CN102617366B - 一种(S)-5-氯-α-（环丙基乙炔）-2-氨基-α-（三氟甲基）苯甲醇的制备方法 - Google Patents
一种(S)-5-氯-α-（环丙基乙炔）-2-氨基-α-（三氟甲基）苯甲醇的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102617366B CN102617366B CN201210054877.XA CN201210054877A CN102617366B CN 102617366 B CN102617366 B CN 102617366B CN 201210054877 A CN201210054877 A CN 201210054877A CN 102617366 B CN102617366 B CN 102617366B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- alpha
- trifluoromethyl
- amino
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- KEMUGFRERPPUHB-LBPRGKRZSA-N Nc(c([C@](C(F)(F)F)(C#CC1CC1)O)c1)ccc1Cl Chemical compound Nc(c([C@](C(F)(F)F)(C#CC1CC1)O)c1)ccc1Cl KEMUGFRERPPUHB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法，包括：将环丙基乙炔、碱金属与有机溶剂充分混合得混合液，将溶于有机溶剂的手性配体在-10～10℃下滴加到混合液中，滴加完之后在0～70℃下继续搅拌1～2小时反应；反应结束后在-20～20℃下加入4-氯-2-三氟乙酰基苯胺，继续在0～30℃下反应24～26小时，即得。本发明的合成方法不使用锌试剂、不使用格氏试剂，具有成本低，反应路线安全环保、生产周期短，所得产品手性ee值高等优点。
Description
技术领域
本发明属于依非韦仑中间体的制备领域，特别涉及一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法。
背景技术
依法韦仑作为一种主要的抗RNA逆转录酶的药物，被应用到抗艾滋病、抗乙肝。依非韦仑与替诺福韦、恩曲他滨联合使用，在抗艾滋病领域具有举足轻重的作用。随着全球感染艾滋病的人群不断增加，此类药物得到医疗行业的更加广泛、更加深入的关注。之前很多报导了依非韦仑的合成方法。文献报导中，合成手性产物这一步基本上都使用了有机锌试剂，和格氏试剂，以及去甲基麻黄碱配体。合成过程中，涉及的原料众多，条件苛刻，因此成本也比较高，工业化效果不理想。因此，寻找新的制备依非韦仑手性中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的方法，使合成成本降低、生产周期缩短，能够实现大规模工业化生产依非韦仑的方法以及成为了迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法，该方法不使用锌试剂、不使用格氏试剂，具有成本低，反应路线安全环保、生产周期短，所得产品手性ee值高等优点。
本发明的一种(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法，包括：
将环丙基乙炔、碱金属与有机溶剂充分混合得混合液，将溶于有机溶剂的手性配体在-10～10℃下滴加到混合液中，滴加完之后在0～70℃下继续搅拌1～2小时反应；反应结束后在-20～20℃下加入4-氯-2-三氟乙酰基苯胺，继续在0～30℃下反应24～26小时，得(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇；其中，环丙基乙炔与手性配体的摩尔比为1∶1.1～1∶1.2，环丙基乙炔与碱金属的摩尔比为1∶2～1∶3，4-氯-2-三氟乙酰基苯胺与环丙基乙炔的摩尔比为0.7∶1～1.0∶1。
所述碱金属为锂或钠。
所述配体为；
其中：R1＝Me或Et；R2＝Me或H。
所述有机溶剂为四氢呋喃、环己烷、正己烷、正庚烷、甲苯、甲基叔丁基醚、***或石油醚。
所述有机溶剂为四氢呋喃。
(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的结构式如下：
本发明是通过如下技术放所述方案实现的：
本发明是通过环丙基乙炔、碱金属与配体形成金属络合物，再与原料4-氯-2-三氟乙酰基苯胺反应，得到一个手性中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇，中间体(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇再经过关环得到产物依非韦仑。
表一：碱金属对产物ee值的影响
| 碱金属 | 反应产物的ee％值 | |
| a | Li锂 | 97～99 |
| b | Na钠 | 90～96 |
| c | K钾 | 70～88 |
以上表一的数据都是在相同溶剂、相同温度、相同物料摩尔配比下进行所得到的。
表二：配体不同取代基产物ee值的影响
以上表二的数据都是在相同溶剂、相同温度、相同物料摩尔配比下进行所得到的。
在制得高纯度和高ee值的E03之后，再经过关环即可得到最终产品依非韦仑，详情可参考专利专利文献WO9851676A1[1]，US2010286408A1等。
有益效果
本发明的合成方法不使用锌试剂、不使用格氏试剂。在无水四氢呋喃的环境下，金属锂与环丙乙炔炔基末端碳原子作用形成环丙乙炔基锂，金属锂与吡咯烷基-L-苯丙醇胺上的羟基作用形成醇锂，这个醇锂与环丙乙炔基锂在四氢呋喃中，形成更为稳定的金属锂-有机物骨架络合物，这个络合物再与4-氯-2-三氟乙酰基苯胺反应定向生产(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇。具有成本低，反应路线安全环保、生产周期短，所得产品手性ee值高等优点。
附图说明
图1为本发明的反应式。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
取一洁净的250ml的四口瓶，在氮气保护下投入无水四氢呋喃30ml，环丙基乙炔3.7g，金属锂0.7g，室温下搅拌15min，降温到-10℃，滴加配体(吡咯烷基-(L)-苯丙醇胺)13.5g与20ml四氢呋喃的混合液。滴加完之后，先在0℃搅拌30min，然后升温到65℃回流1.5小时。再降温到5℃，投入E02(4-氯-2-三氟乙酰基苯胺)10g，在10℃下搅拌24小时。
向上述反应液加入甲基叔丁基醚50ml，降温到0℃，滴加100g纯化水与20g冰醋酸的混合液。滴完后搅拌1小时，静置分层，水层用10ml甲基叔丁基醚提取1次。有机层20ml纯化水洗一次后，减压浓缩至大约10ml，缓慢滴加35ml正庚烷，室温下搅拌2小时，然后急速冷却至0℃，过滤收集所述固体，用冷正庚烷(2×10ml)洗涤并且干燥，得到12g纯的(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇白色固体11.2g，收率86.8％，ee％值98.3％。
收集所有水层用于回收配体。用30％的磷酸调水层pH＝3，并降温到0℃，搅拌2小时，过滤，滤液用20甲醇洗涤一次。收集甲醇滤液并入水层，加入50ml甲苯，降温到5℃以下，用50％的碱液调pH＝14，升温到室温搅拌2小时，静置分层，水层用甲苯(2×10ml)提取两次，合并甲苯层，用20ml 10％的食盐水洗一次。甲苯层减压浓缩至干，加入25ml正己烷降温到-20℃析晶4小时，过滤、真空干燥。得白色纯的回收配体，回收率96％。
实施例2
取一洁净的250ml的四口瓶，在氮气保护下投入无水四氢呋喃50ml，环丙基乙炔7.4g，金属锂1.5g，室温下搅拌15min，降温到0℃，滴加配体(吡咯烷基-(L)-苯丁醇胺)28g 与30ml四氢呋喃的混合液。滴加完之后，先在5℃搅拌30min，然后升温到65℃回流2小时。再降温到10℃，投入E02(4-氯-2-三氟乙酰基苯胺)20g，在10℃下搅拌24小时。
向上述反应液加入甲苯100ml，降温到0℃，滴加100g纯化水与42g柠檬酸的混合液。滴完后搅拌1小时，静置分层，水层用50ml甲苯提取1次。有机层50ml纯化水洗一次后，减压浓缩至大约20ml，缓慢滴加70ml正己烷，室温下搅拌2小时，然后急速冷却至0℃，过滤收集所述固体，用冷正己烷(2×15ml)洗涤并且干燥，得到18g纯的(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇白色固体23.8g，收率92.3，ee％值93％。
收集所有水层用于回收配体。用30％的碳酸调水层pH＝3，并降温到0℃，搅拌2小时，过滤，滤液用2×20ml甲醇洗涤2次。收集甲醇滤液并入水层，加入50ml甲苯，降温到5℃以下，用50％的碱液调pH＝14，升温到室温搅拌2小时，静置分层，水层用甲苯(2×20ml)提取两次，合并甲苯层，用50ml 10％的食盐水洗一次。甲苯层减压浓缩至干，加入50ml正己烷降温到-20℃析晶4小时，过滤、真空干燥。得白色纯的回收配体，回收率95％。
实施例3
取一洁净的500ml的四口瓶，在氮气保护下投入无水四氢呋喃250ml，环丙基乙炔36.5g，金属钠25g，室温下搅拌15min，降温到-5℃，滴加配体(吡咯烷基-(L)-苯丙醇胺)130g与100ml四氢呋喃的混合液。滴加完之后，先在5℃搅拌30min，然后升温到35℃搅拌2.5小时。再降温到10℃，投入E02(4-氯-2-三氟乙酰基苯胺)100g，在10℃下搅拌24小时。
取一洁净的2L的四口瓶，投入甲苯150ml，190g冰醋酸，1L纯化水，将上述反应液滴加进去，滴完后搅拌1小时，静置分层，水层用50ml甲苯提取1次。有机层100ml纯化水洗一次后，减压浓缩至大约150ml，缓慢滴加150ml正己烷，室温下搅拌2小时，然后急速冷却至0℃，过滤收集所述固体，用冷正己烷(2×30ml)洗涤并且干燥，得到103g纯的(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇白色固体118g，收率91.5，ee％值87％。
收集所有水层用于回收配体。用30％的碳酸钾调水层pH＝9，并降温到0℃，搅拌2小时，过滤，滤液用3×30ml甲醇洗涤3次。收集甲醇滤液并入水层，加入150ml甲苯，降温到5℃以下，用50％的碱液调pH＝14，升温到室温搅拌2小时，静置分层，水层用甲苯(2×50ml)提取两次，合并甲苯层，用100ml 10％的食盐水洗一次。甲苯层减压浓缩至干，加入150ml正己烷降温到-20℃析晶4小时，过滤、真空干燥。得白色纯的回收配体，回收率97％。
Claims (1)
1.一种(S)-5-氯-α-（环丙基乙炔）-2-氨基-α-（三氟甲基）苯甲醇的制备方法，包括：
（1）取一洁净的250ml的四口瓶，在氮气保护下投入无水四氢呋喃50ml，环丙基乙炔7.4g，金属锂1.5g，室温下搅拌15min，降温到0℃，滴加配体吡咯烷基-（L）-苯丁醇胺28g与30ml四氢呋喃的混合液；滴加完之后，先在5℃搅拌30min，然后升温到65℃回流2小时；再降温到10℃，投入4-氯-2-三氟乙酰基苯胺20g，在10℃下搅拌24小时；
（2）向上述反应液加入甲苯100ml，降温到0℃，滴加100g纯化水与42g柠檬酸的混合液；滴完后搅拌1小时，静置分层，水层用50ml甲苯提取1次；有机层50ml纯化水洗一次后，减压浓缩至大约20ml，缓慢滴加70ml正己烷，室温下搅拌2小时，然后急速冷却至0℃，过滤收集所述固体，用冷正己烷洗涤并且干燥，得到18g纯的(S)-5-氯-α-（环丙基乙炔）-2-氨基-α-（三氟甲基）苯甲醇白色固体23.8g，收率92.3，ee%值93%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210054877.XA CN102617366B (zh) | 2012-03-05 | 2012-03-05 | 一种(S)-5-氯-α-（环丙基乙炔）-2-氨基-α-（三氟甲基）苯甲醇的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210054877.XA CN102617366B (zh) | 2012-03-05 | 2012-03-05 | 一种(S)-5-氯-α-（环丙基乙炔）-2-氨基-α-（三氟甲基）苯甲醇的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102617366A CN102617366A (zh) | 2012-08-01 |
| CN102617366B true CN102617366B (zh) | 2014-10-08 |
Family
ID=46557634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210054877.XA Active CN102617366B (zh) | 2012-03-05 | 2012-03-05 | 一种(S)-5-氯-α-（环丙基乙炔）-2-氨基-α-（三氟甲基）苯甲醇的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102617366B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105330554B (zh) * | 2015-02-15 | 2017-07-11 | 上海迪赛诺药业股份有限公司 | 手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101786959A (zh) * | 2009-01-23 | 2010-07-28 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 制备手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的方法 |
| WO2010115638A2 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Lonza Ltd. | Autocatalytic process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
-
2012
- 2012-03-05 CN CN201210054877.XA patent/CN102617366B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101786959A (zh) * | 2009-01-23 | 2010-07-28 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 制备手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的方法 |
| WO2010115638A2 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Lonza Ltd. | Autocatalytic process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| A novel, highly enantioselective ketone alkynylation reaction mediated by chiral zinc aminoalkoxides;Tan, Lushi等;《Angewandte Chemie, International Edition》;19991231;第38卷(第5期);第711-713页 * |
| Borkatte N. Hitesh Kumar等.Chiral a-alkylation/arylation in 1-phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1-propanol through Grignard reactions.《Tetrahedron: Asymmetry》.2009,第20卷第2773–2779页. |
| Chiral a-alkylation/arylation in 1-phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)-1-propanol through Grignard reactions;Borkatte N. Hitesh Kumar等;《Tetrahedron: Asymmetry》;20091231;第20卷;第2773–2779页 * |
| Tan, Lushi等.A novel, highly enantioselective ketone alkynylation reaction mediated by chiral zinc aminoalkoxides.《Angewandte Chemie, International Edition》.1999,第38卷(第5期),第711-713页. |
| 徐寿昌.炔烃.《有机化学》.高等教育出版社,1993,第67-68页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102617366A (zh) | 2012-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102728407B (zh) | 一种(S,S)-salen Co(Ⅱ)催化剂的合成方法及其在拆分末端环氧化合物的应用 | |
| CN101219997B (zh) | 一种2-氯-5-氨基嘧啶的合成方法 | |
| CN105622571A (zh) | 一种r-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法 | |
| CN108659025A (zh) | 克立硼罗的制备方法 | |
| CN101704766B (zh) | 精氨酸阿司匹林及其粉针剂的制备方法 | |
| CN103833560A (zh) | (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基-α-三氟甲基苯甲醇的制备方法 | |
| CN102617366B (zh) | 一种(S)-5-氯-α-（环丙基乙炔）-2-氨基-α-（三氟甲基）苯甲醇的制备方法 | |
| CN103724203A (zh) | 邻羟基苯乙酸甲酯的制备方法 | |
| CN102219798A (zh) | 二异松蒎烯基硼烷和甲氧基二异松莰基硼烷的制备方法 | |
| CN103214534A (zh) | 一种3’-脱氧腺苷的制备方法 | |
| CN103304377B (zh) | 一种2,3,5,6-四氟对苯二甲醇的合成方法 | |
| CN103664527B (zh) | 一种清洁制备2,4-二氯-α-氯甲基苯甲醇的方法 | |
| CN102757390B (zh) | 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法 | |
| CN108484564A (zh) | 一种复合固体碱催化快速制备碳酸甘油酯的方法 | |
| CN104262306B (zh) | 一种制备西酞普兰和s-西酞普兰的方法 | |
| CN103554019B (zh) | 一种甲溴羟喹的合成方法 | |
| CN103467440B (zh) | 一种2-噻吩乙胺的合成方法 | |
| CN103044361B (zh) | 一种（2r,3s）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法 | |
| CN107245043B (zh) | 一种从3-甲硫基丙醛制备3-甲硫基丙醇的制备方法 | |
| CN105130972A (zh) | 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法 | |
| CN101781212B (zh) | 一种2-羟甲基丙烯酸酯类化合物的合成方法 | |
| CN102190569B (zh) | 一种普拉格雷中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备方法 | |
| CN101704724A (zh) | 制备高比例反式、反式-4-(4'-烷基环已基)环已基醇类液晶中间体化合物的新方法 | |
| CN111548317A (zh) | 一种依法韦伦合成方法及制备其中间体方法 | |
| CN112979688B (zh) | 2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A kind of (s) - 5-chlorobenzene- a-( Cyclopropylacetylene) - 2-amino- a-( Preparation of trifluoromethyl benzyl alcohol Effective date of registration: 20210630 Granted publication date: 20141008 Pledgee: Zhejiang Taizhou Jiaojiang Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Zhang'an sub branch Pledgor: ZHEJIANG JIANGBEI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021330000757 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20221213 Granted publication date: 20141008 Pledgee: Zhejiang Taizhou Jiaojiang Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Zhang'an sub branch Pledgor: ZHEJIANG JIANGBEI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021330000757 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A (S) - 5-chlorine- a- (cyclopropylacetylene) - 2-amino- a- Preparation method of (trifluoromethyl) benzyl alcohol Effective date of registration: 20230103 Granted publication date: 20141008 Pledgee: Zhejiang Taizhou Jiaojiang Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Zhang'an sub branch Pledgor: ZHEJIANG JIANGBEI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023330000016 |