CN102641281B - 一种注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠及其制备方法。本发明的注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠包含GM1、明胶和PLGA。通过本发明制备的微球注射剂，重现性好，包封率高，提高了载药量，药物释放持续而稳定，单次给药量明显减少，降低了异物感，可以长时间维持有效血药浓度，避免了每日给药的缺陷，改善了病人的生活质量，解决了常规制剂带来的血药浓度波动的问题。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠及其制备方法。
背景技术
单唾液酸四己糖神经节苷脂是含唾液酸的神经鞘脂，可以加速受损神经细胞的修复，促进神经细胞的生长和再生，改善神经传导等，主要用于中枢和周围神经***病症的修复和治疗，被认为是目前临床上治疗脊髓损伤(SCI)最有效的药物之一，目前已经有进口注射水针上市，有效成分为单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(GM1)。
GM1在临床上主要通过外周途径长时间大剂量反复给药治疗SCI。外源性单唾液酸四己糖神经节苷脂虽然具有脂溶性可以穿过血脑屏障，但是药代动力学研究证实，注射入体内后GM1主要通过肝脏摄取，中枢神经***内含量很少，只有20％左右进入脑、脊髓等部位发挥作用，而且中枢神经***中GM1含量要在给药后8至16个小时才达高峰，临床上常加大使用频率以维持所需的药物浓度，但随之而来的是不良反应的增多与病人顺应性的降低，限制了其临床应用良好药效的发挥。
近年来的研究显示，GM1通过蛛网膜下腔途径少量给药是治疗SCI的一种有效方法。GM1普通制剂随着代谢消耗，单次给药不能长时间维持其在局部的有效浓度，而且GM1临床用量大(20-100mg/60kg/日)，反复多次进行蛛网膜下腔穿刺给药必然会增加感染机会，不值得推荐。因而，对GM1缓释制剂的研究具有非常重要的意义。
微球是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系，可以将药物包裹在可生物降解的载体材料中，药物随着载体材料的溶蚀逐渐释放，可以使体内药物浓度长时间维持一定的水平，起到长效缓释的作用，减少用药次数，增加病人顺应性。乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)具有良好的生物相容性和可降解性，是用于制备缓释微球的生物可降解聚合物材料，目前已经被FDA批准用于皮下注射用微球。蒋涛等在《单唾液酸四己糖神经节苷脂的PLGA微球的制备》(《医药导报》2006年4月第25卷第4期，第335～337页)中公开的GM-1-PLGA微球的制备工艺，其形态规则，粒径约(19.3±8.5)μm，载药量只有4.7％。在姜庆斌《GM-1-PLGA微球的制备及其体外释药评价》(2010年4月17日，山东大学硕士学位论文)所公开的技术方案中，GM1微球的载药量只有17％。从已公开的文献中可以得知，现有技术制备的GM-1-PLGA微球的载药量很低，要想达到有效治疗窗，给药时需要给与较大剂量，皮下注射时病人会有异物感，降低了依从性和舒适度。
发明内容
本发明通过大量的试验优选了GM1微球制剂的组分配比，优化了制备工艺，提供了一种注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，该制剂为皮下注射微球，由0.05～0.15重量份的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(GM-1)、0.1～0.5重量份的明胶和1～10重量份的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)组成。
本发明对单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的含量进行了优选，优选地，上述注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠含有0.1重量份的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(GM-1)。
本发明对明胶的含量进行了优选，优选地，上述注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠含有0.3重量份的明胶。
本发明对聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)的含量进行了优选，优选地，上述注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠含有5重量份的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)。
本发明对聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)的分子量进行了优选，优选地，上述聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)的分子量为6000～35000，更优选分子量为6000。
本发明对聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)中丙交酯与乙交酯的比例进行了优选，优选地，上述聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)中丙交酯与乙交酯的比例为50/50或65/35或75/25，更优选丙交酯与乙交酯的比例为75/25。
本发明还优化了一种注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的制备方法：将处方量的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠和明胶溶于2～6体积份的水中，溶解并混匀作为内水(W1)相；将处方量的聚乳酸-羟基乙酸溶解于30～60体积份的二氯甲烷中作为油(O)相；将5～10重量份的聚乙烯醇溶解于80℃的500～1000份的注射用水中作为外水(W2)相；将W1相缓慢滴入到O相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min后，冷却到10℃，作为初乳，并加入到W2相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min，3000～6000r/min保持4h挥去二氯甲烷，10000r/min高速离心，使用注射用水洗涤3～7次后分装，冷冻干燥即得。
在微球制剂中有效成分的载药量不应过低，否则对患者给药时，注射微球的量过大，会给患者造成疼痛等不必要的副作用；相反如果载药量过大，在对患者给药时，药物突释较为严重，容易造成药物过量。本发明人通过大量试验研究得知，油相中聚乳酸羟基乙酸浓度的增加可以提高油相的黏度，减少单唾液酸四己糖神经节苷脂钠向外水相的流失，提高了载药量和包封率，但当其浓度达到一定水平后，再提高浓度反而会降低载药量，本发明在微球制备过程中对水相(包含内水相和外水相)与油相中的各组分配比以及水相与油相的体积比、初乳与聚乙烯醇溶液体积比进行了优选，提高了微球的包封率，载药量提高至60.8～72.6％。
制备所得的微球粒径若是过小，难以维持长时间的药效，同时有可能阻塞毛细血管，影响微循环，而粒径过大，初期释放太慢，达不到治疗有效血药浓度，聚乙烯醇溶液浓度提高可以增加外水相的黏度，使微球更加容易形成球状，明显改善了该制剂的微球形态。通过本发明所制备得到的注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠微球跨距1～5，平均粒径5～50μm，优选粒径15～23μm，如此既可以使本微球达到缓释的效果，又能保证注射入体内后不影响血液循环。
本发明制备所得的制剂还需要使用注射用水洗涤3～7次，以便去除微球表面的聚乙烯醇，减少了聚乙烯醇对人体的危害；同时本发明的微球制剂使用注射用水洗涤后，不需要添加赋形剂，直接分装冻干即得。
本发明所公开的注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，是一种皮下注射微球，通过优选处方中的组分配比，优化制备方法，促使有效成分单唾液酸四己糖神经节苷脂钠随着载体材料聚乳酸羟基乙酸的溶蚀降解逐渐释放，可以长时间维持有效浓度，起到长效缓释作用，增加了患者顺应性。通过本发明所制备得到的注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠微球跨距1～5，平均粒径5～50μm，优选粒径15～23μm，包封率≥85.7％，且最高达到93.2％；载药量≥60.8％，最高达到72.6％，体外释放度试验表明在开始1小时内的释放量低于30％，微球的体外释放时间可持续14天，单次给药量明显减少，降低了异物感，改善了病人的生活质量，避免了每日给药的缺陷。通过本发明制备的微球注射剂，重现性好，包封率及载药量高、药物释放持续而稳定，可以长时间维持有效血药浓度，解决了常规制剂带来的血药浓度波动的问题。
附图说明
图1、GM1微球体外累积释放曲线
具体实施方式：
为了更好的说明本发明，通过实施例进一步阐述本发明，但是并不因此将本发明限制在所述的实施例中。
实施例1、注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠
将0.1重量份的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、0.3重量份的明胶溶于4体积份的水中，溶解并混匀作为内水(W1)相；将5重量份的聚乳酸-羟基乙酸(聚乳酸-羟基乙酸中丙交酯与乙交酯的比例为75/25，分子量6000)溶解于40体积份的二氯甲烷中作为油(O)相；将5重量份的聚乙烯醇溶解于80℃的500份的注射用水中作为外水(W2)相；将W1相缓慢滴入到O相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min后，冷却到10℃，作为初乳，并加入到W2相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min，5000r/min保持4h挥去二氯甲烷，10000r/min高速离心，使用注射用水洗涤5次后分装，冷冻干燥即得。
实施例2、注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠
将0.1重量份的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、0.3重量份的明胶溶于4体积份的水中，溶解并混匀作为内水(W1)相；将5重量份的聚乳酸-羟基乙酸(聚乳酸-羟基乙酸中丙交酯与乙交酯的比例为75/25，分子量20000)溶解于40体积份的二氯甲烷中作为油(O)相；将5重量份的聚乙烯醇溶解于80℃的500份的注射用水中作为外水(W2)相；将W1相缓慢滴入到O相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min后，冷却到10℃，作为初乳，并加入到W2相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min，5000r/min保持4h挥去二氯甲烷，10000r/min高速离心，使用注射用水洗涤5次后分装，冷冻干燥即得。
实施例3、注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠
将0.1重量份的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、0.3重量份的明胶溶于4体积份的水中，溶解并混匀作为内水(W1)相；将5重量份的聚乳酸-羟基乙酸(聚乳酸-羟基乙酸中丙交酯与乙交酯的比例为75/25，分子量35000)溶解于40体积份的二氯甲烷中作为油(O)相；将5重量份的聚乙烯醇溶解于80℃的500份的注射用水中作为外水(W2)相；将W1相缓慢滴入到O相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min后，冷却到10℃，作为初乳，并加入到W2相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min，5000r/min保持4h挥去二氯甲烷，10000r/min高速离心，使用注射用水洗涤5次后分装，冷冻干燥即得。
实施例4、注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠
将0.1重量份的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、0.3重量份的明胶溶于4体积份的水中，溶解并混匀作为内水(W1)相；将5重量份的聚乳酸-羟基乙酸(聚乳酸-羟基乙酸中丙交酯与乙交酯的比例为65/35，分子量6000)溶解于40体积份的二氯甲烷中作为油(O)相；将5重量份的聚乙烯醇溶解于80℃的500份的注射用水中作为外水(W2)相；将W1相缓慢滴入到O相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min后，冷却到10℃，作为初乳，并加入到W2相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min，5000r/min保持4h挥去二氯甲烷，10000r/min高速离心，使用注射用水洗涤5次后分装，冷冻干燥即得。
实施例5、注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠
将0.1重量份的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、0.3重量份的明胶溶于4体积份的水中，溶解并混匀作为内水(W1)相；将5重量份的聚乳酸-羟基乙酸(聚乳酸-羟基乙酸中丙交酯与乙交酯的比例为50/50，分子量6000)溶解于40体积份的二氯甲烷中作为油(O)相；将5重量份的聚乙烯醇溶解于80℃的500份的注射用水中作为外水(W2)相；将W1相缓慢滴入到O相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min后，冷却到10℃，作为初乳，并加入到W2相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min，5000r/min保持4h挥去二氯甲烷，10000r/min高速离心，使用注射用水洗涤5次后分装，冷冻干燥即得。
实施例6、注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠
将0.05重量份的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、0.1重量份的明胶溶于2体积份的水中，溶解并混匀作为内水(W1)相；将1重量份的聚乳酸-羟基乙酸(聚乳酸-羟基乙酸中丙交酯与乙交酯的比例为75/25，分子量6000)溶解于30体积份的二氯甲烷中作为油(O)相；将5重量份的聚乙烯醇溶解于80℃的500份的注射用水中作为外水(W2)相；将W1相缓慢滴入到O相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min后，冷却到10℃，作为初乳，并加入到W2相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min，3000r/min保持4h挥去二氯甲烷，10000r/min高速离心，使用注射用水洗涤3次后分装，冷冻干燥即得。
实施例7、注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠
将0.15重量份的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、0.5重量份的明胶溶于6体积份的水中，溶解并混匀作为内水(W1)相；将10重量份的聚乳酸-羟基乙酸(聚乳酸-羟基乙酸中丙交酯与乙交酯的比例为75/25，分子量6000)溶解于60体积份的二氯甲烷中作为油(O)相；将10重量份的聚乙烯醇溶解于80℃的1000份的注射用水中作为外水(W2)相；将W1相缓慢滴入到O相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min后，冷却到10℃，作为初乳，并加入到W2相中，15000r/min高速振荡乳化3～5min，6000r/min保持4h挥去二氯甲烷，10000r/min高速离心，使用注射用水洗涤7次后分装，冷冻干燥即得。
实施例8.注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的理化性质和释放行为试验：
8.1 微球形态测定
冻干所得微球用注射用水分散后，通过光学显微镜及摄像***观察微球的形态并计算微球粒径。
8.1.1 微球形态
本发明所制成的注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠微球表面光滑或有少量小孔。
8.1.2 微球粒径
跨距在1～5之间，大部分分布在5.0～50.0μm范围内，表明微球粒径分布均匀。实施例1-7所制备得到的微球粒径的具体检测数据见表1。
8.2包封率测定
包封率(EE)是指微球中的药物量占总投药量的百分率。包封率低，则药物的损失大，成本增加，所以包封率是微球最重要的指标。本发明通过离心沉淀微球后，将上清液与微球洗液合并，将合并液过0.45μm的微孔滤膜，通过HPLC法测定GM1的含量，通过以下公式计算包封率：
包封率％＝[(投入药物总量-上清液体含药量)/投入药物总量]×100％
实施例1-7所制备得到的微球包封率测定的具体数据见表1。
8.3微球载药量
载药量(DL)是指微球中所含药物的重量百分率，是评价微球质量的重要指标，直接关系到制剂的产业化和临床应用。载药量通常按下式计算：
载药量(％)＝(微球中药物含量/微球重量)*100％
在本发明中，我们实验具体方法为将合并液过0.45μm的微孔滤膜，通过HPLC法测定GM1的含量，通过以下公式计算微球的载药量：
载药量％＝(体系中投入药物总量-合并液中药物量/微球质量)*100％
实施例1-7所制备得到的微球载药量的具体数据见表1。
表5微球形态与包封率
| 平均粒径(μm) | 载药量(％) | 包封率(％) | |
| 实施例1 | 15 | 72.6 | 93.2 |
| 实施例2 | 18 | 68.1 | 87.6 |
| 实施例3 | 16 | 65.3 | 85.7 |
| 实施例4 | 19 | 63.5 | 87.2 |
| 实施例5 | 23 | 60.8 | 89.5 |
| 实施例6 | 5 | 66.4 | 85.7 |
| 实施例7 | 50 | 67.3 | 88.2 |
由上表可知，本工艺所得微球粒径大小分布均匀，载药量60.8～72.6％，包封率均在85.7％以上，说明本工艺可以有效地将药物包封于载体材料内。
8.4 微球体外释放试验
精密称量GM1微球20mg至试管中，以pH7.4磷酸盐缓冲液(0.02％叠氮钠作为防腐剂、0.02％吐温20作为表面活性剂防止微球粘连)10tnL，为释放介质漩涡1min于37℃、100r/min恒温摇床振荡释放，分别于0.5、1、2、3、5、7、10、14d时将试管取出，取全部上清液并补充相同体积释放介质，重新混悬后放回摇床震荡。上清液用微孔滤膜(0.45μm)滤过得续滤液，取续滤液进行含量测定，作累积释放曲线(见图1、GM1微球体外累积释放曲线)，可知在0.5h微球体外释放量低于30％，体外稳定释放时间可以持续14天。
Claims (6)
1.一种注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，其特征在于它由0.05~0.15重量份的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、0.1~0.5重量份的明胶和1~10重量份的聚乳酸-羟基乙酸组成；其中，所述的聚乳酸-羟基乙酸的分子量为6000~35000；聚乳酸-羟基乙酸中丙交酯与乙交酯的比例为50/50、65/35或75/25；其制备方法如下：将所述的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠和明胶溶于2~6体积份的水中，溶解并混匀作为内水相；将所述的聚乳酸-羟基乙酸溶解于30~60体积份的二氯甲烷中作为油相；将5~10重量份的聚乙烯醇溶解于80℃的500~1000份的注射用水中作为外水相；将内水相缓慢滴入到油相中，15000r/min高速振荡乳化3~5min后，冷却到10℃，作为初乳，并加入到外水相中，15000r/min高速振荡乳化3~5min，3000~6000r/min保持4h挥去二氯甲烷，10000r/min高速离心，使用注射用水洗涤3~7次后分装，冷冻干燥即得。
2.根据权利要求1所述的注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，其特征在于它含有0.1重量份的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠。
3.根据权利要求1所述的注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，其特征在于它含有0.3重量份的明胶。
4.根据权利要求1所述的注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，其特征在于它含有5重量份的聚乳酸-羟基乙酸。
5.根据权利要求1所述的注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，其特征在于，所述的聚乳酸-羟基乙酸聚乳酸-羟基乙酸的分子量为6000。
6.根据权利要求1所述的注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，其特征在于，其特征在于聚乳酸-羟基乙酸中丙交酯与乙交酯的比例为75/25。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |