CN102641264A - 土荆皮乙酸及其酸盐在制备治疗妇科疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及土荆皮乙酸及其酸盐的新用途，具体涉及土荆皮乙酸或其酸盐在制备治疗妇女生殖道炎症药物中的应用。本发明经研究证实，土荆皮乙酸及其相应的酸盐对妇女生殖道常见病原微生物均具有良好的抗菌抗炎作用，对大鼠实验性***炎及***症也显示出良好的治疗作用，可制成适合妇***道给药的栓剂、凝胶剂、药膜、***泡腾片等，并用于治疗妇女外阴炎、***炎、子***、***、输卵管炎等炎症。
Description
技术领域
本发明涉及土荆皮乙酸及其酸盐的新用途，具体涉及土荆皮乙酸(pseudolaric acid B，PAB)或其酸盐在制备治疗妇女生殖道炎症药物中的应用。
背景技术
土荆皮为松科植物金钱松Pseudolarix kaempferi Gord.的干燥树皮或近根树皮，具有杀虫止痒之功效，中医临床上多将其用于疥癣瘙痒症。土荆皮乙酸是土荆皮中的二萜酸类化学成分，现代药理研究表明，其具有一定的抗真菌、抗肿瘤等作用。
妇女生殖道感染是妇科常见病和多发病，其中子***、***炎的患病率更是居高不下。成年女性***呈弱酸性，***内pH值约为3.8～4.5，有利于杀灭进入***的各种致病菌和条件致病菌。但当***局部微环境发生变化时，微生物菌群生长繁殖而发生***炎，常见的有滴虫性***炎、念珠菌性***炎和细菌性***炎。慢性***作为常见的女性生殖器炎症性疾病，已婚妇女发病率达50％以上，基本病变是子宫颈及子宫颈管粘膜及其下组织的一般慢性炎症，常伴有粘膜上皮、腺体的不同程度增生及鳞状化生，炎症性糜烂是慢性***最常见的临床症状。
因此，对于妇女生殖***炎症的药物治疗，主要是抑制各种病原微生物、抗炎、促进创面愈合、调节机体免疫功能等。
发明内容
本发明的目的是提供土荆皮乙酸(pseudolaric acid B，PAB)或其酸盐在制备治疗妇女生殖道炎症药物中的应用，以克服现有技术的不足。
本发明经研究发现，土荆皮乙酸PAB或其相应的酸盐不仅对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等妇女生殖道常见病原微生物具有明显的抑制作用，对大鼠实验性***炎及***症也显示出良好的治疗作用。
化学结构式(I)的土荆皮乙酸在制备治疗妇女生殖***炎症药物中的应用，所述妇女生殖***炎症包括外阴炎、***炎、子***、***、输卵管炎等炎症。
所述治疗妇女生殖***炎症的制剂中还包括一种或多种药学上可接受的辅料。
所述制剂为适合妇***道给药的药物制剂，所述药物制剂为栓剂、凝胶剂、药膜或***泡腾片。
所述药学上可接受的辅料包括土荆皮乙酸可接受的载体或赋形剂，包括栓剂基质(如可可豆脂、甘油明胶等)、凝胶基质(如卡波姆、海藻酸钠等)、以聚乙烯醇等制成的药膜、***泡腾片用药用辅料或其他制剂用添加剂等可接受的载体或赋形剂。
本发明的土荆皮乙酸与药学上可接受的载体或赋形剂按照常规的制剂工艺制得所述栓剂、凝胶剂、药膜或***泡腾片。所述治疗妇女生殖***炎症的制剂中的土荆皮乙酸的重量百分含量为0.1-20％。
优选的，所述治疗妇女生殖***炎症的制剂中的土荆皮乙酸的重量百分含量为0.1-5％。
所述土荆皮乙酸结构中的羧酸与药学上可接受的无机碱或有机碱制成相应的土荆皮乙酸的酸盐，可改善或提高药物制剂的生物利用度，并用于治疗妇女生殖***炎症。
优选的，所述土荆皮乙酸的酸盐为土荆皮乙酸的铵盐或钾盐。
本发明的土荆皮乙酸的酸盐也可与药学上可接受的一种或多种辅料制成适合妇***道给药的药物制剂，所述药物制剂为栓剂、凝胶剂、药膜或***泡腾片。其制剂的辅料和配比与土荆皮乙酸药物制剂的制备方法相同。
本发明所述治疗妇女生殖***炎症的药物中土荆皮乙酸或其酸盐的有效剂量为0.025-1.25mg/Kg体重·天。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的土荆皮乙酸PAB或其相应的酸盐不仅对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等妇女生殖道常见病原微生物具有明显的抑制作用，对大鼠实验性***炎及***症也显示出良好的治疗作用。因此，PAB及其相应的酸盐可用于制备治疗妇女生殖道炎症的药物，并用于治疗妇女外阴炎、***炎、子***、***、输卵管炎等炎症。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
实施例1
土荆皮乙酸(PAB)的抗菌活性测试
【受试样品】PAB(纯度98％)，白色粉末。精确称取PAB，加入甲醇溶解稀释至2.5mg/ml溶液，备用。
【实验方法】菌种：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、白色念珠菌(Candida albicans)，购自中国科学院微生物研究所。
培养基：培养基I，牛肉膏蛋白胨培养基(100ml)，蛋白胨1.0g，牛肉浸膏0.3g，NaCl0.5g，琼脂2.0g，自来水定容到100ml，pH 7.0-7.2，121℃灭菌30min；培养基II，YPD培养基，葡萄糖2.0％，蛋白胨1.0％，酵母膏0.5％，琼脂2.0％，pH自然，121℃灭菌30min。
菌悬液的制备：取适量0.85％的无菌生理盐水加入到活化后的鉴定菌斜面试管中，用接种铲将表面菌体洗下，倒入带有玻璃珠的无菌小三角瓶中，震荡打碎，再将菌液用生理盐水稀释至菌浓度为109/ml，4℃冰箱保存待用。
分别吸取金黄色葡萄球菌液1.5ml、大肠杆菌液2.0ml、白色念珠菌液1.5ml置于各自的融化后冷却至48℃～50℃的100ml鉴定培养基中(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌用培养基I；白色念珠菌用培养基II)，迅速摇匀，倾入无菌平板中，静置凝固，待用。分别吸取20μl受试样品溶液加于纸敏片(直径6mm)上，吹干后贴在各鉴定平板上，盖上陶瓦盖，置于培养箱内，细菌37℃培养16h，真菌28℃培养20h，精确测量各抑菌圈直径，如表1所示。
表1 PAB的抑菌试验结果
以上研究结果显示：土荆皮乙酸具有一定的抗病原微生物作用。
实施例2
土荆皮乙酸(PAB)对实验性大鼠生殖道炎症的影响
采用25％苯酚胶浆构建大鼠***及***的病理模型，不仅简单易行且炎症效果较好。取苯酚5g，西黄蓍胶1g，甘油4ml，加蒸馏水至20ml，配成25％苯酚胶浆，室温保存备用。
【受试样品】PAB(纯度98％)，白色粉末，精确称取PAB，加入少量乙醇溶解，再加入适量甘油搅匀，缓慢加入明胶甘油基质中，水浴保温，配制成1％含量的栓剂。
【实验方法】取SD雌性大鼠，戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，无菌条件下摘除双侧卵巢。术后皮下注射青霉素10万单位/只/天，连续3天。术后第4天开始皮下注射苯甲酸***2mg/kg和氢化可的松60mg/kg，每天1次，连续3天，以制造假动情期和造成全身免疫功能低下，术后第7天，大鼠头朝下位，用灭菌注射器抽取苯酚胶浆0.1ml注入***内，原位停留1-2min，并用自制医用无菌棉条堵塞***口，防止药液流出，隔天1次，共3次，每天观察并记录外阴变化。
造模第2天，各实验组开始分别***给药，模型组和正常对照组给予栓剂基质，其它实验组给予不同剂量的土荆皮乙酸受试样品，连续14天，至第15天给药2小时后，眼球取血测定白细胞总数，断颈处死，取***宫颈，用10％甲醛固定，石蜡包埋、切片，HE染色，进行病理学检查，如表2所示。
表2 PAB对大鼠白细胞总数的影响
***及宫颈的病理检查显示：模型组大鼠的***口红肿、有大量炎性或脓性渗出物，宫颈呈肥大，***及宫颈黏膜上皮细胞变性坏死或脱落，膜下有充血水肿，少数溃疡，大量炎症细胞浸润，腺体有不同程度增生及鳞状化生，白细胞总数较正常组明显增高。各受试药物组的病理学改变不同程度减轻，中高剂量组仅有部分轻度水肿且血中白细胞总数明显降低。
以上实验结果显示：土荆皮乙酸对雌性大鼠实验性生殖道炎症具有一定的抑制作用。
实施例3
土荆皮乙酸铵盐抗菌活性
【受试样品】土荆皮乙酸铵盐，白色粉末。精确称取土荆皮乙酸铵盐，加入甲醇溶解稀释至2.5mg/ml溶液，备用。
【实验方法】菌种：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、白色念珠菌(Candida albicans)，购自中国科学院微生物研究所。
培养基：培养基I，牛肉膏蛋白胨培养基(100ml)，蛋白胨1.0g，牛肉浸膏0.3g，NaCl0.5g，琼脂2.0g，自来水定容到100ml，pH 7.0-7.2，121℃灭菌30min；培养基II，YPD培养基，葡萄糖2.0％，蛋白胨1.0％，酵母膏0.5％，琼脂2.0％，pH自然，121℃灭菌30min。
菌悬液的制备：取适量0.85％的无菌生理盐水加入到活化后的鉴定菌斜面试管中，用接种铲将表面菌体洗下，倒入带有玻璃珠的无菌小三角瓶中，震荡打碎，再将菌液用生理盐水稀释至菌浓度为109/ml，4℃冰箱保存待用。
分别吸取金黄色葡萄球菌液1.5ml、大肠杆菌液2.0ml、白色念珠菌液1.5ml置于各自的融化后冷却至48℃～50℃的100ml鉴定培养基中(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌用培养基I；白色念珠菌用培养基II)，迅速摇匀，倾入无菌平板中，静置凝固，待用。分别吸取20μl受试样品溶液加于纸敏片(直径6mm)上，吹干后贴在各鉴定平板上，盖上陶瓦盖，置于培养箱内，细菌37℃培养16h，真菌28℃培养20h，精确测量各抑菌圈直径的结果显示：土荆皮乙酸的铵盐具有一定的抗病原微生物作用。
实施例4土荆皮乙酸钾盐的抗菌活性
【受试样品】土荆皮乙酸钾盐，白色粉末。精确称取土荆皮乙酸钾盐，加入甲醇溶解稀释至2.5mg/ml溶液，备用。
【实验方法】菌种：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、白色念珠菌(Candida albicans)，购自中国科学院微生物研究所。
培养基：培养基I，牛肉膏蛋白胨培养基(100ml)，蛋白胨1.0g，牛肉浸膏0.3g，NaCl0.5g，琼脂2.0g，自来水定容到100ml，pH 7.0-7.2，121℃灭菌30min；培养基II，YPD培养基，葡萄糖2.0％，蛋白胨1.0％，酵母膏0.5％，琼脂2.0％，pH自然，121℃灭菌30min。
菌悬液的制备：取适量0.85％的无菌生理盐水加入到活化后的鉴定菌斜面试管中，用接种铲将表面菌体洗下，倒入带有玻璃珠的无菌小三角瓶中，震荡打碎，再将菌液用生理盐水稀释至菌浓度为109/ml，4℃冰箱保存待用。
分别吸取金黄色葡萄球菌液1.5ml、大肠杆菌液2.0ml、白色念珠菌液1.5ml置于各自的融化后冷却至48℃～50℃的100ml鉴定培养基中(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌用培养基I；白色念珠菌用培养基II)，迅速摇匀，倾入无菌平板中，静置凝固，待用。分别吸取20μl受试样品溶液加于纸敏片(直径6mm)上，吹干后贴在各鉴定平板上，盖上陶瓦盖，置于培养箱内，细菌37℃培养16h，真菌28℃培养20h，精确测量各抑菌圈直径的结果显示：土荆皮乙酸钾盐具有一定的抗病原微生物作用。
实施例5
土荆皮乙酸栓，其配方为：土荆皮乙酸1g，羟苯乙酯0.5g，50％乙醇50ml，甘油明胶加至1000g。
其制备方法为：精确称取土荆皮乙酸，加入50％乙醇溶解，加入羟苯乙酯搅拌溶解，再加入甘油搅匀，缓慢缴入明胶甘油基质中，55℃保温待用，灌模，每枚重约4g。
土荆皮乙酸铵盐凝胶，其配方为：土荆皮乙酸铵盐1g，海藻酸钠30g，羟苯乙酯0.5g，甘油450g，纯化水510ml。
其制备方法为：将甘油与海藻酸钠混合成糊状，再将适量水加入其中，搅拌均匀，放置24h成稠厚的凝胶，作为基质；另取土荆皮乙酸铵盐及羟苯乙酯以适量纯化水溶解后，加入凝胶基质中，至搅拌均匀。
Claims (9)
1.化学结构式(I)的土荆皮乙酸或其酸盐在制备治疗妇女生殖***炎症的药物中的用途，
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述妇女生殖***炎症为外阴炎、***炎、子***、***或输卵管炎。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物为适合妇***道给药的药物制剂，所述药物制剂为栓剂、凝胶剂、药膜或***泡腾片。
4.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述土荆皮乙酸的酸盐为土荆皮乙酸的铵盐或钾盐。
5.一种治疗妇女生殖***炎症的制剂，其有效成分为土荆皮乙酸或其酸盐。
6.如权利要求5所述的治疗妇女生殖***炎症的制剂，其特征在于，所述妇女生殖***炎症为外阴炎、***炎、子***、***或输卵管炎。
7.如权利要求5或6所述的治疗妇女生殖***炎症的制剂，其特征在于，所述制剂还包括一种或多种药学上可接受的辅料。
8.如权利要求5或6所述的治疗妇女生殖***炎症的制剂，其特征在于，所述制剂为适合妇***道给药的药物制剂，所述药物制剂为栓剂、凝胶剂、药膜或***泡腾片。
9.如权利要求5或6所述的治疗妇女生殖***炎症的制剂，其特征在于，所述土荆皮乙酸的酸盐为土荆皮乙酸的铵盐或钾盐。
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|---|---|---|---|---|
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