X2、X3、R1、R3A、R3B和R4是如上所述。
在式(III)化合物的具体实施方案中，X2-X3是-CH2-CH2-。或者，X2-X3是-O-CH2-或-CH2-O-。
在式(III)化合物的具体实施方案中，R1是卤素（例如，氟）。在其它实施方案中，R1是羟基。
在式(III)化合物的具体实施方案中，R3A和R3B每个是氢。在另一个实施方案中，R3A是卤素（例如，氟），且R3B是氢。
在式(III)化合物的具体实施方案中，R2A、R2B、R3A和R3B中的每一个是氢。
在式(III)化合物的具体实施方案中，R4选自：
(1)杂芳基，它是具有5-12个环原子的芳族环基，所述环原子选自C、O、N或S，其中至少一个是O、N或S，
(2)卤素(例如，氟或氯)，
(3)羟基，
(4) -O-C1-6烷基(例如，甲氧基)，
(5) -C1-6烷基(例如，甲基)，或
(6) -S-C1-6烷基，
其中所述烷基或杂芳基R4部分任选地被下述一个或多个取代
(a)卤素(例如，氟或氯)，
(b)羟基，
(c) -O-C1-6烷基，
(d) -C1-6烷基，其任选地被卤素取代，或
(e) -S-C1-6烷基。
在具体实施方案中，R4选自：
(1)羟基，
(2) -O-C1-6烷基(例如，甲氧基)，或
(3) -C1-6烷基(例如，甲基)，其任选地被卤素取代。
(d) -C1-6烷基，其任选地被卤素取代，或
(e) -S-C1-6烷基。
式(I)的具体实施方案在本文中被描述为实施例1-169：
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S )-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺1-氧化物；
4-[(6-环丙基吡啶-3-基)甲基]- N -[(1,2 )-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(吡啶-3-基甲基)喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧化吡啶(oxidopyridin)-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-氟环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺水合物；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-甲氧基喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-4-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧化吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基-1-氧化吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4-甲氧基苄基)喹啉-2-羧酰胺1-氧化物；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-({6-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(吡啶-3-基甲基)喹啉-2-羧酰胺；
1,5-脱水-3-[({4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}羰基)氨基]-2,3-二脱氧-L-苏式-戊糖醇；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-(羟甲基)环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-环丙基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-氟环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(6'-甲基-2,3'-联吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(吡啶-4-基甲基)喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6'-氟-2,3'-联吡啶-5-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(5'-氟-2,3'-联吡啶-5-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-{[6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(噻吩-3-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1,3-噻唑-5-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-(4-氰基苄基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(1H-1,2,4-***-1-基)苄基]喹啉-2-羧酰胺；
4-(4-氯苄基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-(4-氯苄基)-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5,8-二氟-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-(4-氯苄基)-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(3-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(6'-甲氧基-2,3'-联吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(2'-甲氧基-2,3'-联吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(5'-甲氧基-2,3'-联吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(4'-甲氧基-2,3'-联吡啶-5-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-(4-氯苄基)-5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-7,8-二氟-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(甲基硫烷基)喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(1-甲基-1H-苯并***-5-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺1-氧化物；
4-(4-氯苄基)-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺1-氧化物；
4-(4-氰基苄基)-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-([1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基甲基)喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-甲氧基喹啉-2-羧酰胺；
4-(3,4-二氟苄基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-(4-氯-3-氟苄基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苄基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苄基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(嘧啶-2-基)苄基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苄基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(4-氯苯基)(氟)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氯-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
8-氯-4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-{[6-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氯-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-氯吡啶-4-基)羰基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧化吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基庚烷-3-基]-4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-环己基喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基庚烷-3-基]-4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(吡嗪-2-基甲基)喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-(吡嗪-2-基甲基)喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧化吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-氟环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S)-2-氧代环己基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-4-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-羟基吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-(2-甲基环己基)-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基-1-氧化吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-4-[(2-羟基吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1R,2R)-2-乙炔基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-(羟甲基)环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-(2-亚甲基环己基)-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧化吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-乙氧基吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-乙氧基吡啶-4-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫烷基)吡啶-4-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
及其药学上可接受的盐。
本发明也涉及治疗患者（优选人）的其中涉及M1受体的疾病或障碍（诸如阿尔茨海默氏病、认知损害、精神***症、疼痛障碍和睡眠障碍）的方法，其通过对所述患者给药治疗有效量的式(II)和(III)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也涉及式(II)和(III)化合物用于治疗其中涉及M1受体的疾病或障碍（诸如阿尔茨海默氏病、认知损害、精神***症、疼痛障碍和睡眠障碍）的用途，其通过对所述患者给药式(II)和(III)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也涉及用于治疗患者（优选人）的其中涉及M1受体的疾病或障碍（诸如阿尔茨海默氏病、认知损害、精神***症、疼痛障碍和睡眠障碍）的药物或药物组合物，其包含式(II)和(III)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明也涉及用于生产药物或药物组合物的方法，所述药物或药物组合物用于治疗其中涉及M1受体的疾病（诸如阿尔茨海默氏病、认知损害、精神***症、疼痛障碍和睡眠障碍），所述方法包括：将式(II)和(III)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体相组合。
在变量在式(II)和(III)中的任一个中或在其取代基中出现超过1次的情况下，该变量的各个出现是彼此独立的，除非另外指出。
本文使用的术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指具有指定的碳原子数的饱和的直链或支链烃基（例如，C1-10烷基是指具有1-10个碳原子的烷基）。用于本发明中的优选的烷基是具有1-6个原子的C1-6烷基。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。C0烷基是指键。
本文使用的术语“环烷基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指具有指定的碳原子数的饱和的环状烃基（例如，C3-12环烷基是指具有3-12个碳原子的环烷基）。本文使用的术语环烷基包括单环、二环和三环饱和碳环、螺环以及桥连和稠合环碳环。
用于本发明中优选的环烷基是具有3-8个碳原子的单环的C3-8环烷基。示例性的单环的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。示例性的桥连的环烷基包括金刚烷基和降冰片烷基。示例性的稠合的环烷基包括十氢萘。
本文使用的术语“芳基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指芳族环状烃基。优选的芳基具有6-10个碳原子。术语“芳基”包括多环***以及单环***。用于本发明中的优选的芳基包括苯基和萘基。
术语“芳基”也包括稠合的环状烃环，它们是部分芳族的（即，稠合的环之一是芳族的，其它环是非芳族的）。一个示例性的部分芳族的芳基是茚满基。
本文使用的术语“杂芳基”本身或作为另一个取代基的一部分，是指具有5-12个选自C、N、O和S的环原子的环状或多环基团，其中至少一个环杂原子是O、N或S，且其中至少一个构成环是芳族的。用于本发明中的示例性的杂芳基包括咔唑基、咔啉基（carbolinlyl）、色烯基、噌啉基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、异苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基（indolazinyl）、茚基（indynyl）、噁二唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、苯并吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻吩基（benzothioenyl）、苯并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基和***基和它们的N-氧化物。
杂芳基的一个亚组具有5个环原子。在该实施方案中，示例性的杂芳基是吡唑基、吡啶基、噻唑基和咪唑基。
杂芳基的另一个亚组具有6个环原子。在该实施方案中，示例性的杂芳基是吡啶基和嘧啶基。
术语“杂芳基”也包括稠合的环状杂环，它们是部分芳族的（即，稠合的环之一是芳族的，其它环是非芳族的）。示例性的部分芳族的杂芳基是苯并二氧杂环戊烯基（benzodioxol）。
当本文定义的杂芳基被取代时，所述取代基可以键合在杂芳基的环碳原子上或环杂原子（即，氮、氧或硫）上，所述原子具有允许取代的化合价。优选地，所述取代基键合在环碳原子上。类似地，当杂芳基被定义为在本文中的取代基时，连接点可以是在杂芳基的环碳原子处或在环杂原子（即，氮、氧或硫）上，所述原子具有允许连接的化合价。优选地，所述连接是在环碳原子处。
本文使用的术语“卤”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称的中心。具有不对称中心的化合物会产生对映异构体（光学异构体）、非对映异构体（构型异构体）或二者，在本发明的范围内有意包括所有可能的对映异构体和非对映异构体，它们是在混合物中和作为纯的或部分纯化的化合物。本发明有意包括式(I)至(III)的化合物的所有这样的异构形式。
上面显示的式(I)至(III)没有确定的立体化学。本发明包括式(I)至(III)的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。
对映异构地或非对映异构地富集的化合物的独立合成或它们的色谱分离，可以如本领域已知地通过对本文所公开的方法的适当改变而实现。它们的绝对立体化学可通过对结晶产物或所衍生的结晶中间体的x-射线晶体学来确定，如果需要的话，使用已知的绝对构型的包含非对称中心的试剂。
如果需要的话，可以分离所述化合物的外消旋混合物，从而分离出各个对映异构体或非对映异构体。所述分离可通过本领域众所周知的方法来实现，诸如将化合物的外消旋混合物与对映异构纯的化合物偶联，以形成非对映异构的混合物，随后通过标准方法（诸如分级结晶或色谱法）分离各个非对映异构体。所述偶联反应经常是，使用对映异构纯的酸或碱形成盐。随后通过裂解添加的手性残基，可以将非对映异构的衍生物转化成纯对映异构体。通过采用手性固定相的色谱方法，也可直接分离所述化合物的外消旋混合物，这种方法是本领域众所周知的。
或者，通过本领域众所周知的方法，使用已知构型的光学纯的原料或试剂进行立体选择性合成，可以得到化合物的任何对映异构体或非对映异构体。
可以根据下述的反应方案制备本发明的化合物，其中变量如前面所定义，或者使用可容易地得到的原料从试剂和常规合成步骤衍生出。也可能使用变体，它们本身是有机合成领域的普通技术人员已知的，但是不更详细地提及。
本发明也提供了用于合成化合物的方法，所述化合物可在本发明的化合物的制备中用作中间体。
在任意的上述合成次序中，可能需要或希望保护在涉及的任意分子上的敏感基团或反应基团。这可以通过常规保护基来实现，诸如在Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W.McOmie编, Plenum Press, 1973, 和T.W. Greene & P/G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999中描述的那些保护基。使用本领域已知的方法，可以在方便的后续阶段去除所述保护基。
在本文的实施例中描述了本发明的化合物和制备它们的方法的具体实施方案。
在式(I)至(III)的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者可以使一个或多个原子人工地以特定同位素富集，所述同位素具有相同原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中优势地存在的原子质量或质量数。本发明有意包括通式(I)至(III)的化合物的所有合适的同位素变化。例如，氢（H）的不同的同位素形式包括氕（1H）和氘（2H）。氕是在自然界中存在的优势氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优点，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或可以提供可用作用于表征生物样品的标准品的化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或通过与在本文的方案和实施例中描述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验，可以制备在通式(I)至(III)内的同位素富集的化合物。
术语“基本上纯的”是指，通过本领域已知的分析技术测得，分离的物质是至少90%纯的，优选95%纯的，甚至更优选99%纯的。
本文使用的术语“毒蕈碱M1受体”表示毒蕈碱乙酰胆碱受体的5种亚型之一，它来自G-蛋白偶联的受体超家族。毒蕈碱受体家族描述在，例如，Pharmacol Ther, 1993,  58:319-379; Eur J Pharmacol, 1996, 295:93-102, 和Mol Pharmacol, 2002, 61:1297-1302。已知毒蕈碱受体含有一个或多个变构位点，它们可能改变毒蕈碱配体与主要结合部位或正构部位的结合亲和力。参见，例如，S. Lazareno等人, Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505。
本文使用的术语“正变构调节剂”和“变构增效剂”可互换地使用，并表示这样的配体：其与受体的变构位点相互作用，以活化主要结合位点。本发明的化合物是毒蕈碱M1受体的正变构调节剂。例如，调节剂或增效剂可以直接地或间接地增加由内源配体（诸如乙酰胆碱或呫诺美林）在动物（具体地，是人）的毒蕈碱M1受体正构位点处产生的应答。
根据本领域技术人员已知的“变构三元络合物模型”，也可以理解配体在变构受***点处的作用。在Birdsall等人, Life Sciences, 2001, 68:2517-2524中，关于毒蕈碱受体家族描述了变构三元络合物模型。关于变构结合位点的作用的一般描述，参见，Christopoulos, Nature Reviews: Drug Discovery, 2002, 1:198-210。
据信，本发明的化合物会结合不同于毒蕈碱M1受体的正构乙酰胆碱位点的变构结合位点，从而增强由内源配体乙酰胆碱在M1受体的正构位点处产生的应答。还认为，本发明的化合物会结合不同于毒蕈碱M1受体的呫诺美林位点的变构部位，从而增强由内源配体呫诺美林在M1受体的正构位点处产生的应答。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸（包括无机或有机碱和无机或有机酸）制成的盐。本发明的化合物可以是单盐、二盐或三盐，取决于在化合物的游离碱形式中存在的酸性官能团的数目。衍生自无机碱的游离碱和盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等。
固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构存在，且也可以是水合物的形式。衍生自药学上可接受的有机无毒的碱的盐包括下述物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺（包括天然存在的取代的胺），环状胺，和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N,N’-二苄基亚乙基二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，亚乙基二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，卡巴胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。
当本发明的化合物是碱性的时，盐可从药学上可接受的无毒的酸（包括无机和有机酸）制成。这样的酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
本发明涉及本文公开的式(I)至(III)的化合物作为M1变构调节剂在需要这种活性的患者或对象（诸如哺乳动物）中的用途，其包括给药有效量的化合物。除了人类以外，根据本发明的方法可以治疗多种其它的哺乳动物。
本发明的化合物可以用于治疗或改善阿尔茨海默氏病。所述化合物也可用于治疗或改善由毒蕈碱M1受体介导的其它疾病，诸如精神***症、睡眠障碍、疼痛障碍（包括急性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛）和认知障碍（包括轻度认知损害）。本发明的化合物可以治疗的其它病症包括：帕金森病、肺性高血压、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、尿失禁、青光眼、精神***症、三体性21（唐氏综合征）、脑淀粉样蛋白血管病、变性痴呆、Dutch-型遗传性脑出血伴淀粉样变性（HCHWA-D）、库杰二氏病、朊病毒障碍、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、头损伤、中风、胰腺炎、包涵体肌炎、其它周边淀粉样变性、糖尿病、孤独症和动脉粥样硬化。
在优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病、认知障碍、精神***症、疼痛障碍和睡眠障碍。例如，所述化合物可用于预防阿尔茨海默型痴呆，以及用于治疗早期、中期或晚期阿尔茨海默型痴呆。
在优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病、认知障碍、精神***症、疼痛障碍和睡眠障碍。例如，所述化合物可用于预防阿尔茨海默型痴呆，以及用于治疗早期、中期或晚期阿尔茨海默型痴呆。一般而言，阿尔茨海默氏病征状包括意识错乱、易怒和攻击、心境不稳、语言错乱、长期记忆丧失和患者随着他们的知觉下降而通常停药。与阿尔茨海默氏病有关的语言问题包括：缩小的词汇和减少的语言流畅。阿尔茨海默氏病也包括精细运动任务的病损，诸如书写、绘画、穿衣和其它协调运动。阿尔茨海默氏病征状包括失用症（难以按计划运动）。
早期阿尔茨海默氏病的特征在于意识错乱、记忆丧失和其它认知能力的变化。征状可以包括：迷路、处理金钱和支付账单困难、重复问题、需要更长的时间来完成正常的日常任务、判断较差和情绪和人格变化。
中期阿尔茨海默氏病表现出推理、感觉处理和有意识思考的问题。中期征状包括：持续的记忆丧失和意识错乱。中期患者通常开始具有认识家人和朋友的问题。征状包括：不能学习新事物、不能执行包括多个步骤的任务（诸如穿衣）或应付新情况。中期患者可能具有幻觉、妄想和偏执狂，且可能有冲动行为。
遭受严重的阿尔茨海默氏病的患者通常不能交流，且完全依赖于其它人对他们进行护理。
本发明的化合物可能对其有用的潜在精神***症病症或障碍包括下述的病症或疾病中的一种或多种：精神***症或精神病，包括精神***症（偏执型精神***症、混乱型精神***症、紧张型精神***症或未分化型精神***症）、精神***症样精神障碍、情感性***症、妄想症、短时精神障碍、感应性精神障碍、由一般的医疗条件引起的精神障碍和物质诱发的或药物诱发的（苯环利定、***（ketanine）和其它******、***和其它精神兴奋药和***）精神病精神障碍、与情感障碍有关的精神病、短暂反应性精神病、***情感性精神病、“精神***症谱”障碍诸如精神***样或精神***型人格障碍或与精神病有关的疾病（诸如重性抑郁、躁狂抑郁（双相型）障碍、阿尔茨海默氏病和创伤后应激综合征）包括精神***症和其它精神病的阳性和阴性征状；认知障碍，包括痴呆（与阿尔茨海默氏病、缺血、多发梗塞性痴呆、创伤、血管问题或中风、HIV病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅二氏病、围产期缺氧、其它一般医疗条件或物质滥用有关）；谵妄、遗忘障碍或年龄有关的认知下降。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种用于治疗精神***症或精神病的方法，所述方法包括：对需要的患者给药有效量的本发明的化合物。具体的精神***症或精神病病理学是偏执型精神***症、混乱型精神***症、紧张型精神***症或未分化型精神***症和物质诱发的精神障碍。目前，第四版Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（DSM-IV-TR）（2000、American Psychiatric Association、Washington DC）的正文修订会提供诊断工具，其包括偏执型精神***症、混乱型精神***症、紧张型精神***症或未分化型精神***症和物质诱发的精神障碍。本文使用的术语“精神***症或精神病”包括：在DSM-IV-TR中描述的那些精神障碍的治疗。技术人员会认识到，精神障碍存在替代性的命名法、疾病分类学和分类***，且这些***随着医学和科学进步而演化。因而，术语“精神***症或精神病”有意包括在其它诊断来源中描述的类似障碍。
所述化合物的组合的实例包括：与用于治疗精神***症的药剂相组合，例如与下述药剂相组合：镇静剂、***、抗焦虑药（anxiolytics）、抗精神病药、抗焦虑剂（antianxiety agents）、环吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱安定药、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑素能剂、苯二氮杂卓、巴比妥酸盐、5HT-2拮抗剂等，诸如：阿地***、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普***（aiprazolam）、氨磺必利、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替***、丁氨苯丙酮、丁螺环酮（busprione）、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯拉卓酸、氯氮卓、氯乙双酯、氯丙嗪、氯氮平、环丙西泮、地昔帕明、环庚吡奎醇、***、氯醛比林、双丙戊酸钠、苯海拉明、多塞平、艾司***、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格鲁米特、哈拉西泮、氟哌啶醇、羟嗪、丙米嗪、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、马普替林、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲丙氨酯、甲喹酮、咪达氟、咪达***、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奥氮平、奥沙西泮、副醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、***、普拉西泮、异丙嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利培酮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、suproelone、替马西泮、硫利达嗪、替沃噻吨、曲卡唑酯、反苯环丙胺（tranylcypromaine）、曲唑酮、***仑、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、齐拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦和它们的盐，以及它们的组合等，或所述主题化合物可以与物理方法（诸如光疗法或电刺激）的使用结合施用。
在另一个实施方案中，所述主题化合物可与下述药剂组合使用：左旋多巴（有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂诸如卡比多巴或苄丝肼)、抗胆碱能剂诸如比哌立登（任选地其盐酸盐或乳酸盐的形式）和盐酸苯海索（苯海索）、COMT抑制剂诸如恩他卡朋、MOA-B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂、NMDA受体拮抗剂、5-羟色胺受体拮抗剂和多巴胺受体激动剂诸如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、利舒脲、那高利特、培高利特和普拉克索。应当理解，多巴胺激动剂可以是药学上可接受的盐的形式，例如，氢溴酸阿仑替莫、甲磺酸溴隐亭、甲磺酸非诺多泮、盐酸那高利特和甲磺酸培高利特。
在另一个实施方案中，所述主题化合物可与下述的化合物组合使用：吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮杂卓、丁酸酚酮、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类精神抑制剂。吩噻嗪的合适实例包括：氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。噻吨的合适实例包括：氯普噻吨和替沃噻吨。二苯并氮杂卓的实例是氯氮平。丁酸酚酮的实例是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的实例是匹莫齐特。吲哚酮的的实例是吗茚酮（molindolone）。其它精神抑制剂包括洛沙平、舒必利和利培酮。应当理解，当与主题化合物组合使用时，所述精神抑制剂可以是药学上可接受的盐的形式，例如，盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪、盐酸硫利达嗪、马来酸醋奋乃静、盐酸氟奋乃静、庚酸氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、盐酸替沃噻吨、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平和盐酸吗茚酮。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。因而，主题化合物可以与下述药剂组合使用：醋奋乃静、阿仑替莫、阿立哌唑、氨磺必利（amisuipride）、苯海索、溴隐亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、***、非诺多泮、氟奋乃静、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴与苄丝肼、左旋多巴与卡比多巴、利舒脲、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、那高利特、奥氮平、培高利特、奋乃静、匹莫齐特、普拉克索、喹硫平、利培酮、舒必利、丁苯那嗪、苯海索（frihexyphenidyl）、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪或齐拉西酮。
本发明的化合物可能对其有用的潜在睡眠病症或障碍包括：增强睡眠质量；提高睡眠质量；增加睡眠养护；增加通过将对象睡眠的时间除以对象尝试入睡的时间而计算出的值；降低睡眠潜伏期或起点（入睡所需的时间）；降低入睡困难；增加睡眠持续性；降低在睡眠过程中唤醒的次数；降低夜间觉醒；降低在起始入睡之后觉醒所需的时间；增加睡眠总量；降低睡眠断裂；改变REM睡眠回合的时点、频率或持续时间；改变慢波（即3或4段）睡眠回合的时点、频率或持续时间；增加2段睡眠的量和百分数；促进慢波睡眠；增加在睡眠过程中的EEG-δ 活性；增加白天清醒；减少白天瞌睡；治疗或减少过量白天睡眠；失眠；睡眠过度；嗜眠发作；中断睡眠；睡眠呼吸暂停；觉醒状态；夜间肌阵挛；REM睡眠中断；时差综合症；倒班工人的睡眠障碍；睡眠异常；夜惊；与抑郁有关的失眠，情绪/心情障碍，以及睡眠行走和遗尿，和伴随衰老的睡眠障碍；阿尔茨海默氏病日落现象；与生理节奏节律有关的病症以及与穿越时区和与轮班工作计划有关的精神和身体障碍；由药物（其作为副作用造成REM睡眠减少）导致的病症；表现为与睡眠过程中的呼吸障碍有关的非促恢复睡眠和肌肉疼痛或睡眠呼吸暂停的综合症；由睡眠质量下降造成的病症。
本发明的化合物可能对其有用的疼痛障碍包括：神经性疼痛（诸如疱疹后神经痛、神经损伤、“痛”，例如，外阴痛、幻肢痛、神经根撕脱、疼痛的糖尿病神经病变、疼痛的创伤性单神经病变、疼痛的多神经病）；中枢性疼痛综合征（可能由神经***的任意水平的基本上任意病变造成）；手术后疼痛综合征（例如，***切除术后综合征、胸廓切开术后综合征、残肢痛）；骨和关节痛（骨关节炎）、反复性运动疼痛、牙痛、癌症痛、肌盘膜痛（肌肉损伤、纤维肌痛）；手术期间疼痛（普通外科手术、妇科）、慢性疼痛、痛经（dysmennorhea）以及与心绞痛有关的疼痛和不同起源（例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎和痛风）的炎症性疼痛、头痛、偏头痛和丛集性头疼、头痛、原发性痛觉过敏、继发性痛觉过敏、原发性异常疼痛、继发性异常疼痛或由中枢致敏造成的其它疼痛。
本发明的化合物也可以用于治疗或预防运动障碍。此外，本发明的化合物可以用于降低对疼痛的阿片样物质治疗的耐受性和/或依赖，并用于治疗例如酒精、阿片样物质和***的戒断综合征。
对其给药本发明的化合物的对象或患者通常是其中希望M1变构调节的人类（男性或女性），但是也可以包括其它哺乳动物，诸如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、绵羊、兔、猴、黑猩猩或其它猿类或灵长类动物，它们需要治疗上面指出的障碍。
本发明的化合物可以与一种或多种其它药物联合地用于治疗本发明的化合物适用的疾病或病症，其中所述药物在一起的组合比单独任一种药物更安全或更有效。另外，本发明的化合物可以与一种或多种其它药物联合使用，所述其它药物用于治疗、预防、控制、改善或减轻本发明的化合物的副作用或毒性的风险。这样的其它药物可以通过其常用的途径和量与本发明的化合物同时地或顺序地给药。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明的化合物以外还含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。所述组合可以作为单位剂型组合产品的一部分来给药，或作为试剂盒或治疗方案（其中一种或多种另外的药物在单独的剂型中作为治疗方案的一部分来给药）来给药。
本发明的化合物的组合的实例包括与下述药剂的组合：抗阿尔茨海默氏病药剂，例如dimebon；β-分泌酶抑制剂；刺激α-分泌酶途径的化合物；α7烟碱激动剂，诸如GT521、RG3487、AQ W051、AZD0328和EVP 6124；ADAM 10配体或活化剂；γ-分泌酶抑制剂和γ分泌酶调节剂，诸如semagacest、tarenflurbil和BMS 708163；tau磷酸化抑制剂；甘氨酸运输抑制剂；LXRβ激动剂；ApoE4构象调节剂；NR2B拮抗剂；雄激素受体调节剂；Aβ寡聚体形成的阻滞剂；5-HT4激动剂；5-HT6拮抗剂；5-HT1a拮抗剂，诸如lecozotan、GSK 742457、PRX 03140和SAM 531；p25/CDK5抑制剂；NK1/NK3受体拮抗剂；COX-2抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID，包括布洛芬；维生素E；抗-淀粉样蛋白抗体（包括抗-淀粉样蛋白人源化的单克隆抗体），诸如巴品珠单抗；抗炎化合物诸如（R）-氟比洛芬、硝基氟比洛芬；PPARγ激动剂，诸如吡格列酮和罗格列酮；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反激动剂；抗生素诸如多西环素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，诸如美金刚、neramexane、CX 717和LY 451395；胆碱酯酶抑制剂诸如加兰他敏、利斯的明、多奈哌齐、他克林、苯羟基丙氨酸和拉多替吉；生长激素促分泌剂诸如伊布莫仑、甲磺酸伊布莫仑和卡普瑞林；组胺H3受体拮抗剂，诸如MK 0249、GSK 189254、BF 2649和GSK 239512；AMPA激动剂或AMPA调节剂；PDE IV抑制剂，诸如HT 0712和EHT 202；PDE10A抑制剂；GABAA拮抗剂和反激动剂；GSK3β抑制剂；神经元烟碱激动剂；选择性的M1激动剂；HDAC抑制剂；和微管亲和力调节激酶（MARK）配体；或影响受体或酶的其它药物，其增加效力、安全性、方便，或减少本发明的化合物的不希望的副作用或毒性。
所述化合物的组合的实例包括与下述用于治疗疼痛的药剂的组合：例如非类固醇类的抗炎剂，诸如阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳（duflunisal）、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸和托美丁；COX-2抑制剂，诸如塞来考昔、罗非昔布和伐地考昔；CB-2激动剂；VR-1拮抗剂；缓激肽B l受体拮抗剂；钠通道阻滞剂和拮抗剂；一氧化氮合酶（NOS）抑制剂（包括iNOS和nNOS抑制剂）；甘氨酸位点拮抗剂，包括拉科酰胺；神经元烟碱激动剂；NMDA拮抗剂；钾通道开启剂；AMPA/红藻氨酸盐受体拮抗剂；钙通道阻滞剂，诸如齐考诺肽；GABA-A受体IO调节剂（例如，GABA- A受体激动剂）；基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂；血栓溶解剂；阿片样物质镇痛药诸如可待因、芬太尼、氢***酮、左啡诺、哌替啶、***、***、羟考酮、羟***酮、喷他佐辛、右丙氧芬；嗜中性粒细胞抑制因子（NIF）；普拉克索、罗匹尼罗；抗胆碱能剂；金刚烷胺；单胺氧化酶Bl5（“MAO-B”）抑制剂；5HT受体激动剂或拮抗剂；mGlu5拮抗剂；α激动剂；神经元烟碱激动剂；NMDA受体激动剂或拮抗剂；NKI拮抗剂；选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂（“SSRI”）和/或选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂（“SSNRI”），诸如度洛西汀；三环抗抑郁药、去甲肾上腺素调节剂；锂；丙戊酸盐；加巴喷丁；普瑞巴林；利扎曲普坦；佐米曲普坦；那拉曲坦和舒马普坦。
本发明的化合物可以与下述化合物联合给药：所述化合物可用于提高睡眠质量和预防和治疗睡眠障碍和睡眠紊乱，包括：例如，镇静剂、***、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑剂、抗组胺、苯二氮杂卓、巴比妥酸盐、环吡咯酮、食欲素拮抗剂、α-1拮抗剂、GABA激动剂、5HT-2拮抗剂（包括5HT-2A拮抗剂和5HT-2A/2C拮抗剂）、组胺拮抗剂（包括组胺H3拮抗剂、组胺H3反激动剂）、咪唑并吡啶、弱安定药、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪黑素能剂、其它食欲素拮抗剂、食欲素激动剂、前动力蛋白激动剂和拮抗剂、吡唑并嘧啶、T-型钙通道拮抗剂、***并吡啶等，诸如：阿地***、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普***、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、armodafinil、APD-125、苯他西泮、苯佐他明、溴替***、丁氨苯丙酮、丁螺环酮、仲丁巴比妥、布他比妥、卡普瑞林、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯氮卓、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯拉卓酸、氯乙双酯、氯氮平、氯硝西泮（conazepam）、环丙西泮、地昔帕明、环庚吡奎醇、***、氯醛比林、双丙戊酸钠、苯海拉明、多塞平、EMD-281014、依利色林、艾司***、左旋佐匹克隆、乙氯维诺（ethchlorynol）、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、加波沙朵、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、伊布莫仑、丙米嗪、indiplon、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、LY-156735、马普替林、MDL-100907、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲丙氨酯、甲喹酮、甲乙哌酮、咪达氟、咪达***、***、奈法唑酮、NGD-2-73、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奥沙西泮、副醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、***、普拉西泮、异丙嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、雷美尔通、瑞氯西泮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、TAK-375、替马西泮、硫利达嗪、噻加宾、曲卡唑酯、反苯环丙胺、曲唑酮、***仑、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、唑拉西泮、佐匹克隆、唑吡坦，和它们的盐，以及它们的组合等，或本发明的化合物可以与物理方法（诸如光疗法或电刺激）的使用结合施用。
在另一个实施方案中，所述主题化合物可与下述药剂组合使用：左旋多巴（有或没有选择性脑外脱羧酶抑制剂诸如卡比多巴或苄丝肼)、抗胆碱能剂诸如比哌立登（任选地其盐酸盐或乳酸盐的形式）和盐酸苯海索（苯海索）、COMT抑制剂诸如恩他卡朋、MOA-B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗剂、胆碱能激动剂和多巴胺受体激动剂诸如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、利舒脲、那高利特、培高利特和普拉克索。
本文使用的术语“组合物”有意包括：包含预定的量或比例的指定成分的产品，以及直接地或间接地源自指定量的指定成分的组合的任意产品。与药物组合物有关的该术语意图包括：包含一种或多种活性成分和任选的载体（包括惰性成分）的产品，以及直接地或间接地源自下述物质的任意产品：任意2种或更多种成分的组合、络合或聚集，或一种或多种成分的分解，或一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用。
一般而言，如下制备药物组合物：使活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀地且紧密地结合，随后，如果必要的话，将产物成型为希望的制剂。在药物组合物中，活性化合物（式(I)至(VIII)的化合物)具有足够的含量，以对疾病的过程或状况产生希望的作用。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体而制成的任意组合物。
所述载体可以采取多种形式，这取决于给药（例如，口服或肠胃外（包括静脉内））所希望的制剂形式。因而，本发明的药物组合物可以呈现为适合口服给药的离散单位，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，其每个含有预定量的活性成分。此外，所述组合物可以呈现为散剂、颗粒、溶液、在水性液体中的混悬液、非水性液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂。除了上述的普通剂型以外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以通过控释手段和/或递送装置来给药。
根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法，可以制备打算口服使用的药物组合物，且这样的组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上雅致的且可口的制剂。片剂可含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包衣的，或它们可通过已知的技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。
通过任选地与一种或多种助剂或佐剂一起压制或模塑，可以制备含有本发明的组合物的片剂。可以如下制备压制的片剂：在合适的机器中，压制处于自由流动形式（诸如粉末或颗粒）的活性成分，所述活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂相混合。通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物，可以制备模塑的片剂。每个片剂优选地含有约0.1 mg至约500 mg活性成分，且每个扁囊剂或胶囊剂优选地含有约0.1 mg至约500 mg活性成分。
用于口服使用的组合物也可呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂（例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质（例如花生油、液状石蜡或橄榄油）混合。
其它药物组合物包括水性悬浮液，其含有与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。另外，通过将活性成分悬浮在植物油（例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油）或矿物油（诸如液状石蜡）中，可以配制油性悬浮液。油性悬浮液也可含有不同的赋形剂。本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式，其也可以含有赋形剂诸如甜味剂和矫味剂。
所述药物组合物可以是无菌的可注射的水性或油性悬浮液的形式，或是用于临时制备这样的无菌注射液或分散物的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的，且必须是可有效流动的以便于注射。所述药物组合物在生产和贮存条件下必须是稳定的；因而，优选地应当避免微生物（诸如细菌和真菌）的污染作用而进行保存。
本发明的药物组合物可以是适合局部使用的形式，例如，气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、扑粉等。此外，所述组合物可以是适合用于透皮装置中的形式。这些制剂可以通过常规的加工方法来制备。作为实例，如下制备乳膏剂或软膏剂：将亲水材料和水与约5重量%至约10重量%的化合物一起混合，以生产具有希望的稠度的乳膏剂或软膏剂。
本发明的药物组合物也可以是适合直肠给药的形式，其中载体是固体。优选地，所述混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其它材料。
“药学上可接受的”是指，所述载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，且对其受体无害。
术语“给药”化合物应当理解为表示，以可以以治疗上有用的形式和治疗上有用的量导入个体体内中的形式，将本发明的化合物提供给需要治疗的个体，所述形式包括、但不限于：口服剂型，诸如片剂、胶囊、糖浆剂、悬浮液等；可注射的剂型，诸如静脉内（IV）、肌肉内（IM）或腹膜内（IP）等；透皮剂型，包括乳膏剂、凝胶剂、粉末剂或贴剂；经颊剂型；吸入粉末、喷雾剂、悬浮液等；和直肠栓剂。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指这样的主题化合物的量：其会引起组织、***、动物或人的生物学或医学应答，所述应答是研究人员、兽医、医生或其它临床医师所追求的。
本文使用的术语“治疗”是指本发明的化合物的任意给药，且包括：（1）抑制经历或表现出疾病的病理学或征候学的动物的疾病（即，阻止病理学和/或征候学的进一步发展），或（2）改善经历或表现出疾病的病理学或征候学的动物的疾病（即，逆转病理学和/或征候学）。
含有本发明的化合物的组合物可以方便地存在于单位剂型中，且可以通过药学领域众所周知的任意方法来制备。术语“单位剂型”用于表示这样的单次剂量：其中在合适的***中组合所有活性和惰性成分，使得患者或对所述患者给药药物的人可以打开其中含有整个剂量的单个容器或包装，不需要将来自2个或更多个容器或包装的任何组分混合到一起。单位剂型的典型实例是：用于口服给药的片剂或胶囊，用于注射的单次剂量管形瓶，或用于直肠给药的栓剂。该单位剂型列举无意以任何方式进行限制，而仅仅代表单位剂型的典型实例。
含有本发明的化合物的组合物可以方便地呈现为试剂盒，其中与说明书一起提供2种或更多种组分（它们可以是活性的或惰性的成分、载体、稀释剂等），以通过患者或对所述患者给药药物的人制备实际的剂型。可以给这样的试剂盒提供包含在其中的所有必要的材料和成分，或它们可以含有关于使用或制备材料或组分的说明书，所述材料或组分必须由患者或对所述患者给药药物的人独立地获得。
当治疗或改善本发明的化合物的适用的障碍或疾病时，当以约0.1 mg至约100 mg /kg动物体重的日剂量给药本发明的化合物时，通常得到令人满意的结果，优选地作为单次日剂量或在分份剂量（每天2-6次）中给药，或以持续释放形式给药。总日剂量是约1.0 mg至约2000 mg、优选约0.1 mg至约20 mg/kg体重。在70 kg成年人的情况下，总日剂量通常是约7 mg至约1,400 mg。可以调节该剂量方案，以提供最佳治疗应答。所述化合物可以以每天1-4次、优选每天1或2次的方案来给药。
可以与载体材料相组合以产生单次剂型的活性成分的量，将随受治疗的宿主和具体给药模式而异。例如，预期对人口服给药的制剂可以方便地含有约0.005 mg至约2.5 g活性剂，其与适当的且方便的量的载体材料相混合。单位剂型通常含有约0.005 mg至约1000 mg活性成分，通常0.005、0.01 mg、0.05 mg、0.25 mg、1 mg、5 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、800 mg或1000 mg，每天给药1、2或3次。
但是，应当理解，对于任意特定患者而言，具体的剂量水平和给药频率可以变化，且取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药模式和时间、***速率、联合用药、具体病症的严重性和接受治疗的宿主。
本发明的化合物可以根据下述的反应方案来制备，其中变量是如前文所定义，或使用可容易地得到的原料从试剂和常规合成步骤衍生出。也可能使用变体，它们本身是有机合成领域的普通技术人员已知的，但是没有更详细地提及。
本发明也提供了用于合成化合物的方法，所述化合物可在本发明的化合物的制备中用作中间体。
方案1
在溶剂如甲苯和/或乙腈中使用试剂如三溴氧化磷，可以将可商业得到的喹啉A1转化成溴化物A2 (方案1)。在溶剂如THF和/或甲醇中使用碱如氢氧化钠来水解A2，得到羧酸A3。使用偶联剂诸如BOP (苯并***基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐)，与(1S,2S)-2-羟基-氨基环己烷形成酰胺键，得到A4。使用催化剂诸如四(三苯基膦)合钯，在溶剂如THF中使A4与适当的锌试剂进行Negishi交联，得到实施例1。
可以与在方案1中类似地制备实施例10和11，除了(1S,2S)-2-羟基-氨基环己烷分别被(3S, 4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇和(3R, 4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇替代。
方案2
从方案2可以看出，使用催化剂诸如PdCl2(dppf)，在溶剂如THF中使实施例1与适当的锌试剂经由Negishi交联，可以得到实施例2。
方案3
使用氧化剂诸如间氯过苯甲酸，在溶剂如二氯甲烷中可以将中间体A4转化成N-氧化物C1。使用催化剂诸如四(三苯基膦)合钯，在溶剂如THF中使C1与适当的锌试剂进行Negishi交联，得到实施例3 (方案3)。
方案4
使用硼酸诸如环丙烷硼酸、过渡金属诸如钯、配体诸如三环己基膦、碱如磷酸钾，在溶剂诸如二噁烷中，可以使实施例1发生Suzuki交联，得到实施例4。
方案5
如方案5所示，使用亲核试剂诸如甲硫醇钠，在溶剂如DMSO中，也可以将实施例1转化成实施例7。
方案6
在方案6中，使用在方案4中描述的方案，可以制备I3。使用全氟丁烷磺酰氟和三乙胺氢氟酸盐，在溶剂如THF中，在三乙胺存在下，可以将I3中的羟基转化成氟化物，得到实施例9。
方案7
或者，可以如在方案7中所示，制备化合物。用还原剂如氢化铝锂在溶剂如THF中还原酯M1，得到M2，其可以用试剂如亚硫酰溴在溶剂如二氯甲烷中转化成溴化物M3。使用试剂如四(三苯基膦)合钯，在溶剂如THF中，使K4（其可以从方案1中的A2制备）与M3发生Suzuki偶联，得到M4。使用碱如氢氧化钠来水解该酯，得到M5。最后，在碱如三乙胺存在下，用试剂如BOP (苯并***基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐)，使M5与胺诸如(3R, 4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇偶联，生成实施例13。
在本文的方案和实施例中，例证了用于制备本发明的化合物的几种方法。根据本领域已知的步骤，或如本文所例证地，制备原料。提供下述的实施例，以便更充分地理解本发明。
实施例1
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺
将4-羟基喹啉-2-甲酸乙酯(10.0 g, 46.0 mmol)和三溴氧化磷(13.2 g, 46.0 mmol)在100 mL甲苯和10.0 mL乙腈中的溶液在75℃加热1.5 h。将反应混合物冷却至室温，用水缓慢地猝灭，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机级分，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-50%乙酸乙酯洗脱，得到4-溴喹啉-2-甲酸乙酯，其产生的质量离子(ES+)为280.1 (79Br)（对于M+H+）。
向上述化合物(1.0 g, 3.6 mmol)在7.0 mL甲醇和7.0 mL THF中的溶液中，加入1 N NaOH水溶液(3.6 mL, 3.6 mmol)。立即形成白色沉淀物。用1 N HCl水溶液酸化得到的悬浮液。用二氯甲烷萃取反应混合物，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到4-溴喹啉-2-羧酸，其产生的质量离子(ES+)为254.1 (81Br)（对于M+H+）。
向上述化合物(1.5 g, 6.0 mmol)在30 mL二氯甲烷中的溶液中，加入(1S,2S)-2-氨基环己醇(0.82 g, 7.1 mmol)、(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP) (3.4 g, 7.7 mmol)和三乙胺(2.48 mL, 17.9 mmol)。将该反应在室温搅拌16 h，用CH2Cl2稀释，用水洗涤2次，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-70%乙酸乙酯洗脱，得到2.0 g (95%) 4-溴-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺，其产生的质量离子(ES+)为349.2 (79Br)（对于M+H+）。
向上述化合物(0.44 g, 1.3 mmol)和四(三苯基膦)合钯(0.15 g, 0.13 mmol)中，加入(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化锌(12.5 mL, 0.5 M在THF中)。将该反应混合物加热至90℃保持4 h，冷却至室温，并用饱和氯化铵水溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取该反应2次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的10-85%乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。对该物质进行经由反相HPLC的额外纯化，得到标题化合物，其产生的质量离子(ES+)为396.1485（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.35 (s, 1H), 8.26 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 4H)。
实施例2
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺
在室温下向实施例1 (94 mg, 0.237 mmol)和PdCl2(dppf) (18 mg, 0.047 mmol)在THF (1 ml)中的溶液中，加入在甲苯中的ZnMe2  (1.2 M, 0.4 mL)。将该反应混合物在50 ℃搅拌2 h。加入第二份ZnMe2 (0.6 mL)和PdCl2(dppf) (18 mg)。将该反应在50 ℃加热3h，冷却，并用NaHCO3饱和水溶液猝灭。用EtOAc萃取混合物，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过反相HPLC (C-18柱，在H2O中的5-90% MeCN，二者含有0.05% TFA)进行纯化，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6, 1H), 7.30 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.54-1.23 (m, 4H)。C23H25N3O2的计算HRMS (ES) [M+1]+：376.2020，实测：376.2010。
实施例3
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S )-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺1-氧化物
如在实施例1中所述，制备4-溴-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺。
在室温下向4-溴-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺(0.20 g, 0.57 mmol)在3.0 mL CH2Cl2中的溶液中，加入3-氯过苯甲酸(0.20 g, 1.15 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18 h。将额外的3-氯过苯甲酸(0.20 g, 1.15 mmol)加入反应混合物中，并在室温搅拌另外18 h。浓缩反应混合物，并对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-75%乙酸乙酯洗脱，得到4-溴-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺1-氧化物，其产生的质量离子(ES+)为367.1 (81Br)（对于M+H+）。
向上述化合物(0.05 g, 0.14 mmol)和四(三苯基膦)合钯(0.03 g, 0.03 mmol)中，加入(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化锌(1.4 mL, 0.5 M在THF中)。将该反应混合物加热至90℃保持5 h，冷却至室温，并浓缩。对得到的残余物进行反相HPLC纯化。然后经由制备型TLC (2:1乙酸乙酯/ CH2Cl2)纯化分离的物质，得到标题化合物，其产生的质量离子(ES+)为412.1424（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.20 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H)。
实施例4
4-[(6-环丙基吡啶-3-基)甲基]- N -[(1,2 )-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺
如在实施例1中所述，制备4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺。
向装有4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺(A) (40 mg, 0.10 mmol)、环丙基硼酸(0.01 g, 0.13 mmol)、Pd2(dba)3 (1.4 mg, 1.5 μmol)、三环己基膦(2.8 mg, 10 μmol)和磷酸三钾(75 mg, 0.35 mmol)的微波瓶中，加入0.53 mL甲苯/水(20:1)。将得到的溶液脱气10分钟。在微波中将反应加热至140℃保持30 min。用CH2Cl2萃取反应混合物，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行反相HPLC纯化，得到标题化合物，其产生的质量离子(ES+)为402.2178（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.87 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.54-1.32 (m, 6H), 1.16-1.07 (m, 2H)。
实施例5
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1 H -吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺
如在实施例1中所述，制备4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺。
向装有4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺(A) (100 mg, 0.25 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1h-吡唑(63 mg, 0.30 mmol)、Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.5 μmol)和三环己基膦(1.7 mg, 6.1 μmol)的微波瓶中，加入0.84 mL二噁烷和0.34 mL 1.7 M磷酸三钾水溶液。在微波反应器中将反应加热至140℃保持1 h。用乙酸乙酯萃取反应混合物，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行反相HPLC纯化，得到标题化合物，其产生的质量离子(ES+)为442.2241（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (br s, 1H) 2.16-2.13 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.52-1.31 (m, 4H)。
实施例6
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(吡啶-3-基甲基)喹啉-2-羧酰胺
如在实施例1中所述，制备4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺。
向4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺(A) (0.15 g, 0.38 mmol)在3.5 mL乙酸乙酯和几滴甲醇（以增加溶解度）中的溶液中，加入三乙胺(0.053 mL, 0.38 mmol)和碳载钯(10 mol%)。将该反应混合物置于带气舱的H2 (g)气氛下18 h。通过Celite过滤反应混合物，用过量的甲醇洗涤，并浓缩。对得到的残余物进行反相HPLC纯化，得到标题化合物，其产生的质量离子(ES+)为362.1866（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.58 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.36 (d, J = 4.2, 1H), 2.17-2.12 (m, 2H) 1.82-1.79 (m, 2H), 1.52-1.34 (m, 4H)。
实施例7
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺
如在实施例1中所述，制备4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺。
在装有4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺(A) (40 mg, 0.10 mmol)和甲硫醇钠(25 mg, 0.30 mmol)的微波瓶中，加入0.5 mL DMSO。将该反应混合物加热至120℃保持3 h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行反相HPLC纯化，得到标题化合物，其产生的质量离子(ES+)为408.1743（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.54 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.81 (m, 2H) 1.53-1.31 (m, 4H)。
实施例8
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧化吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺
在装有(6-氯吡啶-3-基)甲醇(H1) (0.25 g, 1.7 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1h-吡唑(63 mg, 0.30 mmol)、Pd2(dba)3 (16 mg, 0.02 mmol)和三环己基膦(12 mg, 0.04 mmol)的微波瓶中，加入7.0 mL二噁烷和2.3 mL 1.7 M磷酸三钾水溶液。在微波反应器中将反应物加热至140℃保持1.5 h。用乙酸乙酯萃取反应混合物，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在二氯甲烷中的0-15%甲醇洗脱，得到[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲醇(H2)，其产生的质量离子(ES+)为190.2（对于M+H+）。
向上述化合物(0.20 g, 1.0 mmol)在2.0 mL CH2Cl2中的溶液中，加入亚硫酰溴(0.10 mL, 1.2 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3 h，并用饱和碳酸氢钠水溶液小心地猝灭。分离得到的层，用CH2Cl2萃取水性部分2次。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到5-(溴代甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(H3)，为白色固体，其产生的质量离子(ES+)为252.1 (79Br)（对于M+H+）。
向上述化合物(0.05 g, 0.20 mmol)在0.5 mL CH2Cl2中的溶液中，加入3-氯过苯甲酸(0.04 g, 0.24 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3 h，并用CH2Cl2稀释反应混合物，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到5-(溴代甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1-氧化物(H4)，为白色固体，其产生的质量离子(ES+)为270.2 (81Br)（对于M+H+）。
如在实施例1中所述，制备4-溴-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺(A4)。
向装有4-溴-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺(A4) (0.18 g, 0.52 mmol)、双戊酰二硼(0.14 g, 0.57 mmol)、乙酸钾(0.10 g, 1.0 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(21 mg, 0.03 mmol)的微波瓶中，加入4.0 mL甲苯。将该反应混合物加热至80℃保持18 h。通过Celite过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，并浓缩，得到N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉-2-羧酰胺(H5)，其产生与理论一致的质子NMR。
在装有上述化合物(50 mg, 0.13 mmol)、5-(溴代甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1-氧化物(H4) (41 mg, 0.15 mmol)、碳酸铯(120mg, 0.38 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10 mg, 0.01 mmol)的微波瓶中，加入1.4 mL THF和140 μL水。将该反应混合物加热至80℃保持18 h。将该反应混合物冷却至室温，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行反相HPLC纯化，得到含有杂质的标题化合物。对该物质进行经由硅胶色谱法的额外纯化，用在二氯甲烷中的0-10% 甲醇洗脱，得到标题化合物，其产生的质量离子(ES+)为458.2197（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.82 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (td, J = 1.2 Hz, 6.9 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 1.2, 6.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.32 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.53-1.32 (m, 4H)。
实施例9
N-[(1S,2S)-2-氟环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺
如在实施例1中所述，制备4-溴喹啉-2-羧酸(A3)。
向4-溴喹啉-2-羧酸(A3) (0.10 g, 0.40 mmol)在2.0 mL CH2Cl2中的溶液中，加入(顺式)-2-羟基环己烷氯化铰(0.12 g, 0.80 mmol)、BOP试剂(0.35 g, 0.80 mmol)和三乙胺(0.16 mL, 1.2 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16 h，用CH2Cl2稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-60%乙酸乙酯洗脱，得到4-溴-N-[(顺式)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺(I1)，其产生的质量离子(ES+)为349.2 (79Br)（对于M+H+）。
向上述化合物(0.12 g, 0.35 mmol)和四(三苯基膦)合钯(0.40 g, 0.04 mmol)的混合物中加入(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化锌(3.5 mL, 0.5 M在THF中)。将该反应混合物加热至90℃保持4 h，冷却至室温，并用饱和氯化铵水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取反应3次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-100%乙酸乙酯洗脱，得到4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(顺式)-2羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺(I2)，其产生的质量离子(ES+)为396.4（对于M+H+）。
在装有上述化合物(130 mg, 0.33 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1h-吡唑(82 mg, 0.40 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0 mg, 3.3 μmol)和三环己基膦(2.2 mg, 7.9 μmol)的微波瓶中，加入1.3 mL二噁烷和0.44 mL 1.7 M磷酸三钾水溶液。将反应在微波中加热至140℃保持1.5 h。用乙酸乙酯萃取反应混合物，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-100%乙酸乙酯洗脱，得到化合物I3，其产生的质量离子(ES+)为442.5（对于M+H+）。
向上述化合物(130 mg, 0.29 mmol)在1.2 mL THF中的溶液中，加入TEA (0.25 mL, 1.76 mmol)、全氟-1-丁烷磺酰氟(PBSF) (0.11 mL, 0.59 mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(0.096 mL, 0.59 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌24 h。加入额外的PBSF (0.11 mL, 0.59 mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(0.096 mL, 0.59 mmol)，并将该反应混合物加热至50℃24 h。加入额外的PBSF (0.11 mL, 0.59 mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(0.096 mL, 0.59 mmol)，并将该反应混合物加热至50℃保持24 h。用CH2Cl2稀释该反应混合物，用水洗涤3次，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行反相HPLC纯化，得到标题化合物，其产生的质量离子(ES+)为444.2192（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.50 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.26-2.16 (m, 2H) 1.90-1.66 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 3H)。
实施例10
N-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺
(3S, 4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇的合成。
在甲苯中将4,4-二甲氧基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(172 g, 1.07 mol, 参见，实施例1)在310 mL甲苯中的溶液搅拌30 min，然后用水(270 mL)萃取3次。向水溶液中加入磷酸二氢钾(14.1 g, 0.104 mol)、甲酸钠(55.1 g, 0.810 mol)和L-丙氨酸(72.2 g, 0.810 mol)。用5N NaOH将pH调至7.8，并加入NAD (0.810 g)、PLP (0.810 g)、LDH (0.162 g)、FDH (1.62 g)和Codexis TA P1G5 (4.05 g)。将该混合物加热至45℃保持12 h，然后冷却至室温。加入碳酸钾(324 g, 2.34 mol)，在30 min以后，用乙腈(810 mL)稀释混合物。在30 min以后，通过solka-floc垫过滤反应。分配滤液，并用额外的乙腈(810 mL)萃取水层。在真空中浓缩合并的有机级分，得到粗的(3S)-4,4-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺。
将上述残余物重新溶解于700 mL THF和254 mL水中，并冷却至0 ℃。加入氢氧化钠(5 N, 96 mL, 0.48 mol)，并将反应重新冷却至-5℃。通过注射泵，用30 min加入氯甲酸苄酯(68.0 mL, 0.476 mol)，然后将该混合物温热至室温。加入HCl (6 N, 250 mL, 1.50 mol)，至pH = 0.40，用顶置式搅拌器搅拌该混合物。2 h以后，加入3M碳酸钾，至pH = 7.4，并用THF (700 mL)稀释反应。通过过滤去除白色固体，并用额外的THF (100 mL)洗涤。在真空中浓缩合并的有机级分，得到粗的[(3S)-4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯。
向磷酸二氢钾(62.7 g, 0.461 mol)在3.6 L水中的溶液中，加入磷酸至pH = 7.0。向该溶液中加入葡萄糖(112 g, 0.622 mol)、NADP (3.6 g)、GDH-103 (1.8 g)、KRED 119 (3.6 g)和粗的[(3S)-4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯(103.4 g, 0.4148 mol)。在17 h后，用5 N NaOH将该反应物调至pH = 6.5。通过过滤收集白色固体，并用水(200 mL)洗涤2次。将固体悬浮于600 mL甲苯中，并用顶置式搅拌器在105 ℃搅拌1h，然后冷却至室温。通过过滤收集白色固体，并用甲苯(200 mL)洗涤，以得到[(3S, 4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯。
向上述化合物(90.5 g, 0.360 mol)在1.8 L甲醇中的溶液中，加入碳载氢氧化钯(9 g)。在25 ℃、对该混合物施加40 psi的氢15 h，然后通过solka-floc过滤。用甲醇(200 mL)洗涤滤饼3次，并在真空中浓缩合并的滤液，得到粗的(3S, 4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇，其产生与理论相一致的质子NMR谱。
通过在实施例1中关于1-氨基-4-溴-N-[(3R, 4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-2-萘甲酰胺的合成所述的步骤，用(3S, 4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇替代(3R, 4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-氯化铵，制备6-溴-3-[(3S, 4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]苯并[h]喹唑啉-4(3H)-酮。
如在实施例1中所述，制备4-溴喹啉-2-羧酸(A3)。
向A3 (0.35 g, 1.4 mmol)在6.0 mL CH2Cl2中的溶液中，加入(3S,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇(0.20 g, 1.7 mmol)、BOP试剂(0.74 g, 1.7 mmol)和三乙胺(0.58 mL, 4.2 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16 h，用CH2Cl2稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的25-100%乙酸乙酯洗脱，得到4-溴-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]喹啉-2-羧酰胺，其产生的质量离子(ES+)为353.1 (81Br)（对于M+H+）。
通过在实施例9中描述的步骤，将上述化合物转化成标题化合物，其产生与理论相一致的质子NMR谱和444.2038的质量离子(ES+)（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.49 (d, J = 2.19 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.0, 1H), 8.05 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.53 Hz, 2H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 2.20 Hz, 8.06 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 4.2, 11.4 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, 1H) 3.60-3.54 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 8.2, 11.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H)。
实施例11
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺
(3R, 4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇的合成
给配有顶置式搅拌器和热电偶的具有夹套的烧瓶装入23.0 L MeOH，并冷却至5 ℃。将氢氧化钾(1.574 kg, 28.05 mol)加入该烧瓶中，使得到的溶液熟化，直到均匀，并重新冷却至5 ℃。然后以稳定速率用20 min加入四氢-4H-吡喃-4-酮(1.00 kg, 10.0 mol)，使得到的溶液熟化20-30 min。然后通过机械泵，以稳定速率用90-100分钟加入碘(2.778 kg, 10.95 mol)在18.5 L MeOH中的溶液。在另外30 min以后，将该溶液温热至室温，并加入甲苯(42.0 L)。在真空中浓缩得到的料浆至约8.4 L的体积。加入额外的甲苯(8.4 L)，并将得到的溶液浓缩至8.4 L的体积2次。然后过滤得到的料浆，并用甲苯(4.0 L)冲洗滤饼2次。将合并的甲苯流浓缩至约6 L，并用水(3.0 L)萃取产物2次，得到4,4-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇。
向上述化合物(1.00 kg, 6.17 mol)在5 L水中的溶液中，加入醋酸至pH 5.2-5.4。用乙腈(4.0 L)稀释该混合物，并加入三氯化钌水合物(6.4 g, 0.028 mol)，并用额外的乙腈(1.0 L)冲洗。将该烧瓶放入室温水浴中，并用约30 min缓慢地加入溴酸钠(650 g, 4.31 mol)在水(1.95 L)中的溶液，保持温度低于30 ℃。2 h以后，顺序地加入碳酸氢钾(430 g, 4.30 mol)、硫代硫酸钠(1.07 kg, 4.31 mol)、氯化钾(500 g, 6.71 mol)和乙腈(5 L)。分离各层，并用乙腈(10 L)萃取水层3次。将合并的有机萃取物浓缩至约4 L。然后加入甲苯(5 L)，并将该混合物重新浓缩至4 L 4次。用甲苯(7 L)稀释该混合物，并过滤以去除固体。用甲苯(2 L)洗涤滤饼3次，将合并的滤液和洗液浓缩至3 L的总体积，以得到4,4-二甲氧基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮的有机溶液。
向3L 3-颈RB烧瓶（具有顶置式搅拌器、热电偶和加热套）中加入在1.6 L水中的磷酸二氢钠(96.0 g, 800 mmol)。加入氢氧化钠(29 mL, 50重量%)至pH 7.13，随后加入盐酸(5 mL, 6 N)至pH 7.02。
用磷酸盐缓冲的水(0.55 L)萃取上述4,4-二甲氧基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮的有机溶液3次。向合并的水性萃取物中加入D-葡萄糖(180 g, 100 mmol)，并将溶液加热至30 ℃。当在加热后溶液超过27 ℃时，加入B-NADP+ (1.60 g, 499 mmol)、GDH-103 (1.60 g, 499 mmol)和KRED-130 (1.60 g, 499 mmol)，并将该混合物在30 ℃搅拌17 h。加入氯化钾(200g, 2.68 mol)和乙腈(1.3 L)。30 min以后，将该反应混合物转移至6 L分液漏斗中，并加入额外的MeCN (0.67 L)和甲苯(0.87 L)。用乙腈(1.95L)和甲苯(0.65 L)的混合物回萃取水层1次，并用乙腈(1.5 L)萃取1次。在真空中浓缩合并的有机萃取物，得到(3S)-4,4-二甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇。
向2L RB烧瓶（具有顶置式搅拌器、热电偶、加热套和N2入口）中加入上述化合物(72.0 g, 0.444 mol)在750 mL THF中的溶液。15 h后，一次性加入叔丁醇钠(48.3 g, 492 mmol)，并将该混合物加热至35 ℃保持1 h，并在22 ℃熟化1小时。加入四丁基碘化铵(8.19 g, 22.2 mmol)和苄基溴(56.5 ml, 466 mmol)，并将该混合物加热至50 ℃保持2 h。将该溶液冷却至25 ℃，加入水(750 mL)和MtBE (2.25 L)。使有机层与水层分离，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的褐色油，用在己烷中的0-15%乙酸乙酯洗脱，得到(3S)-3-(苄氧基)-4,4-二甲氧基四氢-2H-吡喃。
向上述化合物(61.1 g, 225 mmol )在300 mL THF中的溶液中，加入2 N HCl (300 mL, 0.600 mol)。1.5 h后，通过加料漏斗，加入饱和的碳酸钾水溶液(60 mL)至pH 7.4。用MtBE (300 mL)萃取水层3次，并在真空中浓缩合并的有机萃取物，得到粗的(3S)-3-(苄氧基)四氢-4H-吡喃-4-酮。
向调节至pH 7.5的L-丙氨酸(200 g, 2.24 mol)、甲酸钠(76.0 g, 1.12 mmol)和磷酸氢二钠(28.7 g, 202 mmol)在2.25 L水中的溶液中，加入NAD (2.2 g, 3.21 mmol)、吡哆醛-5-磷酸(2.2 g, 8.90 mmol)、LDH (0.45 g, 0.22 mol)、FDH (4.5 g, 0.20 mol)和TA P1G5 (4.5 g, 0.22 mol) [CDX TA P1G5 = Codex转氨酶组酶P1G5，它可从Codexis (Redwood City, CA, USA)商业得到]。在所有组分完全溶解以后，加入(3S)-3-(苄氧基)四氢-4H-吡喃-4-酮(45 g, 0.22 mol)，并用6 N HCl将pH调节至pH 7.25，并在30 ℃熟化。15 h后，缓慢地加入碳酸钾(700 g, 5.06 mol)，随后加入乙酸乙酯(2.2 L)。通过Solka Floc床过滤该混合物，并用乙酸乙酯(250 mL)洗涤滤饼。分离合并的滤液，并用乙酸乙酯(2 L)萃取水层第二次。在真空中浓缩合并的有机萃取物，得到粗的(3R, 4S)-3-(苄氧基)四氢-2H-吡喃-4-胺。
向上述化合物(38.8 g, 0.187 mol)在730 mL甲醇中的溶液中，加入浓盐酸(23.3 mL)。将该溶液在40 psi H2下、在25 ℃、用5.8 g 10% Pd/C (5.8 g)进行氢化。15 h后，通过solka floc过滤该混合物，并用甲醇(100 mL)洗涤滤饼5次。在真空中浓缩合并的滤液和洗液，得到(3R, 4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇，其产生与理论相一致的质子NMR谱。
在0℃下向6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(K1) (5.0 g, 29.9 mmol)在60 mL THF中的溶液中，逐滴加入氢化铝锂(37.4 mL, 1.0M在二***中)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用1.4 mL水、2.2 mL 10% NaOH水溶液和4.3 mL水猝灭。将该反应混合物温热至室温，通过硅藻土过滤，用过量THF洗涤，并浓缩，得到(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(K2)，其产生140.1的质量离子(ES+)（对于M+H+）。
向上述化合物(0.40 g, 2.9 mmol)在11.5 mL CH2Cl2中的溶液中，加入亚硫酰氯(0.41 g, 3.5 mmol)。将该反应混合物加热至40℃保持1.5 h，并冷却至室温。加入饱和的碳酸氢钠，直到该反应混合物呈pH碱性。用CH2Cl2稀释该反应混合物，并分离各层。用盐水洗涤有机部分，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(K3)，其产生的质量离子(ES+)为158.1（对于M+H+）。
如在实施例1中所述，制备4-溴喹啉-2-甲酸乙酯(A2)。
向装有4-溴喹啉-2-甲酸乙酯(A2) (2.5 g, 8.9 mmol)、双戊酰二硼(2.5 g, 9.8 mmol)、乙酸钾(1.8 g, 17.9 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.36 g, 0.45 mmol)的密封容器中，加入89 mL甲苯。将该反应混合物加热至80℃5 h。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-75%乙酸乙酯洗脱，得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉-2-甲酸乙酯(K4)，其产生与理论一致的质子NMR。
向装有上述化合物(K4) (0.30 g, 0.92 mmol)、5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(0.17 g, 1.10 mmol)、碳酸铯(0.90 g, 2.75 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.075 g, 0.09 mmol)的微波瓶中，加入8.3 mL THF和0.83 mL水。将该反应混合物加热至80℃保持2 h。将该反应混合物冷却至室温，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-70%乙酸乙酯洗脱，得到4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-甲酸乙酯(K5)，其产生的质量离子(ES+)为323.0（对于M+H+）。
向上述化合物(K5) (0.20 g, 0.62 mmol)在1.2 mL乙醇和1.2 mL THF中的溶液中，加入1 N NaOH水溶液(0.75 mL, 0.75 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1 h，然后用1 N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酸(K6)，其产生的质量离子(ES+)为295.1（对于M+H+）。
向上述化合物(0.05 g, 0.17 mmol)在0.5 mL CH2Cl2中的溶液中，加入(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇氯化氢盐(0.03 g, 0.20 mmol)、BOP试剂(0.09 g, 0.20 mmol)和三乙胺(0.05 mL, 0.34 mmol)。将该反应在室温搅拌2 h，用CH2Cl2稀释，用水洗涤2次，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的30-100%乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，其产生的质量离子(ES+)为349.1756（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 2.6 Hz, 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H) 2.13-2.09 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H)。
实施例12
4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺
如在实施例11中所述，制备N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺。
向N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺(0.15 g, 0.38 mmol)在CH2Cl2中的溶液中，加入三甲基甲硅烷基碘(0.15 mL, 1.1 mmol)。将该反应混合物加热至50℃保持16 h，冷却至室温，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在二氯甲烷中的0-15%甲醇洗脱，得到4-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺(L1)，其产生的质量离子(ES+)为380.4（对于M+H+）。
向装有上述化合物(L1) (0.04 g, 0.11 mmol)在0.5 mL氯仿中的溶液的箔包被的小瓶中，加入碳酸银(0.06 mg, 0.21 mmol)和乙基碘(0.01 mL, 0.13 mmol)。将该反应混合物加热至70℃保持16 h，冷却至室温，通过Celite进行过滤，用过量的乙酸乙酯洗涤，并浓缩。对得到的残余物进行反相HPLC纯化，得到标题化合物，其产生的质量离子(ES+)为408.1913（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.39 (d, J = 6.6, 1H), 8.26 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.3, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.35 (q, J = 6.96, 2H), 4.13 (dd, J = 5.0, 11.4 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H) 3.76-3.70 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.43 (t, J = 6.95, 3H)。
实施例13
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺
如在实施例11中所述，制备4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉-2-甲酸乙酯(K4)。
向0 ℃的2-甲氧基异烟酸(M1) (490 mg, 3.20 mmol)在无水THF (15 ml)中的溶液中，逐滴加入LAH (3.20 ml, 6.40 mmol) (2.0 N在Et2O中)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物冷却回0 ℃，并顺序地逐滴加入0.28 ml H2O、0.21 ml 20% NaOH溶液、0.98 ml H2O，并搅拌1 h。过滤固体，用THF洗涤，并浓缩滤液，得到(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(M2)，为澄清油，其产生的质量离子(ES+)为140.1（对于M+H+）。
向上述化合物(M2) (0.23 g, 1.7 mmol)在8 mL CH2Cl2中的溶液中，加入亚硫酰溴(0.15 mL, 2.0 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15 min，并用饱和的氯化铵水溶液猝灭。分离各层，并用水洗涤有机部分2次，用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到4-(溴代甲基)-2-甲氧基吡啶(M3)，其产生的质量离子(ES+)为204.1 (81Br)（对于M+H+）。
在装有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉-2-甲酸乙酯(K4) (0.23 g, 0.69 mmol)、4-(溴代甲基)-2-甲氧基吡啶(M3) (0.17 g, 0.83 mmol)和四(三苯基膦)合钯(0.52g, 0.45 mmol)的微波瓶中，加入4.0 mL甲苯、2.8 mL乙醇和1.0 mL 2.0 M Na2CO3水溶液。将得到的溶液加热至85℃保持30分钟，通过Celite过滤，并用过量的乙酸乙酯洗涤。用水洗涤滤液2次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-100%乙酸乙酯洗脱，得到4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲酸乙酯(M4)，其产生的质量离子(ES+)为323.3（对于M+H+）。
通过在实施例11中描述的步骤，将上述化合物转化成标题化合物，其产生与理论相一致的质子NMR谱和394.1755的质量离子(ES+)（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 5.1, 11.5 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.27 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H) 1.96-1.85 (m, 1H)。
实施例14
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺
如在实施例11中所述，制备4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉-2-甲酸乙酯(K4)。
在-78℃下向2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-甲酸甲酯(N1) (0.23 g, 1.2 mmol)在20 mL THF中的溶液中，加入二异丁基氢化铝(3.2 mL, 在甲苯中的1.0 M溶液)。将该反应混合物在-78℃搅拌40 min，然后逐滴加入额外的二异丁基氢化铝(5当量)。将该反应混合物搅拌2 h，然后用浓醋酸猝灭。将该反应混合物温热至室温，并过滤，得到双相溶液。分离各层，有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]甲醇(N2)，其产生的质量离子(ES+)为157.1（对于M+H+）。
向上述化合物(0.19 g, 1.2 mmol)在8.5 mL CH2Cl2中的溶液中，加入亚硫酰溴(0.11 mL, 1.5 mmol)。将该反应在室温搅拌2.5 h，并用饱和的氯化铵水溶液猝灭。分离各层，并用水和盐水洗涤有机部分，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到5-(溴代甲基)-2-(甲基硫烷基)嘧啶，其产生的质量离子(ES+)为221.1 (81Br)（对于M+H+）。
在装有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉-2-甲酸乙酯(K4) (0.15 g, 0.46 mmol)、5-(溴代甲基)-2-(甲基硫烷基)嘧啶(N3) (0.12 g, 0.55 mmol)、碳酸铯(0.45 g, 1.4 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.037 g, 0.05 mmol)的微波瓶中，加入4.1 mL THF和0.41 mL水。将该反应混合物加热至77℃保持1 h。将该反应混合物冷却至室温，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-70%乙酸乙酯洗脱，得到4-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-甲酸乙酯(N4)，其产生的质量离子(ES+)为340.3（对于M+H+）。
通过在实施例11中描述的步骤，将上述化合物转化成标题化合物，其产生与理论相一致的质子NMR谱和411.1481的质量离子(ES+)（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.42 (s, 2H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 4.9, 11.2 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H) 1.95-1.85 (m, 1H)。
实施例15
4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺水合物
如在实施例1中所述，制备4-溴喹啉-2-羧酸(A3)。
向4-溴喹啉-2-羧酸(A3) (0.5 g, 2.0 mmol)在10 mL CH2Cl2中的溶液中，加入(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇氯化氢盐(0.37 g, 2.4 mmol)、BOP试剂(1.1 g, 2.6 mmol)和三乙胺(0.83 mL, 6.0 mmol)。将该反应物在室温搅拌4.5 h，用CH2Cl2稀释，用水洗涤2次，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的30-100%乙酸乙酯洗脱，得到4-溴-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺(O1)，其产生的质量离子(ES+)为353.2 (81Br)（对于M+H+）。
在0℃下向上述化合物(O1) (0.25 g, 0.71 mmol)在3.5 mL CH2Cl2中的溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(0.17 mL, 1.4 mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.25 mL, 1.1 mmol)。将该反应混合物温热至室温，搅拌18 h，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-20%乙酸乙酯洗脱，得到4-溴-N-((3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-2-羧酰胺(O2)，其产生的质量离子(ES+)为467.4 (81Br)（对于M+H+）。
在装有上述化合物(0.33 g, 0.72 mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.14 mg, 1.1 mmol)、Pd2(dba)3 (7 mg, 7.2 μmol)和三环己基膦(5 mg, 0.02 mmol)的微波瓶中，加入3.6 mL二噁烷和0.96 mL 1.7 M磷酸三钾水溶液。在微波反应器中将反应加热至140℃保持30分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-20%乙酸乙酯洗脱，得到N-((3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基)-4-乙烯基喹啉-2-羧酰胺(O3)，其产生的质量离子(ES+)为413.5（对于M+H+）。
将上述化合物(O3) (0.18 g, 0.42 mmol)在10 mL甲醇中的溶液冷却至-78℃。用臭氧在该反应混合物中鼓泡5 min，然后加入聚合物负载的三苯基膦。将该反应混合物温热至室温，过滤，用过量的甲醇洗涤，并浓缩，得到N-[(3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基]-4-甲酰基喹啉-2-羧酰胺(O4)，其产生的质量离子(ES+)为415.4（对于M+H+）。
在装有上述化合物(O4) (0.10 g, 0.23 mmol)、2,6-二甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(0.11 g, 0.46 mmol)、碳酸钾(0.10 g, 0.69 mmol)、二氯化钯(2 mg, 0.01 mmol)和三(1-萘基)膦(5 mg, 0.01 mmol)的微波瓶中，加入1.2 mL THF。将该反应混合物在微波中在140℃加热30分钟，用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机部分经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-100%乙酸乙酯洗脱，得到N-[(3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[羟基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺(O5)，其产生的质量离子(ES+)为524.5（对于M+H+）。
在-78℃下向上述化合物(0.06 g, 0.12 mmol)在0.5 mL CH2Cl2中的溶液中，加入DAST (30 μL, 0.23 mmol)。将该反应混合物在该温度搅拌1 h，然后用几滴水猝灭。将该反应混合物温热至室温，并浓缩。对得到的残余物进行硅胶色谱法，用在己烷中的0-50%乙酸乙酯洗脱，得到N-[(3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺(O6)，其产生的质量离子(ES+)为526.5（对于M+H+）。
在室温下向上述化合物(0.04 g, 0.08 mmol)在0.5 mL CH2Cl2中的溶液中，加入TBAF (0.11 mL, 1M溶液在THF中)。将该反应混合物搅拌18 h，并浓缩。对得到的残余物进行反相HPLC纯化，得到标题化合物，其产生的质量离子(ES+)为412.1675（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 8.3-8.28 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.10 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.95 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H) 3.32-3.26 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H)。
实施例16
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺
在0 ℃下向2-氟苯胺(P1) (1.00 g, 9.00 mmol)在MeOH (11.1 mL)中的溶液中，加入丁炔二酸二甲酯(P2) (DMAD, 1.34 mL, 10.8 mmol)。将该反应物在室温搅拌2 h。浓缩该混合物，并通过硅胶快速色谱法(梯度0-25% EtOAc在己烷中)纯化残余物，得到(2E)-2-[(2-氟苯基)氨基]丁-2-烯二酸二甲酯(P3) (1.9 g, 83%)。ES-MS [M+1]+ = 254.4。将上述化合物(1.90 g, 7.50 mmol)溶解于Eaton氏试剂(8.00 mL, 50.4 mmol)中，并在55℃加热1 h。LC-MS表明完全转化。将该反应混合物冷却至室温，并缓慢地倒入冷的NaHCO3饱和溶液中。通过过滤收集形成的浅黄色沉淀物，用H2O洗涤，并在真空中干燥，得到8-氟-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯(P4)，其产生222.4的质量离子（对于M+H+）。
向上述化合物(P4) (0.860 g, 3.89 mmol)在乙腈(0.884 mL)和甲苯(8.84 ml)的混合物中的溶液中，加入三溴氧化磷(1.23 g, 4.28 mmol)。将该反应混合物在75℃加热0.5 h。加入第二份三溴氧化磷(0.50 g)，并在75℃加热另外30 min。LC-MS显示完全反应。冷却该反应物，并用冰-水小心地猝灭。用CH2Cl2和EtOAc连贯地萃取该混合物。干燥合并的有机层，并浓缩。通过硅胶快速色谱法(在己烷中的梯度0-25% EtOAc)纯化残余物，得到4-溴-8-氟喹啉-2-甲酸甲酯(P5)，其产生的质量离子为284.3 (79Br)（对于M+H+）。
向上述化合物(P5) (200 mg, 0.704 mmol)在THF (0.500 mL)和MeOH (0.500 nL)中的溶液中，加入1 N NaOH  (0.986 mL, 0.986 mmol)。将得到的均匀的混合物在室温搅拌30分钟。加入1 N HCl进行酸化，该反应变得澄清。通过浓缩，去除有机溶剂，随后加入H2O，并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗残余物(P6)产生的质量离子为270.3 (79Br)（对于M+H+），它不经纯化地使用。
将上述化合物(P6) (190 mg, 0.704 mmol)与(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇氯化氢盐(108 mg, 0.704 mmol)混合，并加入在CH2Cl2和Et3N (0.294 mL, 2.11 mmol)中的(1H-苯并***-1-基氧基)[三(二甲氨基)]磷六氟磷酸盐(BOP) (373 mg, 0.844 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3 h。通过浓缩去除溶剂，并通过硅胶快速色谱法(在CH2Cl2中的梯度15-75% EtOAc)纯化残余物，得到4-溴-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺(P7)，为白色固体。
向在微波瓶内的上述化合物(P7) (170 mg, 0.460 mmol)和四(三苯基膦)合钯(0) (0.0532, 0.0460 mmol)的混合物中，加入(2-氯-5-吡啶基)甲基氯化锌的溶液(0.5 M在THF中, 4.6 mL)。将反应加热至90℃保持3 h。冷却该混合物，用饱和NH4Cl溶液猝灭，并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速色谱法(在己烷中的梯度30-100% EtOAc)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.73 (td, J = 5.2, 9.6 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 2.0, 12.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 10.0, 11.2 Hz, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H)。C22H21ClFN2O3的计算HRMS (ES) [M+1]+：415.1219，实测：415.1222。
实施例17
4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺
在二噁烷(0.62 ml)中混合实施例16 (95.7 mg, 0.230 mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(46.2 mg, 0.345 mmol)、三环己基膦(1.55 mg, 5.52μmol)和Pd2(dba)3 (2.11 mg, 2.30μmol)，并加入K3PO4水溶液(1.27 M, 0.308 ml, 0.391 mmol)。将该反应混合物在微波中在140 ℃加热30 min。大部分SM被消耗。加入第二份试剂[乙烯基三氟硼酸盐, Pd2(dba)3, 和三环膦]，并在微波反应器中在140 ℃加热20分钟。SM被消耗。用EtOAc稀释该反应混合物，用Na2SO4干燥，通过Celite垫过滤，并浓缩。通过反相HPLC (C-18柱，在H2O中的5-90% MeCN，各自含有0.05% TFA)纯化残余物，得到4-[(6-乙烯基吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺(Q1)。ES-MS [M+1]+: 408.4。
在-78 ℃下向上述化合物(Q1) (75 mg, 0.184 mmol)在MeOH (1.5 mL)和CH2Cl2 (1.5 mL)的混合物中的溶液中，用臭氧鼓泡5 min。加入聚合物负载的三苯基膦(装载3 mmol/g, 184 mg, 552 mmol )，并使该混合物温热至室温保持1 h。过滤该混合物，浓缩滤液，得到8-氟-4-[(6-甲酰基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺(Q2)。ES-MS [M+1]+: 410.4。
将Et3N (200μl, 1.44 mmol)和乙酸酐(100μl, 1.06 mmol)加入搅拌的、在室温的上述化合物(Q2) (75 mg, 0.183 mmol)在CH2Cl2 (1.8 mL)中的溶液中，并将该混合物在室温搅拌过夜。浓缩该反应混合物，得到(3R,4S)-4-[({8-氟-4-[(6-甲酰基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}羰基)氨基]四氢-2H-吡喃-3-基乙酸酯(Q3)。ES-MS [M+1]+: 452.4。
将(二乙氨基)硫三氟化物(DAST) (121μl, 0.919 mmol)加入搅拌的、冷却至0 ℃的上述化合物(Q3) (83.0 mg, 0.184 mmol)在CH2Cl2 (1839μl)中的混合物中，将该混合物在室温搅拌2 h。缓慢地加入H2O，以猝灭反应。用CH2Cl2萃取该混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到(3R,4S)-4-{[(4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-8-氟喹啉-2-基)羰基]氨基}四氢-2H-吡喃-3-基乙酸酯(Q4)。ES-MS [M+1]+: 474.4。
将LiOH (0.110 mL, 0.221 mmol)加入搅拌的、在室温的上述化合物(Q4) (87.0 mg, 0.184 mmol)在MeOH (1 mL) (不可溶于单独的MeOH中)和THF (1.00 mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌5分钟，并浓缩。将残余物溶解于含有2滴1 N HCl的DMF中，并通过反相HPLC (C-18柱，在H2O中的5-90% MeCN，各自含有0.05% TFA)进行纯化。使用制备型TLC (EtOAc)进行第二次纯化，得到标题化合物，为白色固体(15 mg，经4步19%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.59 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 1H), 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 2.0, 12.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 10.0, 11.2 Hz, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H)。C22H20F3N3O3的计算HRMS (ES) [M+1]+：432.1530，实测：432.1539。
实施例18
4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-甲氧基喹啉-2-羧酰胺
向实施例16 (75.3 mg, 0.181 mmol)在DMF (1.5 mL)中的溶液中，加入NaOMe在甲醇(4.6 M 0.118 mL, 0.543 mmol)中的溶液，并加热至130℃保持2 h。通过反相HPLC (C-18柱，在H2O中的5-90% MeCN，各自含有0.05% TFA)进行纯化，得到N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-甲氧基-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)羰基]喹啉-2-羧酰胺(R1)。ES-MS [M+1]+: 438.4。
在0 ℃下向上述化合物(R1) (32 mg, 0.073 mmol)在二氯甲烷(1 mL)中的溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(0.017 ml, 0.15 mmol)，随后加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.025 ml, 0.11 mmol)。将该混合物在室温搅拌2 h，加入第二份二甲基吡啶和TBSOTf，并继续搅拌过夜。通过PTLC (EtOAc)进行纯化，得到N-[(3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基]-8-甲氧基-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)羰基]喹啉-2-羧酰胺(R2)。ES-MS [M+1]+: 554.5。
在室温下向上述化合物(R2) (34 mg, 0.062 mmol)在MeOH (616μl)和CH2Cl2 (616μl)的混合物中的溶液中，加入NaBH4 (9.33 mg, 0.247 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30 min，浓缩，用水稀释，并用CH2Cl2萃取。用H2O和盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到N-[(3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[羟基(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-8-甲氧基喹啉-2-羧酰胺(R3)。ES-MS [M+1]+: 556.5。
向搅拌的、冷却至-78 ℃的上述化合物(R3) (34 mg, 0.061 mmol)在CH2Cl2 (1228μl)中的溶液中，加入DAST (16.2μl, 0.123 mmol)。将该反应混合物在-78 ℃搅拌3 h，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并用CH2Cl2萃取。用水/盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到N-[(3R,4S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-8-甲氧基喹啉-2-羧酰胺(R4)。ES-MS [M+1]+: 442.4。
向搅拌的、冷却至0 ℃的上述化合物(R4) (34 mg, 0.061 mmol)在THF (1 mL)中的混合物中，加入TBAF (1M在THF中, 0.067 mL, 0.067 mmol)。将该混合物在室温搅拌1 h，浓缩，并通过反相HPLC (C-18柱，在H2O中的5-90% MeCN，各自含有0.05% TFA)进行纯化，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.52 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H), 8.33 (dt, J = 2.4, 17.6 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 4.0, 47.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 4.17-4.03 (m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.53 (td, J = 2.0, 11.6 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 10.8, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H)。C23H24FN3O5的计算HRMS (ES) [M+1]+：442.1773，实测：442.1779。
实施例19
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺
向4-溴-8-氟喹啉-2-甲酸甲酯(P5) (1.00 g, 3.52 mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(0.287 g, 0.352 mmol)、乙酸钾(1.036 g, 10.56 mmol)和双戊酰二硼(1.341 g, 5.28 mmol)的混合物中，加入甲苯(28.2 ml)，并将该混合物在80 ℃搅拌4 h。通过Celite过滤该反应混合物。浓缩滤液，并通过硅胶快速色谱法(10-70% EtOAc在己烷中)进行纯化，得到8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯(S1)，为白色固体。ES-MS [M+1]+: 250.2。
向在微波管内的上述化合物(S1) (130 mg, 0.393 mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(32.1 mg, 0.039 mmol)和Cs2CO3 (384 mg, 1.178 mmol)的混合物中，加入5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(124 mg, 0.785 mmol)在THF (3 mL)中的溶液，随后加入水(0.3 mL)。将该混合物在100 ℃加热1h。LC-MS表明，产物(S2)作为希望的酯(ES-MS [M+1]+: 327.2)和水解的酸(ES-MS [M+1]+: 313.2)的混合物存在。将该混合物转移至100 mL圆底烧瓶中，随后加入MeOH (11 mL)和NaOH (1 N在H2O中，4.5 mL)。将该反应在室温搅拌1 h，以允许剩余的酯完全转化为酸。去除溶剂，得到粗的8-氟-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酸(S3)。ES-MS [M+1]+: 313.2。
向搅拌的、在室温的上述化合物(S3) (700 mg, 2.24 mmol)、BOP试剂(991 mg, 2.24 mmol)和(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇氯化氢盐(344 mg, 2.241 mmol)在CH2Cl2 (11.200 ml)中的混合物中，加入Et3N (0.937 ml, 6.72 mmol)。将该混合物在室温搅拌2 h。去除溶剂，并通过硅胶快速色谱法(30-100% EtOAc在己烷中)纯化残余物，得到标题化合物，为淡白色固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.50 (td, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 10.0, 11.6 Hz, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H)。C22H22FN3O4的计算HRMS (ES) [M+1]+：412.1667，实测：412.1675。
实施例20
8-氟-4-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺
在0 ℃下向实施例19 (31.2 mg, 0.076 mmol)在CH2Cl2 (506μl)中的溶液中，加入碘代三甲基硅烷(20.6μl, 0.152 mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入第二份TMSI，并将反应物加热至50℃保持2 h。用w/H2O猝灭该反应混合物，用w/EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，浓缩。通过反相HPLC (C-18柱，在H2O中的3-70% MeCN，二者含有0.05% TFA)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 10.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.76 (dt, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.52 (dt, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 10.0, 11.2 Hz, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H)。C22H21FN3O4的计算HRMS (ES) [M+1]+：398.1517，实测：398.1511。
实施例21
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧化吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺
将3-氯过苯甲酸(mCPBA) (230 mg, 1.026 mmol)加入搅拌的、冷却至0℃的5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(U1) (147 mg, 0.933 mmol)在CH2Cl2 (3731μl)中的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌2 h。加入另一份mCPBA (150 mg)，并在室温搅拌4 h。加入第三份mCPBA (150 mg)，并使反应搅拌过夜。过滤该混合物，并浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法(首先用在己烷中的0-30% EtOAc来去除mCPBA和SM，然后使用在CH2Cl2中的0-20% MeOH来洗脱产物)纯化残余物，得到5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物(U2)，为白色固体。ES-MS [M+1]+: 174.1。
混合4-溴-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺(P7) (165 mg, 0.447 mmol)、乙酸钾(132 mg, 1.341 mmol)、双戊酰二硼(170 mg, 0.670 mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(36.5 mg, 0.0450 mmol)，并在微波中在120 ℃加热30 min。加入第二份Pd催化剂，并在120 ℃加热另外30 min。通过Celite过滤该混合物，并浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法(30-100% EtOAc在己烷中)纯化残余物，得到8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉-2-羧酰胺(U3) (81 mg, 44%)。LC-MS显示对应的硼酸的质量。ES-MS [M+1]+: 335.2。
向上述化合物(U3) (82 mg, 0.197 mmol)、5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶1-氧化物(U2) (68.4 mg, 0.394 mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加合物(16.1 mg, 0.0200 mmol)和Cs2CO3 (193 mg, 0.591 mmol)的混合物中，加入THF (2.5 mL)和水(0.250 mL)。将该反应混合物在100℃加热2h，冷却，并通过Celite过滤。浓缩滤液，并通过反相HPLC (C-18柱，在H2O中的梯度3-75% MeCN，二者含有0.05% TFA)进行纯化，得到标题化合物(61 mg, 73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 plus two drops of CD3OD)δ8.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 10.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.12-3.98 (m, 3H), 3.72 (dt, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 2.0, 12.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 9.6, 11.2 Hz, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H)。C22H22FN3O5的计算HRMS (ES) [M+1]+：428.1616，实测：428.1633。
实施例22
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺
向0 ℃的2-甲氧基异烟酸(V1) (490 mg, 3.20 mmol)在无水THF (15 ml)中的溶液中，逐滴加入氢化铝锂(3.20 ml, 6.40 mmol) (2.0 N在Et2O中)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物冷却回0 ℃。顺序地逐滴加入0.28 ml H2O、0.21 ml 20% NaOH溶液、0.98 ml H2O，并搅拌1 h。过滤固体，并用THF洗涤，浓缩滤液，得到(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(V2)，为澄清的油。不经进一步纯化，将其用于下一步。ES-MS [M+1]+: 140.1。
在室温下向上述化合物(V2) (440 mg, 3.16 mmol)在CH2Cl2 (12.6 ml)中的溶液中，逐滴加入亚硫酰氯(0.69 ml, 9.49 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2 h。去除溶剂。用饱和NaHCO3洗涤残余物，并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(V3) (400 mg, 80%)，为浅黄色液体。ES-MS [M+1]+: 158.1。
向在微波管内的8-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯(S1) (130 mg, 0.393 mmol)、Cs2CO3 (384 mg, 1.178 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(32.1 mg, 0.039 mmol)中的混合物中，加入4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(124 mg, 0.785 mmol)在THF (3 mL)中的溶液，随后加入水(0.3 mL)。将该混合物在100 ℃加热1h。冷却该反应，并用EtOAc稀释。去除底部的H2O层。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过反相HPLC (C-18柱，在H2O中的梯度5-90% MeCN，二者含有0.05% TFA)纯化残余物，得到8-氟-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-甲酸甲酯(V4)。ES-MS [M+1]+: 327.2。
向上述化合物(50 mg, 0.153 mmol)在THF (1532μl)和甲醇(1532μl)中的溶液中，加入NaOH (1 M在H2O中, 230μl, 0.230 mmol)。将该混合物在室温搅拌2 h。用4 M HCl酸化该反应。去除溶剂，得到粗的8-氟-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酸(V5)。ES-MS [M+1]+: 313.2。
向上述化合物(V5) (50 mg, 0.160 mmol)、BOP试剂(78 mg, 0.176 mmol)和(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇氯化氢盐(24.6 mg, 0.160 mmol)在CH2Cl2 (1601μl)中的溶液中，加入Et3N (66.9μl, 0.480 mmol)。将该混合物在室温搅拌1 h，浓缩，并通过PTLC (EtOAC)进行纯化，得到标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 4.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.51 (dt, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 9.6, 11.2 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H)。C22H22FN3O4的计算HRMS (ES) [M+1]+：412.1667，实测：412.1665。
实施例23
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基-1-氧化吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺
如在实施例22中所述，制备8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺。
在室温下向实施例23 (20 mg, 0.05 mmol)在0.5 mL CH2Cl2中的溶液中，加入mCPBA (13 mg, 0.07 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16 h。加入额外的mCPBA (13 mg, 0.07 mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌另外16 h，然后浓缩。对得到的残余物进行反相HPLC纯化，得到标题化合物，其产生的质量离子(ES+)为428.1610（对于M+H+）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0 Hz, 6.77 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.07-3.93 (m, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H) 3.54-3.47 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H)。
实施例24
5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺
向2,5-二氟苯胺(X1) (3.00 mL, 29.9 mmol)在MeOH (30 mL)中的溶液中，加入丁炔二酸二甲酯(P2) (DMAD, 4.44 mL, 35.9 mmol)。将该反应在室温搅拌2 h。浓缩该混合物，并通过硅胶快速色谱法(梯度0-30% EtOAc在己烷中)纯化残余物，得到(2E)-2-[(2,5-二氟苯基)氨基]丁-2-烯二酸二甲基酯(X2)。ES-MS [M+1]+ = 272.2。
将上述化合物(6.7 g, 24.7 mmol)溶解于Eaton氏试剂(26.3 mL, 166 mmol)中，并在55℃加热1 h。LC-MS表明完全转化。将该反应混合物冷却至室温，并缓慢地倒入冷的NaHCO3饱和溶液中，使pH成碱性。通过过滤收集形成的浅黄色沉淀物，用H2O洗涤，并真空干燥，得到5,8-二氟-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯(X3)。ES-MS [M+1]+ = 240.1。
向上述化合物(2.3 g, 9.62 mmol)在乙腈(21.9 mL)和甲苯(2.19 ml)的混合物中的溶液中，加入三溴氧化磷(3.03 g, 10.58 mmol)。将该反应混合物在75℃加热1 h。冷却该反应物，过滤，以收集固体。用水小心地猝灭滤液，并用w/CH2Cl2萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，通过硅胶快速色谱法(CH2Cl2)进行纯化，得到4-溴-5,8-二氟喹啉-2-甲酸甲酯(X4) (2.0 g, 69%)。ES-MS [M+1]+ = 304.1。
在甲苯(11.1 ml)中混合上述化合物(X4) (0.42 g, 1.390 mmol)、KOAc (0.409 g, 4.17 mmol)、双戊酰二硼(0.530 g, 2.086 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.114 g, 0.139 mmol)，并在80 ℃加热4 h。冷却该反应混合物，并通过Celite进行过滤，并浓缩。通过硅胶快速色谱法(10-70% EtOAc在己烷中)纯化残余物，得到5,8-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉-2-甲酸甲酯(X5)，为白色固体(360 mg, 74%)。ES-MS [M+1]+ = 350.4和268.2 (对应的硼酸)。
向上述化合物(X5) (133 mg, 0.381 mmol)、Cs2CO3 (372 mg, 1.143 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(31.1 mg, 0.038 mmol)的混合物中，加入5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(120 mg, 0.762 mmol)，随后加入THF (2.5 mL)和水(0.250 mL)。将该反应混合物在100℃加热1h，并冷却。
加入MeOH (2.5 mL)和NaOH (1 M在H2O中, 0.8 mL)，并将该反应在室温搅拌1 h。去除有机溶剂，用4 N HCl酸化水性残余物。形成沉淀物并沉降，以允许通过移液器去除水。将残余物溶解于DMF中，并通过反相HPLC (C-18柱，在H2O中的3-80% MeCN，二者含有0.05TFA)进行纯化，得到5,8-二氟-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酸(X7) (118 mg, 94%)。ES-MS [M+1]+ = 331.2。
在CH2Cl2 (2881μl)中混合上述化合物(X7) (118 mg, 0.357 mmol)、BOP试剂(158 mg, 0.357 mmol)和(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇氯化氢盐(54.9 mg, 0.357 mmol)，并加入Et3N (149μl, 1.072 mmol)。将该反应在室温搅拌30 min。去除溶剂，通过硅胶快速色谱法(30-100% EtOAc在己烷中)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(124 mg, 80%产率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.00 (s,1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.17-4.01 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.53 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H)。C22H21F2N3O4的计算HRMS (ES) [M+1]+：430.1573，实测：430.1573。
根据提及的步骤，并在上面的实施例中，制备在表1中的下述化合物。原料是可商业得到的，或是在文献中已知的，或可以使用本领域众所周知的常规反应从可商业得到的试剂制备。
表1
生物学实用性
通过本领域已知的方法，包括通过下述的试验，可以证实所述化合物作为M1受体正性变构调节剂的实用性。将试验设计成，通过用FLIPR384荧光测量成像板读数器***测量细胞内钙，选择这样的化合物：其对在CHOnfat细胞中表达的乙酰胆碱毒蕈碱M1受体或其它毒蕈碱受体具有调节剂活性。所述试验使用FLIPR研究一种或几种实验化合物浓度对基础的或乙酰胆碱刺激的Ca2+ 水平的影响。
制备化合物，并进行4 min的预温育时段。此后，将单个EC20浓度的乙酰胆碱加入每个孔(3 nM终浓度)中。测量每个样品的细胞内Ca2+ 水平，并与乙酰胆碱对照相对比，以测定任何调节活性。
细胞：在试验之前24小时，以18,000细胞/孔(100 μL)的密度，将CHOnfat/hM1、hM2、hM3或hM4细胞铺板在384孔板中。CHOnfat/hM1和CHOnfat/hM3生长培养基：90% DMEM (Hi Glucose); 10% HI FBS；加入2 mM L-谷氨酰胺; 0.1 mM NEAA; Pen-Strep；和1mg/ml遗传霉素。对于M2Gqi5CHOnfat和M4Gqi5CHOnfat细胞，加入额外的600 ug/ml潮霉素。
设备：使用384孔板，120 μL添加板；96-孔Whatman 2 ml Uniplate培养箱，37℃，5% CO2；Skatron EMBLA-384平板清洗器；Multimek移液***；Genesis Freedom 200***；Mosquito***；Temo Nanolitre移液***；和FLIPR384荧光测量成像板读数器***。
缓冲液。试验缓冲液：Hanks平衡盐溶液，含有20 mM Hepes、预先溶解在1 N NaOH中的2.5 mM丙磺舒(Sigma P-8761)、1% 牛血清白蛋白(Sigma A-9647)。染料装载缓冲液: 试验缓冲液+1% 胎牛血清和Fluo-4AM/Pluronic Acid混合物。在DMSO (Molecular Probes F-14202)中的2 mM Fluo-4AM酯储备液，在缓冲液中的浓度为2 μM，在试验中的终浓度为1 μM。20% Pluronic Acid溶液储备液，在缓冲液中的浓度为0.04%，在试验中为0.02%。
将65 μL 2 mM Fluo-4AM与130 μL 20% Pluronic Acid相混合。将得到的溶液和650 μL FBS加入试验缓冲液中，总体积为65 mL。阳性对照：4-Br-A23187: 10 mM在DMSO中；终浓度10 μM。乙酰胆碱：10 mM在水中，工作储备液是在试验缓冲液中的20 μM和30 μM，终浓度10 μM。这用于检查CHOK1/hM1细胞的最大刺激。将20 μM (2x)乙酰胆碱加入试验的预温育部分中，并将30 μM (3x)储备液加入第二份中。(EC20)乙酰胆碱:  10 mM在水中，工作储备液为9 nM (3x)，在试验中的终浓度是3 nM。这在实验化合物预温育以后使用。将EC20乙酰胆碱加入含有实验化合物的每个孔中，以测定任何调节剂活性。24个孔含有单独的3nM乙酰胆碱作为对照。
测定假定的化合物的活性：
筛选板: 在96-孔板(第2-11列)中滴定化合物，100% DMSO，从15 mM (150x储备液浓度)的浓度开始，使用Genesis Freedom200***制备3倍系列稀释物。使用Mosquito Nanolitre移液***，将4个96-孔板组合进384-孔板中，其中将1 μl系列稀释的化合物加入每个孔中，并加入1 mM乙酰胆碱(100x储备液浓度)作为对照。使用Temo，在即将开始试验之前将49 μl试验缓冲液加入384-孔板的每个孔中。
在96-孔Whatman 2ml Uniplate中，将9 nM乙酰胆碱(3x)移液至与筛选化合物相对应的孔中和对照孔中。将30 μM乙酰胆碱对照(3x)加入对照孔中，并将3x激动剂板转移进384孔板中。
用100 μL缓冲液洗涤细胞3次，在每个孔中剩下30μL缓冲液。使用Multimek，将30μL染料装载缓冲液加入每个孔中，并在37℃、5% CO2下温育最多1小时。
60 min后，用100 μL缓冲液洗涤细胞3次，在每个孔中剩下30μL缓冲液。将细胞板、筛选板和激动剂添加板置于FLIPR中的平台上，并关闭门。进行信号测试，以检查背景荧光和基础荧光信号。如果必要的话，调节激光强度。
用实验化合物预温育4 min，以通过与1 mM乙酰胆碱对照相对比，测定对M1受体的任何激动剂活性。在预温育以后，加入EC20值的乙酰胆碱(3 nM终浓度)，以测定任何调节剂活性。
毒蕈碱FLIPR试验的其它描述，可以参见：国际专利申请WO2004/073639。
具体地，下述实施例的化合物在前述试验中具有活性，通常具有10μM (10,000 nM)或更低的IP (拐点)。从FLIPR值计算出拐点，且是活性的量度。这样的结果表示所述化合物用作M1变构调节剂的内在活性。
在下面的表1中，提供了代表性的示例性的本发明化合物(如本文所述)在前述试验中的IP值。
在全文中使用下述缩写：
Me:       甲基
Et:         乙基
Bu:        丁基
t-Bu:           叔丁基
Ar:         芳基
Ph:         苯基
Bn:        苄基
DMF:    二甲基甲酰胺
Ac:        乙酰基
DMSO:    二甲基亚砜
DMEM:     Dulbecco氏改良的Eagle培养基(高葡萄糖)
FBS:            胎牛血清
dba:            二亚苄基丙酮
dppa:           二苯基磷酰基叠氮化物
dppf:           (二苯基膦基)二茂铁
THF:           四氢呋喃
PCy3:          三环己基膦
mCPBA:     间氯过氧苯甲酸
PBSF:         全氟-1-丁烷磺酰氟
TEA:           三乙胺
BOP:          苯并***基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐
DIBAL:       二异丁基氢化铝
TBAF:        四正丁基氟化铵
DAST:        二乙氨基硫三氟化物
TBS:           叔丁基二甲基甲硅烷基
DMAD:       丁炔二酸二甲酯
TBSOTf:    二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸叔丁酯
TMS:          三甲基甲硅烷基
rt:                室温
aq:               水溶液
HPLC:         高效液相色谱法
MS:            质谱法
尽管已经参照其某些具体实施方案描述和例证了本发明，本领域技术人员会明白，可以做出步骤和方案的不同改编、变化、修改、替换、删除或添加，而不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明有意由随后的权利要求书的范围来界定，这样的权利要求书以合理的宽范围进行解释。

Claims (24)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X1选自：
(1)N，和
(2)N→O；
X2-X3选自：
(1)-CH2-CH2-，
(2)-O-CH2-，或
(3)-CH2-O-，
X4是N，且X5、X6和X7各自是CH或被R4取代的C；或者X4、X6和X7各自是CH或被R4取代的C，且X5是N；或者X4是N→O，且X5、X6和X7各自是CH或被R4取代的C；或X4和X6各自是N，X7是CH，且X5是被R4取代的C，
R1选自：
(2)卤素，
(7)羟基；
R2A和R2B独立地选自：
(1)氢，和
(3)卤素；
R3任选地存在于一个或多个环碳原子处，并独立地选自：
(1)卤素，或
(2)-O-C1-6烷基；
R4选自：
(1)羟基，
(2)卤素，
(3)-C1-6烷基，
(4)-O-C1-6烷基，
(5)-S-C1-6烷基，
(6)-C3-8环烷基，
(9)杂芳基，其是吡唑基、噻唑基或咪唑基；
其中所述烷基、或杂芳基R4基团任选地被下述一个或多个取代
(a)卤素，或
(d)-C1-6烷基，其任选地被卤素取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2-X3是-CH2-O-。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X4是N且X5、X6和X7每个是CH或被R4取代的C，或X4、X6和X7每个是CH或被R4取代的C且X5是N。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A和R2B每个是氢，或R2A是氢且R2B是卤素。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自：
(1)卤素，
(2)-C1-6烷基，或
(3)杂芳基，其是吡唑基、噻唑基或咪唑基，
其中所述烷基或杂芳基R4基团任选地被下述一个或多个取代
(a)卤素，或
(d)-C1-6烷基，其任选地被卤素取代。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物是式(II)化合物：
其中X2、X3、R2A和R2B如权利要求1中所定义，且R3A、R3B每个是氢；或者R3A是卤素且R3B是氢，
R1选自：
(2)卤素，
(7)羟基；
R4选自：
(1)羟基，
(2)卤素，
(3)-C1-6烷基，
(4)-O-C1-6烷基，
(5)-S-C1-6烷基，
(6)-C3-8环烷基，
(9)杂芳基，其是吡唑基、噻唑基或咪唑基；
其中所述烷基、或杂芳基R4基团任选地被下述一个或多个取代
(a)卤素，或
(d)-C1-6烷基，其任选地被卤素取代。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2-X3是-CH2-O-。
10.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素。
11.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A和R2B每个是氢，或R2A是氢且R2B是卤素。
12.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A、R2B、R3A和R3B每个是氢。
13.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自：
(1)杂芳基，其是吡唑基、噻唑基或咪唑基，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)-O-C1-6烷基，或
(5)-C1-6烷基，
其中所述烷基或杂芳基R4部分任选地被下述一个或多个取代
(a)卤素，或
(d)-C1-6烷基，其任选地被卤素取代。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物是式(III)化合物：
其中X2、X3、R2A和R2B如权利要求1所定义，且R3A、R3B每个是氢；或者R3A是卤素且R3B是氢，
R1选自：
(2)卤素，
(7)羟基；
R4选自：
(1)羟基，
(2)卤素，
(3)-C1-6烷基，
(4)-O-C1-6烷基，
(5)-S-C1-6烷基，
(6)-C3-8环烷基，
(9)杂芳基，其是吡唑基、噻唑基或咪唑基；
其中所述烷基、或杂芳基R4基团任选地被下述一个或多个取代
(a)卤素，或
(d)-C1-6烷基，其任选地被卤素取代。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2-X3是-CH2-O-。
16.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素。
17.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A和R2B每个是氢，或R2A是氢且R2B是卤素。
18.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2A、R2B、R3A和R3B每个是氢。
19.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自：
(1)杂芳基，其是吡唑基、噻唑基或咪唑基，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)-O-C1-6烷基，或
(5)-C1-6烷基，
其中所述烷基或杂芳基R4部分任选地被下述一个或多个取代
(a)卤素，或
(d)-C1-6烷基，其任选地被卤素取代。
20.化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺1-氧化物；
4-[(6-环丙基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1,2)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(吡啶-3-基甲基)喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧化吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-氟环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺水合物；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-甲氧基喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-4-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧化吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基-1-氧化吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2R)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(吡啶-3-基甲基)喹啉-2-羧酰胺；
1,5-脱水-3-[({4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-基}羰基)氨基]-2,3-二脱氧-L-苏式-戊糖醇；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-(羟甲基)环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-环丙基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-氟环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-乙基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(吡啶-4-基甲基)喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-(4-氰基苄基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5,8-二氟-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-7,8-二氟-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-(甲基硫烷基)喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺1-氧化物；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-8-甲氧基喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[氟(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氯-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
8-氯-4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-{[6-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氯-N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-氯吡啶-4-基)羰基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧化吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-N-[(3S,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基庚烷-3-基]-4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3S,4S)-4-羟基庚烷-3-基]-4-{[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-(吡嗪-2-基甲基)喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧化吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-氟环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-4-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-N-[(1S)-2-氧代环己基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-4-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-羟基吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基-1-氧化吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-4-[(2-羟基吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-N-[(1R,2S)-2-苯基环己基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1R,2R)-2-乙炔基环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
5,8-二氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(1S,2S)-2-(羟甲基)环己基]-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-(2-亚甲基环己基)-4-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-[(6-甲氧基-1-氧化吡啶-3-基)甲基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-乙氧基吡啶-4-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[6-(甲基硫烷基)吡啶-3-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺；
4-[(2-乙氧基吡啶-4-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-8-氟-N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]喹啉-2-羧酰胺；
N-[(3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基]-4-{[2-(甲基硫烷基)吡啶-4-基]甲基}喹啉-2-羧酰胺。
21.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
22.用于治疗由毒蕈碱M1受体介导的疾病或障碍的药物组合物，其中所述疾病或障碍选自：阿尔茨海默氏病、精神***症、疼痛或睡眠障碍，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
23.权利要求22所述的药物组合物用于生产药物的用途，其中，所述药物用于治疗由毒蕈碱M1受体介导的疾病或障碍，所述疾病或障碍选自：阿尔茨海默氏病、精神***症、疼痛或睡眠障碍。
24.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体用于生产药物的用途，所述药物用于治疗由毒蕈碱M1受体介导的疾病或障碍，其中所述疾病或障碍选自：阿尔茨海默氏病、精神***症、疼痛或睡眠障碍。
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