CN102596923B - 1,2,4-噻唑烷-3-酮衍生物及其在癌症治疗中的用途 - Google Patents
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Abstract
根据本发明,提供了式(I)的化合物,其中:A代表C(=N-W-D)或S;B代表S或C(-NH-W-D);当:A代表C(=N-W-D)并且B代表S时,则B和NH原子之间的键是单键;或者A代表S并且B代表C(-NH-W-D)时,则B和NH原子之间的键是双键;X代表-Q-[CRxRy]n-;W代表-[CRxRy]m-或-C(O)-[CRxRy]p-;Q代表键、-N(Ra)-、-S-或-O-;A1至A5分别代表C(R1)、C(R2)、C(R3)、C(R4)和C(R5),或者作为另外一种选择,A1至A5中最多两个可以独立地代表N;D代表任选地被一个或多个R6基团取代的苯基、吡啶基或嘧啶基,其中所述化合物在癌症治疗中是有用的。
Description
发明领域
本发明涉及药学上有用的化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗癌症中的用途。
背景
AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)代表了包括癌症在内的几种疾病的治疗的新靶点。
过度肥胖(adiposity)与增加的发生癌症的风险的不同程度有关,所述癌症例如结肠直肠腺瘤、乳腺癌(绝经后)、子宫内膜癌、肾癌、食管腺癌、卵巢癌、***癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌和***(Calle and Kaaks(2004),Nature Reviews Cancer,4,579-591)。
研究证实,癌细胞需要高速度的脂肪酸和蛋白质合成用于其扩散性的生长和生存。研究显示,使用AMPK激活剂抑制癌细胞增殖是可能的。该抑制作用与mTOR和eEF2的下调有关。在肿瘤细胞中,AMPK激活剂还抑制脂质合成。研究还显示,其是AMPK与其他的抗癌靶点例如LKB1和半胱天冬酶-3活化之间的连接。
与正常细胞相比,癌细胞以较高的速度利用葡萄糖(Warburg O,1956)。癌细胞不是通过线粒体的氧化磷酸化作用产生ATP,而是通过水解作用代谢葡萄糖。
最近的研究提示,除了其他因素以外,高胰岛素血症与结肠癌和致死性乳腺癌及***癌的发生率有关。
升高的血浆游离脂肪酸(FFA)刺激胰腺的β细胞并且是高胰岛素血症的原因之一。
在***癌中,高胰岛素血症已显示是死亡的预期风险因子,并且数据支持了胰岛素水平可以用作***癌预后的标记物(Hammarsten and (2005)European Journal of Cancer,41,2887)。
一些机制可以将高胰岛素血症与乳腺癌的发病和结局联系起来。首先,慢性高胰岛素血症导致卵巢睾酮和***的产生增加并抑制性激素结合球蛋白的肝脏产生,所述的性激素结合球蛋白是与乳腺癌有关的性激素水平。其次,高胰岛素血症抑制***结合蛋白-1(IGFBP-1)的肝脏产生,从而增加IGF-1的循环水平,IGF-1对于乳腺组织具有强有力的促有丝***作用。第三,胰岛素自身对乳腺癌细胞可以具有直接的促有丝***作用。
Hardy等人((2005),J.Biol.Chem.280,13285)的研究显示,FFA以GPR40依赖的方式直接刺激乳腺癌细胞的生长。此外,对分离自120例乳腺癌患者的肿瘤组织进行的表达研究显示了GPR40的频繁表达,从而强调了Hardy的发现的临床相关性(参见,例如Ma等人,Cancer Cell(2004)6,445)。
对来自结肠癌患者的临床物质进行的另一项表达研究提示,在这些恶性肿瘤中类似的机制也可以是相关的(参见http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/geo/gds/gds_browse.cgi?gds=1263)。
与未转化细胞相比,癌细胞一般表现出异常的代谢。与其正常的相对物相比,肿瘤细胞更大程度地合成脂质并且葡萄糖代谢不同。已经表明,该异常的代谢构成了治疗靶点。通过干扰一个或优选地几个控制细胞代谢的途径,癌细胞可以比未转化的细胞更敏感,从而生成治疗窗。途径/靶点的实例包括糖酵解干扰剂、脂质合成途径、AMPK激活剂和影响线粒体功能的药剂。
AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)是由三个蛋白质亚基组成的蛋白激酶并由降低细胞能级(例如,糖剥夺)的激素类、细胞因子类,锻炼和压力激活。AMPK的激活增加了产生腺苷5′-三磷酸盐(ATP)的过程(例如脂肪酸氧化)并抑制消耗ATP但对生存不是非常必需的其他例如脂肪酸-、甘油脂-和蛋白质的合成。相反,当给细胞提供持续过量的葡萄糖时,AMPK活性降低,而脂肪酸-、甘油脂-和蛋白质的合成得到增强。AMPK因此是在细胞能量平衡中起重要作用的蛋白激酶。因此,AMPK的活化与葡萄糖降低效应有关并引起一些其他生物学效应,包括抑制胆固醇合成、脂肪生成、甘油三酯合成和高胰岛素血症的减少。
鉴于上述情况,AMPK是治疗代谢综合征并且尤其是2型糖尿病的优选的靶。AMPK涉及到对于许多不同疾病重要的多个途径(例如,AMPK还涉及到在CNS紊乱、纤维化、骨质疏松症、心力衰竭和性功能障碍中 重要的多个途径)。
AMPK还涉及到对癌症重要的多个途径中。一些肿瘤抑制剂是AMP途径的部分。AMPK作为哺乳动物TOR(mTOR)和EF2途径的负调控因子,是细胞生长和增殖的关键调控因子。因此,可以将失调与疾病例如癌症(以及糖尿病)连接。AMPK激活剂可以因此作为抗癌药使用。
目前,已知抗糖尿病药物(例如二甲双胍,格列酮类)不是显著的强力AMPK激活剂,但仅间接激活AMPK并且效率低下。然而,由于在细胞水平AMPK活化的生物学效应,AMPK激活剂的化合物并且优选地,AMPK的直接激活剂可能发现作为抗癌药物的功效,以及用于许多其他疾病的治疗。
在本说明书中列出或讨论的明显地之前公开的文献不必认为是确认(acknowledgement),所述的文献是现有技术的部分或者是公知常识。
贯穿本公开、各种出版物、专利和公开的专利说明书通过标识引用进行参考。这些出版物、专利和公布的专利说明书公开的内容据此通过引用并入本发明公开中以更加完整地描述本发明所属的现有技术。
Keilen等人,Acta Chem.Scand.1988,B42,362-366描述了1,2,4-噻二唑激活的嘧啶酮形成。还公开了具体的1,2,4-噻二唑-3-酮。然而,该文献未公开与公开的化合物有关的任何生物学效应,也没有公开在5位用具有至少一个取代的芳环的酰胺或胺衍生物取代的1,2,4-噻二唑-3-酮。
Kaugars等人,J.Org.Chem.1979,44(22),3840-3843公开了5-苯基-和5-甲基取代的1,2,4-噻二唑-3-酮的苯基脲衍生物,所述1,2,4-噻二唑-3-酮的苯基脲衍生物是在2位用甲基基团取代的。未提到与公开的化合物有关的任何生物学效应。
Cho等人J.Heterocyclic Chem.1991,28,1645-1649公开了各种1,2,4-噻二唑-3-酮。然而,没有公开在该1,2,4-噻二唑-3-酮的2位和5位包含具有芳环的取代基的内容。
美国专利4,093,624描述了1,2,4-噻二唑烷-3-酮化合物,该化合物被描述为具有抗微生物活性,在其5位被-NH2或-NHAc取代并且在2位被H或呋喃核糖基(ribofuranosyls)取代。没有公开在1,2,4-噻二唑-3-酮的2位和5位包含具有芳环的取代基的内容。
Castro等人,Bioorg.Med.Chem.2008,16,495-510描述了作为GSK-3β抑制剂的噻二唑烷酮衍生物,所述GSK-3β抑制剂可能用于阿尔茨海默病的治 疗。没有提及该化合物可以用作AMPK激活剂。此外,没有提及在5位,用具有至少一个取代的芳环的酰胺或胺衍生物取代的1,2,4-噻二唑-3-酮。
Martínez等人.Bioorg.Med.Chem.1997,7,1275-1283描述了芳亚氨基-1,2,4-噻二唑烷酮衍生物作为钾通道开放剂,对涉及平滑肌收缩的疾病(例如高血压)的治疗的潜在用途。然而,没有公开在2位用芳香族基团取代该噻二唑烷酮的内容。
第2003/0195238号美国专利申请描述了噻二唑烷衍生物作为GSK-3β抑制剂用于阿尔茨海默病治疗的潜在用途。然而,该文献主要涉及被两个羰基/硫代羰基基团取代的噻二唑烷(从而形成例如3,5-二氧-噻二唑烷或3-硫代-5-氧-噻二唑烷)。此外,其主要涉及其中噻二唑烷的两个氮原子被取代的化合物。该文献未涉及在2位被具有芳香族基团的基团取代并在5位被具有芳香族基团的氨基或胺基衍生物取代的噻二唑烷。
国际专利申请WO 2007/010273和WO 2007/010281两者均公开了例如噻唑烷-4-酮和1,1-二氧-1,5-二氢[1,4,2]二噻唑化合物,当使用人乳腺癌细胞系(MDA-MB-231)在试验中测试时,能够对抗FFA对细胞增殖的刺激作用。该化合物因而表明在癌症治疗和/或作为FFA的调控因子。然而,这些文献未公开或暗示噻二唑烷酮。
发明公开内容
根据本发明的实施方案,提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药学上功能衍生物,
其中:
A代表C(=N-W-D)或S;
B代表S或C(-NH-W-D);
当:
A代表C(=N-W-D)并且B代表S时,则B和NH原子之间的键是单键;或
A代表S并且B代表C(-NH-W-D)时,则B和NH原子之间的键是双键;
X代表-Q-[CRxRy]n-;
W代表-[CRxRy]m-或-C(O)-[CRxRy]p-;
Q代表键、-N(Ra)-、-S-或-O-;
A1至A5分别代表C(R1)、C(R2)、C(R3)、C(R4)和C(R5),或者A1至A5中最多两个可以独立地代表N;
D代表任选地被一个或多个R6基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基;
Rx和Ry每当在本文中使用时,独立地选自H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤原子取代)、芳基(任选地被一个或多个卤原子取代)或者Rx和Ry连接,从而与和它们连接的碳原子一起形成非芳香族的3-至8-元环,所述环任选地包含选自O、S和N的1至3个杂原子,其中所述环自身任选地被选自卤素或C1-6烷基(任选地被一个或多个卤原子取代)的一个或多个取代基取代;
R1至R5独立地代表H、卤素、-R7、-CF3、-CN、-NO2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)-N(R7a)R7b、-N(R7a)R7b、-N(R7)3 +、-SR7、-OR7、-NH(O)R7、-SO3R7、芳基或杂芳基(其中芳基和杂芳基基团自身任选地并且独立地被一个或多个选自卤素和R16的基团取代)或者R1至R5中彼此相邻的任意两个任选地连接,与式I的化合物中必需的苯环中的两个原子一起形成芳香族或非芳香族的3-至8-元环,任选地,所述环包含选自O、S和N的1至3个杂原子,其中所述环自身任选地被选自卤素、-R7、-OR7和=O的一个或多个取代基取代;
R6每当在本文中使用时,独立地代表氰基、-NO2、卤素、-R8、-OR8、-N(R8)C(O)R8、-NR9R10、-SR11、-Si(R12)3、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-C(O)NR15aR15b、-S(O)2NR15cR15d、芳基或杂芳基(其中芳基和杂芳基基团自身任选地并且独立地被一个或多个选自卤素和R16的基团取代)或者任选地使R6基团中彼此相邻的任意两个连接,与式I的化合物中必需的苯环中的两个原子一起形成芳香族或非芳香族的3-至8-元环,任选地,所述环包含选自O、S和N的1至3个杂原子,其中所述环自身任选地被选自卤素、-R7、-OR7和=O的一个或多个取代基取代;
R7每当在本文中使用时,选自H或C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基和杂芳基(其中后四个基团任选地被一个或多个卤原子取代);
R7a和R7b独立地选自H或C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基和杂芳基,或者任选地,R7a和R7b连接,从而与和它们连接的氮原子一起形成芳香族或非芳香族的3-至8-元环,任选地,所述环包含选自O、S和N的1至3个杂原子,其中所述环自身任选地被选自卤素、-R7、-OR7和=O的一个或多个取 代基取代;
Ra、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15a、R15b、R15c和R15d每当在本文中使用时,独立地代表H或R16;
R16每当在本文中使用时,代表C1-6烷基任选地被一个或多个卤原子取代;
n代表0或更优选地,1或2;
m代表2或更优选地,1或0;
p代表2或更优选地,1或0;或者
条件是当D是苯基时,那么A1至A5中的至少一个不是(C-H)和/或D被一个或多个-R6基团取代。
可能提及的药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。此种盐可以通过常规方式制备,所述常规方式例如通过将游离酸或游离碱形式的式I化合物与一个或多个当量的适当的酸或碱任选地在溶剂中或在介质中反应,在所述的溶剂或介质中所述盐是不溶解的,然后使用标准技术(例如在真空中、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述的溶剂或所述的介质。也可以通过例如使用适当的离子交换树脂,用另一种反离子交换盐形式的式I化合物的反离子来制备盐。
药学上可接受的加成盐的实例包括那些来自无机酸,例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸;来自有机酸,例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、芳基磺酸;以及来自金属,例如钠、镁、或优选地钾和钙。
如本文所定义的式I的化合物的“药学上功能衍生物”包括酯衍生物和/或具有或提供与任何相关化合物相同的生物学功能和/或活性的衍生物。因此,为了本发明的目的,该术语还包括式I化合物的前药。
术语式I的相关化合物的“前药”包括任意化合物,其在口服或胃肠外给药后,在体内代谢形成实验上可检测量的该相关化合物并且在预定的时间内(例如在6小时至24小时的给药间隔内(即每日一次至四次))形成。为了避免疑义,术语“胃肠外”给药包括除了口服给药之外所有形式的给药。
式I化合物的前药可以用以下的方式通过修饰存在于化合物上的官能团来制备,所述方式为当在体内将该前药给予哺乳动物受试者时,所述修饰物被去除。修饰通常通过用前药取代合成母体化合物来实现。前药包括 式I的化合物,其中式I化合物中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团与任意基团键合,所述任意基团可以在体内被去除分别再生成游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团。
前药的实例包括但不限于,羟基官能团的酯和氨基甲酸酯;羧基官能团的酯基团;N-酰基衍生物和N-曼尼希碱。前药的一般信息可见于例如Bundegaard,H.“Design of Prodrugs”p.1-92,Elsevier,New York-Oxford(1985)。
式I的化合物,以及该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物和药学上功能衍生物,为了简便,以下一起称为“式I的化合物”。
式I的化合物可以包含双键并且因此可以作为每个个体双键的E(反式)和Z(顺式)几何异构体存在。所有此类异构体和其混合物包括在本发明的范围内。
式I的化合物可以作为区域异构体存在并且也可以表现互变异构现象。所有的互变异构形式和其混合物包括在本发明的范围内。例如,以下的互变异构体包括在本发明的范围内:
式I的化合物包含一个或多个不对称碳原子并且因此可以表现光学的和/或非对映异构现象。可以使用常规技术手段,例如色谱或分步结晶法来分离非对映异构体。多种立体异构体可以通过使用常规技术手段,例如分步结晶或HPLC法分离化合物的外消旋的或其他混合物来分离。作为另外一种选择,需要的光学异构体可以通过以下方式来制备:即在不引起外消旋或差向异构的条件下通过适当的光学活性起始原料反应(即‘手性池’方法);通过将适当的起始原料与‘手性助剂’反应,所述的‘手性助剂’可以随后在适当阶段被除去;通过例如与纯手性酸的衍生化(即拆分,包括动态拆分),接着通过常规手段,例如色谱法分离非对映异构体衍生物;或者通过与适当的手性试剂或手性催化剂,均在本领域技术人员已知的条件下反应。所有的立体异构体和其混合物均包括在本发明的范围内。
除非另外指明,否则术语“烷基”是指无支链的或支链的、环状的、饱和或不饱和的(从而形成,例如烯基或炔基)烃基,其可以被取代或不 被取代(采用,例如一个或多个卤原子)。当术语“烷基”指非环基团,其优选地为C1-10烷基,并且更优选地C1-6烷基(例如乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如支链或无支链丁基)、戊基或更优选地,甲基)。当术语“烷基”是环基团(其可以是特指“环烷基”的环基团),其优选地为C3-12环烷基,并且更优选地C5-10(例如C5-7)环烷基。
当在本文中使用时,亚烷基是指C1-10(例如C1-6)亚烷基,并且优选C1-3亚烷基,例如亚戊基、亚丁基(支链的或无支链的),优选亚丙基(正亚丙基或异亚丙基)、亚乙基或更优选地亚甲基(即-CH2-)。
术语“卤素”当在本文中使用时包括氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”当在本文中使用时包括C6-14(例如C6-13(例如C6-10))芳基基团。该基团可以是单环、双环或三环的并且具有6至14个环碳原子,其中至少一个环是芳香环。芳基基团连接的点可以是通过环***的任意原子。然而,当芳基基团是双环或三环时,它们通过芳香环与分子的其余部分连接。C6-14芳基基团包括苯基、萘基等,例如1,2,3,4-四氢化萘基、茚满基、茚基和芴基。最优选的芳基基团包括苯基。
术语“杂芳基”当在本文使用时是指含有一个或多个杂原子的芳香基团(例如,一至四个杂原子),所述杂原子优选地选自N、O和S(从而形成例如单环、双环或三环的杂芳香基团)。杂芳基基团包括具有5至14(例如10)元的那些并且可以是单环、双环或三环的,条件是至少一个环是芳香族环。然而,当杂芳基基团是双环或三环时,它们通过芳香环与分子的其余部分连接。可能提到的杂环基团包括苯并噻二唑基(包括2,1,3-苯并噻二唑基)、异硫苯并二氢吡喃基(isothiochromanyl)并且更优选地,吖啶基、苯并咪唑基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环庚烯基、苯并间二氧杂环戊烯基(包括1,3-苯并间二氧杂环戊烯基)、苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噻唑基、苯并噁二唑(包括2,1,3-苯并噁二唑)、苯并噁嗪基(包括3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基)、苯并噁唑基、苯并吗啉基、苯并硒杂二唑基(2,1,3-苯并硒杂二唑基)、苯并噻吩基、咔唑基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基(isothiaziolyl)、异噁唑基、萘啶基(包括1,6-萘啶基或优选地1,5-萘啶基和1,8-萘啶基)、噁二唑基(1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基)、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪 基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括1,2,3,4-四氢异喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢喹啉基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基)、噻唑基、硫代二氢苯并吡喃基、硫代乙氧基苯基(thiophenetyl)、噻吩基、***基(包括1,2,3-***基、1,2,4-***基和1,3,4-***基)等。杂芳基基团上的取代基可以位于包括杂原子的环***中合适的位置的任何原子上。杂芳基基团的连接点可以通过环***中的任何原子,包括(合适位置上的)杂原子(例如氮原子),或者在任意合并的碳环的环上的原子,所述合并的碳环的环可以作为环***的部分存在。杂芳基基团也可以处于N-或S-氧化的形式。特别优选的杂芳基基团包括吡啶基、吡咯基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、吡嗪基、吲唑基、嘧啶基、硫代乙氧苯基(thiophenetyl)、苯硫基、吡喃基、咔唑基、吖啶基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基(benzthiazolyl)、嘌呤基、噌啉基和蝶啶基(pterdinyl)。特别优选的杂芳基基团包括单环杂芳基基团。
为了避免疑义,在式I化合物中的两个或多个取代基一致的情况下,各个取代基的实际一致性无论如何都不相互依赖。例如,考虑到D可以任选地被一个或多个R6基团取代,则那些R6基团可以相同或不同。类似地,在R6和R7均为被一个或多个C1-6烷基基团取代的芳基基团的情况下,所讨论的烷基基团可以相同或不同。此外,在R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15a、R15b、R15c和R15d独立地代表R16的情况下,那些R16基团可以相同或不同。
为了避免疑义,当在本文中使用术语例如“A1至A5”时,其将被本领域技术人员理解为指包含任意的A1、A2、A3、A4和A5(即一些或所有,适当时)。
本文所述的所有单个特征(例如优选的特征)可以认为与本文所述的任何其他特征(包括优选的特征)分离或组合(因此,优选的特征可以认为是与其他优选的特征结合或者与其独立)。
本领域技术人员将认识到,在本发明化合物的某些优选实施方案中,以上的一些或所有的规定(a)至(c)将变得多余(例如,如果其指明包 含A1至A5中的至少一个(或两者)的环和/或环D具有除了氢以外的取代基,那么以上所有的规定(a)至(c)是多余的)。
在本发明的一个实施方案中,提供了式I的化合物,其中:
A代表C(=N-W-D)并且W代表-C(O)-[CRxRy]p-。
在本发明的另一个实施方案中,提供了式I的化合物,其中:
A代表C(=N-W-D)并且W代表-[CRxRy]m-。
在本发明的再一个实施方案中,提供了式I的化合物,其中:
B代表C(-NH-W-D)并且W代表-C(O)-[CRxRy]p-。
在本发明的又一个实施方案中,提供了式I的化合物,其中:
B代表C(-NH-W-D)并且W代表-[CRxRy]m-。
式I的优选的化合物包括其中A1至A5中的至少一个不是(C-H)并且D被一个或多个-R6基团取代的那些。优选的是,包含A1至A5的环或环D被除了H之外的取代基取代。
当在本文中指明A1至A5中的至少一个不是(C-H)或者环D由除了H之外的取代基取代时,我们是指或者:
A1至A5中的一个代表N或者优选地,A1至A5中的一个代表C(R1)、C(R2)、C(R3)、C(R4)或C(R5)(适当时),其中R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个代表除了H之外的取代基(即,R1至R5中的至少一个存在,代表卤素、-R7、-CF3、-CN、-NO2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)-N(R7a)R7b、-N(R7a)R7b、-N(R7)3 +、-SR7、-OR7、-NH(O)R7、-SO3R7、芳基或杂芳基(其中芳基和杂芳基基团自身任选地并且独立地被选自卤素和R16的一个或多个基团取代),或者如本文所定义的,R1至R5中彼此相邻的任意两个连接);或者
环D代表吡啶基或嘧啶基或者优选地,环D被一个或多个R6基团取代。
可能提到的更优选的式I的化合物包括那些其中:
A1至A5中的一个代表N或者优选地,A1至A5中的一个代表C(R1)、C(R2)、C(R3)、C(R4)或C(R5)(适当时),其中R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个代表除了H之外的取代基(例如,如本文所定义的取代基);并且环D代表吡啶基或嘧啶基或者优选地,环D是被一个或多个R6基团取代的苯基。
可能提到的式I的优选的化合物包括那些其中:
A代表S。
可能提到的更优选的式I的化合物包括那些其中:
B代表S。
可能提到的式I的化合物包括那些其中:
每个-[CRxRy]-单元(unit)可以独立地选自:
(a)其中Rx和Ry独立地选自H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤原子取代)的单元;和
(b)其中使Rx和Ry连接,从而与和它们连接的碳原子一起形成非芳香族的3-至8-元环,所述环任选地包含选自O、S和N的1至3个杂原子,其中所述环自身任选地被选自卤素或C1-6烷基(任选地被一个或多个卤原子取代)的一个或多个取代基取代的单元,
条件是,不超过一个单元选自(b);
(例如,每个-[CRxRy]-单元可以独立地选自:
(a)其中Rx和Ry独立地选自H、卤素、C1-3烷基(任选地被一个或多个卤原子取代)(例如Rx和Ry中的至少一个是H)的单元;
(b)其中使Rx和Ry连接,从而与和它们连接的碳原子一起形成非芳香族的环,所述环选自环丁基、环戊基、环己基或者更特别地环丙基,其中所述环自身任选地被选自卤素或C1-6烷基(任选地被一个或多个卤原子取代)的一个或多个取代基取代的单元,
条件是,不超过一个单元选自(b))。
可能提到的式I的化合物包括那些其中:
Rx和Ry连接,与和它们连接的碳原子一起形成非芳香族的3至8元环,任选地,所述环包含选自O、S和N的1至3个杂原子,其中所述环自身任选地被选自卤素和/或C1-6烷基(任选地被一个或多个卤原子取代)的一个或多个取代基取代。
可能提到的式I的另外的化合物包括那些其中:
Rx和Ry连接,与和它们连接的碳原子一起形成环丁基、环戊基、环己基或者更优选环丙基环,其中所述环自身任选地被选自卤素和/或C1-6烷基(任选地被一个或多个卤原子取代,或者更优选地未取代)的一个或多个取代基取代。
可能提到的式I的另外的化合物包括那些其中:
一个-[CRxRy]-单元形成非芳香族的3至8元环,任选地,所述环包含选自O、S和N的1至3个杂原子,其中所述环自身任选地被选自卤素或C1-6 烷基(任选地被一个或多个卤原子取代)的一个或多个取代基取代,并且,如果存在其他的-[CRxRy]-单元,则额外的Rx和Ry基团独立地选自H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤原子取代)或者芳基(任选地被一个或多个卤原子取代)。
可能提到的式I的另外的化合物包括那些其中:
一个-[CRxRy]-单元连接,形成环丁基、环戊基、环己基或者更优选环丙基环,其中所述环自身任选地被选自卤素或C1-6烷基(任选地被一个或多个卤原子取代,或者更优选地未取代)的一个或多个取代基取代,并且,如果存在其他的-[CRxRy]-单元,则额外的Rx和Ry基团独立地选自苯基(任选地被一个或多个卤原子取代)或者更优选H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤原子取代)。
以上对于-[CRxRy]-的优选特别适用于其中相关单元是取代基X的部分的那些化合物。
可能提到的式I的化合物包括那些其中:
Rx和Ry基团独立地选自苯基(任选地被一个或多个卤原子取代)或者更优选地H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个卤原子取代)。
可能提到的式I的另外的化合物包括那些其中:
Q代表-S-,优选地,-N(CH3)-、-O-或者更优选地键。
可能提到的式I的化合物包括那些其中:
当X代表-Q-[CRxRy]n-时,则-[CRxRy]n-部分(moiety)优选地代表-CRxRy-(例如-CH2-、-C(-CH2CH2-)-,即-C(环丙基)-或-C(H)(芳基)-)或-[CRxRy]2-(例如-CH2CH2-):
当n代表1时,则Rx和Ry独立地代表C1-6(例如C1-3)烷基或者优选卤素或芳基(例如苯基;任选地被一个或多个卤素,例如氯原子取代,从而形成例如氯苯基基团),或者使Rx和Ry连接在一起形成非芳香族的碳环的3-至6-元螺环(优选环丙基),其中所述环优选未取代;
当Rx和Ry两者与相同碳原子结合时,优选地不代表任选取代的芳基;
当n代表2时,则Rx和Ry独立地代表C1-6(例如C1-3)烷基或者优选氢;
例如,如果Q代表键时,则n代表1或2。
最优选地,X可以代表的基团包括-CH2-、-CH2CH2-、-O-CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-、-S-CH2CH2-、1,1-环丙基和-C(H)(4-氯苯基)-(即,优选的是X不是直接的键,而是代表含有至少一个连接原子的基团)。
可能提到的式I的化合物包括那些其中:
m和p独立代表0或1;
当W代表-[CRxRy]m-或-[CRxRy]p时,则Rx和Ry独立地代表C1-6烷基或者优选氢;
W代表直接的键(即m代表0)、-CH2-、-C(O)-(即p代表0)或-C(O)CH2-。
包含A1至A5的环可以是吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基),但优选是苯基。D环优选是吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基或6-吡啶基)或者更优选地,苯基。每个环可以不被取代或者被一个或多个本文定义的取代基(适当时被R1至R6)取代。如本文所述,在本发明优选的实施方案中,这些环中的一个被本文所定义的除了H之外的至少一个取代基(适当时被R1至R6)取代。
最优选的式I的化合物包括那些其中:
A1至A5分别代表C(R1)、C(R2)、C(R3)、C(R4)和C(R5);
D代表任选地被一个或多个R6基团取代的苯基、吡啶基或嘧啶基;
Rx和Ry每当在本文中使用时,独立地选自氟,优选H、C1-6烷基(任选地被一个或多个氟原子取代)、芳基(任选地被一个或多个卤原子,例如氯原子取代)或者使Rx和Ry连接,从而与和它们连接的碳原子一起形成非芳香族的3-至8-元环(例如3-至6-元环),其中所述环自身任选地被选自氟和/或C1-6(如C1-3,例如C1-2)烷基的一个或多个取代基取代(任选地被一个或多个氟原子取代);但其中3-至8-(例如3-至6-)元环优选地未取代(例如未取代的环丙基);
R1至R5独立地代表-CN、-N(R7a)R7b、-N(R7)3 +、-SR7,或优选H、卤素(例如氯或氟)、-R7、-CF3、-C(O)-N(R7a)R7b、-OR7或杂芳基(例如,5-或6-元杂芳基基团优选地包含一至三个杂原子(优选氮原子),并且其中杂芳基基团任选地被一个或多个选自R16的基团并且优选卤素例如氯取代);
R6每当在本文中使用时,独立地代表-NO2、-NR9R10、-SR11,或优选氰基、卤素、-R8或-OR8;
R7每当在本文中使用时,选自H和任选地被一个或多个氟原子取代的C1-6(如C1-3)烷基(如甲基)(从而形成例如-CHF2或优选地-CF3基团);
R7a和R7b独立地选自H和任选地被一个或多个氟原子取代的C1-6(如C1-3)烷基(如甲基)(从而形成例如-CHF2或优选地-CF3基团);或者任选 地使R7a和R7b连接,从而与和它们连接的氮原子一起形成芳香族或非芳香族的3-至6-元环(优选地,芳香族的5-或6-元环),所述环任选地包含选自O、S和N的1至3个杂原子(优选N杂原子),其中所述环自身任选地被选自氟、-R7和=O的一个或多个取代基取代;
Ra、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15a、R15b、R15c和R15d每当在本文中使用时,独立地代表H或R16(但Ra和R8更优选地代表R16);
R16每当在本文中使用时,代表C1-6(C1-3)烷基,所述烷基任选地被一个或多个氟原子取代(从而形成例如-CHF2或优选地-CF3基团)。
可能提到的式I的另外的化合物包括那些其中:
R1至R5中的至少一个如果存在,代表卤素、-R7、-CF3、-CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)-N(R7a)R7b、-N(R7)3 +、-SR7、-OR7或-NH(O)R7,或者任选地使R1至R5中彼此相邻的任意两个连接,与式I化合物中必需的苯环的两个原子一起形成芳香族的或非芳香族的3-至8-元环,任选地所述环包含选自O、S和N的1至3个杂原子,其中所述环自身任选地被选自卤素、-R7、-OR7和=O的一个或多个取代基取代。
可能提到的式I的另外的化合物包括那些其中:
R1至R5中的至少一个,如果存在,代表杂芳基、-OR7、卤素、-CF3、-CN、-C(O)R7、-C(O)-N(R7a)R7b、-C(O)OR7、-N(R7)3 +、或-NH(O)R7,或者任选地使R1至R5中彼此相邻的任意两个连接,与式I化合物中必需苯环的两个原子一起形成芳香族的或非芳香族的3-至8-元环,所述环选自任选地可以被一个或多个卤原子取代的2,3-二氢苯并[1,4]二噁英基(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinyl)或四氢喹啉基。
可能提到的式I的另外的化合物包括那些其中:
R1至R5中的至少一个如果存在,代表杂芳基、-OR7、卤素、-CF3、-CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)-N(R7a)R7b、-N(R7)3 +、或-NH(O)R7。
可能提到的式I的还另外的化合物包括那些其中:
R1至R5中的至少一个如果存在,代表4H-[1,2,4]-***基、-OR7(例如-OCH3或更优选-OCHF2或-OCF3)或者更优选地,-Cl、-F、-CF3、-CN或-C(O)-N(R7a)R7b。
可能提到的式I的还另外的化合物包括那些其中:
R1至R5中的至少一个如果存在,代表-OR7或者更优选地,-Cl、-F、-CF3、-CN或-C(O)-N(R7a)R7b。
可能提到的式I的化合物包括那些其中:
R6独立地代表-C(O)NR15aR15b或者更优选地,氰基、-NO2、-Br、-Cl、-F、-R8、-OR8、-NR9R10、-SR11、-C(O)OR13、-C(O)R14、-S(O)2NR15cR15d、芳基或杂芳基(其中芳基和杂芳基基团自身任选地并且独立地被选自卤素和R16的一个或多个基团取代)或者任选地使R6基团中彼此相邻的任意两个连接,与式I的化合物中必需苯环的两个原子一起形成喹啉、四氢喹啉、异喹啉或四氢异喹啉,其中喹啉、四氢喹啉、异喹啉或四氢异喹啉部分(moiety)的另外环***自身任选地被选自卤素、-R7、-OR7和=O的一个或多个取代基取代。
可能提到的式I的另外的化合物包括那些其中:
R6独立地代表-C(O)NR15aR15b或更优选-R8,或还更优选氰基、-NO2、-Br、-Cl、-F、-OR8、-NR9R10、-SR11、-C(O)OR13、-C(O)R14、-S(O)2NR15cR15d、芳基或杂芳基(其中芳基和杂芳基基团自身任选地并且独立地被选自卤素和R16的一个或多个基团取代)。
可能提到的式I的还另外的化合物包括那些其中:
R6独立地代表-C(O)NR15aR15b、-R8,或更优选-CN、-NO2、-Br、-Cl、-F、-OR8、-NR9R10、-SR11、-C(O)OR13或-C(O)R14。
可能提到的式I的还另外的化合物包括那些其中:
R6独立地代表-R8,或更优选-CN、-OCF3、-NO2、-Br、-Cl、-F、-OR8、-NR9R10或-SR11。
可能提到的式I的还另外的化合物包括那些其中:
R6独立地代表-CN、-CF3、-OCF3、-F,或最优选-Cl。
可能提到的式I的化合物包括那些其中:
n代表2,或更优选1。
可能提到的式I的另外的化合物包括那些其中:
m代表1,或更优选0;
p代表1,或更优选0。
可能提到的式I的另外的化合物包括那些其中:
A5代表N,或更优选C(Cl)或C(H)。
可能提到的式I的另外的化合物包括那些其中:
A1和A3独立地代表N,或更优选C(H)。
可能提到的式I的另外的化合物包括那些其中:
A2代表C(R2);
A1和A3至A5独立地代表C(H)或N。
可能提到的式I的还另外的化合物包括那些其中:
A2代表C(R2);
R2代表-CF3;
A1和A3至A5独立地代表C(H)。
可能提到的式I的另外的化合物包括那些其中:
A5代表C(R5);
A1至A4独立地代表C(H)或N。
可能提到的式I的还另外的化合物包括那些其中:
A5代表C(R5);
R5代表-Cl;
A1至A4独立地代表C(H)。
可能提到的式I的化合物包括那些其中:
D代表(邻-、对-)二氯苯基。
可能提到的式I的化合物包括那些其中:
D代表对氯苯基。
式I的更优选的化合物包括下文描述的实例中的那些。
优选的式I的化合物包括:
i)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
ii)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[(4-(甲氧苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
iii)4-[(4-氯苯基)甲基]-5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
iv)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
v)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
vi)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[(苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
vii)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-苯乙基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
viii)4-[2-[(4-氯苯基)-甲基-氨基]乙基]-5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
ix)4-[2-(4-氯苯基)-硫基乙基]-5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-1,2,4-噻二唑烷 -3-酮;
x)3-[[(5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-4-基]甲基]-N-甲基苯甲酰胺;
xi)5-[(6-氯-3-吡啶基)-亚氨基]-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
xii)4-[[4-[3,4-二氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]氨基]苯腈;
xiii)4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
xiv)4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
xv)3-[5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-4-基]甲基]-苯腈;
xvi)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[[4-(1,2,4-***-1-基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
xvii)4-[1-(4-氯苯基)环丙基]-5-(4-氯苯基)亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
xviii)5-[(4-氯苯基)甲基亚氨基]-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xix)4-氟-N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xx)2-(4-氟苯基)-N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酰胺;
xxi)4-氯-N-[2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxii)4-氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxiii)4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxiv)4-氯-N-[2-[2-(苯氧基)乙基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxv)4-氯-N-[2-[2-(4-氯苯基)-甲基-氨基]乙基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxvi)4-氯-N-[2-[2-(4-氯苯基)-硫基乙基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯 甲酰胺;
xxvii)3,4-二氯-N-[2-[1-(4-氟苯基)环丙基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxviii)3,4-二氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxix)N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺;
xxx)2,6-二氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxxi)2,4-二氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxxii)N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺;
xxxiii)N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]-3,5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺;
xxxiv)3,4-二氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxxv)2-氯-6-氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxxvi)3,5-二氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxxvii)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-(2-苯氧基乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
xxxviii)5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(2-苯氧基乙基)-[1,2,4]噻二唑-3-酮;
xxxix)4-二苯甲基-5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
xl)4-氯-N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]苯甲酰胺;
xli)4-氯-N-[4-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]苯甲酰胺;
xlii)4-氯-N-[3-氧代-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]苯甲酰胺;
xliii)N-[4-[(3-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]-4-(三氟甲 基)苯甲酰胺;
xliv)N-[4-[(3-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺;
xlv)N-[4-[(3,4-二氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]-3,4-二氟苯甲酰胺;
xlvi)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮;
xlvii)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(4-氯苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮;
xlviii)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(3,4-二氟苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮;
xlix)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(3-氟苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮;
l)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮;
li)5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-苯乙基-[1,2,4]噻二唑-3酮;
lii)2-[2-[(4-氯苯基)-甲基-氨基]乙基]-5-[(3,4-二氯苯基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3酮;
liii)2-[2-(4-氯苯基)-硫基乙基]-5-[(3,4-二氯苯基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3酮;
liv)3-[[5-[(4-氯苯基)氨基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-2-基]甲基]-N-甲基-苯甲酰胺;
lv)5-[(6-氯-3-吡啶基)氨基]-2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lvi)2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lvii)2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lviii)5-[(4-氯苯基)氨基]-2-[1-(4-氯苯基)环丙基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lix)5-[(3,4-二氯苯基)甲氨基]-2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lx)3,4-二氯-N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]苯甲酰胺;
lxi)2-[(4-甲氧苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lxii)2-[(4-氯苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lxiii)2-[(3-氟苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lxiv)2-[苯乙基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lxv)2-[(4-甲氧苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lxvi)2-[(4-氯苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lxvii)2-[(3-氟苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lxviii)2-[苯乙基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;知
lxix)4-[[2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]氨基]苯腈。
使用市场上可买到的软件包Autonom(***命名法软件的商标,作为一种附加项目提供,用于MDL Information Systems销售的Symyx Draw 2.1(TM)办公套中)导出化合物名称。
在本说明书自始至终,结构可能显示或可能不显示化学名称。如果具有关于命名的任何问题,以结构为准。如果化合物可能存在互变异构体,描绘的结构代表可能的互变异构体形式中的一种,其中所观察到的实际的互变异构体形式可以依据环境因素例如溶剂、温度或pH而发生变化。
可以按照本领域技术人员熟知的技术,例如在下文中描述的技术来制备式I的化合物。
根据本发明的进一步的实施方案,提供了制备式I化合物的方法,其中的方法包括:
(i)对于式I的化合物,其中A代表S,
在本领域技术人员已知的反应条件下,式IIa的化合物发生环化作用,在式IIa的化合物中A1至A5、X、W和D如上文所定义,所述反应条件例如,如Castro等人(Bioorganic.Med.Chem.2008,16,495-510)或Kaugars等人(J.Org.Chem.1979,44(22),3840-3843)所描述的在适当的溴源(例如N-溴代 丁二酰亚胺或溴)和适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯)存在下以及在适当的温度下(例如-10℃至-80℃),或者如Castro等人(同上)、Cho等人(J.Heterocyclic Chem.1991,28,1645-1649)和Encinas等人(Eur.J.Org.Chem.2007,5603-5608)所描述的在适当的碱(例如氢氧化钠)存在下,在适当的溶剂中(例如含有过氧化氢的水(例如30%H2O2水溶液))以及在适当的温度下(例如-10℃至-100℃);
(ii)对于式I的化合物,其中A代表S,W代表-[CRxRy]m-并且m代表1或2,式III的化合物
与式IV的化合物在本领域技术人员已知的反应条件下反应,
L2-W1-D IV
在式III的化合物中,A1至A5和X如上文所定义,在式IV的化合物中L2代表适当的离去基团例如卤素(如氯),W1代表-[CRxRy]m-,其中m代表1,以及D如上文所定义,所述反应条件例如,在适当的碱(例如NaH、NaOH、三乙胺、吡啶、在处理步骤中提到的其他适当的碱或它们的混合物)和溶剂(例如吡啶(其可以用作碱和溶剂)、DMF或二氯甲烷(例如进一步在水和任选地相转移催化剂的存在下))例如在室温下,如在Hurst,D.T.;Stacey,A.D.,Nethercleft,M.,Rahim,A.,Harnden,M.R.Aust.J.Chem.1998,41,1221中所描述的;
(iii)对于式I的化合物,其中A代表S,W代表-[CRxRy]m-并且m代表0,如上文定义的式III的化合物与式V的化合物在本领域技术人员已知的反应条件下反应,
L3-D V
其中L3是适当的离去基团(例如卤素)并且D如上文所定义,所述反应条件例如在适当的碱(例如,三丁基锡胺或环己胺和双(三甲基硅基)氨基锂)、适当的催化剂(例如PdCl2(P(o-toluyl)3)2)、适当的溶剂(例如甲苯)存在下并且在适当的温度下(例如室温至105℃),例如如Harwig等人J.Am.Chem.Soc.(1994),116,5969-5970、Buchwald等人J.Am.Chem.Soc. (1994),116,7901-7902和Buchwald等人Org.Process Res.Dev.(2006)10(4),762-769中所描述的;
(iv)对于式I的化合物,其中A代表S、W代表-C(O)-[CRxRy]p-,如以上所定义的式III的化合物与式VI的化合物,
L4-W2-D VI
在本领域技术人员已知的反应条件下反应,在式VI的化合物中L4是适当的离去基团(例如卤素)或-OH,W2代表-C(O)-[CRxRy]p-并且D如以上所定义,所述的反应条件例如在适当的溶剂(例如甲苯、二甲苯、DCM、氯仿)中,任选地在碱的存在下(例如吡啶、Hunig’s碱、三乙胺)并且在降低的到升高的温度下(例如0℃至140℃),或者当L4代表OH时在标准偶联反应条件下,例如在适当的偶联剂(例如,1,1’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)、N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、)苯并***-1-基氧基三(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸盐、2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并***-1-基氧三-吡咯烷基磷六氟磷酸盐、三吡咯烷基溴化磷六氟磷酸盐、2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟碳酸盐)或1-环己基碳二亚胺-3-丙氧甲基聚苯乙烯的存在下,任选地在适当的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷基吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二异丙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠、N-二异丙基乙胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲氨基)吡啶、双(三甲基硅)氨基钾、双(三甲基硅)氨基钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂或其混合物)和适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈或二甲基甲酰胺)存在下并在降低的到升高的温度下(例如0℃至140℃)。
(v)对于式I的化合物,其中A代表S,Q是键并且n是0、1或2,或者Q是-O-或-S-并且n是1或2,式VII的化合物
与式VIII的化合物
在本领域技术人员已知的反应条件下反应,在式VII的化合物中W和D如以上所定义,式VIII的化合物中A1至A5、Rx和Ry如以上所定义,L5是适当的离去基团(例如溴、氯、碘)并且或者Q是键并且n是0、1或2,或者Q是-O-或-S-并且n是1或2,所述反应条件例如在适当的碱(例如NaH、NaOH、三乙胺、吡啶)和溶剂(例如吡啶(其可以用作碱和溶剂)DMF或二氯甲烷(例如进一步在水和任选地相转移催化剂的存在下)存在下,例如在室温下,如在Hurst,D.T.;Stacey,A.D.,Nethercleft,M.,Rahim,A.,Harnden,M.R.Aust.J.Chem.1998,41,1221中所描述的;
(vi)对于式I的化合物,其中A代表S并且W是-[CRxRy]m-,式IX的化合物,
与式X的化合物
H2N-W-D X
在本领域技术人员已知的反应条件下反应,在式IX的化合物中L6代表适当的离去基团(例如卤素)并且A1至A5和X如以上所定义,在式X的化合物中W和D1至D5如以上所定义,所述反应条件例如那些由Keilen等人(Acta Chemica Scandinavica 1988,B 42,363-366)所描述的,例如在适当的溶剂中(例如氯仿,二氯甲烷),在适当的碱(例如Hunig’s碱,三乙胺)存在下并在适当的温度下(例如在室温至150℃,如小于100℃);和
(vii)对于式I的化合物,其中B代表S,式IIa的化合物发生环化作用,
式IIa的化合物可以通过式XI的化合物
与式XII的化合物
在本领域技术人员已知的反应条件下反应来制备,在式XI的化合物中,A1至A5和X如以上所定义,在式XII的化合物中,W和D1至D5如以上所定义,所述反应条件例如在适当的溶剂中(例如丙酮、二甲基甲酰胺或20%二甲基甲酰胺的乙腈溶液),在适当的温度下(例如-10℃至50℃)并且在没有碱的条件下,例如如在Castro等人(Bioorganic.Med.Chem.2008,16,495-510)或者Kaugars等人(J.Org.Chem.1979,44(22),3840-3843)中所描述的。任选地,式I的化合物可以通过以下方式直接形成,即通过在例如以上所描述的反应条件下直接处理这样形成的任何产物(例如以上方法步骤(vi))。
式IIb的化合物可以通过以上所描述的式XI的化合物与式XII的化合物在本领域技术人员已知的反应条件下的反应来制备,所述反应条件例如在适当的溶解中(例如丙酮,二甲基甲酰胺),在适当的温度下(例如-10℃至50℃)并在适当的碱(例如正-丁基锂)存在下,例如如在Castro等人(Bioorganic.Med.Chem.2008,16,495-510)or Kaugars等人(J.Org.Chem.1979,44(22),3840-3843)中所描述的。任选地,式I的化合物可以通过以下方式直接形成,即通过在例如以上所描述的反应条件下直接处理这样形成的任何产物(例如以上方法步骤(vii))。
可供选择地,式IIb的化合物可以通过如Castro等人(Bioorganic.Med.Chem.2008,16,495-510)所描述的N-(3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基)氨基衍生物的选择性N-烷化作用来形成。
式IX的化合物可以通过式III的化合物与NaNO2和适当的卤素源(例如盐酸)在本领域技术人员已知的反应条件下的反应来制备,所述反应条件 例如诸如那些在Foroumadi等人(1999)Arzneim.Forsch.49,1035-1038或Foroumadi等人(2005)Arch.Pharm.Chem.Life Sci.338,112-116中所描述的,例如在适当的金属(如铜粉)存在下。
式XI的化合物可以通过类似于Xu等人(Tetrahedron Lett.1998,39,1107-1110)和Katritsky等人(ARKIVOC(Archive for Organic Chemistry)2003(viii)8-14)中所描述的方法来制备。
对于式XII的化合物,其中W代表-C(O)-,式XIII的化合物
或相应的酰卤(例如酰氯)或其衍生物与硫氰酸盐(例如碱金属硫氰酸盐,如硫氰酸钾)在本领域技术人员已知的反应条件下反应,式XIII的化合物中D1至D5如以上所定义,所述反应条件例如在适当的溶剂(如丙酮)存在下,如在Cho等人,J.Heterocyclic Chem.1991,28,1645-1649)中所描述的。
式III、IV、V、VI、VII、VIII、X和XIII的化合物或者在市场上可买到,或者在文献中是已知的,或者可以通过与本文所描述的类似的方法(或在本文包含的参考文献中所描述的方法)获得,或使用适合的试剂和在适合的反应条件下,按照标准技术,由可获得的起始原料通过常规的合成步骤获得。
在以上所描述的过程之后或在过程中,可以通过本领域技术人员熟知的方法来对式I的最终化合物(或式I化合物的前体和其他相关的中间体)中的取代基,例如R2、R3和R4进行一次或多次的修饰。此种方法的实例包括取代、还原(例如在适当的并且必要时化学选择性的还原剂例如LiBH4或NaBH4存在下的羰基键还原)、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化和醚化。可以在反应顺序过程中的任何时间将前体基团改变为不同的基团或者式I中所定义的基团。
式I的化合物可以使用常规技术,从其反应混合物中分离。
本领域技术人员将认识到,在以上和以下所描述的方法中,中间体化合物的官能团可能需要由保护基团保护。
官能团的保护和去保护可以发生在以上所述的方案中的反应之前或之后。
可以按照本领域技术人员熟知的技术并且如以下所描述的方法来去除保护基团。例如,可以使用标准的去保护技术将本文所描述的被保护的化合物/中间体化学转化为不受保护的化合物。
所涉及的化学的类型将决定保护基团的需要和类型以及完成合成的顺序。
在J W F McOmie,Plenum Press(1973)编辑的“Protective Groups in Organic Chemistry”和“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd edition,T.W.Greene & P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中完整地描述了保护基团的使用。
如本文所使用的术语“官能团”,在未保护的官能团的情况下,是指羟基、巯基(thiolo-)、氨基官能、羧酸,以及在保护的官能团的情况下,是指低级烷氧基、N-,O-,S-乙酰基、羧酸酯。
医学和制药用途
显示式I的化合物作为药物。根据本发明的又一个实施方案,提供了用作药物的式I的化合物,或者其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其药学上的功能衍生物。
有利地,式I的化合物可以是AMPK激动剂,即它们可以激活AMPK。所谓‘激活AMPK’,我们指AMPK-α亚基的Thr-172部分的磷酸化作用的稳态水平与不存在激动剂的情况下的磷酸化作用的稳态水平相比有所增加。作为另外一种选择或此外,我们指AMPK的任何其他下游的蛋白质具有较高的磷酸化作用的稳态水平,所述蛋白质例如乙酰辅酶A羧化酶(ACC)。
由于式I的化合物可以是AMPK激活剂,因此它们可以用于例如本文所描述的那些疾病尤其是癌症的治疗。
当在使用人乳腺癌细胞系(例如MDA-MB-231)进行的试验中测试时,式I的化合物可以降低细胞增殖的速率。该化合物因而可以对该类型的肿瘤和一般癌症的存活能力具有有利的抑制作用。式I的化合物也可以在其他癌细胞系(例如任何p53突变体或没有p53的细胞系)中测试时降低细胞增殖的速率,所述癌细胞系例如但不限于不依赖于p53状态的MCF-7、PC-3、Jurkat、SK-OV-3、HL60、MV4-11、HT-29、K562、MDA-MB-231、HCT116wt、A-549、DU-145、IOVO、HCT-116和PANC-1。
式I的化合物因此适用于细胞增殖的抑制。式I的化合物因此适用于在癌症治疗中应用。
根据本发明的再一个实施方案,提供了式I的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其药学上功能衍生物在制备治疗癌症的药物中的用途。
式I的化合物可以用于原发性癌症和转移性癌症两者的治疗。
本领域中的技术人员将理解,术语“癌症”包括紊乱类别中的一种或多种疾病,紊乱的特征为不受控制的细胞***和这些细胞侵袭其他组织的能力,所述的这些细胞侵袭其他组织是通过侵袭、增殖直接生长为邻近的组织,或者通过转移植入远处的部位来进行。
在优选的实施方案中,式I的化合物能够抑制癌细胞的增殖。所谓“增殖”我们包括癌细胞在数量和/或大小方面的增加。
作为另外一种选择或者此外优选地,式I的化合物能够抑制癌细胞的转移。
所谓“转移”我们指癌细胞从受试者体内的原发肿瘤位点向受试者体内的一个或多个其他区域(之后细胞可以在此区域形成继发肿瘤)的移动或迁移(例如扩散性)。因此,在一个实施方案中,本发明提供了用于全部地或部分地抑制在癌症受试者中形成继发性肿瘤的化合物和方法。本领域技术人员将认识到,式I的化合物对“转移”的作用不同于该化合物对癌细胞增殖可以或不可以具有的任何作用。
有利地,式I的化合物可能能够选择性抑制癌细胞的增殖和/或转移。
所谓“选择性”我们指组合产物抑制癌细胞的增殖和/或转移的程度大于其调节非癌细胞的功能(例如增殖)的程度。优选地,该化合物仅抑制癌细胞的增殖和/或转移。
式I的化合物可以适用于任何癌细胞类型的治疗,包括所有肿瘤(非实体瘤,以及优选地实体瘤,例如癌、腺瘤、腺癌、血癌,无器官差异)。例如癌细胞可以选自乳腺、胆管、脑、结肠、胃、生殖器官、甲状腺、造血***、肺和呼吸道、皮肤、胆囊、肝、鼻咽、神经细胞、肾、***、淋巴腺和胃肠道的癌细胞。优选地,癌症选自结肠癌(包括结肠直肠腺瘤)、乳腺癌(绝经后乳腺癌)、子宫内膜癌、造血***癌症(例如白血病、淋巴癌等)、甲状腺癌、肾癌、食管腺癌、卵巢癌、***癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌和***。更优选地,癌症选自结肠癌、***癌并且特别是 乳腺癌。如果癌症是非实体瘤,则优选的是造血肿瘤,例如白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL))。
优选地,所述癌细胞是乳腺癌细胞。
根据本发明的再另一个实施方案,提供了治疗癌症的方法,其中所述方法包括向需要该治疗的患者给予有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其药学上功能衍生物。
式I的化合物也可以用于由AMPK的激活而改善的紊乱或疾病的治疗。
式I的化合物可以适用于由癌症引起的副作用(例如恶病质)的治疗。
根据本发明的还一个实施方案,提供了式I的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其药学上功能衍生物用于制备治疗由AMPK的激活而改善的紊乱或疾病的药物的用途。
本领域技术人员将理解术语“由AMPK的激活而改善的紊乱或疾病”包括除了癌症之外,糖尿病、高胰岛素血症和相关的疾病、当纤维化起作用时的疾病/紊乱、性功能障碍、骨质疏松症和神经退行性疾病。
式I的化合物因此也可以适用于由高胰岛素血症引起、与高胰岛素血症相关或者由高胰岛素血症导致的紊乱或疾病的治疗。
本领域技术人员将理解,术语“由高胰岛素血症引起、与高胰岛素血症相关或者由高胰岛素血症导致的紊乱或疾病”或者“高胰岛素血症或相关的疾病的治疗”包括高胰岛素血症和相关的疾病,例如2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、抗胰岛素性、代谢综合征、血脂异常、儿童期高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、肥胖症、脂肪肝病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病、心血管疾病、动脉粥样硬化、脑血管病例如卒中、***性红斑狼疮、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、以及多囊性卵巢综合征。其他疾病状况(disease state)包括进展性肾病例如慢性肾衰竭。优选的紊乱包括高胰岛素血症并且特别是2型糖尿病。
式I的某些化合物也可以具有另外的益处,即它们表现出部分激动活性并且因此可以用于例如晚期2型糖尿病等疾病,在这些疾病中需要刺激生成胰岛素。所谓“激动活性”,我们包括直接作用激动剂和间接作用激动剂。
根据本发明的又一个实施方案,提供了治疗由AMPK的激活所改善的 紊乱或疾病的方法,其中所述方法包括向需要该治疗的患者给予有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其药学上功能衍生物。有效量可以由医生确定并且将针对特定的患者通过评估该患者的临床参数来确定,所述临床参数包括但不限于疾病阶段、年龄、性别和组织学。
式I的化合物因而也可以用于当纤维化起作用时的疾病/紊乱的治疗。式I的化合物也可以用于性功能障碍的治疗(例如***功能障碍的治疗)。
当纤维化起作用时的疾病/紊乱包括(但不限于)伤痕愈合、瘢痕疙瘩、硬皮病、肺纤维化(包括特发性肺纤维化)、肾源性***性纤维化和心血管纤维化(包括心内膜心肌纤维化)、***性硬化病、肝硬化、眼黄斑变性、视网膜和玻璃体视网膜病(retinal and vitreal retinopathy)、克罗恩病/炎性肠病、术后疤痕组织形成、辐射和化疗药物诱导的纤维化以及心血管纤维化。
式I的化合物因而也可以用于骨质疏松症的治疗。
式I的化合物因而也可以用于炎症的治疗。
式I的化合物因而也可以用于性功能障碍的治疗。
式I的化合物因而也可以用于心力衰竭的治疗。
式I的化合物因而也可以用于神经退行性疾病(例如,阿尔茨海默病,帕金森病和亨廷顿病,肌萎缩性侧索硬化,多谷氨酰胺紊乱例如脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)和多个脊髓小脑共济失调(SCA))的治疗。
为了避免疑义,在本发明的上下文中,术语“治疗(treatment)”、“治疗(therapy)”和“治疗方法”包括给相关疾病状况的需要的患者的治疗性或缓解性的治疗,以及对相关疾病状况易感的患者的预防性治疗和/或诊断。
“患者”包括哺乳动物(包括人类)患者。
术语“有效量”指对治疗的患者给予治疗效果的化合物的量(例如足以治疗或预防疾病)。效果可以是客观的(即通过一些测试或标记物可测量的)或主观的(即受试者产生效果的指示或者感觉到的效果)。
根据本发明,式I的化合物可以单独给药,但优选地,以含有该化合物的药物制剂的形式,以药学上可接受的给药形式,经口服、静脉内、肌内、皮肤、皮下、透粘膜(例如舌下或口腔)、直肠、透皮、鼻、肺(例如气管或支气管)、局部、通过任何其他的胃肠外途径给药。优选的递送 方式包括经口服、静脉、皮肤或皮下、鼻、肌内或腹膜内递送。
式I的化合物一般地将以与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的药物制剂给药,所述佐剂、稀释剂或载体可以适当考虑想要的给药途径和标准制药规范来选择。该药学上可接受的载体可以相对于活性化合物是化学上惰性的并且在使用的条件下可以无有害的副作用或毒性。适当的药物制剂可以见于例如Remington The Science and Practice of Pharmacy,19thed.,Mack Printing Company,Easton,Pennsylvania(1995)。对于胃肠外给药,可以使用胃肠外可接受的水溶液,该水溶液不含热源并且具有必要的pH、等渗性和稳定性。适当的溶液对于技术人员来说是熟知的,并且许多方法在文献中进行了描述。药物递送方法的简要综述也可以见于例如Langer,Science 249,1527(1990)。
另外,本领域人员可以使用常规技术和/或按照标准和/或公认的制药规范不经创造性劳动实现适当制剂的制备。
本发明的另一个方面包括包含治疗有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其药学上功能衍生物与药学上可接受的赋形剂例如佐剂、稀释剂或载体组合形成的药物组合物。
制剂中式I化合物的量将取决于疾病的严重程度和将要治疗的患者,以及所使用的化合物,但可以由技术人员不经创造性劳动来确定。
根据紊乱和要治疗的患者以及给药途径,可以将式I的化合物以不同的治疗有效剂量给予需要治疗的患者。
然而,在本发明的上下文中,给予哺乳动物尤其是人类的剂量,在合理的时间内应足以在哺乳动物中产生治疗反应。本领域中的技术人员将认识到确切剂量和组合物以及最适合的给药方案的选择也将受到以下因素的影响,即制剂的药理特性、被治疗的疾病的性质和严重程度及接受者的身体状况和精神敏度,以及特定化合物的效力、要治疗的患者的年龄、病情、体重、性别和反应,以及疾病的阶段/严重程度。
给药可以是连续或间断的(例如通过单次快速静脉注射)。也可以通过给药的时间和频率来确定剂量。在口服或胃肠外给药的情况下,式I化合物的剂量可以在约0.01mg/天至约1000mg/天之间变化(或者,如果使用,相应量的式I化合物的药学上可接受的盐或前药)。
在任何情况下,医学从业者或其他技术人员将能够常规地确定最适合个体患者的实际剂量。以上所述的剂量是一般病例的示例,当然可以有较 高或较低剂量范围的个别情况值得注意,并且这种情况在本发明的范围内。
式I的化合物可以与一种或多种在癌症治疗中有用的其他药物联合使用或给药,进行联合治疗。
根据本发明的又一个实施方案,提供了组合产品,该产品包含;
(A)式I的化合物;和
(B)在癌症治疗中有用的其他治疗剂,
其中,使组分(A)和(B)中的每一个与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合配制。
在癌症治疗中有用的其他治疗剂包括标准癌症疗法,例如细胞抑制剂(cytostatica)疗法、放射疗法和光动力学疗法。
优选的是,其他治疗剂是细胞抑制剂(例如紫杉烷(如多西紫杉醇并且特别是紫杉醇),或优选铂(如顺铂和卡铂)或蒽环类(如多柔比星))或血管生成抑制剂,或细胞抑制剂和血管生成抑制剂任何一个的药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物。然而,其他治疗剂也可以选自;
(i)他莫昔芬(tamoxifen),或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物;
(ii)芳香酶抑制剂(AI)(即在外周组织中阻断由肾上腺雄激素经芳香酶途径生成***的化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物。优选的AI包括阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)和依西美坦(exemastane);
(iii)曲妥珠单抗(trastuzumab)(赫赛汀(Herceptin)),或在癌症治疗中有用的其他抗体,例如贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)或帕尼单抗(panitumumab);
(iv)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(即在可测量的程度上在肿瘤细胞内阻断(或者能够阻断)酪氨酸残基的自磷酸化作用,从而阻止细胞内信号途径活化的化合物),或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物。优选的TKI包括血管内皮生长因子(VEGF)家族抑制剂,和/或TK的HER家族例如HER-1/人表皮生长因子(EGFR;erbB1)、HER3(erbB3)、HER4(erbB4)并且更特别地HER2(erbB2)。因此优选的TKI包括伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、卡奈替尼(canertinib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(zactima)、瓦他拉尼 (vatalanib)、索拉非尼(sorafenib)、来氟米特(leflunomide)并且特别地拉帕替尼(lapatinib);
(v)格列酮(glitazone),例如曲格列酮(troglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone),或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物;
(vi)双胍(biguanide),例如苯乙双胍、丁双胍,或者最优选地二甲双胍,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物;
(vii)他汀类(statin),例如氟伐他汀(fluvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)并且特别地洛伐他汀(lovastatin),或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物;
(viii)哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性抑制剂,如雷帕霉素(rapamycin),或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物;
(ix)寡霉素(oligomycin),例如寡霉素A、寡霉素B、寡霉素C、寡霉素D(芦他霉素A)、寡霉素E、寡霉素F、芦他霉素B、44-高寡霉素A和44-高寡霉素B,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物;
(x)AICAR(氨基咪唑甲酰胺核苷酸),或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物;
(xi)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂(其也包括噻唑烷二酮类)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物;
(xii)A-769662,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物;
(xiii)D942(5-(3-(4-(2-(4-氟苯基)乙氧基)-苯基)丙基)呋喃-2-羧酸),或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物;
(xiv)AM251(CB1受体拮抗剂),或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物;
(xv)SIRT1激活剂,例如白藜芦醇和SRT-1720(N-[2-[3-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基]苯基]喹噁啉-2-甲酰胺),或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物;和/或
(xvi)红景天甙(salidroside),或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物;
所谓“激动剂”我们包括直接和间接作用的激动剂。
最近在文献(参见,例如Mol.Cancer Ther,5,430(2006),Cancer Res.,66,10269(2006)和Int.J.Cancer,118,773(2006))中提示,以上所述的化合物(v)至(vii)类如本文所述可以用于癌症治疗。
当其他治疗剂为(特别是)以上(i)或(ii)类时,根据本发明的实施方案的组合产品对ER阳性癌症和/或早期乳腺癌的治疗特别有益,例如在辅助治疗(即降低手术后癌症复发的风险)、新辅助治疗(在手术前缩小大的乳腺癌以便可能进行***肿瘤切除术)、在最初治疗后复发的乳腺癌控制或者当首次诊断时不能去除的乳腺癌的控制中。根据本发明的实施方案的组合产品也特别地适用于处于高风险乳腺癌的患者的治疗。
当其他治疗剂为(特别是)以上(iii)或(iv)类时,根据本发明的实施方案的组合产品特别地适用于HER2阳性癌症的治疗。
在以上(i)、(ii)和(iv)至(xvi)类中列出的任意化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或药学上功能衍生物如本文以上所描述。特别地,当其他治疗剂为他莫昔芬时,优选的药学上可接受的盐包括那些柠檬酸盐,当其他治疗剂为伊马替尼时,优选的药学上可接受的盐包括甲磺酸盐,以及当其他治疗剂为舒尼替尼时,优选的药学上可接受的盐包括马来酸盐。
如本文所描述的组合产品为式I的化合物提供用于与其他治疗剂联合给药,并且可以因此作为各自的制剂呈现,其中这些制剂中的至少一种包含式I的化合物并且至少一种包含其他治疗剂,或者可以作为组合的制剂(即作为单一的制剂呈现,该制剂包含式I的化合物和其他治疗剂)呈现(即配制)。
因此,提供了:
(1)药物制剂,其包含式I的化合物;在癌症治疗中有用的其他治疗剂;和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体;和
(2)试剂盒,其包含以下组分:
(a)药物制剂,其包括式I的化合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物;和
(b)药物制剂,其包含在癌症治疗中有用的其他治疗剂与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物;
其中组分(a)和(b)各自以适于与彼此联合给药的形式提供。
本文描述的试剂盒的组分(a)和(b)可以同时或顺序给药。
根据本发明的另一个实施方案,提供了制备以上所定义的试剂盒的方法,该方法包括使以上定义的组分(a)与以上定义的组分(b)联合,从而使两种组分适于与彼此联合给药。
所谓使两者组分“彼此联合”,我们包括试剂盒的组分(a)和(b)可以是:
(i)以各自的制剂(即彼此独立)提供,然后将其组合在一起用于与彼此结合,进行联合治疗;或者
(ii)作为“组合包”的独立组分一起包装和呈现,用于与彼此结合,进行联合治疗。
因此,还提供了试剂盒,该试剂盒包含:
(I)本文定义的组分(a)和(b)中的一种;以及
(II)将该组分与两种组分中的另一种结合使用的说明。
为了重复给药,本文所描述的试剂盒可以包括含有合适的量/剂量的式I化合物的多于一种制剂;和/或含有合适的量/剂量的其他治疗剂的多于一种制剂。如果存在多于一种制剂(包括两种组分中的任一种活性化合物),则在该制剂中,两种成分中的任一化合物的剂量、化学组成和/或物理形态可以相同或不同。
关于本文所描述的试剂盒,所谓“联合给药”,我们包括在相关疾病的疗程内,顺序地、分别地和/或同时地给予包含式I化合物和其他治疗剂的各个制剂。
因此,关于根据本发明的实施方案的组合产品,术语“联合给药”包括组合产品的两种组分(式I的化合物和其他治疗剂)一起给药(任选地重复给药),或者在时间上足够紧凑地给药,从而在相关疾病的疗程内使能够对患者产生有益效果,该有益效果大于在相同的疗程内,在缺乏其他组分的条件下单独地给予(任选地重复给予)包含式I化合物的制剂或者包含其他治疗剂的制剂对患者所产生的有益效果。确定组合在特定疾病的疗程内是否对疾病提供较大的有益效果将取决于要治疗或预防的疾病,但本领域技术人员可以通过常规方式实现。
此外,在根据本发明的实施方案的试剂盒的情况下,术语“结合”包括两种制剂中的一个或另一个可以在给予另一种组分之前、之后和/或在相同时间给药(任选地重复给药)。当在本文中使用时,术语“同时给药” 和“在相同时间给药”包括式I化合物和其他治疗剂的单个剂量在彼此48小时(例如24小时)内给药。
与本领域中已知的其他用于治疗本文所描述的疾病的类似化合物、组合物、方法(治疗)或用途相比,例如与在国际专利申请WO2007/010273和WO2007/010281中所公开的化合物相比,本文描述的化合物/组合物/方法/用途可以具有以下益处,即在本文描述的疾病的治疗中,其可以更加方便医生和/或患者使用、更加有效、毒性较小、具有更好的选择性、具有更宽范围的活性、更加有效、产生较小的副作用或者可以具有其他有用的药理特性。
此外,该益处可以来自作为AMPK激活剂的式I化合物(例如尤其是当其声明本文描述的化合物可以具有更好的选择性并且可以产生较小的副作用,例如胃肠副作用)。
现将参考以下附图来描述体现本发明某些方面的优选的、非限制性实例:
图1,其显示了实施例1的化合物或实施例2c的化合物对AMPK磷酸化的作用。PC3细胞在无血清培养基中饥饿24小时后,加入0.3、0.6、1.2和2.5μM的实施例1的化合物或实施例2c的化合物并孵育另外4小时。该图提供了通过实施例1的化合物或实施例2c的化合物进行的AMPK磷酸化的代表性免疫印迹。在PC3细胞中,实施例1的化合物和实施例2c的化合物刺激AMPK磷酸化。
图2,其显示了选择的实施例的化合物中的化合物与总AMPK水平相比较对AMPK磷酸化的作用和对乙酰辅酶A(乙酰-CoA)羧化酶磷酸化(AMPK的底物)的作用。PC3细胞在无血清培养基中饥饿16小时后,加入1和5μM的选择的化合物并孵育另外4小时。该图提供了通过选择的实施例的化合物进行的AMPK的总水平(全-AMPK)和AMPK的水平与乙酰-CoA羧化酶磷酸化作用。选择的实施例的化合物在PC3细胞中刺激AMPK磷酸化并诱导乙酰-CoA羧化酶的磷酸化作用。
图3,其显示了实施例1和2c的化合物可以减低PP2C-α1介导的AMPK的去磷酸化作用。在试验中所测试的化合物的浓度为2.5、5和10μM(如图中所描述)。
实施例
通过以下实施例来阐明本发明,其中可以使用以下缩写:
BrdU 5-溴-2-脱氧尿苷
nBuLi 正丁基锂
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
ES 电喷雾
Et2O ***
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
LC 液相色谱法
MeOH 甲醇
MS 质谱法
MTBE 甲基叔丁基醚
NMR 核磁共振
THF 四氢呋喃
如果不包括制备路线,相关的中间产品可商购获得(例如来自Chemical Diversity,San Diego,CA,USA或其他可获得的商业来源)。
一般过程
在配备有ACE 3 C8柱子(30x3.0mm)的Sciex API 150 LC/ES-MS上以1mL/min的流速进行LC-MS。使用乙腈水溶液(含有0.1%TFA)的两个梯度***进行洗脱:A)5-100%,10min,然后2min 100%等度洗脱或B)90-100%,2min,然后2min 100%等度洗脱。也在Bruker EsquireLC/ES-MS上进行直接进口ES-MS。使用残余溶剂作为内标,在400.01MHz下,在Bruker Avance DRX 400分光计上记录1H核磁共振。
由苯甲酰氯合成苯甲酰异硫氰酸酯的一般过程
在室温下,向苯甲酰氯(5mmol)和三丁基溴化胺(0.15mmol)的甲苯(10mL)溶液的混合物中加入异硫氰酸钾(13mmol)水(10mL)溶液。室温下搅拌混合物18小时。分离相,并用甲苯(2×20mL)提取水相。合并的有机相用MgSO4干燥,经短的硅胶填料过滤并蒸干,得到苯甲酰异硫氰酸酯,根据 1H NMR,其具有高纯度。该物质直接用于下一步,不需进一步纯化。
实施例1
5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
(i)1-(3,4-二氯苯基)硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)]-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]脲
在氮气氛下,向3-三氟甲基苄脲(218mg,1mmol)的干燥THF(2mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷溶液,0.4mL)。在室温下搅拌混合物30min,并在随后逐滴加入3,4-二氯苯基异硫氰酸酯(204mg,1mmol)的干燥THF(2mL)溶液。5min后,HPLC分析显示完全反应为预期的产物。加入饱和NaHCO3(5mL)和Et2O(15mL)并分离相。用Et2O(2×15mL)提取水相。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤并用MgSO4干燥。真空中浓缩得到412mg的黄色油状物。通过快速色谱法纯化(二氧化硅,20-30%EtOAc的正己烷溶液),得到193mg(46%)的纯化产物,经1H NMR确认。
MS:m/z:422(M+H);纯度(HPLC):95.2%;1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 13.34(s,1H)7.81(s,1H)7.54-7.65(m,4H)7.47(s,2H)5.82(s,2H)5.02(br.s.,2H)
(ii)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[[3-(三氟甲基)苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
在0℃下,将溴(16mg,溶于0.5mL的EtOH中)逐滴加入到1-(3,4-二氯苯基)硫代氨基甲酰基]-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]脲(42mg,0.1mmol)的0.5mLEtOH溶液中。在搅拌30min后,HPLC-MS分析显示,几乎完全转化为产物。1.5小时后反应完成。加入水(3mL)并用Et2O(3×15mL)提取得到的水相。合并的有机相用盐水洗涤,用Na2SO4干燥并在真空中浓缩得到43.5mg的粗产物(大约90%纯度)。将该物质通过制备HPLC(碱性条件)纯化,XTerra Prep MS C18 5mm 19×50mm柱子,流速25ml/min,50mM pH10 NH4HCO3/ACN,5-97%ACN,在6min时,基于UV信号(254nm)收集馏分,得到21.7mg(52%)产物。HPLC纯度:98.5%,MS:m/z:420(M+H),1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.81(s,1H)7.70(d,J=7.81Hz,1H)7.60(d,J=7.81Hz,1H)7.49(t,J=7.69Hz,1H)7.40(d,J=8.55Hz,1H)7.06(d,J=2.44Hz,1H)6.79(dd,J=8.55,2.44Hz,1H)5.04(s,2H)。
实施例2
以下化合物(化合物(c)和(e)),是使用或者可以使用以上说明书中描述的步骤制备。
a)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[(4-(甲氧苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
b)4-[(4-氯苯基)甲基]-5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
c)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.48(d,J=8.55Hz,1H)7.39(ddd,J=11.35,7.81,1.83Hz,1H)7.22-7.31(m,2H)7.15(d,J=2.44Hz,1H)6.92(dd,J=8.55,2.69Hz,1H)4.97(s,2H).ESI MS m/z=388[M+H]+;
d)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[(3-氟苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
e)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[(苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.47(d,J=8.55Hz,1H)7.45(d,J=7.32Hz,2H)7.35(t,J=7.32Hz,2H)7.28-7.33(m,1H)7.14(d,J=2.44Hz,1H)6.92(dd,J=8.55,2.44Hz,1H)5.01(s,2H).ESI MS m/z=352[M+H]+;
f)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-苯乙基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
g)4-[2-[(4-氯苯基)-甲基-氨基]乙基]-5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
h)4-[2-(4-氯苯基)-硫基乙基]-5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
i)3-[[(5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-4-基]甲基]-N-甲基苯甲酰胺
j)5-[(6-氯-3-吡啶基)亚氨基]-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
k)4-[[4-[3,4-二氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]氨基]苯腈
l)4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
m)4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
n)3-[5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-4-基]甲基]-苯腈
o)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[[4-(1,2,4-***-1-基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
p)4-[1-(4-氯苯基)环丙基]-5-(4-氯苯基)亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
q)5-[(4-氯苯基)甲基亚氨基]-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
实施例3
N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
(i)N-[3-(3-三氟甲基苄基)-脲基硫代羰基]-苯甲酰胺
将3-(3-三氟甲基苄基)-脲(218mg;1.0mmol)和163mg(1.0mmol)苯甲酰异硫氰酸酯溶解于丙酮中并加热混合物至回流。在18小时的回流之后,HPLC-MS显示,在非常干净的反应中几乎完全转化为预期的产物。蒸干溶剂并将残留物溶于EtOAc(40mL)中。用2M HCl(5mL)、水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤,用MgSO4干燥有机相并在真空中浓缩得到347mg的淡黄色固体。HPLC-MS显示纯度大约为90%。
在接下来的步骤中使用未经进一步纯化的部分粗产物。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.95(dd,J=8.30,1.22Hz,2H)7.68(d,J=0.98Hz,1H)7.65(dd,J=8.79,7.57Hz,2H)7.59(d,J=7.08Hz,1H)7.51-7.57(m,3H)4.63(s,2H)。
(ii)N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
在室温下,将溴(17mg,0.5mL的EtOH溶液,0.1mmol)逐滴加入到40mg(0.1mmol)N-[3-(3-三氟甲基苄基)-脲基硫代羰基]-苯甲酰胺(来自以上步骤(i))的3.5mL EtOH溶液中。15min后HPLS-MS显示完全反应。在真空中去除溶剂得到51mg的橙色固体。用EtOAc粉碎固体,干燥后得到25 mg(63%)类白色固体的纯净产物。
30MS:[M+H]:380.0,HPLC纯度:99%。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.11(dd,J=8.42,1.10Hz,2H)7.70(s,1H)7.63-7.69(m,3H)7.57-7.62(m,1H)7.55(t,J=7.69Hz,2H)4.97(s,2H)。
实施例4
以下化合物(化合物(a)至(f)和(j)至(r))是使用或者可以使用本说明书中以上所描述的步骤来制备。
a)4-氟-N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
MS:[M+H]:398.0,HPLC纯度:100%,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm:8.19(dd,J=8.79,5.37Hz,2H)7.69(s,1H)7.62-7.67(m,2H)7.56-7.62(m,1H)7.26(t,J=8.79Hz,2H)4.94(s,2H);
b)2-(4-氟苯基)-N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酰胺
MS:[M+H]:412,HPLC纯度:100%,1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.64(s,1H)7.60-7.63(m,1H)7.57-7.60(m,1H)7.53-7.57(m,1H)7.31(dd,J=8.55,5.37Hz,2H)7.06(t,J=8.79Hz,2H)4.95(s,2H)3.86(s,2H);
c)4-氯-N-[2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
MS:[M+H]:382,0,HPLC纯度:100%,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.10(d,J=8.79Hz,2H)7.62(d,J=8.30Hz,2H)7.38-7.49(m,2H)7.21(ddd,J=6.23,4.15,2.08Hz,1H)4.78(s,2H);
d)4-氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
MS:[M+H]:364.0,HPLC纯度:100%,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.10(d,J=8.55Hz,2H)7.62(d,J=8.79Hz,2H)7.41(dd,J=8.67,5.49Hz,2H)7.21(t,J=8.91Hz,2H)4.78(s,2H);
e)4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
MS:[M+H]:380.0,HPLC纯度:100%,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.10(d,J=8.55Hz,2H)7.63(d,J=8.55Hz,2H)7.44(d,J=8.55Hz,2H)7.38(d,J=8.55Hz,2H)4.79(s,2H);
f)4-氯-N-[2-[2-(苯氧基)乙基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
MS:[M+H]:377.0,HPLC纯度:100%,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 8.12(d,J=8.55Hz,2H)7.63(d,J=8.79Hz,2H)7.30(dd,J=8.55,7.32 Hz,2H)6.93-6.99(m,3H)4.20(t,J=5.00Hz,2H)3.97(t,J=5.01Hz,2H);
g)4-氯-N-[2-[2-(4-氯苯基)-甲基-氨基]乙基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
h)4-氯-N-[2-[2-(4-氯苯基)-硫基乙基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
i)3,4-二氯-N-[2-[1-(4-氟苯基)环丙基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
j)3,4-二氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.78(s,2H)7.18-7.24(m,2H)7.38-7.43(m,2H)7.83(d,J=8.30Hz,1H)8.02(dd,J=8.55,1.95Hz,1H)8.24(d,J=1.95Hz,1H);
k)N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
MS:[M+H]:360,HPLC纯度:95%;
l)2,6-二氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
MS:[M+H]:398,HPLC纯度:95%;
m)2,4-二氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
MS:[M+H]:398,HPLC纯度:98%
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.80(s,2H)7.19-7.24(m,2H)7.39-7.44(m,2H)7.60(dd,J=8.42,2.08Hz,1H)7.79(d,J=1.71Hz,1H)7.91(br.s.,1H)13.71(br.s.,1H);
n)N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺
MS:[M+H]:414,HPLC 纯度:100%;
o)N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]-3,5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺
MS:[M+H]:466,HPLC纯度:95%;
p)3,4-二氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
MS:[M+H]:366,HPLC纯度:100%;
q)2-氯-6-氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
MS:[M+H]:382,HPLC纯度:100%;和
r)3,5-二氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺
MS:[M+H]:366,HPLC纯度:95%。
化合物4j-4r由式III的化合物通过与式IV的化合物反应来合成,其中L2是氯而W1是-C(O)-(取代的苯甲酰氯)。
化合物4j-4r按照以下方式作为小化合物库来合成:
在400μl的乙腈中,使5-氨基-2-(4-氟-苄基)-[1,2,4]噻二唑-3-酮和吡啶混 合。加入酰氯的100μl乙腈溶液。反应搅拌过夜。加入50μl 2M KOH以水解双取代的双产物。1天后用100μl的TFA酸化反应,用DMSO/甲醇/水稀释至2ml并用反相色谱进行纯化(ACE C8,5μm,21×50mm,流速25ml/min,梯度:水+0.1%TFA/乙腈,进行6分钟)。
实施例5
a)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-(2-苯氧基乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;和
b)5-(3,4-二氯-苯基氨基)-2-(2-苯氧基-乙基)-[1,2,4]噻二唑-3-酮
(i)(2-苯氧基-乙基)-脲
将2-苯氧基乙胺(137mg,1mmol)和尿素(300mg,5mmol)置于2mL微波小瓶中。加入浓HCl(200μL)和水(500μL)并在微波辐射下将混合物加热至150℃,反应30min。冷却后小瓶充满白色沉淀。通过过滤收集固体,并使用几份量的水洗涤。在真空干燥器中干燥后,分离出167mg(93%)的白色结晶物质产物。HPLC-MS显示产物由67%的产物和33%的二烷基化产物的混合物组成。通过快速色谱纯化:(二氧化硅,4-5%MeOH的CH2Cl2溶液),得到79mg(44%)的纯净产物,为白色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.28(dd,J=8.91,7.20Hz,2H)6.90-6.99(m,3H)4.02(t,J=5.37Hz,2H)3.51(t,J=5.37Hz,2H)。
(ii)(a)1-[(3,4-二氯苯基)硫代氨基甲酰基]-1-(2-苯氧基乙基)脲
(b)1-[(3,4-二氯苯基)硫代氨基甲酰基]-1-(2-苯氧基乙基)脲
向(2-苯氧基乙基)-脲(79mg,0.44mmol,来自以上步骤(i))的干燥THF(2mL)溶液中逐滴加入n-BuLi。在室温下搅拌混合物15min,然后逐滴加入3,4-二氯苯基异硫氰酸酯(89mg,0.44mmol)的干燥THF(2mL)溶液,1.5小时后HPLC显示起始原料几乎完全消失。加入饱和NaHCO3(5mL)和EtOAc(20mL)并使两相分离。用另外的20mL EtOAc来提取水相。合并的有机相用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤并用MgSO4干燥。真空中浓缩得到158mg黄色油状物, HPLC-MS显示两种产物具有预期的分子量,m/z=384
通过快速色谱(二氧化硅,30%EtOAc的正己烷溶液)纯化得到产物
a:29mg Tr=2.875min(ACE,10-97%CH3CN用3min,1mL/min):73%纯度,m/z=384
b:34mg(Fr 11-16)Tr=2.908min(ACE,10-97%CH3CN用3min,1mL/min):97%纯度,m/z=384
未对两种产物进行进一步表征。在两个独立的试验中将其环化。
iii)(a)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-(2-苯氧基乙基)-1,2,4噻二唑烷-3-酮;
(b)5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(2-苯氧基乙基)-[1,2,4]噻二唑-3-酮;
按照实施例1步骤(ii)中记载的方法,使步骤(ii)(a)和(ii)(b)的化合物发生环化得到产物。用RP-HPLC纯化得到需要的化合物。
5(a):MS:[M+H]:385.0,HPLC纯度:97%,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.42(d,J=8.67Hz,1H)7.24-7.31(m,2H)7.05(d,J=2.44Hz,1H)6.99-7.03(m,2H)6.92(tt,J=7.32,1.04Hz,1H)6.87(dd,J=8.67,2.52Hz,1H)4.10-4.16(m,2H)3.95-4.02(m,2H)
5(b)b:MS:[M+H]385.0,HPLC纯度:100%;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(s,1H)8.05(d,J=2.20Hz,1H)7.62(d,J=8.79Hz,1H)7.44(dd,J=8.79,2.44Hz,1H)7.27-7.34(m,2H)6.93-6.99(m,3H)4.17(t,J=4.88Hz,2H)4.00(t,J=4.88Hz,2H)。
实施例6
4-二苯甲基-5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮
用适当的起始原料,使用与实施例1和5描述的相同方法,除了最后的环化步骤用EtOAc代替EtOH作为溶剂之外来形成以下化合物。
MS:m/z=428[M+H]+,HPLC纯度:98%(ACE),96%(XTerra);1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.95(br.s.,1H)8.02(br.s.,1H)7.61(d,J=8.79Hz,1H)7.38-7.45(m,5H)7.33-7.38(m,2H)7.22(d,J=7.32Hz,4H)6.62(s,1H)。
实施例7
a)4-氯-N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]苯甲酰胺
(i)N-(氨基甲酰基硫代氨基甲酰基)-4-氯-苯甲酰胺
在30mL丙酮中,使4-氯苯甲酰异硫氰酸酯(395mg)与600mg尿素(5当量)混合,并在回流下搅拌1天。使反应浓缩并在***中使残留物成浆。通过过滤收集残留物并使用***洗涤。将白色固体溶于乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤得到的溶液,MgSO4干燥、过滤和浓缩得到白色固体,(0.35g,1.4mmol,70%收率)。
(ii)4-氯-N-(3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺;
使来自以上步骤(i)的N-(氨基甲酰基硫代氨基甲酰基)-4-氯-苯甲酰胺(350mg)与50mL乙酸乙酯混合。加入溴(224mg)的5mL乙酸乙酯溶液。30分钟后,加入10mL水和10mL甲醇。浓缩混合物并用水/甲醇将残留物磨碎,在真空中干燥得到白色固体产物0.25g,0.98mmol,70%收率。
(iii)3,4-二氯-N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]苯甲酰胺
在5mL DMF中使4-氯-N-(3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺(50mg,0.20mmol,1eq)和55mg(0.40mmol,2eq)碳酸钾混合。逐滴加入4-氟溴苄38mg(0.20mmol,1eq)的2mL DMF溶液。搅拌混合物15min,并在随后用100mL乙酸乙酯和100mL水稀释反应混合物。用2×100mL水和50mL盐水洗涤有机相,MgSO4干燥,过滤并浓缩。用快速色谱法(二氧化硅,40%EtOAc的己烷溶液)纯化残留物,得到白色固体产物8mg,22umol,11%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 5.17(s,2H)7.16-7.22(m,2H)7.50-7.56(m,2H)7.61-7.65(m,2H)8.19-8.23(m,2H)10.46(br.s.,1H),MS:[M+H]+,HPLC纯度:93%。
以下的化合物可以按照实施例7(a)公开的方法制备:
b)4-氯-N-[4-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]苯甲酰 胺
c)4-氯-N-[3-氧代-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]苯甲酰胺
d)N-[4-[(3-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
e)N-[4-[(3-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺
f)N-[4-[(3,4-二氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]-3,4-二氟-苯甲酰胺
g)3,4-二氯-N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]-苯甲酰胺
实施例8
以下化合物(a至d、f、k、l、o至r和w),是使用或者可以使用实施例1中所描述的步骤来制备,除了步骤(i)之外:
(i)在第一步中不使用碱来确保异硫氰酸酯衍生物与脲衍生物的伯胺(primary nitrogen)偶联;
(ii)使用20%的DMF的乙腈溶液作为溶剂;和
(iii)在80℃下搅拌反应混合物48小时。
a)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.74(s,3H)4.72(s,2H)6.92(q,J=5.13Hz,2H)7.24(q,J=5.13Hz,2H)7.45(dd,J=8.79,2.44Hz,1H)7.62(d,J=8.79Hz,1H)8.04(d,J=2.44Hz,1H),ESI MS m/z=382[M+H]+.,HPLC纯度:100%;
b)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(4-氯苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.81(s,2H)7.32(d,J=8.55Hz,2H)7.42-7.47(m,3H)7.63(d,J=8.79Hz,1H)8.05(d,J=2.44Hz,1H),MS:ESIMS m/z=386[M+H]+;HPLC纯度:95%;
c)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(3,4-二氟苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.80(s,3H)7.14-7.17(m,1H)7.36-7.47(m,3H)7.63(d,J=8.79Hz,1H)8.05(d,J=2.44Hz,1H),ESI MSm/z=388[M+H]+;HPLC纯度:100%;
d)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(3-氟苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.83(s,2H)7.09-7.18(m,3H)7.38-7.48(m,2H)7.63(d,J=8.79Hz,1H)8.05(d,J=1.22Hz,1H),MS:371[M+H]+,HPLC纯度:97%;
e)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮
f)5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-苯乙基-[1,2,4]噻二唑-3酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.89(t,J=7.08Hz,2H)3.87(t,J=7.08Hz,2H)7.19-7.34(m,5H)7.42(dd,J=8.79,2.44Hz,1H)7.62(d,J=8.79Hz,1H)8.02(d,J=1.71Hz,1H),MS:367[M+H]+,HPLC纯度:97%;
g)2-[2-[(4-氯苯基)-甲基-氨基]乙基]-5-[(3,4-二氯苯基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3酮
h)2-[2-(4-氯苯基)-硫基乙基]-5-[(3,4-二氯苯基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3酮
i)3-[[5-[(4-氯苯基)氨基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-2-基]甲基]-N-甲基-苯甲酰胺
j)5-[(6-氯-3-吡啶基)氨基]-2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑-3-酮
k)2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.82(s,2H)7.13-7.21(m,1H)7.36-7.48(m,2H)7.72-7.77(m,2H)7.78-7.84(m,2H),MS:388[M+H]+,HPLC纯度:95%;
l)2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.79(s,2H)7.12-7.20(m,1H)7.33-7.49(m,4H)7.70(d,J=9.03Hz,2H),MS:404[M+H]+,HPLC纯度:100%;
m)5-[(4-氯苯基)氨基]-2-[1-(4-氯苯基)环丙基]-1,2,4-噻二唑-3-酮
n)5-[(3,4-二氯苯基)甲氨基]-2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑-3-酮
o)2-[(4-甲氧苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.74(s,3H)4.74(s,2H)6.89-6.97(m,2H)7.22-7.29(m,2H)7.71-7.76(m,2H)7.76-7.82(m,2H),MS:382[M+H]+,HPLC纯度:100%;
p)2-[(4-氯苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.82(s,2H)7.29-7.36(m,2H)7.41-7.47(m,2H)7.73-7.77(m,2H)7.77-7.83(m,2H),MS:387[M+H]+,HPLC纯度:100%;
q)2-[(3-氟苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.84(s,2H)7.10-7.20(m,3H)7.37-7.46(m,1H)7.72-7.78(m,2H)7.77-7.84(m,2H),MS:370[M+H]+,HPLC纯度:100%;
r)2-[苯乙基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.90(t,J=7.08Hz,2H)3.88(t,J=7.08Hz,2H)7.19-7.34(m,5H)7.71-7.76(m,2H)7.76-7.82(m,2H),MS:360[M+H]+,HPLC纯度:95%;
s)2-[(4-甲氧苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮
t)2-[(4-氯苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮
u)2-[(3-氟苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮
v)2-[苯乙基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮
w)4-[[2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]氨基]苯腈
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 4.82(s,2H)7.13-7.20(m,1H)7.36-7.48(m,2H)7.75-7.82(m,2H)7.82-7.88(m,2H),MS:345[M+H]+,HPLC纯度:95%。
生物学试验
包括来源、肿瘤类型和形态的癌症细胞系的描述可以得自American Type Culture Collection(ATCC)或其网址(www.atcc.org)。该细胞系来自原发性肿瘤和转移性部位两者(例如,试验的主要是,MCF-7、MDA-MB231、HT-29、SKOV-3和PC-3)。
试验A
细胞增殖试验
试剂
Dulbecco’改良的Eagle培养基(D-MEM)+1000mg/L葡萄糖+GlutaMAXTM1+
丙酮酸盐(Gibco #21885-025)
V/V胎牛血清(Gibco 10500-064)
5-溴-2-脱氧尿苷(BrdU)
30二甲亚砜(DMSO)
在补加10%胎牛血清的D-MEM(Gibco 21885)中增殖PC-3癌细胞系。在96孔板中每孔接种15000个细胞并培养过夜。将培养基更换为不含血清的D-MEM,持续24小时。然后将培养基更换为不含血清的D-MEM, 该D-MEM包含作为载体对照的0.2%DMSO或者包含在四等份0.2%DMSO中含有0.3、0.6、1.2或2.5μM(或1.25、2.5、5、10μM(如以下表1中所示)的实施例1至实施例8中选择的化合物。在培养18小时之后,按照生产商的推荐加入BrdU。在BrdU存在下培养6小时后,去除培养基并使用“Cell Proliferation ELISA,BrdU colorimetric”Roche(11647229001),按照生产商的推荐测定BrdU掺入量。
结果
通过由BrdU掺入测定,相关浓度的测试化合物降低了PC-3细胞的增殖率。例如,在以上测定中,实施例1至实施例8选择的化合物相对于载体对照(其显示1单位的BrdU掺入量),在下表1中所示的浓度下显示了以下(近似)单位的BrdU掺入量。
表1
试验B
小鼠体内模型-试验1
5周龄无胸腺(Athymic)BALB/cA裸小鼠由Taconic(Denmark)提送并在隔绝条件下保持1周以适应环境。在6周时,在侧面对17只小鼠皮 下注射1.8×106MDA-MB-231人乳腺癌细胞(LGC Promochem-ATCC)的50/50v/v磷酸盐缓冲液(PBS)(Gibco 10010-015,Invitrogen)Matrigel HC(BD Biosciences)。
11天后,在16只小鼠中观察到明显的肿瘤。2只小鼠被处死,并且切开肿瘤并检查。2组中每组的7只小鼠通过腹膜内分别注射1-10mg/kg体重的测试化合物的79%PBS/20%Solutol HS 15(BASF)/1%DMSO溶液或载体对照,每日一次,共5-30天。通过颈脱位法处死小鼠并切开肿瘤。
组织学
在+4℃下,将肿瘤组织固定于PBS(包含4%w/v多聚甲醛(ScharlauPA0095,Sharlau Chemie SA,Spain))中,过夜。通过在+4℃下,在含有30%w/v蔗糖(BDH #102745C(www.vwr.com)的PBS中培养来冷藏保存肿瘤组织24小时并包埋于Tissue-Tek包埋培养基(Sakura Finetek Europa BV,Netherlands)中。生成10μm冰冻切片并用Mayers Hematoxylin(Dako)染色5分钟,用自来水脱色3×10分钟。用Dako faramount水封固培养基(aqueous mounting medium)封固切片并使用用Nikon coolpix 4500记录的Nikon Eclipse TS 100显微镜检查。
通过显微镜检查苏木素染色的冷冻切片分析来自使用测试化合物和载体处理的小鼠的肿瘤的形态。
小鼠体内模型-试验2
按照以上试验过程,但对16(不是17)只小鼠进行皮下注射。
6天后,在16只小鼠中观察到明显的肿瘤。2组中每组的8只小鼠通过腹膜内分别注射7.5mg/kg体重的测试化合物的79%PBS/20%SolutolHS 15(BASF)/1%DMSO溶液或载体对照,每日一次,共27天。每隔两天通过卡尺测量肿瘤大小。
在数天后,将第一组小鼠(用测试化合物处理)中肿瘤面积的结果与第二组(‘未处理’)小鼠进行对比。
如理解的那样,如以上所描述的试验B提供了许多可能的体内异种移植模型中的一种。可以对以上的试验B进行修改(例如改变一些或所有:测试化合物的制剂、细胞系和使用的小鼠的类型)。
试验C
AMPK和S-79ACC的激活
测试化合物
制备了实施例1、4至6和8的选择的化合物。通过使化合物溶于100%DMSO中制备10μM储备液。
细胞系和细胞培养
人PC3细胞购自LGC Promochem-ATCC(ATCC目录号CRL-1435)。将PC3细胞供养在包含5%胎牛血清(Gibco 10500-064)、25μg/ml庆大霉素(Gibco 20 15750)和1×非必需氨基酸(Gibco 11140)的Dulbecco改良的Eagle’s培养基(Gibco 21885)中。在37℃下,5%CO2的湿润气氛下培养细胞并通过胰蛋白酶化每隔两天进行传代。对于实验,在60-mm直径培养皿中,在具有10%胎牛血清的完全培养基中培养PC3细胞,生长至70%-80%汇合并在不含血清的Dulbecco改良的Eagle’s培养基中培养5小时。然后用10μM实施例1的化合物处理细胞24小时。DMSO的最终浓度不超过0.1%,其不影响AMPK或eEF2的磷酸化作用(0.1%DMSO用作对照)。
蛋白质印迹分析
PC3细胞在缓冲液(100mM TRIS pH 6,8、2%w/v十二烷基硫酸钠(SDS)、10mM NaF、10mMβ-甘油磷酸盐、1mM钒酸钠)中裂解。通过在4℃,14,000×g转速离心15分钟,去除细胞碎片,并将产生的上清液用于蛋白质印迹。使用BCA蛋白分析试剂盒(Pierce #23225)测定裂解物的蛋白质浓度。对于蛋白质印迹,将15μg蛋白质装载于用于AMPK或S-79ACC检测(Criterion precast gel Bio-Rad #345-0117)的4-12%双/三凝胶的每个孔中,并按照生产商的推荐进行。使凝胶印迹转移至硝化纤维滤膜(Hybond-C extra Amersham #RPN203E)上。用20mM TRIS pH 7.5、137mMNaCl、25%v/v Tween20和5%w/v脱脂奶粉阻滞滤膜30分钟。在具有磷酸化-AMPK(Thr172)或磷酸化-乙酰CoA羧化酶(Cell signalling #2531和#3661)或者具有全-AMPK抗体(Cell signalling #2532)的储备液中培养滤膜过夜。
用20mM TRIS pH 7.5,137mM NaCl,25%v/v Tween20清洗滤膜3×5min。在室温下,在具有第二抗体、过氧化物酶缀合山羊抗兔IgG(Jackson immunoResearch #111-035-003)的储备液中培养滤膜1小时。如上所述清洗滤膜3×10min。用SuperSignal West Dura ECL kit(Pierce #1859024)产生信号并呈现于Hyperfilm ECL Amersham #28906837)中。
结果
蛋白质印迹(Western blot)结果显示,来自实施例1、4至6和8的选择的化合物刺激AMPKε-亚基的Thr-172的磷酸化作用(与对照比较)并增加了磷酸化的乙酰辅酶A(AMPK的底物)的生成,如图1和2所示。
试验D
96孔板中一些细胞系的体外细胞毒性数据
SRB细胞毒性研究
接种细胞并在各种浓度测试化合物的存在下生长3天时间(72小时)。然后将细胞固定于平板上并暴露于染料sulphorhodamine B(SRB)中。各种量的增殖的抑制产生了标准曲线,从该标准曲线中确定IC50值。
A部分:将细胞接种至平板
在该测定中,根据为每个细胞系确定的接种密度,接种至96孔板。
黏附细胞:
1.收获细胞并计数。与收获和制备细胞悬液有关的所有过程将在II类罩(Class II hood)中进行。
2.测定使用无菌96孔板细胞培养板(Microtest flat bottom tissue culture plate,Falcon 3072)。
3.将细胞稀释至适当的接种密度。
4.添加100μL细胞悬液至孔B1至G12中。
5.添加100μL培养基至所有的空白孔(A1至A12,H1至H12)中。
6.在37℃下,在5%CO2培养箱中培养平板过夜。
悬液细胞:
1.收获细胞并计数。与收获和制备细胞悬液有关的所有过程将在II类罩中进行。
2.测定使用无菌96孔板细胞培养板(Microtest flat bottom tissue culture plate,Falcon 3072)。
3.将细胞稀释至适当的接种密度。
4.将100μL细胞悬液加至孔B1至G12中。
5.将100μL培养基加至所有的空白孔(A1至A12,H1至H12)中。
6.在接种后(after plating)立即添加药物至细胞中。
B部分:添加测试化合物至细胞中
7.制备测试化合物的化合物平板并将稀释的化合物转移至A部分中制备的测定平板中。
8.在化合物平板上添加100μL细胞培养基至孔B3-G3至B10-G10中。
9.在单独的管中,在细胞培养基中将受试品稀释至250μM,从而得到50μM的起始浓度。测试化合物的储备浓度为10mM,因此以1∶40稀释,得到250μM浓度。
10.添加200μL稀释批次的药物至空白孔B2至G2中并通过上下吸取3次进行混合。
11.从这些每个孔中转移100μL(使用多道吸液管)至孔B2至G2等并继续穿过板1∶2稀释至第10列中。丢弃第10列中每排额外的100μL。第11列包含DMSO对照。第12排包含100μL空白培养基。
12.DMSO对照与药物相同:将100%DMSO以1∶40稀释于培养基中。吸取100μL至化合物平板上的空白第11排。这里的25μL将被加至包含细胞的测定平板中,将得到0.5%的终浓度。
空白对照:吸取100μL空白培养基至第1和12排中,这里的25μL将被加至包含细胞的测定平板中。
13.使用一套新的吸管,将药物稀释液从化合物平板中转移至包含细胞的测定平板中(25μL稀释的药物转移至测定板中的100μL细胞中。终体积将为125μL)。从最低的药物浓度开始。
14.在37℃下,在5%CO2培养箱中培养测定平板3天。
C部分:细胞的固定和染色
在培养时间结束时,细胞需要固定并按照以下描述进行SRB测定:
1.从细胞培养室中的培养箱中转移平板至4℃下,使细胞静置1小时。
2.黏附细胞系:通过小心添加30μL冰冷50%v/v三氯乙酸(TCA BDH102863H)至每个孔中的细胞培养基中从而将细胞固定于平板,TCA的终浓度为10%v/v。
悬液细胞系:通过小心添加30μL冰冷80%v/v三氯乙酸(TCA BDH102863H)至每个孔中的细胞培养基中从而将细胞固定于平板,TCA的终浓度为16%v/v。
1.在4℃下培养1小时。
2.使平板浸没在含有蒸馏水的塑料容器中,使得每个孔充满水。使浸泡1分钟。轻弹清洗溶液至水池中并重复该清洗步骤另外四次。最终轻弹清洗溶液并置于空气中干燥。
3.当孔完全干燥时添加100μL 0.4%w/v Sulforhodamine B(SRBSigma S1402)的1%v/v乙酸溶液至每个孔中并在室温下培养30分钟。
4.轻弹SRB并通过使平板浸没于1%v/v乙酸中1分钟清洗四次。轻弹清洗溶液并置于空气中干燥。
5.当孔完全干燥时添加100μl的10mM Tris碱pH 10.5(用氢氧化钠溶液调节pH至10.5)。放置在平板振荡器上混合5分钟。使用SPECTRAmax微板分光光度计获取数据,在564nm处对平板读数。
试验E
克隆形成(clonogenic)测定结果
A部分:接种测定平板
在该测定中,以针对每个细胞系相应地确定的接种密度接种24孔板(Falcon目录号:353047)。
基础琼脂:
1.在微波炉中熔化1.6%琼脂(invitrogen Select Agar),并在水浴锅中冷却至40-42℃。
2.在水浴锅中将细胞培养基+20%FBS+2×任何其他需要的细胞培养补加物加热至40-42℃。允许进行至少30分钟从而使温度达到平衡。
3.将等体积的两种溶液混合,得到0.8%琼脂+培养基+10%FBS+1×细胞培养补加物。
4.添加0.2ml/孔,允许放置。可以将平板置于4℃下储存多达1周。
上层琼脂:
1.在微波炉中熔化0.8%琼脂(invitrogen Select Agar),并在水浴锅中冷却至40℃。
2.将培养基+20%FBS+2×任何需要的其他细胞培养补加物加热至 相同温度。
3.收获细胞并计数。与收获和制备细胞悬液有关的所有程序将在II类罩中进行。
4.用培养基将细胞稀释至适当的接种密度。
5.适当地用基础琼脂标记24孔板(如果平板储存在冰箱中,在接种之前将平板从4℃取出,放置约30分钟以使其升温至室温)。
6.为了接种,将等体积的培养基+20%FBS+2×细胞培养补加物+细胞与软琼脂0.8%溶液混合至15ml加盖的离心管中,轻轻地混合并添加0.2ml混合液至每个平行孔中(通常一式四份)。
7.在37℃下,在5%CO2培养箱中培养平板过夜。
B部分:添加测试化合物至细胞中
1.制备测试化合物的化合物平板,并在随后将稀释的化合物转移至A部分中制备的测定平板中。
2.在单独的管中,在细胞培养基中将测试化合物稀释至120μM,将得到40μM的起始浓度。
测试化合物的储备浓度是10mM,因此以1∶83.3稀释,从而得到120μM的浓度。
3.以1∶2制备药物测试溶液的稀释液,从120μM的起始浓度稀释3次,以制备20、10和5μM的测试药物浓度。
4.将每个测试浓度的200μL按四等份转移至每个孔中。第6列包含40μM测试化合物。第5列包含20μM测试化合物,第4列包含10μM测试化合物,以及第3列包含5μM测试化合物。
5.DMSO对照与药物相同:以1∶83.3稀释100%DMSO至培养基中。一式四份吸取200μL至化合物平板上的第2列中,其将得到0.4%的终浓度。
6.空白对照:一式四份每孔吸取200μL空白培养基至第1列中。
7.在37℃下,在5%CO2培养箱中培养测定平板2-3周。
C部分:细胞集落的染色和计数
在培养期结束时,根据以下描述,将需要对细胞集落染色并计数:
1.在每个孔的背部做标记将每个孔分为至少四部分。
2.在37℃下,在5%CO2湿润培养箱中用0.2ml 0.005%结晶紫对平板染色1小时。
3.使用解剖显微镜对每个测试组中每个孔的集落进行计数。
4.为了检查作为集落的一组细胞,至少每个集落必须具有50个细胞。
5.计算每组中每个孔的集落数的平均值,并用公式%T/C计算由测试化合物产生的细胞集落形成的抑制%,其中T是测试组,C是对照。
试验F
PP2C测定的去磷酸化作用
30℃下,在存在或不存在潜在的相互作用/酶促反应的抑制剂的条件下,在含有:40mM Hepes pH 7.45、2mM MnCl2、0.5mM DTT和0.125ng重组PP2C-α1(Abcam Ab51205)的缓冲液中,以10μL的总体积培养来自Invitrogen(PV4672)的高磷酸化的AMPK三聚体10(ng)(α1/β1/γ1)20分钟。通过添加40μL含有1%牛血清白蛋白(BSA)、10mM EDTA和抗磷酸化-AMPKα(Thr172)抗体(cell signaling #2531)的终止液,以1/1000的稀释度来终止反应。将样品转移至用谷胱甘肽覆盖的96孔平板(glutathione coated 96 well plated)(Pierce #15140)中并在4℃培养O/N。用PBS/0,05%Triton X-100清洗平板3次,每次200μL。在室温下用PBS/1%BSA和辣根过氧化物酶结合的山羊抗兔抗体(Jackson immunoresearch Laboratories Inc.#111-035-003),以1/10000的稀释度培养平板2小时。用PBS/0,05%Triton X-100清洗平板3次,每次200μL。通过添加100μL Liquid Substrate System for ELISA(Sigma,T0440)对测定进行显色5-30分钟。显色反应(developing reaction)通过在每个孔中添加25μL 1M终止。在450nm处测定吸光率,其中吸光率与p-T172AMPK的量相关联。
结果
如图3所示,实施例1和实施例2c的化合物具有降低PP2C-α1介导的AMPK的去磷酸化的能力。
Claims (36)
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯衍生物,
其中,
A代表C(=N-W-D)或S;
B代表S或C(-NH-W-D);
当:
A代表C(=N-W-D)并且B代表S时,则B和NH原子之间的键是单键;或
A代表S并且B代表C(-NH-W-D)时,则B和NH原子之间的键是双键;
X代表-Q-[CRxRy]n-;
W代表-[CRxRy]m-或-C(O)-[CRxRy]p-;
Q代表键、-N(Ra)-、-S-或-O-;
A1至A5分别代表C(R1)、C(R2)、C(R3)、C(R4)和C(R5),或者作为另外一种选择,A1至A5中最多两个可以独立地代表N;
D代表任选地被一个或多个R6基团取代的苯基、吡啶基或嘧啶基;
Rx和Ry独立地选自H、卤素、任选地被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个卤原子取代的芳基,或者使Rx和Ry连接,从而与和它们连接的碳原子一起形成非芳香族的3-至8-元环,所述环任选地包含1至3个杂原子,所述杂原子选自O、S和N,其中所述环自身任选地被选自卤素或任选地被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基的一个或多个取代基取代;
R1至R5独立地代表H、卤素、-R7、-CF3、-CN、-NO2、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)-N(R7a)R7b、-N(R7a)R7b、-N(R7)3 +、-SR7、-OR7、-NH(O)R7、-SO3R7、芳基或杂芳基,该芳基和杂芳基基团自身任选地并且独立地被一个或多个选自卤素和R16的基团取代,或者任选地使R1至R5中彼此相邻的任意两个连接,从而与式I化合物中必需苯环中的两个原子一起形成芳香族或非芳香族的3-至8-元环,任选地,所述环包含1至3个杂原子,所述杂原子选自O、S和N,其中所述环自身任选地被选自卤素、-R7、-OR7和=O的一个或多个取代基取代;
R6独立地代表氰基、卤素、-R8、-OR8、-N(R8)C(O)R8、-NR9R10、-SR11、-Si(R12)3、-OC(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)R14、-C(O)NR15aR15b、-S(O)2NR15cR15d、芳基或杂芳基,该芳基和杂芳基基团自身任选地并且独立地被一个或多个选自卤素和R16的基团取代,或者任选地使R6基团中彼此相邻的任意两个连接,从而与式I化合物中必需苯环中的两个原子一起形成芳香族或非芳香族的3-至8-元环,任选地,所述环包含1至3个杂原子,所述杂原子选自O、S和N,其中所述环自身任选地被选自卤素、-R7、-OR7和=O的一个或多个取代基取代;
R7选自H或C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基和杂芳基,其中后四个基团任选地被一个或多个卤原子取代;
R7a和R7b独立地选自H或C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基和杂芳基,或者任选地使R7a和R7b连接,从而与和它们连接的氮原子一起形成芳香族或非芳香族的3-至8-元环,任选地,所述环包含1至3个杂原子,所述杂原子选自O、S和N,其中所述环自身任选地被选自卤素、-R7、-OR7和=O的一个或多个取代基取代;
Ra、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15a、R15b、R15c和R15d独立地代表H或R16;
R16代表任选地被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基;
n代表1或2;
m代表0、1或2;
p代表0、1或2;
条件是,当D是苯基时,则A1至A5中的至少一个不是(C-H)和/或D被一个或多个-R6基团取代。
2.如权利要求1所述的化合物,其中,每个R6独立地代表-CN、-CF3、-OCF3、-F或–Cl。
3.如权利要求1或2所述的化合物,其中,A1至A5中的至少一个不是(C-H)和/或D被一个或多个-R6基团取代。
4.如权利要求1或2所述的式I的化合物,其中,B代表S。
5.如权利要求1或2所述的式I的化合物,其中,Rx和Ry独立地选自H、任选地被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基、任选地被一个或多个卤原子取代的芳基,或者使Rx和Ry连接,从而与和它们连接的碳原子一起形成非芳香族的3-至6-元未取代的环。
6.如权利要求5所述的式I的化合物,其中,所述一个或多个卤原子为氯原子。
7.如权利要求1或2所述的式I的化合物,其中,X代表-CH2-、-CH2CH2-、-O-CH2CH2-、-N(CH3)-CH2CH2-、-S-CH2CH2-、1,1-环丙基或-C(H)(4-氯苯基)-。
8.如权利要求1或2所述的式I的化合物,其中,R1至R5中的至少一个如果存在,代表卤素、-R7、-CF3、-CN、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)-N(R7a)R7b、-N(R7)3 +、-SR7、-OR7或-NH(O)R7,或者任选地使R1至R5中彼此相邻的任意两个连接,从而与式I化合物中必需苯环的两个原子一起形成芳香族的或非芳香族的3-至8-元环,所述环任选地包含1至3个杂原子,所述杂原子选自O、S和N,其中所述环自身任选地被选自卤素、-R7、-OR7和=O的一个或多个取代基取代。
9.如权利要求8所述的式I的化合物,其中,R1至R5中的至少一个如果存在,代表4H-[1,2,4]-***基、-OR7、-Cl、-F、-CF3、-CN或-C(O)-N(R7a)R7b。
10.如权利要求1所述的式I的化合物,其中,R6独立地代表-C(O)NR15aR15b、氰基、-Br、-Cl、-F、-R8、-OR8、-NR9R10、-SR11、-C(O)OR13、-C(O)R14、-S(O)2NR15cR15d、芳基或杂芳基,该芳基和杂芳基基团自身任选地并且独立地被选自卤素和R16的一个或多个基团取代,或者任选地使R6基团中彼此相邻的任意两个连接,从而与式I化合物中必需苯环的两个原子一起形成喹啉、四氢喹啉、异喹啉或四氢异喹啉,其中喹啉、四氢喹啉、异喹啉或四氢异喹啉部分的另外环***自身任选地被选自卤素、-R7、-OR7和=O的一个或多个取代基取代。
11.如权利要求10所述的式I的化合物,其中,R6独立地代表-R8、-CN、-OCF3、-Br、-Cl、-F、-OR8、-NR9R10或-SR11。
12.如权利要求10所述的式I的化合物,其中,n代表1或2;m代表0或1;和/或p代表0或1。
13.如权利要求10所述的式I的化合物,其中,W代表直接的键、-CH2-、-C(O)-或-C(O)CH2-。
14.如权利要求12所述的化合物,其中,W代表-C(O)-或-C(O)CH2-。
15.如权利要求1所述的化合物,其选自:
i)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
iv)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[(3,4-二氟苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
vi)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-[(苯基)甲基]-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
xix)4-氟-N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xx)2-(4-氟苯基)-N-[3-氧代-2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酰胺;
xxi)4-氯-N-[2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxii)4-氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxiii)4-氯-N-[2-[(4-氯苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxiv)4-氯-N-[2-[2-(苯氧基)乙基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxviii)3,4-二氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxix)N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺;
xxx)2,6-二氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxxi)2,4-二氯-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxxii)N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺;
xxxiii)N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]-3,5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺;
xxxiv)3,4-二氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxxv)2-氯-6-氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxxvi)3,5-二氟-N-[2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]苯甲酰胺;
xxxvii)5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-4-(2-苯氧基乙基)-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
xxxviii)5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(2-苯氧基乙基)-[1,2,4]噻二唑-3-酮;
xxxix)4-二苯甲基-5-(3,4-二氯苯基)亚氨基-1,2,4-噻二唑烷-3-酮;
xl)4-氯-N-[4-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑烷-5-亚基]苯甲酰胺;
xlvi)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮;
xlvii)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(4-氯苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮;
xlviii)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(3,4-二氟苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮;
xlix)1,5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-(3-氟苄基)-[1,2,4]噻二唑-3酮;
li)5-(3,4-二氯苯基氨基)-2-苯乙基-[1,2,4]噻二唑-3酮;
lvi)2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lvii)2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lxi)2-[(4-甲氧苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lxii)2-[(4-氯苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lxiii)2-[(3-氟苯基)甲基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
lxiv)2-[苯乙基]-5-[[4-(三氟甲基)苯基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-酮;
和
lxix)4-[[2-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基]氨基]苯腈。
16.一种药物制剂,其包含如权利要求1至15中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或其酯衍生物,所述化合物、盐或酯衍生物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合。
17.一种组合产品,其包含:
(A)如权利要求1至15中任一项所定义的式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其酯衍生物;和
(B)在癌症治疗中有用的其他治疗剂,
其中,使组分(A)和(B)中的每一个与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合配制。
18.如权利要求17所述的组合产品,其包含药物制剂、在癌症治疗中有用的其他治疗剂和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体,所述药物制剂包含权利要求1至15中任一项所定义的式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其酯衍生物。
19.如权利要求17所述的组合产品,其包含试剂盒,所述试剂盒包含以下组分:
(a)药物制剂,其包括如权利要求1至15中任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯衍生物,所述化合物、盐或酯衍生物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合;和
(b)药物制剂,其包含在癌症治疗中有用的其他治疗剂与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物;
其中组分(a)和(b)各自以适于与彼此联合给药的形式提供。
20.如权利要求19所述的试剂盒,其中,所述组分(a)和(b)在癌症治疗中适于顺序、单独和/或同时使用。
21.如权利要求17至20中任一项所述的组合产品,其中,所述其他治疗剂选自:
(i)细胞抑制剂,或其药学上可接受的盐;
(ii)血管生成抑制剂,或其药学上可接受的盐;
(iii)他莫昔芬,或其药学上可接受的盐;
(iv)芳香酶抑制剂,或其药学上可接受的盐;
(v)曲妥珠单抗(赫赛汀),或在癌症治疗中有用的其他抗体;
(vi)酪氨酸激酶抑制剂,或其药学上可接受的盐。
(vii)格列酮,或其药学上可接受的盐;
(viii)双胍,或其药学上可接受的盐;
(ix)他汀,或其药学上可接受的盐;
(x)哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性抑制剂,或其药学上可接受的盐;
(xi)寡霉素,或其药学上可接受的盐;
(xii)AICAR(氨基咪唑甲酰胺核苷酸),或其药学上可接受的盐;
(xiii)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂,或其药学上可接受的盐;
(xiv)A-769662,其为6,7-二氢-4-羟基-3-(2'-羟基[1,1'-联苯]-4-基)-6-氧代-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈,或其药学上可接受的盐;
(xv)D942,其为5-(3-(4-(2-(4-氟苯基)乙氧基)-苯基)丙基)呋喃-2-羧酸,或其药学上可接受的盐;
(xvi)AM251,其为1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-N-(1-哌啶基)吡唑-3-甲酰胺,或其药学上可接受的盐;
(xvii)SIRT1激活剂,或其药学上可接受的盐;和/或
(xviii)红景天甙,或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的组合产品,其中,所述其他治疗剂选自顺铂、阿霉素、他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、赫赛汀、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、卡奈替尼、舒尼替尼、凡德他尼、瓦他拉尼、索拉非尼、来氟米特、拉帕替尼、罗格列酮、二甲双胍、氟伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、洛伐他汀和雷帕霉素。
23.如权利要求22所述的组合产品,其中,所述其他治疗剂选自顺铂、阿霉素、他莫昔芬和赫赛汀。
24.如权利要求1至15中任一项所定义的式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其酯衍生物,或者如权利要求17至23中任一项所定义的组合产品在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
25.如权利要求1至15中任一项所定义的式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其酯衍生物,或者如权利要求17至23中任一项所定义的组合产品在制备用于抑制细胞增殖的药物中的用途。
26.如权利要求20所述的试剂盒、如权利要求24所述的用途、如权利要求25所述的用途,其中,所述癌症为实体瘤或造血肿瘤。
27.如从属于权利要求25的权利要求26所述的试剂盒或用途,其中所述癌症是结肠、乳腺或***的实体瘤。
28.如从属于权利要求25的权利要求26所述的试剂盒或用途,其中所述癌症是乳腺癌。
29.如从属于权利要求25的权利要求26所述的试剂盒或用途,其中所述癌症是造血肿瘤,所述造血肿瘤是白血病。
30.一种试剂盒,其包含:
(I)如权利要求19、权利要求20至23或从属于权利要求19的权利要求26至29中任一项所述的组分(a)和(b)中的一种;以及
(II)将该组分与两种组分中的另一种联合使用的说明。
31.一种制备如权利要求19、权利要求20至23或从属于权利要求19的权利要求26至29中任一项所定义的试剂盒的方法,该方法包括将组分(a)与组分(b)组合,从而使两种组分适合于彼此联合给药。
32.如权利要求1至15中任一项所定义的式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其酯衍生物,在制备治疗糖尿病的药物中的用途。
33.如权利要求32所述的用途,其中,所述糖尿病为2型糖尿病。
34.一种制备如权利要求1至15中任一项所定义的式I的化合物的方法,
(i)对于式I的化合物,其中A代表S,式IIa的化合物发生环化作用,
(ii)对于式I的化合物,其中A代表S,W代表-[CRxRy]m-并且m代表1或2,式III的化合物与式IV的化合物反应,
L2-W1-D IV
其中,L2代表适当的离去基团,W1代表-[CRxRy]m-,其中m代表1;
(iii)对于式I的化合物,其中A代表S、W代表-[CRxRy]m-并且m代表0,如以上所定义的式III的化合物与式V的化合物反应,
L3-D V
其中L3是适当的离去基团;
(iv)对于式I的化合物,其中A代表S,W代表-C(O)-[CRxRy]p-,如以上所定义的式III的化合物与式VI的化合物反应,
L4-W2-D VI
其中,L4是适当的离去基团或-OH并且W2代表-C(O)-[CRxRy]p-;
(v)对于式I的化合物,其中A代表S,并且Q是键、-O-或-S-,式VII的化合物与式VIII的化合物反应,
其中,L5是适当的离去基团,以及Q是键、-O-或-S-,并且n为1或2;
(vi)对于式I的化合物,其中W是-[CRxRy]m-,式IX的化合物与式X的化合物反应,
其中,L6代表适当的离去基团,
H2N-W-D X;
和
(vii)对于式I的化合物,其中B代表S,式IIb的化合物发生环化作用,
35.一种制备如权利要求16所定义的药物制剂的方法,该方法包括使如权利要求1至15中任一项所定义的式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其酯衍生物,与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体组合。
36.一种制备如权利要求17至23中任一项所定义的组合产品的方法,该方法包括使如权利要求1至15中任一项所定义的式I的化合物,或其药学上可接受的盐,或其酯衍生物,与在癌症治疗中有用的其他治疗剂组合。
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