CN102603655A - 一种氘标记磺胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氘标记磺胺的合成方法，氘代磺酸与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应，制得氘代磺酰氯，氘代磺酰氯不需要分离，加入胺在金属催化剂作用下进行胺化反应，得到氘标记磺胺。与现有技术相比，本发明酰氯合成与胺化反应使用“一锅法”进行，操作简便，收率较高，所合成的产品包括磺胺嘧啶-苯环-D4、磺胺二甲嘧啶-苯环-D4、磺胺对甲氧嘧啶-苯环-D4、磺胺喹噁啉-苯环-D4、磺胺异噁唑-苯环-D4和磺胺甲噁唑-苯环-D4。
Description
技术领域
本发明涉及氘标记化合物领域，尤其是涉及一种氘标记磺胺的合成方法。
背景技术
磺胺类是一种广谱抗生素，代谢周期长，容易残留在鱼、肉和蛋等中。由于养殖业使用磺胺类的用量极大，产生非常严重的食品安全问题。氘标记磺胺主要作为鱼、肉和蛋等中的磺胺残留检测用内标试剂。
氘标记磺胺的有机合成未见报道，天然丰度磺胺的方法迄今为止有很多种，早在1944年，John Weijlard等(Weijlard J，TishlerM，EricksonE，Sulfaquioxaline and some related compounds[J]，Journal of the AmericanChemical Society，1954，66(11)：1957～1959)等人就通过对乙酰氨基苯磺酰氯与2-氨基喹噁啉反应，首次合成了磺胺喹噁啉。传统的磺胺化合物的制备方法是使用苯磺酸与氯磺酸制备得到磺酰氯，磺酰氯与胺在碱性条件下进行反应得到乙酰基保护的磺胺化合物，再经碱性条件下去保护得到磺胺类药物。但是由于在制备磺酰氯的反应过程中使用剧毒物质氯磺酸，且生成的对乙酰氨基苯磺酰氯不稳定，极易水解成对乙酰氨基苯磺酸，影响进一步的胺化反应，不适合氘标记磺胺的合成。近年来，天然丰度磺胺的合成研究，出现“一锅法”，由苯磺酸制备磺胺类药物，(1)磺酸与三氯乙腈/三苯基膦一锅法制备磺胺；(2)磺酸与三氯聚氰一锅法制备磺胺；(3)微波条件下，磺酸与三氯聚氰一锅法制备磺胺。方法(1)，Oraphin Chantarasriwong(Tetrahedron Letterrs，2006，47，7489～7492)等人研究了由磺酸与三氯乙腈、三苯基膦在二氯甲烷回流条件下制备磺酰氯，在反应体系中加入胺，继续反应，即可得到磺胺。此法存在所需胺要过量，且使用毒性物质三氯乙腈的缺点。方法(2)Mohammad Navid SoltaniRad(synthesis，2009，23，3983～3988)等研究了由磺酸与胺制备得到磺铵，磺铵盐充分干燥后加入无水乙腈及三氯聚氰反应得到磺胺。此法收率较高，但是磺铵的反应过程中要求体系无水，操作比较严格。方法(3)Lidia De Luca(J.Org.Chem.2008，73，3967～3969)等人在微波条件下磺酸与三氯乙腈于80℃下反应，而后再与胺在50℃下反应得到磺胺。该法操作简便，但是反应温度较高。以上的“一锅法”的技术方法存在反应条件不易控制，如高温、无水，后处理过程复杂，使用剧毒物质等缺点。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种简便，高效的氘标记磺胺的一步合成方法，解决现有技术存在的原料价格昂贵、操作复杂和收率较低的技术问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种氘标记磺胺的合成方法，该方法将对乙酰氨基苯磺酸-苯环-D4与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)进行反应，生成对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4，对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4在金属催化剂作用下与胺化合物进行胺化反应得到乙酰基保护的对乙酰氨基磺胺-苯环-D4，水解得到氘标记磺胺-苯环-D4。
该方法具体步骤如下：
(1)对乙酰基苯磺酸-苯环-D4与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)按摩尔比为1∶0.1～10混合进行酰氯合成，制备得到对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4；
(2)酰氯合成完成后，然后向其中加入金属催化剂以及胺化合物，控制对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与催化剂的质量比为1∶0.005～20，对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与胺化合物的摩尔比为1∶1～6，进行胺化反应，制备得到对乙酰氨基磺胺-苯环-D4；
(3)胺化反应结束后，利用浓度为0.1～6N的盐酸中和pH值至5～6，水洗后干燥过滤，再加入浓度为1～40wt％的氢氧化钠进行水解反应，再经冰水浴降温至0～5℃，利用浓度为0.1～6N的盐酸中和pH值至6～7，析出的固体经过滤、洗涤、重结晶并干燥，即制备得到氘标记磺胺-苯环-D4。
上述反应的路线如下所示：
所述的酰氯合成的反应温度为-40～140℃，反应时间为1～4h。
所述的对乙酰基苯磺酸-苯环-D4与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比优选1∶0.1～4，酰氯合成的反应温度优选-10～40℃。
所述的金属催化剂为钯、铂、铑、铱、铟、锌或铜中的一种或任意两种及以上的组合。
所述的胺化合物为2-氨基嘧啶、2-氨基-4，6-二甲基嘧啶、2-氨基-5-甲氧基嘧啶、5-氨基-3，4-二甲基异噁唑或3-氨基-5-甲基异噁唑。
所述的胺化反应的反应温度为-20～120℃，反应时间为1～4h。
所述的对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与催化剂的质量比优选1∶0.01～10，更优选1∶0.05～5，对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与胺化合物的摩尔比优选1∶1～6。
所述的酰氯合成和胺化反应是合并连续进行。
所述的氘标记磺胺-苯环-D4的结构如下：
其中，R1为如下所示基团：
R1为2-氨基嘧啶，氘标记磺胺-苯环-D4为磺胺嘧啶-苯环-D4；R1为2-氨基-4，6-二甲基嘧啶，氘标记磺胺-苯环-D4为磺胺二甲嘧啶-苯环-D4；R1为2-氨基-5-甲氧基嘧啶，氘标记磺胺-苯环-D4为磺胺对甲氧嘧啶-苯环-D4；R1为2-氨基喹噁啉，氘标记磺胺-苯环-D4为磺胺喹噁啉-苯环-D4；R1为5-氨基-3，4-二甲基异噁唑，氘标记磺胺-苯环-D4为磺胺异恶唑-苯环-D4；R1为3-氨基-5-甲基异噁唑，氘标记磺胺-苯环-D4为磺胺甲噁唑-苯环-D4。
与现有技术相比，本发明具有原料易得，反应条件温和，操作简便，成本低，收率高等优点，总收率可达78％以上，产品的氘同位素丰度达99atom％D，纯度达99％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
R1＝i，磺胺嘧啶-苯环-D4的合成
将对乙酰氨基苯磺酸-苯环-D4(2.192g，10mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(1.600g，12mmol)、丙酮(50ml)置于反应瓶中，在15～20℃下搅拌反应0.5h。混合物用冰水浴降温至0～5℃，向反应物中加入钯(0.200g)，并滴加含有吡啶(1.58g，20mol)、2-氨基嘧啶(i)(1.045g，11mmol)的丙酮溶液5ml，滴加完毕后在20～25℃搅拌反应2h。反应结束后，过滤，滤液中加入10ml水，用1N盐酸中和pH为5～6，再用50ml水洗两次，使用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干。将得到的固体置于反应瓶中，加入5ml 30％氢氧化钠，60℃下反应15min，反应体系冰水浴降温至0～5℃，加入1N盐酸中和pH为6～7，有白色固体析出，过滤，用少量冰水洗涤，重结晶，干燥，得到类白色固体即为产物磺胺嘧啶-苯环-D4(2.102g，收率82.66％，同位素丰度达99atom％D，纯度达99％)。
实施例2
R1＝ii，磺胺二甲嘧啶-苯环-D4的合成
将对乙酰氨基苯磺酸(2.192g，10mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(1.600g，12mmol)、丙酮(50ml)置于反应瓶中，在20～25℃下搅拌反应1h。混合物用冰水浴降温至0～5℃，向反应物中加入铱(0.200g)，并滴加含有吡啶(1.580g，20mol)、2-氨基-4，6-二甲基嘧啶(ii)(1.353g，11mmol)的丙酮溶液5ml，滴加完毕后在20～25℃搅拌反应2.5h。反应结束后，过滤，滤液中加入10ml水，用1N盐酸中和pH为5～6，再用50ml水洗两次，使用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干。将得到的固体置于反应瓶中，加入5ml 30％氢氧化钠，60℃下反应15min，反应体系冰水浴降温至0～5℃，加入1N盐酸中和pH为6～7，有类白色固体析出，过滤，用少量冰水洗涤，重结晶，干燥，得到白色固体即为产物磺胺磺胺二甲嘧啶-苯环-D4。(2.073g，收率73.42％，同位素丰度达99atom％D，纯度达99％)。
实施例3
R1＝iii，磺胺对甲氧嘧啶-苯环-D4的合成
将对乙酰氨基苯磺酸-苯环-D4(2.192g，10mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(1.600g，12mmol)、丙酮(50ml)置于反应瓶中，在10～15℃下搅拌反应1h。混合物用冰水浴降温至0～5℃，向反应物中加入铟(0.100g)，并滴加含有吡啶(1.580g，20mol)、2-氨基-5-甲氧基嘧啶(iii)(1.375g，11mmol)的丙酮溶液5ml，滴加完毕后在20～25℃搅拌反应2h。反应结束后，过滤，滤液中加入10ml水，用1N盐酸中和pH为5～6，再用50ml水洗两次，使用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干。将得到的固体置于反应瓶中，加入5ml30％氢氧化钠，60℃下反应20min，反应体系冰水浴降温至0～5℃，加入1N盐酸中和pH为6～7，有白色固体析出，过滤，用少量冰水洗涤，重结晶，干燥，得到类白色固体即为产物磺胺对甲氧嘧啶-苯环-D4。(2.010g，收率70.70％，同位素丰度达99atom％D，纯度达99％)。
实施例4
R1＝iv，磺胺喹噁啉-苯环-D4的合成
将对乙酰氨基苯磺酸-苯环-D4(2.192g，10mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(1.600g，12mmol)、丙酮(50ml)置于反应瓶中，在10～15℃下搅拌反应1h。混合物用冰水浴降温至0～5℃，向反应物中加入铟(0.100g)和铜(0.100g)，并滴加含有吡啶(1.580g，20mol)、2-氨基喹噁啉(iv)(1.595g，11mmol)的丙酮溶液5ml，滴加完毕后在25～30℃搅拌反应3.5h。反应结束后，过滤，滤液中加入10ml水，用1N盐酸中和pH为5～6，再用50ml水洗两次，使用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干。将得到的固体置于反应瓶中，加入5ml 30％氢氧化钠，60℃下反应20min，反应体系冰水浴降温至0～5℃，加入1N盐酸中和pH为6～7，有淡黄色固体析出，过滤，用少量冰水洗涤，重结晶，干燥，得到淡黄色固体即为产物磺胺喹噁啉-苯环-D4(2.196g，收率72.16％，同位素丰度达99atom％D，纯度达99％)。
实施例5
R1＝v，磺胺异噁唑-苯环-D4的合成
将对乙酰氨基苯磺酸-苯环-D4(2.192g，10mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(1.600g，12mmol)、丙酮(50ml)置于反应瓶中，在10～15℃下搅拌反应1h。混合物用冰水浴降温至0～5℃，向反应物中加入铂(0.100g)和锌(0.100g)，滴加含有吡啶(1.580g，20mol)、5-氨基-3，4-二甲基异噁唑(v)(1.232g，11mmol)的丙酮溶液5ml，滴加完毕后在10～15℃搅拌反应1.5h。反应结束后，过滤，滤液中加入10ml水，用1N盐酸中和pH为5～6，再用50ml水洗两次，使用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干。将得到的固体置于反应瓶中，加入5ml 30％氢氧化钠，60℃下反应20min，反应体系冰水浴降温至0～5℃，加入1N盐酸中和pH为6～7，有类白色固体析出，过滤，用少量冰水洗涤，重结晶，干燥，得到白色固体即为产物磺胺异噁唑-苯环-D4(2.245g，收率82.75％，同位素丰度达99atom％D，纯度达99％)。
实施例6
R1＝vi，磺胺甲噁唑-苯环-D4的合成
将对乙酰氨基苯磺酸-苯环-D4(2.192g，10mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(1.600g，12mmol)、丙酮(50ml)置于反应瓶中，在10～15℃下搅拌反应1h。混合物用冰水浴降温至0～5℃，向反应物中加入铑(0.200g)，滴加含有吡啶(1.58g，20mol)、3-氨基-5-甲基异恶唑(vi)(1.078g，11mmol)的丙酮溶液5ml，滴加完毕后在20～25℃搅拌反应2h。反应结束后，过滤，滤液中加入10ml水，用1N盐酸中和pH为5～6，再用50ml水洗两次，使用干燥剂干燥，过滤，滤液经减压浓缩至干。将得到的固体置于反应瓶中，加入5ml 30％氢氧化钠，60℃下反应20min，反应体系冰水浴降温至0～5℃，加入1N盐酸中和pH为6～7，有类白色固体析出，过滤，用少量冰水洗涤，重结晶，干燥，得到白色固体即为产物磺胺甲噁唑-苯环-D4(2.063g，收率80.19％，同位素丰度达99atom％D，纯度达99％)。
实施例7
一种氘标记磺胺的合成方法，该方法具体步骤如下：
(1)对乙酰基苯磺酸-苯环-D4与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)按摩尔比为1∶0.1混合进行酰氯合成，酰氯合成的反应温度为-40℃，反应时间为4h，制备得到对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4；
(2)酰氯合成完成后，然后向其中加入金属钯催化剂以及2-氨基嘧啶，控制对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与金属钯催化剂的质量比为1∶0.005，对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与2-氨基嘧啶的摩尔比为1∶1，进行胺化反应，胺化反应的反应温度为-20℃，反应时间为4h，制备得到对乙酰氨基磺胺-苯环-D4；
(3)胺化反应结束后，利用浓度为0.1N的盐酸中和pH值至5，水洗后干燥过滤，再加入浓度为1wt％的氢氧化钠进行水解反应，再经冰水浴降温至0℃，利用浓度为0.1N的盐酸中和pH值至6，析出的固体经过滤、洗涤、重结晶并干燥，即制备得到氘标记磺胺嘧啶-苯环-D4。
上述反应的路线如下所示：
氘标记磺胺嘧啶-苯环-D4的结构如下：
实施例8
一种氘标记磺胺的合成方法，该方法具体步骤如下：
(1)对乙酰基苯磺酸-苯环-D4与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)按摩尔比为1∶0.5混合进行酰氯合成，酰氯合成的反应温度为-10℃，反应时间为2h，制备得到对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4；
(2)酰氯合成完成后，然后向其中加入金属铂催化剂以及2-氨基-5-甲氧基嘧啶，控制对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与金属铂催化剂的质量比为1∶0.01，对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与2-氨基-5-甲氧基嘧啶的摩尔比为1∶2，进行胺化反应，胺化反应的反应温度为20℃，反应时间为2h，制备得到对乙酰氨基磺胺-苯环-D4；
(3)胺化反应结束后，利用浓度为0.8N的盐酸中和pH值至5，水洗后干燥过滤，再加入浓度为10wt％的氢氧化钠进行水解反应，再经冰水浴降温至2℃，利用浓度为0.8N的盐酸中和pH值至6，析出的固体经过滤、洗涤、重结晶并干燥，即制备得到氘标记磺胺对甲氧嘧啶-苯环-D4。
上述反应的路线如下所示：
氘标记磺胺对甲氧嘧啶-苯环-D4的结构如下：
实施例9
一种氘标记磺胺的合成方法，具体步骤如下：
(1)对乙酰基苯磺酸-苯环-D4与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)按摩尔比为1∶4混合进行酰氯合成，酰氯合成的反应温度为40℃，反应时间为2h，制备得到对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4；
(2)酰氯合成完成后，然后向其中加入金属铱、铟催化剂以及5-氨基-3，4-二甲基异噁唑，控制对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与催化剂的质量比为1∶10，对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与5-氨基-3，4-二甲基异噁唑的摩尔比为1∶5，进行胺化反应，胺化反应的反应温度为40℃，反应时间为2h，制备得到对乙酰氨基磺胺-苯环-D4；
(3)胺化反应结束后，利用浓度为1.5N的盐酸中和pH值至6，水洗后干燥过滤，再加入浓度为30wt％的氢氧化钠进行水解反应，再经冰水浴降温至5℃，利用浓度为1.5N的盐酸中和pH值至7，析出的固体经过滤、洗涤、重结晶并干燥，即制备得到氘标记磺胺异恶唑-苯环-D4。
上述反应的路线如下所示：
氘标记磺胺异恶唑-苯环-D4的结构如下：
其中，R1为5-氨基-3，4-二甲基异噁唑。
实施例10
一种氘标记磺胺的合成方法，该方法具体步骤如下：
(1)对乙酰基苯磺酸-苯环-D4与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)按摩尔比为1∶10混合进行酰氯合成，酰氯合成的反应温度为140℃，反应时间为1h，制备得到对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4；
(2)酰氯合成完成后，然后向其中加入金属锌催化剂以及3-氨基-5-甲基异噁唑，控制对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与金属锌催化剂的质量比为1∶20，对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与3-氨基-5-甲基异噁唑的摩尔比为1∶15，进行胺化反应，胺化反应的反应温度为120℃，反应时间为1h，制备得到对乙酰氨基磺胺-苯环-D4；
(3)胺化反应结束后，利用浓度为6N的盐酸中和pH值至6，水洗后干燥过滤，再加入浓度为40wt％的氢氧化钠进行水解反应，再经冰水浴降温至5℃，利用浓度为6N的盐酸中和pH值至7，析出的固体经过滤、洗涤、重结晶并干燥，即制备得到氘标记磺胺甲噁唑-苯环-D4。
上述反应的路线如下所示：
氘标记磺胺甲噁唑-苯环-D4的结构如下：
Claims (10)
1.一种氘标记磺胺的合成方法，其特征在于，该方法将对乙酰氨基苯磺酸-苯环-D4与N-氯代丁二酰亚胺进行反应，生成对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4，对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4在金属催化剂作用下与胺化合物进行胺化反应得到乙酰基保护的对乙酰氨基磺胺-苯环-D4，水解得到氘标记磺胺-苯环-D4。
2.根据权利要求1所述的一种氘标记磺胺的合成方法，其特征在于，该方法具体步骤如下：
(1)对乙酰基苯磺酸-苯环-D4与N-氯代丁二酰亚胺按摩尔比为1∶0.1～10混合进行酰氯合成反应，制备得到对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4；
(2)酰氯合成反应完成后，然后向其中加入金属催化剂以及胺化合物，控制对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与催化剂的质量比为1∶0.005～20，对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与胺化合物的摩尔比为1∶1～15，进行胺化反应，制备得到对乙酰氨基磺胺-苯环-D4；
(3)胺化反应结束后，利用浓度为0.1～6N的盐酸中和pH值至5-6，水洗后干燥过滤，再加入浓度为1～40wt％的氢氧化钠进行水解反应，再经冰水浴降温至0～5℃，利用浓度为0.1～6N的盐酸中和pH值至6～7，析出的固体经过滤、洗涤、重结晶并干燥，即制备得到氘标记磺胺-苯环-D4。
3.根据权利要求2所述的一种氘标记磺胺的合成方法，其特征在于，所述的酰氯合成反应温度为-40～140℃，反应时间为1～4h。
4.根据权利要求2所述的一种氘标记磺胺的合成方法，其特征在于，所述的对乙酰基苯磺酸-苯环-D4与N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比优选1∶0.1～4，酰氯合成的反应温度优选-10～40℃。
5.根据权利要求2所述的一种氘标记磺胺的合成方法，其特征在于，所述的金属催化剂为钯、铂、铑、铱、铟、锌或铜中的一种或任意两种及以上的组合。
6.根据权利要求2所述的一种氘标记磺胺的合成方法，其特征在于，所述的胺化合物为2-氨基嘧啶、2-氨基-4，6-二甲基嘧啶、2-氨基-5-甲氧基嘧啶、5-氨基-3，4-二甲基异噁唑或3-氨基-5-甲基异噁唑。
7.根据权利要求2所述的一种氘标记磺胺的合成方法，其特征在于，所述的胺化反应的反应温度为-20～120℃，反应时间为1～4h。
8.根据权利要求2所述的一种氘标记磺胺的合成方法，其特征在于，所述的对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与催化剂的质量比优选1∶0.01～10，更优选1∶0.05～5，对乙酰氨基苯磺酰氯-苯环-D4与胺化合物的摩尔比优选1∶1～6。
9.根据权利要求2所述的一种氘标记磺胺的合成方法，其特征在于，所述的酰氯合成和胺化反应是合并连续进行。
10.根据权利要求2所述的一种氘标记磺胺的合成方法，其特征在于，所述的氘标记磺胺-苯环-D4的结构如下：
其中，R1为如下所示基团：
R1为2-氨基嘧啶，氘标记磺胺-苯环-D4为磺胺嘧啶-苯环-D4；R1为2-氨基-4，6-二甲基嘧啶，氘标记磺胺-苯环-D4为磺胺二甲嘧啶-苯环-D4；R1为2-氨基-5-甲氧基嘧啶，氘标记磺胺-苯环-D4为磺胺对甲氧嘧啶-苯环-D4；R1为2-氨基喹噁啉，氘标记磺胺-苯环-D4为磺胺喹噁啉-苯环-D4；R1为5-氨基-3，4-二甲基异噁唑，氘标记磺胺-苯环-D4为磺胺异恶唑-苯环-D4；R1为3-氨基-5-甲基异噁唑，氘标记磺胺-苯环-D4为磺胺甲噁唑-苯环-D4。
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