CN102643326B - 3，６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种对澳州茄胺5,6位双键的移位及其官能团转化得到的化合物，即3，６-二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯，该化合物具有良好的抗癌细胞生长的作用，而且活性高，可用作制备抗白血病、结肠癌、直肠癌、肺癌等抗癌药物的原料。本发明还提供了上述化合物的制备方法，该制备方法是以3β、16β-二乙酰氧基-26-氯-5-胆甾烯-22-酮为原料，通过3-乙酰基醇解、氯铬酸吡啶载体试剂氧化、还原、胺环化及关环反应合成得到。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学生物技术领域，尤其涉及一种对澳洲茄胺进行结构修饰和优化得到的化合物，更具体是涉及一种对澳州茄胺5, 6位双键的移位及其官能团转化得到的化合物。本发明还涉及一种上述化合物的制备方法和在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
澳洲茄胺(如下结构式1)是十大抗癌中草药之一的龙葵的主要抗癌活性成分澳洲茄碱（Solasonine）和澳洲茄边碱（Solamargine）等甾体生物碱的苷元。由于澳洲茄胺和澳洲茄碱等具有的毒性和致畸性，限制了其在临床上的应用，其中，5, 6位双键的存在是致畸性产生的重要原因，大量的研究已经证实，结构修饰合成能降低其毒性及致畸性，并有可能获得新的具有良好抗癌活性的衍生物。从已公开的文献可以看出，澳洲茄胺的结构修饰主要集中在N-烷基化〔如下结构式2，Frederick C. J Org Chem, 1967, 32 (3): 792-797〕， 或还原5, 6 位双键上（如下结构式3，Xiaoming Zha, Hongbin Sun, Jia Hao, et al. Chemistry&Biodiversity, 2007, 4: 25-31），而对5, 6位双键的移位与官能团转化，以及其产物的抗癌活性的研究至今尚未涉及。
发明内容
为解决以上存在的问题，本发明的目的是提供一种对澳洲茄胺的5, 6位双键进行移位及其官能团转化的化合物，该化合物具有较好的抗癌活性，尤其是抗人结肠癌细胞(HT-29)。
本发明的另一个目的是提供一种上述化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种上述化合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明提供的对澳洲茄胺的5, 6位双键进行移位及其官能团转化的化合物，即3，６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯，具有如下的结构特征：
其中，3位或6位羟基的立体构型可以是α构型，也可以为β构型。
理化分析测定：该化合物的分子式是C27H43NO3，分子量是429.64，外观为白色固体，熔点是212.2-213.8 ℃。
本发明的3、６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯是以3β、16β-二乙酰氧基-26-氯-5-胆甾烯-22-酮为原料，通过3-乙酰基醇解、氯铬酸吡啶载体试剂氧化、还原、胺环化及关环反应合成得到，具体包括如下步骤：
（1） 以3β,16β-二乙酰氧基-26-氯-5-胆甾烯-22-酮Ⅰ为原料，利用弱碱，在四氢呋喃和甲醇的混合液中进行选择性酯水解，合成化合物3β-羟基-16β-乙酰氧基-26-氯-5-胆甾烯-22-酮Ⅱ；
（2）将上述化合物Ⅱ溶于无水CH2Cl2中，搅拌下分批加入氯铬酸吡啶载体试剂，室温搅拌反应24－25小时，反应完成后减压脱溶剂，经柱层析纯化得化合物16β-乙酰氧基-26-氯-4-胆甾烯-3,6,22-三酮Ⅲ，其中，化合物Ⅱ与氯铬酸吡啶载体试剂的摩尔比为1:6；
（3）将上述化合物Ⅲ溶于由等体积的四氢呋喃与甲醇形成的混合液中，搅拌下缓慢加入NaBH4，室温搅拌反应4－5 小时，反应完成后加入冰水，经萃取、干燥、减压脱溶剂后得化合物 3,6-二羟基-16β-乙酰氧基-26-氯-4-胆甾烯-22-酮Ⅳ的粗品；
（4）将上述化合物Ⅳ粗品和邻苯二甲酰亚胺钾溶于新制无水 N,N-二甲基甲酰胺中，在105℃油浴下搅拌，待反应物由乳白色变为淡黄色后停止加热，冷却后加入饱和食盐水，抽滤并用冷水洗涤，所得固体烘干后经柱层析纯化得化合物3,6-二羟基-16β-乙酰氧基-26-苯二甲酰亚胺基-4-胆甾烯-22-酮Ⅴ，其中，化合物Ⅳ与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为1:4;
（5）将上述化合物Ⅴ溶于等体积的二氯甲烷与甲醇的形成的混合液中，搅拌下缓慢滴加水合肼，反应15－16小时后加入适量水，用CHCl3 萃取，有机相经洗涤、干燥、减压脱溶剂后经柱层析得化合物3, 6-二羟基-16β-乙酰氧基-22,27-环亚胺基-25α-4,22(N)-胆甾二烯Ⅵ，其中，化合物Ⅴ与水合肼的摩尔比为1:10;
（6）将上述化合物Ⅵ溶于无水乙醇中，加入KOH固体，回流搅拌24－25小时，反应完成后冷却并加入适量水，经萃取、干燥、减压脱溶剂，所得残余固体经柱层析得化合物3,6-二羟基-22(27)亚胺基-4-呋喃甾烯Ⅶ，其中，化合物Ⅵ与KOH的摩尔比为1:8。
本发明3、６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯具体的合成路线如下所示：
上述步骤（1）的弱碱优选K2CO3。
上述步骤（3）的萃取采用CH2Cl2 萃取，步骤（6）的萃取采用CHCl3 萃取。
上述步骤（3）、步骤（5）、步骤（6）的干燥是采用无水Na2SO4或无水MgSO4进行干燥。
上述步骤（3）有机相的洗涤是采用稀氨水、饱和食盐水进行洗涤。
本发明3、６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯作为制备抗癌药物的应用。
本发明的3、６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯可用于制备包括抗白血病、结肠癌、胃癌、直肠癌、肺癌、乳腺癌等多种癌症疾病的药物。
本发明的3、６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯，具有较好的抗癌活性，可用作制备抗白血病、结肠癌、直肠癌、肺癌等多种抗癌药物的原料；另外，由于本发明的化合物是对澳洲茄胺的5, 6位双键进行移位及其官能团的转化，因而具有低的毒性和致畸性，可广泛应用于临床。
具体实施方式
下面利用实施例对本发明做进一步说明，但本发明不限定于所述实施例，只要不脱离本发明的宗旨，都应包含在本发明的保护范围中。
实施例1
1、化合物3，６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯的合成：
（1）以3β，16β-二乙酰氧基-26-氯-5-胆甾烯-22-酮Ⅰ为原料，利用弱碱K2CO3，在四氢呋喃和甲醇的混合液中进行3-乙酰氧基的选择性水解（参见程水连. 硕士学位论文, 云南大学, 昆明, 2007, 第20页），得3β-羟基-16β-乙酰氧基-26-氯-5-胆甾烯-22-酮Ⅱ，产率82%，熔点：167.0-168.0 ℃；
（2）硅胶负载的氯铬酸吡啶（PCC）由浓盐酸、三氧化铬及硅胶制备〔参见孟庆勇, 吾满江·艾力, 张丽静等. 应用化工, 2008, 37(3): 314-316〕，将 4.0 g(8 mmol)化合物Ⅱ溶于100 mL 无水CH2Cl2中，搅拌下分批加入 26 g(48 mmol)PCC载体试剂，室温搅拌反应25小时，反应完成后减压脱溶剂，先经短粗硅胶柱粗分后经硅胶柱纯化得2.3 g(4.6 mmol)淡黄色固体化合物16β-乙酰氧基-26-氯-4-胆甾烯-3,6,22-三酮Ⅲ，产率 56.3%，熔点: 181.6-183.1 ℃；
（3）将2 g(3.96 mmol)化合物Ⅲ溶于 10 mL 四氢呋喃与10 mL甲醇形成的混合液中，搅拌下缓慢加入 0.6 g(15.84 mmol)NaBH4，室温搅拌反应约4 小时，反应完成后加入适量冰水，用CH2Cl2 萃取，经无水 MgSO4 干燥，减压脱溶剂后得 1.8 g 3,6-二羟基-16β-乙酰氧基-26-氯-4-胆甾烯-22-酮Ⅳ粗品，粗品可直接做下一步反应；
（4）将1.5 g(2.94 mmol)化合物Ⅳ粗品和2.2 g(11.8 mmol)邻苯二甲酰亚胺钾溶于 25 mL 新制无水 N,N-二甲基甲酰胺中，105℃油浴下搅拌，待反应物由乳白色变为淡黄色后停止加热，反应约需48小时，冷却后加入50 mL 饱和食盐水，抽滤并用冷水洗涤虑饼 3 次后得微带黄色固体，烘干后经硅胶柱层析纯化得 1.35 g(2.2 mmol) 白色固体化合物3,6-二羟基-16β-乙酰氧基-26-苯二甲酰亚胺基-4-胆甾烯-22-酮Ⅴ，产率 75%，熔点：109.6-111.8 ℃；
（5）将1 g(1.1.65 mmol)化合物Ⅴ溶于10 mL 二氯甲烷与10 mL甲醇的形成的混合液中，搅拌下缓慢滴加 1 mL (16.5 mmol)水合肼，反应约需15小时，反应完成后加入适量水，用CHCl3 萃取，有机相经稀氨水、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4 干燥，减压脱溶剂并经硅胶柱层析得0.52 g(1.1 mmol) 白色固体化合物3, 6-二羟基-16β-乙酰氧基-22,27-环亚胺基-25α-4,22(N)-胆甾二烯Ⅵ，产率 68%，熔点：252.6-254.2 ℃；
（6）将0.4 g(0.85 mmol)化合物Ⅵ溶于15 mL无水乙醇中，加入 0.3 g(6.8 mmol)KOH固体，回流搅拌约24小时，反应完成后冷却并加入适量水，CHCl3 萃取，无水 Na2SO4干燥，减压脱溶剂所得残余固体经硅胶柱层析得 0.2 g(0.5 mmol) 白色固体化合物3,6-二羟基-22(27)–亚胺基-4-呋喃甾烯Ⅶ，产率 60.1%，熔点：212.2-213.8 ℃。
所得化合物3,6-二羟基-22(27)–亚胺基-4-呋喃甾烯，其结构如下：
其中，3位或6位羟基的立体构型可以是α构型，也可以为β构型，可见，该化合物是将澳洲茄胺在5、6位上的双键转移到4、5位上，并在第6位上接多一个羟基。
、3,6-二羟基-22(27)–亚胺基-4-呋喃甾烯化学结构分析
13C核磁共振相关数据（13C NMR）：
（CDCl3, 125MHz）δ：15.59(CH3), 16.87(CH3), 19.96(CH3), 20.11(CH3), 21.24(CH2), 23.06(CH), 30.07(CH), 30.08(CH2), 31.75(CH), 32.31(CH), 32.48(CH2), 34.34(CH2), 34.47(CH2), 36.45(CH2), 38.35(C), 40.28(CH2), 41.16(C), 41.69(CH), 42.54(CH2), 48.06(CH2), 54.68(CH), 56.06(CH), 63.22(CH), 68.18(CH, C3), 68.70(CH, C6), 79.06(CH, C16), 98.64(C), 120.67(CH , C4), 149.13(C5)。
1H核磁共振相关数据（1H NMR）
（CDCl3, 500MHz）δ： 0.81(s , 3H, H-19), 0.81-0.85(d , 3H), 0.93-.095(d , 3H, H-21), 1.05(s, 3H, H-18), 1.25-1.34(m, 3H), 1.42-1.47 (m, 5H), 1.62(m, 2H), 1.69-1.72(m, 7H), 1.88-1.95(m, 4H), 2.03-2.06(m, 3H), 2.58-2.66(m, 3H), 4.19(m, 1H, H-C6), 4.27(m, 1H, H-C3), 4.28(m, 1H, H-C16), 5.67(d，1H，H-C4)。
：m/z测得值：430.3282(M++H)，计算值：C27H43NO3(M++H): 430.3321。
实施例2
3,6-二羟基-22(27)–亚胺基-4-呋喃甾烯对肿瘤细胞生长的抑制作用
活性测试具体操作方法：测试所用瘤株购自中国科学院上海生科院细胞资源中心，所有瘤株用含 10% 胎牛血清的 1640 完全培养液培养(37℃，5 % CO2条件下)。 试验时将对数生长期的细胞调整为适当浓度(悬浮细胞 6×104/mL，贴壁细胞 5×104/mL)后加入 96 孔培养板，90 mL/孔。药物设 5 个浓度，每个浓度设 3 个平行孔，10 mL/孔，使受试浓度分别为 0.01, 0.1, 1, 10, 100 mg/mL；空白孔为 100 mL 培养液，阴性对照孔为 90 mL 的细胞加 10 mL 的培养液；阳性对照为抗癌药顺铂。贴壁生长细胞待培养 24 小时贴壁后加药；悬浮生长细胞接种后即加药。加药后置于 37 ℃，5% CO2 培养箱，培养 48 小时后，加入四甲基偶氮唑盐（5mg/ml),10 mL/孔，继续培养 4 小时后加入三联液，100 mL/孔，放置 12 小时后，用酶标仪在 570 nm 波长下测定各孔的光密度(OD)值，利用下列公式计算细胞的生长抑制率：
生长抑制率（%）= （OD阴性对照 - OD加药孔）/ OD阴性对照′ 100%
然后用 LOGIT 法计算受试药对各个肿瘤细胞生长的半数抑制浓度 IC50。
对肿瘤细胞生长抑制结果如表1所示：
表1：抗癌活性测试结果 (IC50: μg/mL)
注：上述表中HL60：人急性粒细胞白血病细胞株；K562：人慢性髓系白血病细胞株；HT-29：人结肠癌细胞株；A549：人非小细胞肺癌细胞株；Bcap-37：人乳腺癌细胞株。
由上表可以看出，本发明的3,6-二羟基-22(27)亚胺基-4-呋喃甾烯对上述各种人癌细胞均具有较好的抑制作用，其中抗人结肠癌细胞活性甚至比目前疗效最好的顺铂的活性还要高。
Claims (2)
1.一种3，６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯，具有如下的结构特征：
其中，3位或6位羟基的立体构型是α构型或β构型。
2.一种权利要求1所述3，６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1） 以3β,16β-二乙酰氧基-26-氯-5-胆甾烯-22-酮Ⅰ为原料，利用弱碱，在四氢呋喃和甲醇的混合液中进行选择性酯水解合成化合物3β-羟基-16β-乙酰氧基-26-氯-5-胆甾烯-22-酮Ⅱ；
（2）将上述化合物Ⅱ溶于无水CH2Cl2中，搅拌下分批加入氯铬酸吡啶载体试剂，室温搅拌反应24－25小时，反应完成后减压脱溶剂，经柱层析纯化得化合物16β-乙酰氧基-26-氯-4-胆甾烯-3,6,22-三酮Ⅲ，其中，化合物Ⅱ与氯铬酸吡啶载体试剂的摩尔比为1:6；
（3）将上述化合物Ⅲ溶于由等体积的四氢呋喃与甲醇形成的混合液中，搅拌下缓慢加入NaBH4，室温搅拌反应4－5 小时，反应完成后加入冰水，经萃取、干燥、减压脱溶剂后得化合物 3,6-二羟基-16β-乙酰氧基-26-氯-4-胆甾烯-22-酮Ⅳ粗品；
（4）将上述化合物Ⅳ粗品和邻苯二甲酰亚胺钾溶于新制无水 N,N-二甲基甲酰胺中，在105℃油浴下搅拌，待反应物由乳白色变为淡黄色后停止加热，冷却后加入饱和食盐水，抽滤并用冷水洗涤，所得固体烘干后经柱层析纯化得化合物3,6-二羟基-16β-乙酰氧基-26-苯二甲酰亚胺基-4-胆甾烯-22-酮Ⅴ，其中，化合物Ⅳ与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为1:4;
（5）将上述化合物Ⅴ溶于等体积的二氯甲烷与甲醇形成的混合液中，搅拌下缓慢滴加水合肼，反应15－16小时后加入适量水，用CHCl3 萃取，有机相经洗涤、干燥、减压脱溶剂后经柱层析得化合物3, 6-二羟基-16β-乙酰氧基-22,27-环亚胺基-25α-4,22(N)-胆甾二烯Ⅵ，其中，化合物Ⅴ与水合肼的摩尔比为1:10;
（6）将上述化合物Ⅵ溶于无水乙醇中，加入KOH固体，回流搅拌24－25小时，反应完成后冷却并加入适量水，经萃取、干燥、减压脱溶剂，所得残余固体经柱层析得化合物3,6-二羟基-22(27)–亚胺基-4-呋喃甾烯Ⅶ，其中，化合物Ⅵ与KOH的摩尔比为1:8。
3. 根据权利要求2所述的3，６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的弱碱为K2CO3。
4．根据权利要求2或3所述的3，６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）的萃取采用CH2Cl2 萃取，步骤（6）的萃取采用CHCl3 萃取。
5. 根据权利要求4所述的3，６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）、步骤（5）、步骤（6）的干燥是采用无水Na2SO4或无水MgSO4进行干燥。
6. 根据权利要求5所述的3，６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）有机相的洗涤是采用稀氨水、饱和食盐水进行洗涤。
7. 一种权利要求1所述3、６ -二羟基-22（27）亚胺基-4-呋喃甾烯在作为制备抗白血病、结肠癌、肺癌及乳腺癌药物中的应用。
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Legal Events
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |