CN102617338B - 对三氟甲基水杨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对三氟甲基水杨酸的制备方法。该方法具有以下步骤:①将间三氟甲基苯酚和碳酸盐加入到反应装置中,然后向反应装置中通入二氧化碳,在8atm~12atm的压力以及150℃~165℃的温度下反应20h~24h,得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物;②将上述混合物冷却至环境温度,然后加入到60℃~90℃的热水中溶解,再将该溶液冷却至环境温度后对该溶液进行萃取;③将萃取液用酸调节至pH值为2~4,然后依次进行过滤、洗涤、重结晶,得到对三氟甲基水杨酸。本发明的方法通过降低反应压力和反应温度,可将反应时间大大较短,而且收率可达90%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氟药物中间体的制备方法,具体涉及一种对三氟甲基水杨酸的制备方法。
背景技术
对三氟甲基水杨酸是农药和医药的关键原料和中间体。
美国专利文献US4110442的实施例1公开了一种2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸(即对三氟甲基水杨酸)的制备方法。该方法是将162.11g的间三氟甲基苯酚(1mol)、414.60g的无水碳酸钾(3mol)以及二氧化碳在40atm的压力以及190℃的温度下反应一周,反应结束后,经过后处理得到2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸。该方法的不足在于:(1)反应压力高达40atm,从而增加了安全隐患;(2)反应时间较长,需要一周左右;(3)收率较低,仅有65%,不适宜工业化大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题,提供一种反应时间短、收率高的对三氟甲基水杨酸的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是:一种对三氟甲基水杨酸的制备方法,具有以下步骤:①将间三氟甲基苯酚和碳酸盐加入到反应装置中,然后向反应装置中通入二氧化碳,在8atm~12atm的压力以及150℃~165℃的温度下反应20h~24h,得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物;②将步骤①得到的含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物冷却至环境温度,然后加入到60℃~90℃的热水中溶解得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的溶液,将该溶液冷却至环境温度后对该溶液进行萃取;③将步骤②萃取得到的萃取液用酸调节至pH值为2~4,然后依次进行过滤、洗涤、重结晶,得到对三氟甲基水杨酸。
上述步骤①中,间三氟甲基苯酚与碳酸盐以及二氧化碳的摩尔比为1∶(2.5~3.5)∶(1.5~2.5)。所述的碳酸盐为无水碳酸钠或者无水碳酸钾。
上述步骤②中,含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物与热水的重量比为1∶5~1∶6。萃取所用的萃取剂为***。
上述步骤③中,所述的酸为盐酸或者硫酸。重结晶采用的溶剂为乙醇与水的混合溶剂,其中乙醇与水的重量比为1∶1~4∶3。
本发明具有的积极效果:本发明的方法通过将反应压力降至10atm左右,将反应温度降至160℃左右,这样可将整个反应时间缩短至1天左右,大大提高了反应效率,而且收率可达90%以上,适宜工业化大规模生产。
具体实施方式
(实施例1)
本实施例的对三氟甲基水杨酸的制备方法具有以下步骤:
①将162g的间三氟甲基苯酚(1mol)和318g的无水碳酸钠(3mol)加入到高压反应釜中,然后向高压反应釜中通入二氧化碳(约2mol),在10atm的压力下缓慢升温至160℃,并在该温度下反应24h,得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸钠的混合物。
②将步骤①得到的含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸钠的混合物冷却至环境温度(0℃~40℃,下同),然后加入到3L温度为70℃的热水中溶解得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的溶液,将该溶液冷却至环境温度后用***萃取两次。
③将步骤②萃取得到的萃取液用盐酸调节至pH值为3,然后过滤,接着用去离子水洗涤滤饼,再用乙醇/水混合溶剂(重量比为1∶1)重结晶二次,得到196g的对三氟甲基水杨酸,收率为95%。
(实施例2)
本实施例的对三氟甲基水杨酸的制备方法具有以下步骤:
①将162g的间三氟甲基苯酚(1mol)和318g的无水碳酸钠(3.5mol)加入到高压反应釜中,然后向高压反应釜中通入二氧化碳(约2.5mol),在12atm的压力下缓慢升温至165℃,并在该温度下反应20h,得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸钠的混合物。
②将步骤①得到的含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸钠的混合物冷却至环境温度,然后加入到2.8L温度为90℃的热水中溶解得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的溶液,将该溶液冷却至环境温度后用***萃取两次。
③将步骤②萃取得到的萃取液用盐酸调节至pH值为2.5,然后过滤,接着用去离子水洗涤滤饼,再用乙醇/水混合溶剂(重量比为1∶1)重结晶二次,得到192g的对三氟甲基水杨酸,收率为93%。
(实施例3)
本实施例的对三氟甲基水杨酸的制备方法具有以下步骤:
①将162g的间三氟甲基苯酚(1mol)和345g的无水碳酸钾(2.5mol)加入到高压反应釜中,然后向高压反应釜中通入二氧化碳(约1.5mol),在8atm的压力下缓慢升温至150℃,并在该温度下反应22h,得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸钠的混合物。
②将步骤①得到的含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸钠的混合物冷却至环境温度,然后加入到3L温度为60℃的热水中溶解得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的溶液,将该溶液冷却至环境温度后用***萃取两次。
③将步骤②萃取得到的萃取液用硫酸调节至pH值为3.5,然后过滤,接着用去离子水洗涤滤饼,再用乙醇/水混合溶剂(重量比为4∶3)重结晶二次,得到194g的对三氟甲基水杨酸,收率为94%。
Claims (4)
1.一种对三氟甲基水杨酸的制备方法,其特征在于具有以下步骤:
①将间三氟甲基苯酚和碳酸盐加入到反应装置中,然后向反应装置中通入二氧化碳,在8atm~12atm的压力以及150℃~165℃的温度下反应20h~24h,得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物;所述间三氟甲基苯酚与碳酸盐以及二氧化碳的摩尔比为1∶(2.5~3.5)∶(1.5~2.5);
②将步骤①得到的含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物冷却至环境温度,然后加入到60℃~90℃的热水中溶解得到含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的溶液,将该溶液冷却至环境温度后对该溶液进行萃取;所述含有2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸盐的混合物与热水的重量比为1∶5~1∶6;
③将步骤②萃取得到的萃取液用酸调节至pH值为2~4,然后依次进行过滤、洗涤、重结晶,得到对三氟甲基水杨酸;重结晶采用的溶剂为乙醇与水的混合溶剂,其中乙醇与水的重量比为1∶1~4∶3。
2.根据权利要求1所述的对三氟甲基水杨酸的制备方法,其特征在于:步骤①中,所述的碳酸盐为无水碳酸钠或者无水碳酸钾。
3.根据权利要求1所述的对三氟甲基水杨酸的制备方法,其特征在于:步骤②中,萃取所用的萃取剂为***。
4.根据权利要求1所述的对三氟甲基水杨酸的制备方法,其特征在于:步骤③中,所述的酸为盐酸或者硫酸。
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