CN100506819C - N,n－二甲基－n’－[2－(2－噻吩基)－2－(2－吡啶基)－1－氮杂烯基]－硫脲 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了杂芳环缩氨基硫脲类化合物及其衍生物的异构体。本发明人经过研究，利用X光衍射和氢与碳核磁共振谱测定，确证了具有抗肿瘤作用的式I化合物及其衍生物有二个或多个顺反和互变异构体；列举了化合物1在固态时呈顺式构型。

Description

N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种杂芳环缩氨基硫脲类化合物及其衍生物的异构体构型。
背景技术
本发明人曾在此前的中国专利申请(受理号200510027600.8和200510028480.3)中，公开了新的缩氨基硫脲类化合物I及其衍生物与它们的合成方法(见反应式一)，并且报道了它们对体外癌株以及对动物体内实验所显示出的良好的抗肿瘤活性。实验结果表明，在本发明上述二个专利申请中化合物的分子结构与其抑癌活性之间具有非常紧密的构效关系。
反应式一 杂环芳基缩氨基硫脲类化合物I的合成方法
Figure C200510030414D00051
在受理号200510027600.8的中国专利申请中，利用核磁共振谱和高效液相色谱—质谱联用仪确定反应产物的分子式与通用结构I；该产物即是用于体外癌株筛选和动物体内实验的药物样品。在核磁共振氢谱中还显示出多个化合物当A≠B时存在异构体。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于进一步确证杂芳环缩氨基硫脲类化合物及衍生物的异构体构型。
的异构体构型。
本发明提供了化合物I的异构体构型。
在本发明人进一步的研究中，利用X光衍射仪得到了N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲(代号为1)的三维结构(图一)。虽然根据化合物1的结构通式，该化合物存在顺式1A和反式1B异构体，但X衍射仪测定发现化合物1是完全以顺式构型存在，而且活性氢移位到N2上。此氢原子具有少量的离子性，同时与吡啶环上的氢原子有极强的氢键作用，与硫也存在较强的氢键作用(见式二，表2)。另外还可以从X-衍射三维结构中观察到一个大共轭体系—从吡啶基，噻吩基至末端N4，体系内的键长均介于单键与双键之间，在该体系内的8个原子基本上处于同一平面上(见表2)。
式二 化合物1顺反式和互变异构体
Figure C200510030414D00061
(分子结构中虚线代表分子内氢键)
这个大共轭体系与紫外光谱中420nM吸收峰相符。在酸，碱性条件下，分子内的氢键作用得到破坏，从而破坏了大共轭体系，紫外光谱中420nM吸收峰会分别移到349nM和392nM。
式三 化合物1其它互变异构体
Figure C200510030414D00071
这些结果表明，化合物1固体状况下只有单一构型。这一构型得益于分子内氢键作用具有最低能量，稳定的特点。
当化合物1溶于氘代溶剂中，在它的氢和碳核磁共振谱中观察到二个或多个顺反和互变异构体。除了在固态中的顺式构型外，还存在反式构型(式二，1B)和其他的互变异构体，例如1C，1E，和1F(见式二，三)。反式构型1B具有分子内氢键作用，在混合物中占相当的比例。无论是顺式1A还是反式构型1B，分子内均有分子内氢键作用，这与化合物在饱和水溶液(较稀，因溶解度低)中略显酸性(pH≈6.4)相符。
其他的互变异构体1C，1E，和1F也有存在的可能；但经红外光谱证实固态时分子中不含S—H。同时氢/碳核磁共振谱也未见杂环上含有饱和碳，所以可排除互变体1F。氢/碳核磁共振谱及其二维谱(COSY-45，HSQC，HMBC)均表明在溶剂中，化合物1主要包含1A和1B二种异构体。
经过分析测试已确证，在中国专利申请受理号200510027600.8和200510028480.3中公开的杂芳环缩氨基硫脲类化合物，存在顺反和互变异构体。它们在固态时以单一构型存在，例如化合物1为顺式构型，而且从不同溶剂(甲醇，乙醇，和乙)中析出的晶体具有同一晶格结构，属于同一晶型；但在溶液中，可以同时含有二种或二种以上的顺反和互变异构体。其它具有代表性的杂环芳基缩氨基硫脲类化合物及其衍生物因结构类似，都可能具有类似的现象；它们的固态构型列于式四中。
式四 具有互变异构体杂环芳基缩氨基硫脲类化合物
 
2 N，N-二甲基-N’-[2-苯基-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲
3 N，N-二甲基-N’-[2-(3-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲
4 N，N-二甲基-N’-[2-(4-吡啶基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲
5 N-甲基-N-环戊基-N’-[2，2-二(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲
在新的体外和动物实验中，化合物1显示出良好的抗肿瘤活性(具体数据见实例4和5)。
本发明对于上述中国专利申请的化合物结构作出了进一步研究，确定了它们的顺式，反式和互变异构体及它们的有效构型。
附图说明：
图一X-光单晶衍射结构
具体实施方式：
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。但本发明并不仅限于此。
实施例1  N，N-二甲基-N’-[2-(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲(1)的合成
将新制成的2-噻吩基格氏试剂(从2-溴噻吩用常规方法制备)与2-腈基吡啶反应即得2-吡啶基-2-噻吩基亚胺，粗产物可直接用于下一步。
在室温下，将二硫化碳(3.8克，50毫摩尔)滴入氢氧化钠(2.4克，60毫摩尔)和二甲基胺(5.45克，33％水溶液，40毫摩尔)的水溶液(50毫升)中。反应物搅拌2小时后，滴加氯乙酸钠(5.8克，50毫摩尔)水溶液(30毫升)并继续搅拌20小时。反应物用稀HCl溶液酸化至pH＝3，将沉淀物过滤弃滤液，得4.2克中间体。将该中间体与氢氧化钠(0.9克，20毫摩尔)，水合肼(2毫升，85％)和水(12毫升)混合，加热回流4小时，冷却后有固体析出。过滤后将固体物溶于热二氯甲烷，再过滤除去滤渣，浓缩滤液得到粗品，再将粗品在乙醇中重结晶得纯品N，N-二甲基-N’-氨基硫脲0.8克。
2-吡啶基-2-噻吩基亚胺(0.9克，5毫摩尔)和N，N-二甲基-N’-氨基硫脲(0.6克，5毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)里混合，搅拌下加入0.15ml的干燥饱和HCl***溶液并在室温下搅拌过夜。薄层板层析(TLC)显示反应完全后将反应混合物浓缩至干。所得固体经乙醇重结晶二次后即得纯品产物1.24克，86％产率，熔点131-133℃。
实施例2  化合物1样品的分析
经高效液相色谱-质谱联用仪检测表明纯度高于99％，质荷比为289.0[M-1，负离子状态].
元素分析结果可见下：碳、氢、氮及硫元素分析数据均与理论值相符(差别不超过0.3％)。说明本品分子式符合C13H14N4S2
300兆核磁氢谱结果如下：δ 14.2ppm(S，0.56H)，13.15(S，0.44H)，8.76-8.83(m，1H)，7.68-7.90(m，3H)，7.25-7.45(m，2H)，7.0-7.20(m，1H)，[3.44(S)，3.46(S)，and 3.56(S，6H)，三个单峰代表酰胺类氮上二个甲基因不对称引起的裂分和异构体裂分]。氢谱及其二维谱(COSY-45，HSQC，HMBC)均表明在溶剂中，化合物1主要以1A和1B二种异构体形式存在。
300兆核磁碳谱结果如下：δ185.0，181.1，151.3，150.6，150.5，148.5，141.8，139.3，137.6，137.2，134.8，134.1，132.8，131.5，128.2，127.2，127.1，126.9，125.4，124.6，124.2，124.0，43.0，42.1，38.9ppm。其中含二组双键碳峰；二个甲基碳出现三个宽峰(43.0，42.1，38.9)，这在酰胺类氮上是常见的。碳谱表明在溶剂中，化合物1主要包含二种异构体。
紫外光谱检测结果(溶于甲醇中)：420nm，351nM，和277nM。
实施例3  化合物1X射线单晶结构分析
化合物1的样品，通过乙醇、乙腈、甲醇溶剂培养单晶，得到的单晶标号分别为1G，1H及1Y，它们都有相同的菱柱形外形，呈深桔红色透明的外观。1G及1H的X射线单晶结构分析测定表明，分子式为C13H14N4S2，晶体属单斜晶系，空间群为：P2/c，1G为：a＝12.325(3)，b＝5.591(1)，c＝20.137(4)
Figure C200510030414D0010200110QIETU
，β＝93.76(2)°，Z＝4，1H的晶胞参数a＝12.326(2)，b＝5.593(3)，c＝20.144(6)
Figure C200510030414D0010200110QIETU
，β＝93.76(2)°；1G晶体结构计算的密度为1.393g/cm3，1H晶体结构计算的密度为1.392g/cm3，晶体结构不对称单元都含一个化合物分子，该分子在晶体结构中都存在若干氢键。相应结构修正的一致性因子1G为R1＝0.0425，wR2＝0.1150对1261条可观测反射(总反射数3078条)，1H为R1＝0.0459，wR2＝0.1323对2021条可观测反射(总反射数为3078条)两个结构解析结果基本相同，详见结构测定结果表与图。(由甲醇溶剂结晶的单晶只测定晶胞参数，未测定晶体结构，它们的晶胞参数为1Y：a＝12.318(4)，b＝5.590(4)，c＝20.135(9)
Figure C200510030414D0010200110QIETU
，β＝93.71(3)°与上述两个结构基本相同，说明在这三种不同溶剂中，化合物1都呈现同一种晶型。
表1.化合物1的晶体数据和结构修正数据.
Figure C200510030414D00111
表2.化合物1关键的键长和键角[°]
Figure C200510030414D00113
表3.化合物1的氢键
Figure C200510030414D00122
实施例4  化合物1的体外抗肿瘤作用研究
材料：
1.MCF-7、K562细胞
单层或悬浮均可，制成细胞悬液的浓度为10-20 x 104/ml。
2.MTT液
浓度5mg/ml，溶解于生理盐水，溶液储存4℃，有效期为3周。
3.溶解液
含10％十二烷基硫酸钠，5％异丁醇及0.02mol/LHCl液。
4.RPMI1640细胞培养液
按常规配制(含灭活小牛血清及适量抗生素)。
方法：
取96孔微量培养板，加入一定密度的细胞悬液90μl/孔(相当于1-2 x 104/孔的细胞)，同时(指悬浮细胞)或37℃置4-6hr后(单层细胞)加入不同浓度试药10μl/孔，每挡浓度设三复孔，阴性对照孔加入培养也来代替。另外，同时设无细胞无试剂100μl纯培养液/孔的空白对照1-2空作为调仪器的零点孔，然后振荡使混合，置于37℃，5％ CO2培养箱(48或72hr)后再加入MTT液20μl/孔，继续培养4hr后，加入溶解液100μl/孔，在放置37℃培养箱中，次日，以A570波长测各孔的光密度(可采用DG3022酶联免疫检测仪)。各档试液孔均值与阴性对照值比较得各档浓度的百分抑制率(同时设一定浓度的标准抗肿瘤药作为阳性对照)。计算公式为：
IC％＝(C-T)/Cx100％
T为试液组0D值  C为阴性对照组OD值
然后根据各个检测液各档浓度的IC％，以回归曲线求得IC50值。
效果评价：
以半数抑制浓度表示(IC50值)，合成药IC50<10μg/ml认为有抗肿瘤抑制作用。
表4 化合物1对上述肿瘤细胞的体外实验结果如下：
 
细胞株 IC50(ug/ml)
MCF-7 0.18
K562 0.62
实施例5.化合物1小鼠抑瘤试验
一、试验目的
以小鼠黑色素瘤B16为模型，对化合物1的抗肿瘤作用进行研究。
二、试验内容
静脉注射化合物1，研究它对小鼠黑色素瘤B16的生长抑制作用
1、试验样品
样品：化合物1由SUNDIA公司提供。
对照品：注射用环磷酰胺(CTX)，上海华联制药有限公司，批号：020806。
2、配制方法
样品：化合物1使用时用2：1的乙醇和土温-80超声波加热助溶，再用生理盐水配制为所需浓度。
对照品：注射用环磷酰胺(CTX)配制时用生理盐水溶解。
3、动物和瘤株
C57BL/6小鼠50只，雌性，体重18±1g，由斯莱克实验动物有限责任公司提供，合格证：SCXK(沪)2002-0015。
瘤株：小鼠B16黑色素瘤实体型，由上海医药工业研究院药理室传代维持。
4、试验方法
取生长旺盛期的B16小鼠黑色素瘤实体瘤，无菌条件下剖取瘤块，用生理盐水按1：5研磨均匀，按0.2ml/只给小鼠腋皮下接种。次日将小鼠随机均分为5组，每组10只。根据以往实验结果，设置化合物1静脉给药剂量为2、0.5、0.0625mg/kg进行实验。对照品环磷酰胺采用腹腔注射途径给药，剂量为30mg/kg×7d。
另设对照组。
动物接种次日开始按体重给药，静脉注射0.5ml/20g，连续7天，接种后第15天处死，取瘤块称重，计算抑瘤率。结果判定根据以下公式：
Figure C200510030414D00141
4、结果
实验期间各组动物均未见死亡。
表5、化合物1对B16黑色素瘤的抑制作用(X±SD)

Claims (6)

1、一种具有抗肿瘤作用的N，N-二甲基-N’-[2(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲，其特征在于具有式1；
Figure C200510030414C00021
2、根据权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的N，N-二甲基-N’-[2(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲，其特征在于它具有下列X一光单晶衍射结构；数据：
经验式                                   C13H14N4S2
分子量                                   290.40
实验温度                                 295(2)K
波长                                     
晶系，空间群                             正交，P2/c
晶胞参数                                 a＝12.325(3)
Figure C200510030414C0002162113QIETU
                                         
Figure C200510030414C0002150228QIETU
β＝93.760(17)°.
                                         
Figure C200510030414C0002150246QIETU
晶胞体积                                 
Figure C200510030414C0002150303QIETU
Z，计算的密度                             4，1.393Mg/m3
吸收系数                                  0.376mm-1
F(000)                                    608
晶体尺寸                                  0.40x0.30x0.25mm
数据收集的2θ范围                          1.66 to 27.17°.
数据的指标范围                            -15<＝h<＝15，0<＝k<＝7，-1<＝1<＝25
收集的反射总数/独特的反射数                3337/3078[R(int)＝0.0320]
收集数据的完整度2θ＝27.17°               100.0％
吸收校止                                  经验吸收校止
最大和最小透过系数                        0.9119and0.8642
结构修正方法                              F2的全矩阵最小二乘方法
总数据数/限制的参数数量/总的参数数量       3078/1/178
F2的拟合完善度                            0.998
最后一致性因子[对可观测反射]               R1＝0.0425，wR2＝0.1150
最后一致性因子(对所有数据)                 R1＝0.1809，wR2＝0.1559
最高残余差值富里叶峰高和最低的峰谷         
Figure C200510030414C0002150314QIETU
。
3、一种权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的N，N-二甲基-N’-[2(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲，其特征在于该化合物在在固态时呈顺式构型式1A，液态时具有互变异构体，存在顺式构型1A和反式构型1B：
Figure C200510030414C00031
4、一种如权利要求1所述的具有抗肿瘤作用的N，N-二甲基-N’-[2(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)制备2-吡啶基-2-噻吩基亚胺：
2噻吩基格氏试剂与2-腈基吡啶反应制得2-吡啶基-2-噻吩基亚胺；
(2)制备N，N-二甲基-N’-氨基硫脲：
在室温下，将二硫化碳滴入氢氧化钠和二甲基胺的水溶液中，搅拌2小时后，向反应物中滴加氯乙酸钠水溶液，继续搅拌20小时，反应毕，用稀盐酸酸化至pH3，过滤，弃滤液，该中间产物与氢氧化钠，水合肼和水混合，加热回流4小时，冷却析出固体，过滤，将得到固体溶于热二氯甲烷，过滤除去滤渣，滤液浓缩得粗品，再在乙醇中重结晶得N，N-二甲基-N’-氨基硫脲；
(3)制备N，N-二甲基-N’-[2(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲；
2-吡啶基-2-噻吩基亚胺和N，N-二甲基-N’-氨基硫脲搅拌过液，薄层层析显示反应完全后，反应物浓缩至干，再用乙醇重结晶得N，N-二甲基-N’-[2(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲。
5、一种N，N-二甲基-N’-[2(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于它在固态时呈顺式构型。
6.一种N，N-二甲基-N’-[2(2-噻吩基)-2-(2-吡啶基)-1-氮杂烯基]-硫脲在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于它在液态时具有顺式，反式或其它互变异构体。
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新型缩氨基硫脲化合物的合成及其抗癌活性的研究. 周守明等.核化学与放射化学，第21卷第4期. 1999
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Denomination of invention: N, N-, two methyl -N '- [2- (2- thiophene) -2- (2- pyridyl) -1- aza] - thiourea

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