CN102639137A - 双膦酸类组合物及其治疗心力衰竭的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明通过向对象施用治疗有效量的双膦酸类、其功能类似物或药学上有效的盐，提供了治疗和/或预防心功能障碍的方法和组合物。

Description

双膦酸类组合物及其治疗心力衰竭的方法
与相关申请的交叉参考
本PCT国际申请和发明要求2009年9月1日提交的美国临时申请No.61/238,797的优先权，在此为所有目的通过引用将该临时申请的内容并入。
背景技术
技术领域
本发明涉及通过施用双膦酸类化合物减轻或抑制由心力衰竭所引起的心功能障碍。
背景技术
随着人口老龄化，并且由于心脏病专家在降低最常见的心力衰竭(HF)先兆——缺血性心脏病的死亡率方面已经变得更为成功，心力衰竭的患病率已经发展到流行病比例。具体来讲，超出570万的美国人患有心力衰竭，并且估计每年会诊断出55万新病例(Lloyd-Jones等，2009)。虽然有当前的治疗选择，但心力衰竭II期或III期的患者仍面临25％的2年死亡率、生活质量差、并为了管控急性失代偿而反复住院。美国心脏协会(American Heart Association)估计，在美国，心力衰竭的直接和间接成本仅2009年就达372亿美元。
多种心脏病可以导致HF。心力衰竭的常见原因包括：为心肌供血的动脉的狭窄(冠心病)；以往的心脏病发作(心肌梗死)导致瘢痕组织大到足以干扰心脏正常功能；高血压；由过去的风湿热或者出生时存在的异常所导致的心脏瓣膜疾病；心肌本身的原发性疾病(心肌病)；和心脏瓣膜和/或心肌本身的感染(心内膜炎和/或心肌炎)。通过降低心肌收缩强度、通过由机械问题或舒张期松弛受损而限制心脏搏动腔室充盈血液的能力、或者通过对心腔充入过多血液，各种上述疾病发展可以导致心力衰竭。
心脏毒性导致的心功能障碍也可能是由治疗恶性肿瘤的治疗干预所造成的放射诱发性心脏病(RIHD)和化疗剂而导致。心脏毒性使心脏不能有效将血液泵送全身，这种影响的症状包括气短、疲劳和贫血。这些信号表明心脏难以维持其基本功能。还已经发现放疗(RT)可以导致心脏所有部分的损伤，包括向心脏提供血液的小血管的损伤。这可以造成心肌中形成瘢痕。此外，放疗后冠状动脉更容易凝血。放射可能损伤血管的内皮衬，使其更容易形成血栓。如上所述，癌症治疗中所使用的化疗剂，如蒽环类药物、烷化剂、抗代谢药物、抗微管药物等，也可以导致心脏毒性。
与HF有关的主要病理生理是收缩功能障碍，其为心肌收缩力的损伤(每次心跳的射血量随之减少)。伴随心室腔代偿性扩张的收缩功能障碍导致心力衰竭的最常见形式，“扩张型心肌病”。与收缩功能障碍对应的是舒张功能障碍，是心室充血能力的损伤，其在即使保留左心室功能的情况下也可以导致心力衰竭。心力衰竭最终与心肌细胞的功能失常有关，其涉及有效收缩和松弛能力的降低。
许多相同的基础疾病可以引起收缩和/或舒张功能障碍，如动脉粥样硬化、高血压、病毒感染、瓣膜功能障碍和遗传疾病。有这些疾病的患者通常表现出相同的典型症状：气短、水肿和无法抑制的疲劳。在大约一半的扩张型心肌病患者中，其心功能障碍的原因是冠脉粥样硬化所产生的缺血性心脏病。这些患者有过单次心肌梗死或多次心肌梗死，由此产生的瘢痕和重塑后果造成扩张和低收缩性心脏的发展。
更新近的发现是心力衰竭患者的炎症细胞因子增加。事实上，TNF-a和IL-6的水平升高与血流动力学异常程度之间有直接关系。同样地，TNF-a水平越高，心力衰竭症状越严重。有趣的是，已经发现TNF-a不由正常人类心脏表达，而是由衰竭的人类心脏大量表达。另外，TNF-a可以诱导其它炎症细胞因子的表达。
已知许多化合物对于预防和治疗心力衰竭有用，包括α-肾上腺素拮抗剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、β-肾上腺素拮抗剂、抗高血压剂、钙通道阻断剂、利尿剂、开放钾通道的血管扩张剂、肾素抑制剂和血清素拮抗剂。但是，从总人口中心力衰竭的患病率高和这些患者的预后差来看，仍十分需要采用新作用机制并在缓解症状、安全性和患者死亡率方面可以在长期和短期均具有更好效果的药剂。新药剂可以为患有心力衰竭或正处于心力衰竭风险的患者提供实现更好临床效果的手段。
发明概述
本发明包括治疗心功能障碍及其相关疾病的方法和组合物。
一方面，本发明包括治疗以下疾病的方法：肥大、高血压、心力衰竭、缺血性心脏病、缺血再灌注损伤和炎性病因的急性心力衰竭、即与哺乳动物心脏移植有关的心肌炎和急性心脏排斥，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的双膦酸类、其功能类似物或其药学上有效的盐。
本发明的另一方面涉及含有双膦酸类和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。该双膦酸类化合物可以包括但不限于唑来膦酸、利塞膦酸盐、阿仑膦酸盐、环庚氨亚甲基二膦酸盐(cimadronate)、氯屈膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、吡利膦酸盐(piridronate)或帕米膦酸盐及其功能类似物。优选地，该化合物是唑来膦酸或伊班膦酸盐。
本发明的再一个方面涉及以下方法：向有需要的对象施用有效量的根据本发明的双膦酸类化合物，并且随后诊断心力衰竭、血管损伤的发生，随后进行血管外科手术或与包括放疗和使用蒽环类化合物的治疗恶性肿瘤的治疗干预相结合。
本发明的又一个方面涉及使用双膦酸类、优选唑来膦酸治疗收缩和/或舒张功能障碍，其中施用治疗有效量的唑来膦酸以增强心肌细胞的收缩和松弛能力，从而增强右心室和左心室的充盈和排空。
本发明的又一个方面涉及在心力衰竭诊断后或者发生血管损伤或外科手术后至少每年一次施用双膦酸类化合物。双膦酸类的施用量是治疗或预防患者心力衰竭的有效量。该有效量优选为约40μg/kg至约125μg/kg，更优选为约50μg/kg至约100μg/kg。
有效的治疗可以表现为射血分数的增加、舒张和/或收缩功能的增强、血流动力学的改善、炎症细胞因子水平和神经激素水平的降低、炎症标志物的减少、损伤标志物的减少、血小板聚集的抑制、内皮功能的改善、心律失常的减少，和心律变异性的改善、QRS离散度与QTC延长的改善、以及免疫响应改善，所有这些都可以由熟练技术人员用已知和可用的检测方式检测。
本发明的再一个方面涉及在生产预防诸如中风、心力衰竭、心血管死亡、心肌梗死、心绞痛恶化、心脏骤停的心血管事件或血运重建手术所需要的药物中，单独双膦酸类化合物或者与其它心脏治疗剂一起使用双膦酸类化合物，所述其它心脏治疗剂包括但不限于硝酸类、β-肾上腺素阻断剂、钙通道拮抗剂、抗高血压剂、降胆固醇剂、利尿剂、ACE抑制剂、非肽类血管紧张素Ⅱ拮抗剂、Ilb/IIIa拮抗剂和阿司匹林。
本发明的又一个方面涉及治疗心血管病及其相关疾病的方法，其中向对象单剂或多剂施用在约50,000-125,000IU剂量范围内的维生素D(胆骨化醇或麦角骨化醇)，并且随后施用有效量的双膦酸类，从而治疗或预防被治疗对象的心力衰竭。
本发明的又一个方面涉及用介入技术以局部或靶向方式递送双膦酸类化合物的方法。在多种临床背景中这可以通过直接冠脉注射而实现。在一个优选的实施方案中，可以将双膦酸类直接输入患者的冠状动脉，所述患者正接受急性心肌梗死(AMI)期间的再灌注应急干预。在这种情况下，直接冠脉内输注双膦酸类化合物对于再灌注相关炎症和修复或再灌注损伤、梗死面积、诸如心力衰竭的后遗症的产生、或者临床成效可能具有重要影响。在另一种实施方案中，可以在心脏移植后将双膦酸类化合物注射入所有冠状动脉(如通过左冠状动脉主干和右冠状动脉)。据预计，时间、剂量和剂量间隔将根据双膦酸类所拟治疗或预防的疾病以及施用双膦酸类的临床背景决定。
可以用于局部或靶向药物递送方法的本发明其它方面包括将双膦酸类化合物与载体结合以实现靶向的局部治疗递送，所述载体如纳米粒子、微球、或者具有适当的大小、形状和其它特性的其它类型粒子。相关的装置或递送载体优选被设计成用于血管内或心脏内布置。这些方法可以包括将装置或递送载体设计成促进双膦酸类化合物随时间递送的方法。这样的方法可以包括但不限于结合有生物可吸收聚合物或完全由生物可吸收聚合物构成的血管内或心脏内假体。或者，双膦酸类可以从其它可以持久或生物可吸收的材料上洗脱。
另一方面，双膦酸类化合物可以从放在心脏或血管***中的贴片中透过膜或其它屏障随时间缓慢释放双膦酸类化合物。此外，双膦酸类化合物可以通过从血管铺材(paving)或水凝胶中洗脱而递送，包括利用展开水凝胶包覆的或其它药物洗脱球囊。
又一方面，本发明提供一种方法，其中双膦酸类化合物可以与目前用于治疗心血管疾病的装置结合。例如，可以将双膦酸类化合物与抗再狭窄药物结合或者单独双膦酸类化合物地从在急性心肌梗死(AMI)治疗中放置的药物洗脱支架中洗脱。
再一方面，本发明提供与治疗恶性肿瘤的治疗干预结合施用双膦酸类化合物、优选唑来膦酸，其中这样的干预包括放疗和/或使用化疗中所用的抗肿瘤剂。
本发明的最后一方面涉及治疗或预防心力衰竭和其消极副作用的试剂盒，该试剂盒包含治疗或预防心力衰竭症状的治疗有效量的至少一剂双膦酸类。该试剂盒可以任选包括足够7天至1个月消耗的维生素D日剂量。
从以下说明本发明的优选实施方案的详述中，本发明的其它方面、目的、特点和优势对于本领域一般技术人员将是显而易见的。
附图说明
图1显示了实验猪在实验期间的结果汇总。
图2是显示被施用唑来膦酸或安慰剂的实验猪的平均值的图。
图3是显示射血分数增加的绝对值的图。
发明详述
本发明涉及用于治疗心力衰竭、包括治疗心力衰竭的任何一种或多种基础疾病、同时最小化或减轻通常与以前使用的化合物有关的有害影响的组合物和方法，所述基础疾病包括但不限于心脏收缩力降低、舒张或收缩顺应性异常、每搏输出量减少、肺充血、和心输出量减少。
双膦酸类是焦磷酸类似物的一类化合物，其被用于治疗破骨细胞骨吸收增加所导致的骨病已经有三十(30)年(Rosen，2005)。被批准用于治疗骨佩吉特病(Paget′s disease)的第一种化合物是依替膦酸盐。随之为更强的含氮双膦酸类：阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和伊班膦酸盐，它们已经成为绝经后骨质疏松症的一线疗法。但是，直到最近这些药剂还必须口服，需要每周或每月给药。现在，伊班膦酸盐和唑来膦酸这两种双膦酸类在每年每季度一次(伊班膦酸盐)或者每年一次(唑来膦酸)静脉内给药时对治疗骨质疏松症有效。
双膦酸类是骨质疏松症的当前选择药物，因为其降低了骨折率和随之产生的残疾(Rosen，2005)。尽管两类骨质疏松性骨折(椎骨和髋关节)伴有死亡率增加，但直到最近还没有用双膦酸类治疗这种疾病的临床试验表明死亡率降低。最近，进行了临床研究，其中手术修复髋关节骨折90天内的患者在基线时和以后每年随机接受唑来膦酸或安慰剂，主要响应变量为新的临床骨折率(Colon-Emeric等2004)。该实验具有积极成果，全部临床骨折风险降低35％(Lyles等2007)。另外，观察到接受唑来膦酸的患者与安慰剂对象相比，死亡率降低28％。
另一个所关注的研究描述了显示出有Hutchinson-Gilford早衰综合征(HGPS)的影响的基因工程小鼠的使用。被诊断为该疾病的人通常像老人一样具有小的、脆弱的身体，以后，该疾病导致皮肤皱纹、动脉粥样硬化和心血管问题。用普伐他汀和唑来膦酸治疗该小鼠，试图延缓早衰、发育迟缓、血管疾病、脱毛和骨质疏松。(Varela 2008)总之，据报道，这些疗法使寿命中位数从101天增加至179天。
在看到这些研究结果的基础上，本发明人推理双膦酸类可能引起死亡率降低。具体地，该假设是基于将心血管病与骨质疏松症联系起来的流行病学证据，以及在髋关节骨折患者和心力衰竭患者中炎性细胞因子升高均与病残和死亡相关的重叠模式。如本文所讨论的，实验结果提供证据表明施用双膦酸类可以积极影响心力衰竭的哺乳动物。
定义
在本文中使用时，术语“双膦酸类”指作为内源性焦磷酸盐的中心氧被碳替代的类似物的任何化合物。双膦酸类包括氨基双膦酸类。双膦酸类包括但不限于以下化合物：唑来膦酸、利塞膦酸盐、阿仑膦酸盐、环庚氨亚甲基二膦酸盐、氯屈膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、吡利膦酸盐或帕米膦酸盐及其功能类似物。
在本文中使用时，术语“唑来膦酸”指包括游离酸本身，即1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸，及其任何药学上可接受的盐和水合物以及从用于其结晶的其它溶剂形成的其溶剂化物。1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物从文献中是公知的。可以用本领域已知的方法制备它们，如美国专利No.4,939,130中所述，也见美国专利No.4,777,163和No.4,687,767。在此以引用的方式将后三个专利的全部内容并入。
在本文中使用时，术语“心力衰竭”指使心脏在休息或运动时不能维持正常血液输出、或者在正常心脏充盈压条件下不能维持正常心输出量的心脏功能受损。的左心室射血分数在约40％以下表明心力衰竭(作为比较，约55％至60％的射血分数是正常的)。有心力衰竭的患者表现出众所周知的临床症状和体征，如呼吸急促、胸腔积液、在休息或运动时疲劳、收缩功能障碍和水肿。用熟知的方法，如体检、超声心动图、核素显像、有创血流动力学监测、磁共振血管造影和伴随摄氧量研究的运动平板实验，来评估相对严重程度和疾病进展。
在本文中使用时，术语“缺血性心脏病”指由于心肌需氧与供氧充足性之间失衡引起的任何疾病。缺血性心脏病的多数情况是由于冠状动脉狭窄，这是动脉粥样硬化或其他血管疾病中所出现的。
在本文中使用时，术语“动脉粥样硬化性心血管病”指伴有动脉粥样硬化疾病或动脉粥样硬化疾病继发的心血管病，例如，以内膜平滑肌细胞蓄积、巨噬细胞和T淋巴细胞蓄积、大量***基质形成、和脂质主要在细胞中和***周围以胆固醇或胆固醇酯形式蓄积、以及坏死碎片蓄积为特征的动脉病状。
在本文中使用时，术语“心肌梗死”指缺血性疾病造成一定区域的心肌被瘢痕组织替代的过程。
在本文中使用时，术语“心脏毒性化合物”指化疗剂，其包括但不限于诸如阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和米托蒽醌的蒽环类；诸如Vusulfan、顺铂、环磷酰胺、异环磷酰胺和丝裂霉素的烷化剂；诸如卡培他滨、阿糖胞苷和氟尿嘧啶的抗代谢药物；诸如紫杉醇(Paclitazel)和长春花碱的抗微管药物；诸如阿仑单抗(Alemtazumab)、贝伐单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、IL-2和干扰素-a的生物剂；和其他，诸如依马替尼、三氧化砷和依托泊苷。
在本文中使用时，术语“高血压”指专业医务人员(如医生或护士)认为高于正常血压并且造成发生充血性心力衰竭的风险增加的血压。
在本文中使用时，术语“治疗”指相对于没有治疗时可能发生的疾病进展而言，双膦酸类化合物的施用以统计显著的方式减缓或抑制治疗期间的心力衰竭进展。可以用熟知的指标如左心室射血分数、运动能力、和以上列举的其它临床检验、以及生存率和住院率、事件率或复合终点，来评估疾病进展。可以用本领域熟知的方法确定治疗是否以统计显著的方式减缓或预防疾病进展。
在本文中使用时，术语“预防”指在具有发生充血性心力衰竭风险的哺乳动物中最小化或者部分或完全抑制心力衰竭的发生。用已知方法测定施用双膦酸类是否最小化或者预防心力衰竭。
在本文中使用时，术语“有心力衰竭风险”指抽烟、肥胖(即超出其理想体重的20％以上)、有(或者有过)高血压、缺血性心脏病、心肌梗死、已知会增加心力衰竭风险的遗传缺陷、心力衰竭家族史、心肌肥大、肥大型心肌病、左心室收缩功能障碍、冠状动脉旁路手术、血管疾病、动脉粥样硬化、酗酒、心包炎(periocarditis)、病毒感染、牙龈炎、饮食失调(如神经性厌食症或贪食症)、酒精或***成瘾和/或已经用放疗或化疗治疗过恶性肿瘤的个体。
在本文中使用时，术语“治疗有效量”指改善、减轻或消除心力衰竭的一种或多种症状或者预防或延缓本文所定义的一种或多种心力衰竭症状发作的化合物或化合物的组合物的量。
在本文中使用时，术语“药学上可接受的”指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须与制剂中的其它成分相容，并且对患者无害。化合物的药学上可接受的盐的实例包括衍生自合适的碱的盐，所述碱如碱金属(如钠、钾)、碱土金属(如钙、镁)、铵和NR′4+(其中R′是C1-C4烷基)。氨基的药学上可接受的盐包括以下物质的盐：有机羧酸，如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、乳糖酸、富马酸和琥珀酸；有机磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；和无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。有羟基的化合物的药学上可接受的盐由所述化合物的阴离子与诸如Na+、NH^+或NR′4+(其中R′是例如C1-C4烷基)的合适阳离子相结合所组成。
在本文中使用时，术语“维生素D的形式”指以下物质的任何形式：维生素D和功能活性类似物，包括维生素D2(麦角骨化醇或骨化醇)和维生素D3(胆骨化醇)；激素，包括骨化二醇、二氢速甾醇和骨化三醇；维生素D类似物和代谢物，包括度骨化醇(doxercalciferol)和帕立骨化醇(paricalcitol)。
在本文中使用时，术语“功能活性类似物”指通过直接取代而衍生自特定母体化合物并不会引起母体化合物的生物活性显著(即100倍以上)损失的化合物，其中这样的取代是本领域技术人员熟知的修饰，如酯化、用卤素置换氢、用烷基置换烷氧基、用烷氧基置换烷基等。
在本文中使用时，术语“心脏组织”包括但不限于心脏的心肌层(包括心肌纤维、***(肌内膜)、神经纤维、毛细血管和***)；心脏的心内膜(包括内皮、***和脂肪细胞)；心脏的心外膜(包括弹性纤维***、血管、***、神经纤维、脂肪组织和由鳞状上皮细胞组成的间皮膜)；以及见于心脏中的任何其它***(包括心包)、血管、***、脂肪细胞、祖细胞(如侧群祖细胞)和神经组织。
双膦酸类，尤其是唑来膦酸，优选以含有治疗有效量的双膦酸类活性组分的药物组合物的形式使用，所述药物组合物任选与适于给药的无机或有机、固体或液体的药学上可接受载体一起或混合。
例如，药物组合物可以是用于诸如口腔、直肠、雾化吸入或鼻腔给药的肠内给药组合物，用于诸如静脉内或皮下给药的胃肠外给药组合物，用于例如被动或离子透入的经皮给药组合物。优选地，所述药物组合物用于静脉内给药。所述药物组合物也可以用于直接冠脉内注射或从血管内或心内装置洗脱。
具体给药方式和剂量可以由主治医生考虑患者的具体情况而选择，尤其是适当考虑年龄、体重、生活方式、活动水平、激素状况例如绝经后、和骨矿密度。但是，最优选地，唑来膦酸为静脉内给药，且唑来膦酸的剂量可以取决于多种因素，包括对象的性别、年龄、体重和/或个体状况。
剂量通常是这样的，诸如唑来膦酸或其盐和水合物的双膦酸类的单剂量为约0.002mg/kg至约20.0mg/kg，优选为0.01mg/kg至1mg/kg，并更优选为约0.04mg/kg至约0.125mg/kg。术语“mg/kg”指对象每kg体重的药物mg数。剂量将对应于施用化合物的频率来确定。
根据本发明，将双膦酸类、优选唑来膦酸或伊班膦酸盐以下列间隔给药：至少约每月、每三个月、每六个月一次，例如每180天一次，或者更低频率，方便的话每年一次，或者其间的任何间隔，例如每7、8、9、10或11个月一次。上述剂量作为单剂量(其是优选的)或者若干分剂量给药，优选每年给药一次(当然，应当理解其可以不是到日期确切一年，而是每年检查时)。
双膦酸类化合物直接冠脉内注射或靶向血管内或心内递送的时机和位置可以取决于被治疗的疾病。在一个优选的实施方案中，在急性心肌梗死(AMI)期间的双膦酸类治疗将优选包括在介入再灌注时至少一次直接急性注入供应受损心肌的冠脉中。在一个供选实施方案中，心脏移植后的双膦酸类治疗可以包括在心脏移植后和之后定期直接注入所有冠状动脉。这样的患者经常为了活组织检查和其它诊断或治疗程序***管，这些插管可以为在这些疾病中靶向递送双膦酸类治疗提供自然的机会。在另一个供选实施方案中，对心肌炎的双膦酸类治疗可以通过在诊断时和之后定期冠脉内注射而进行。在又一个供选实施方案中，对心肌病和HF的多种病因的双膦酸类治疗可以作为单次(一次性)或者周期性治疗来施用。
单剂量单位形式的制剂优选含有约1％至约90％、非单剂量单位形式的制剂优选含有约0.1％至约20％的唑来膦酸活性成分。例如，肠内和胃肠外给药的药物制剂是剂量单位形式的制剂，如糖衣片、片剂或胶囊，且也可以是安瓿。它们是用本身已知的方法制备的，例如，利用常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干工艺。
例如，可以如下获得口服的药物制剂：将活性成分与固体载体组合，酌情将所形成的混合物制粒，并且如果需要或必需，在添加合适的辅料后，将混合物或颗粒加工成片剂或糖衣片的芯。合适的载体特别是填充剂，如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如，磷酸三钙或磷酸氢钙；还有粘合剂，如使用例如玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮；以及，如果需要的话，崩解剂，如上述淀粉、及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或者其盐，如藻酸钠。辅料尤其是流动性调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或钙、和/或聚乙二醇。糖衣片的芯拥有合适的可以抗胃液的包衣，正在使用的特别是任选地含有***树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩糖溶液，或者适当的有机溶剂或溶剂混合物的涂布溶液，或者用以产生抗胃液的包衣的合适的纤维素制剂、如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。例如，为了识别或表明活性成分的不同剂量，可以向片剂或糖衣中加入着色物质或色素。
其它可以口服的药物制剂是由明胶制成的干填充胶囊，还有用明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软密封胶囊。干填充胶囊可以含有粒状形式的活性成分，所述活性成分例如与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石粉或硬脂酸镁的助流剂混合，并且酌情与稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分优选溶解或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇，也可以加入稳定剂。
胃肠外制剂特别是可注射流体，其在多种方式下有效，如动脉内、肌内、腹腔内、鼻腔内、皮内、皮下或优选静脉内。这样的流体优选是可以在使用前制备的等渗水溶液或悬浮液，例如，可以从只含有活性成分或者同时含有药学上可接受的载体的冻干剂制备。药物制剂可以被灭菌和/或含有辅料，如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐类和/或缓冲剂。
经皮应用的合适制剂包括有效量的唑来膦酸活性成分和载体。有利的载体包括可吸收的药学上可接受的溶剂，以协助通过受体的皮肤。特征性地，经皮装置为带状，其包括背衬构件、含有任选具有载体的化合物的储器、任选的速率控制屏障以将活性成分以受控和预定的速率长时间递送到受体的皮肤、和将该装置紧固在皮肤上的器件。
在另一个实施方案中，本发明涉及在施用双膦酸类化合物并尤其是唑来膦酸之前确保对象具有足够的维生素D水平。通过测量骨化二醇(25-羟基维生素D)水平的简单血液检验可以轻易测量维生素D的水平。维生素D的单位剂量将由具体形式、服药天数、患者的年龄和状况、以及所测得的维生素D不足水平所决定。例如，胆骨化醇的单位剂量对于片剂可以是约400IU至5000IU或者对于肌内形式是约50,000单位/cc至100,000单位/cc；麦角骨化醇的胶囊单位剂量为约400IU至50,000IU；可以一天至少给药一次或多次给药的口服骨化三醇剂量为约0.10meg至约1meg；均为维生素D类似物的骨化二醇或度骨化醇可以约300IU至2000IU的剂量单位给药。
在又一个实施方案中，本发明涉及含有唑来膦酸、一种形式的维生素D、和任选的钙在基本均质混合物中制剂，其中溶液或固体单位剂量可以单剂给药。该单剂可以根据双膦酸类化合物而每日、每月或每年一次或者以一定的居间间隔给药双膦酸类化合物。
在一些应用中，利用″载体化(vectorized)″形式的活性剂可能是有利的，如将双膦酸类活性剂包封在脂质体或其它密封介质中，或者通过例如共价键合、螯合或缔合配位的方式将活性剂固定到合适的生物分子上，所述生物分子是例如选自蛋白质、脂蛋白、糖蛋白和多糖的分子。
实施例
材料和方法
双膦酸类化合物
唑来膦酸(ZometaReclast
Figure BDA0000155036460000142
)骨密度保护剂
IUPAC：(1-羟基2-咪唑-1-基-1-磷酸乙基)膦酸
MF：C5HioN207P2/Entrez PCCompound CID：68740
唑来膦酸由FDA批准用于治疗绝经后骨质疏松症、骨佩吉特病，并用于预防患有诸如多发性骨髓瘤和***癌的某些癌症的患者的骨骼并发症。
实验动物
Gottingen小型猪是从纽约Marshall BioResources获得。该小型猪心力衰竭模型由Synecor创建(N′diaye，2008)，其表现出许多在人类中见到的心力衰竭后遗症，包括显著的收缩功能障碍、心输出量减少、和LV扩张和肥大。出于多种原因，小型猪是创建这种心力衰竭模型的理想亚种。小型猪的冠状动脉解剖结构和分布与人类非常相似，它们的心脏对身体的大小和重量比也是如此。猪和人类的心脏只有很少的侧枝网络，在试图重现与HF有关的总体生理状况和临床症状时这是必要的特质。实验猪促进了建立一致的且可重复的模型。小型猪尤其因其在性成熟时体型较小、容易操作并且品性温顺而被选择。另外，Gottingen小型猪已经被广泛用于模拟人类骨代谢疾病，尤其是骨质疏松症。
所有的动物饲养一律按照国家高等教育出版社(NATIONALACADEMY PRESS)生命科学国家研究理事会实验动物资源委员会协会(Institute of Laboratory Animal Resources Commission on Life ScienceNational Research Council)1996年出版的《实验动物护理和使用指南》(The Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)、和现行的USDA规定进行。在研究分配前，将动物就地笼养至少1周。笼养条件、健康状况调查、饮食、术前指导和术后护理遵照适合的SOP和方案。在研究期间将所有动物保持在原地。在运输之前，由兽医检查动物，并为了运输和用于研究中而清洁动物。用环境受控的卡车运输动物，并且动物随时都可以获得水。在运输期间，每4小时检查动物，确保其安全并保证有水可用。通过唯一的编号识别所有Synecor动物，所述编号纹刺在耳朵上或者是耳标。
实验设计说明和动物程序鉴别
实验设计：小型猪接受连续冠脉栓塞程序以诱导不可逆的心力衰竭。研究前2至4天，给每个动物口服20,000至40,000IU胆骨化醇。用IACUC方案No.014-12-06所述的方法对每个动物进行连续冠脉栓塞处理，直至EF≤35％或者比初始读数少至少20％。特别地，每个动物接受连续心脏插管以用明胶海绵颗粒栓塞LAD。在全身麻醉和适当的术后疼痛控制下，用无菌技术进行所有介入程序。每1-2周进行栓塞程序，直至EF(栓塞前测量)≤35％或者比初始读数少至少20％。该技术最终耗竭了心肌补偿缺血性损伤的能力，导致HF，所述HF特征为射血分数降低、SVR增加、LV肥大和LV舒张末期容积增加、PCWP增加、ANF和去甲肾上腺素分泌增加、以及组织检查中的片状心肌纤维化(Sabbah等1991，Sakaguchi等2003，Li等2005)。
心脏插管记录到持续HF后，经过2周稳定期，然后将动物随机分配到标准剂量药物组或者对照组。基线研究除超声心动图之外还包括24小时动态心电图监测和血清、血浆、细胞生物标志物的测量。在完成基线研究后24小时，用研究药物或安慰剂处理动物。在接下来的12周期间，如下所述维护小型猪，并以表1中总结的间隔进行研究。
Figure BDA0000155036460000161
研究药物：唑来膦酸(骨密度保护剂)，如下给药：
a.第1组(对照)动物接受15-30cc盐水安慰剂输注
b.第2组(标准剂量)动物经15分钟接受静脉内输注15cc 0.5生理盐水中的唑来膦酸100微克/千克体重。
介入程序
冠脉栓塞：每个动物接受≥2心脏插管，以用明胶海绵颗粒栓塞LAD。每2周进行栓塞程序，直至EF(栓塞前测量)＜35％或者初始读数少至少20％。将20mg明胶海绵块(Gelfoam；Pharmacia&Upjohn，Peapack，NJ)切割为1mm3块，并与2ml造影剂和2ml肝素生理盐水混合。用90秒将1.0毫升该明胶-海绵混合物注入到第一和第二对角支之间的LAD中。每30分钟重复进行栓塞，直至发生LAD充盈时间明显受损和恶性心律失常。在栓塞前施用托西溴苄铵(Bretylium tosylate)(5mg/kg)，以降低心律失常的风险。(Schumann 1993)。在整个程序中持续监测EKG。
血流动力学评定：这里所述的血流动力学评定在每次介入程序期间进行。在基线时、每次微栓塞程序期间和之后直至1小时，通过导管尖端的微压计(Millar Instruments，休斯顿，德克萨斯)测量主动脉和LV舒张末期压力。在相同的时间范围内，用结合有压力传感器的Swan-Ganz导管测量PCWP、PA、RA和RV压力。用热稀释技术进行三次重复测量心输出量。通过股动脉鞘连续测量动脉压。
冠脉血管造影：在每次栓塞程序之前和之后进行血管活动造影和心室造影，从而评估LV容积和LAD充盈时间。
连续动态心电图监测在药物输注之前和之后进行24小时，并且也在1周、2周、6周和12周时各监测24小时。
生物标志物：在基线时、24小时、1周、2周、6周和12周时评定以下生物标志物：CRP、IL6、IL-1、IL-18、BNP、TNF α、ESR、骨保护素(osteoprotogerin)、心脏特异性肌钙蛋白、树突状细胞增殖测定(流式细胞术)、γ-δT细胞测定(流式细胞术)、颗粒酶释放(测量CD8淋巴细胞的活性)、γ干扰素测定(CD4淋巴细胞的活性/Thl辅助细胞响应)、定量免疫球蛋白水平(B细胞功能)、25-羟基维生素D、PTH、CTX-1、CTX-2、P1NP和骨钙素。替代或附加地，在这些时间点储存血液，用于在以后的日子分析。
尸检和组织学在12周时在麻醉状态下使每个动物安乐死后进行。每次开始研究的动物为3个，错开6周的间隔。
实施例1：
以下所述的体内实验中，化合物的活性证实了本发明的双膦酸类化合物作为治疗或预防动物、特别是哺乳动物(如人类)HF的药剂的效用。
该实施例描述了治疗小型猪的诱发型心力衰竭。在产生心力衰竭的程序前约1周，给猪口服10-15,000IU胆骨化醇。以如上所述的方式对小型猪进行连续冠脉栓塞以产生心力衰竭。在全身麻醉状态下进行插管，并且当射血分数(EF)为初始检测基线的约≥20％时停止微栓塞程序。
在EF值的降低证明猪发生心力衰竭后，用唑来膦酸治疗该猪。猪1(2514)、2(4997)、3(5272)和4(6928)用15分钟接受静脉内输注15cc的0.5生理盐水中的唑来膦酸100微克/千克体重。猪5(6167)、6(7479)、7(5760)和8(0492)接受15cc生理盐水安慰剂输注。
在施用药物和安慰剂后，约每2周检测EF。图1显示了对照组和唑来膦酸组的结果。正如图1列出的结果所证明的，猪2514在基线时的射血分数为至少70％，在一系列栓塞期间，猪2514降低至40％(符合心力衰竭的值)。尤其是42天时，猪2514的最后一次栓塞导致降低至40％EF。然后对该实验动物(2514)施用了100μg/kg唑来膦酸，对该实验动物施用唑来膦酸后14天，射血分数已经增加至几乎57.8％，该射血分数保持了约12周。实验猪2、3和4也表现出EF增加。显然，对照猪没有显示出射血分数的增加，并且停留在与栓塞完成后的射血分数基本相同的水平。
图2用图形显示了如图1所列的对照和唑来膦酸处理的猪的平均值，显而易见的是，用唑来膦酸处理后，射血分数在六周期间缓慢增加。显然，该效果有统计显著性。对照组没有出现相同的效果。该结果表明唑来膦酸化合物降低了心力衰竭的影响。
图3用图形显示了六周结束时射血分数增加几乎12％，其有时间依赖性和统计显著性。在对照中，对照组猪中的增加显示出约1％的增加。基于以上数据，可以得出结论，用双膦酸类治疗是有效的，并且可以提议在包括HF的各种疾病状况中作为改善心脏功能的疗法。
虽然已经参照具体的优选实施方案描述了本发明，但是应当理解，可以对本发明进行许多改变而不偏离其精神或范围。所有这些改变应当包括在权利要求的范围内。
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在此为所有目的，将本文所引用的所有参考文献并入本文作为参考。
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Claims (24)

1.减轻或预防对象由于心力衰竭引起的心功能障碍的方法，所述方法包括：向所述对象施用一定剂量的双膦酸类或其药学上有效的盐。
2.权利要求1的方法，其中双膦酸类为唑来膦酸。
3.权利要求2的方法，其中所述剂量每年一次被施用于对象。
4.权利要求1的方法，其中所述剂量为约50μg/kg至约125μg/kg。
5.权利要求2的方法，其中对象在施用唑来膦酸后表现出射血分数增加约10％至20％。
6.权利要求3的方法，其中唑来膦酸在一定剂量的维生素D后被施用。
7.权利要求2的方法，其中所述剂量每半年一次被施用于对象。
8.权利要求1的方法，其中心力衰竭是由于左心室收缩功能降低引起的。
9.权利要求1的方法，其中心力衰竭是由于炎性细胞因子增加引起的。
10.权利要求1的方法，还包括对患者施用至少一种其它治疗剂，所述治疗剂选自硝酸类、β-肾上腺素阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道拮抗剂、抗高血压剂、降胆固醇剂、利尿剂、ACE抑制剂、强心苷、非肽类血管紧张素Ⅱ拮抗剂、Ilb/IIIa拮抗剂和阿司匹林。
11.权利要求1的方法，其中所述心力衰竭是由以下引起的：高血压；缺血性心脏病；暴露于心脏毒性化合物下；放疗，心肌炎；甲状腺疾病；病毒感染；药物滥用；酗酒；心包炎；动脉粥样硬化；血管疾病；肥大型心肌病；急性心肌梗死；心室收缩功能障碍；心室舒张功能障碍，冠脉旁路手术；或遗传缺陷。
12.权利要求4的方法，其中对象经历过心肌梗死。
13.权利要求1的方法，其中在对象中诊断心力衰竭前施用双膦酸类。
14.权利要求1的方法，其中在对象中诊断心力衰竭后施用双膦酸类。
15.权利要求3的方法，其中双膦酸类经静脉内给药。
16.权利要求11的方法，其中双膦酸类与心脏毒性化合物或放疗同时施用。
17.权利要求1的方法，其中对象在施用双膦酸类后经历心脏射血分数改善、和/或心输出量增加。
18.权利要求17的方法，其中双膦酸类为唑来膦酸，并且剂量为约100μg/kg。
19.权利要求1的方法，其中所述剂量每年一次或每半年一次被施用于对象。
20.权利要求18的方法，其中唑来膦酸在一定剂量的维生素D后被施用。
21.权利要求20的方法，其中双膦酸类经静脉内给药。
22.组合物，其含有治疗有效量的唑来膦酸以增加被治疗对象的射血分数，其中将该量配制为向对象递送约40μg/kg至约125μg/kg。
23.权利要求22的组合物，其中唑来膦酸的量为约100μg/kg。
24.权利要求22的组合物，其中在左心室内的射血分数增加。
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