CN102596196A - 用于诱导程序性细胞死亡的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于诱导或促进细胞中非caspase依赖性细胞凋亡的方法,该方法包括向细胞施用有效量如本文所描述的式I化合物。本发明还涉及通过给予需用药的受体有效量的式I化合物而治疗或预防疾病和失调的方法,其中该化合物在受体的至少一个细胞中诱导或促进非caspase依赖性细胞凋亡。
Description
技术领域
本发明通常涉及用于诱导或促进非caspase依赖性细胞凋亡和抑制mTOR活性的方法。本发明还涉及与异常/不需要的细胞生长和/或增殖相关的疾病和状况的治疗。
背景技术
程序性细胞死亡是进化上保守的途径,其的激活导致能量依赖性细胞***机制。在文献中通常描述了两种形式的程序性细胞死亡,细胞凋亡或caspase依赖性细胞死亡和非caspase依赖性细胞死亡。Caspase依赖性凋亡是两种程序性细胞死亡类型中被更好表征的途径,以致术语程序性细胞死亡和凋亡通常可交替使用。Caspases介导细胞凋亡涉及一组蛋白酶,caspases的顺序激活,并且可以通过如FAS和TNFR的死亡受体的结扎激活(外在途径),或通过线粒体去极化激活(内在途径)。具有促凋亡(Bak、Bax等)和抗凋亡成员(Bcl2、Bclx)的Bcl2蛋白家族控制线粒体的完整性,并且,采用内在途径的决定取决于外部线粒体膜中促凋亡和抗凋亡成员的比率。
非Caspase依赖性细胞死亡包括当细胞在不存在capase激活下死亡时发生的事件。自我吞噬是表征最多的非caspase依赖性程序性细胞死亡途径,并经常被称为型程序性细胞死亡。它涉及自噬体的受控形成,双膜细胞质囊泡,其可与溶酶体融合因而导致在自噬体内分子的消化。自我吞噬被Akt-mTOR途径控制并涉及关键蛋白例如Beclin-1和第III类PI3激酶。它是一条激活的途径以促进细胞生存,但是由于调用的固有机制,也可以导致细胞死亡。其它用于非caspase依赖性细胞死亡的途径,包括非caspase依赖性细胞凋亡综述于Hail et al,2006中。
众多研究显示大部分化疗药剂通过激活细胞凋亡途径诱导细胞死亡,由于高细胞内抗凋亡阻滞剂如XIAP水平而抵抗细胞凋亡是化疗抗性的主要原因。实际上,如XIAP的细胞凋亡阻滞剂的分子或药物靶向导致反向的化疗抗性(参见,例如,Alveroet al,2006;Kluger et al,2007)。异常的细胞生长和/或增殖也与多种疾病状况相关并且在细胞凋亡诱导剂治疗应用上的兴趣越来越大。
如本文所描述的,本发明人识别了一类异黄酮化合物,其诱导人类细胞中的非caspase依赖性非自噬程序性细胞死亡,因此开创了一系列新型治疗途径。
发明内容
根据一方面,提供一种用于诱导或促进细胞中非caspase依赖性细胞凋亡的方法,该方法包括向细胞施用有效量的式(I)化合物
其中
R1为氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素或OC(O)R7,
R2和R3独立地为氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、卤素或OC(O)R7,
R4,R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、酰基、氨基、C1-4-烷基氨基或二(C1-4-烷基)氨基、OC(O)R7或OR8,
R7为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或氨基,和
R8为芳基或芳基烷基,
R9和R10独立地为氢、羟基、烷基、烷氧基或卤素,和
图代表单键或双键,
或其药学上可接受的盐或衍生物。
在一种实施方案中,该化合物为3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基苯并二氢吡喃-7-醇,结构为:
在另一可选的实施方案中,该化合物为3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇,结构为:
向细胞施用化合物可在体外、半体内或体内进行。
在一个特别实施方案中该细胞不为癌症细胞。作为例子,该细胞可为心肌细胞或免疫细胞。该免疫细胞可为增殖T细胞。
根据第二方面,提供一种用于抑制细胞中mTOR活性的方法,该方法包括向细胞施用有效量如本文所描述的式(I)化合物。
典型地,抑制mTOR活性包括mTOR的脱磷酸作用。
根据第三方面,提供一种用于治疗或预防疾病或状况的方法,该方法包括向需用药的受体给予有效量如本文所描述的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或衍生物,可选地与一种或多种药学上可接受的稀释剂、佐剂和/或赋形剂结合,其中该化合物在受体的至少一个细胞中诱导或促进非caspase依赖性细胞凋亡。
根据第四方面,提供一种用于治疗或预防疾病或状况的方法,该方法包括向需用药的受体给予有效量如本文所描述的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或衍生物,可选地与一种或多种药学上可接受的稀释剂、佐剂和/或赋形剂结合,其中该化合物在受体的至少一个细胞中抑制mTOR活性。
在根据第三或第四方面的特别实施方案中,该细胞不为癌症细胞。作为实施例子,该细胞可为心肌细胞或免疫细胞。
典型地,根据第三或第四方面,该疾病或状况与异常或另外不需要的细胞生长或增殖相关。在一种实施方案中,该疾病或状况可选自器官狭窄或再狭窄、移植排斥反应或类风湿关节炎。当该细胞增殖为T细胞增殖时,该疾病或状况可选自T细胞白血病、自身免疫性疾病、和移植或移植排斥反应例如移植物抗宿主病。自身免疫性疾病包括,但不限于,硬化、银屑癣、狼疮、类风湿关节炎、阿狄森氏病、传染性单核细胞增多症、塞泽里氏综合症和Epstein-Barr病毒感染。
用于治疗器官狭窄或再狭窄的该化合物或包括该化合物的组合物可被涂层或另外与支架结合以导入冠状动脉。该支架可如此,其中该化合物或组合物可经历一段时间而从支架中洗脱以实现所需的结果。
在一种实施方案中,该化合物为3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基苯并二氢吡喃-7-醇,结构为:
在另一可选的实施方案中,该化合物为3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇,结构为:
根据第五方面,提供一种用于治疗或预防与异常或另外不需要的细胞生长和/或增殖相关的疾病或状况的药剂,该药剂包括如本文所描述的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或衍生物。
根据第六方面,提供如本文所描述的式(I)化合物用来制造用于诱导或促进细胞中非caspase依赖性细胞凋亡的药物的用途。
根据第七方面,提供如本文所描述的式(I)化合物用来制造用于抑制细胞中mTOR活性的药物的用途。
根据第八方面,提供如本文所描述的式(I)化合物用来制造用于治疗或预防疾病或状况的药物的用途,其中该化合物在受体的至少一个细胞中诱导或促进非caspase依赖性细胞凋亡。
根据第九方面,提供如本文所描述的式(I)化合物用来制造用于治疗或预防疾病或状况的药物的用途,其中该化合物在受体的至少一个细胞中抑制mTOR活性。
根据第十方面,提供一种用于递送至少一种活性药剂至受体细胞或组织的可植入医疗装置,其中该至少一种活性药剂包括如本文所描述的式(I)化合物。
典型地,该化合物被涂层或另外结合该装置以将该化合物给予至该细胞或组织。可选地,该装置还包括一种或多种其它活性药剂。
在一种实施方案中,该可植入医疗装置为药物洗脱支架。
典型地,根据上述方面和实施方案,该受体为人类。在其它实施方案中,该受体可选自,但不限于:灵长类动物、绵羊、牛、犬科动物、猫科动物、猪、马和鼠科动物。
附图说明
本发明现在将仅通过非限制性实施例的方式参考附图进行描述。
图1.(A)用浓度增加的化合物1处理EOC细胞24小时,并且如本文所描述的测定细胞生存能力。显示的结果代表三个独立的实验。(B)不处理对照细胞,和用化合物1(10g/ml)处理24小时的细胞被Hoechst和PI染色并通过流式细胞仪分析。(C)在细胞溶解产物中测量Caspase活性,该细胞溶解产物由用浓度增加的化合物1或2μM紫衫醇处理24小时的细胞获得。
图2.用10g/ml化合物1处理EOC细胞指定的时间,并且通过蛋白质印迹分析全细胞溶解产物的XIAP(A)和磷-Akt(p-Akt)(B)。β-肌动蛋白和Akt印迹证明均布负载。(C)在Z-VAD-FMK(20μM)或3-MA(10μM)的存在或不存在条件下,用浓度增加的化合物1处理细胞24小时。这些数据代表那些从所有分析的EOC细胞株获得的结果。
图3.用10g/ml化合物1处理EOC细胞指定的时间,并且通过蛋白质印迹分析全细胞溶解产物的(A)磷-mTOR和pS6k;(B)LC3-II;和(C)如本文所描述的8磷蛋白质水平。β-肌动蛋白、mTOR、和S6k印迹证明均布负载。
图4.非刺激(A)或用10g/ml化合物1处理2h(B)的EOC细胞共焦显微镜图像。注意在B而非A(红箭头)中出现的细胞内泡。被JC-1染色;非刺激(C)或用10μg/ml化合物1处理2h(D)的细胞荧光显微镜图像。圆箭头指向在非刺激细胞中的红色着色点;菱形结尾箭头指向具有一些线粒体去极化的细胞;和箭头指向亮绿荧光细胞,显示大多数线粒体已经去极化。
图5.用10μg/ml化合物1处理EOC细胞1h(A)和4h(B),用JC-1染色,并通过流式细胞仪分析。结果来自有代表性的细胞株。相似的结果从其它细胞株获得。
图6.(A)由用10μg/ml化合物1处理的EOC细胞制备的细胞溶解产物和线粒体组分的蛋白质印迹分析。分析全部细胞溶解产物的全长Bid,和分析线粒体组分的Beclin-1和Bax。β-肌动蛋白和VDAC作为载量参物显示。(B)衍生自化合物1(10μg/ml,1h)处理的EOC细胞线粒体组分的抗-Beclin免疫沉淀反应的蛋白质印迹分析,用抗-Bcl-2和抗-Bak探测。
图7.用化合物1(10μg/ml)处理EOC细胞指定的时间,并且如本文所描述的制备细胞核部分。AIF和EndoG水平通过蛋白质印迹分析测定。拓扑异构酶I(Topo-I)作为载量参物显示。
图8.EOC瘤在NCR裸鼠皮下建立,并且如本文所描述的给予治疗。肿瘤尺寸通过测径器测量。(A)EOC瘤增殖动力学和(B)来自服用溶媒对照、紫杉醇、卡铂、或化合物1的小鼠的终端肿瘤质量;(C)来自服用溶媒或化合物1(50 or 100444mg/kg)的代表性小鼠的离体肿瘤;(D)溶解来自代表性小鼠的肿瘤并且通过蛋白质印迹分析磷-S6激酶(p-S6K)和总S6激酶(S6K)。(E)通过IHC.分析小鼠肿瘤石蜡切片的Endo的位置。相对于溶媒*p=0.02。
图9.通过FACS分析测量Caspase抑制剂I(z-VAD-fmk)对化合物10诱导的细胞凋亡和胰腺癌细胞细胞坏死的影响A.HPAC、B.MIAPaCa-2细胞在加入10μM化合物10之前用10μM z-VAD-fmk预培养。42-46小时后,收获细胞并且通过FACS分析检测细胞凋亡。作为阳性caspase依赖性对照,用Fas-激活抗体(CH-11,Upstate)挑战HPAC细胞,而将MIAPaCa-2细胞置于50ng/mL TRAIL(Alexis)中。在每一图谱中,记录和分析10,000个门控事件。全部实验一式三份完成,误差条代表一个标准偏差。
图10.通过FACS分析测量胰腺癌细胞中原位caspase活性。(A)化合物10处理(10μM,24hr)和未处理的MIAPaCa-2细胞中Caspase-2、-3和-9的活性直方图;(B)化合物10处理(10μM,24hr)和未处理的HPAC细胞中caspase-2、-3和-9的活性直方图;(C)化合物10处理(10μM,24hr)和未处理的PANC-1细胞中caspase-2、-3和-9的活性直方图。全部实验一式三份完成,误差条代表一个标准偏差。
图11.细胞凋亡不可缺少的关键调控蛋白和p21和p53的蛋白质印迹分析。(A)MIAPaCa-2细胞中caspase 2、caspase 9、XIAP、Bcl-2、Bid和MIAPaCa-2和HPAC细胞中的Akt蛋白质印迹分析。(B)蛋白质印迹分析MIAPaCa-2和HPAC细胞中p21和p53的表达。在两组数据中,用10μM化合物10处理细胞0、4、8、16、24和48小时。细胞被溶解、离心制备并收集溶解产物。每一时间点的各自细胞溶解产物(25μg)样品通过SDS-PAGE分离、转移至PVDF膜并用指向靶向抗原的抗体探测。蛋白质负载按GAPDH标准化并且所显示的GAPDH数据是有代表性的复制研究(RDI)。(C)蛋白质印迹分析由经化合物10(5和10μg/ml)处理48小时的PANC-1细胞释放的细胞色素C。进行一个平行实验,其中在蛋白质印迹分析之前分离细胞质和线粒体组分。包括Cox-4以显示细胞质和线粒体制备的完整性,并且蛋白质负载按β-肌动蛋白标准化。
图12.化合物10对HPAC和MIAPaCa-2细胞的线粒体膜电位的影响。将MIAPaCa-2细胞置于0μM(A)、或100μM(B)化合物10中48小时。来自完好的、极化线粒体的聚集JC-1红色荧光显示于Y轴,而来自带有去极化线粒体的凋亡细胞的单体JC-1绿色荧光显示于X轴。上左象限定义为极化细胞。上右和下右象限的和定义为去极化细胞。在每一图谱中,记录和分析10,000个门控事件。随着化合物10浓度的增加,测量HPAC(C)或MIAPaCa-2(D)细胞中的线粒体膜电位。全部实验一式三份完成。
图13.化合物10对MIAPaCa-2、HPAC和PANC-1细胞中细胞周期进程的影响。(A)未处理和化合物10处理(10μM,4hr和24hr)的MIAPaCa-2细胞、HPAC细胞和PANC-1细胞的代表性FACS直方图。闸门:M1=sub-G0/G1,M2=G0/G1,M3=S,M4=G2/M和M5=多倍性细胞。在每一图谱中,记录和分析10,000个门控事件。全部实验一式三份完成;(B)细胞周期分布的结合图。将细胞置于10μM化合物10中0、4、24和48小时。细胞固定于乙醇中,用碘化丙啶染色并通过FACS分析。全部实验一式三份完成,误差条代表一个标准偏差。
具体实施方式
贯穿该说明书和随后的权利要求,除非另有要求,词“包括”、和变种例如“包括”或“包括”,应当被理解为意味着包括声称的整数、或步骤、或整数或步骤的组,但不排除其他任何整数、或步骤、或整数或步骤的组。
本文所用冠词“一”和“一”指一种或多于一种(即至少一种)的语法对象物。作为例子,“一种要素”意指一种要素或多于一种要素。
本文所用术语“治疗”、“治疗”、“预防”和“预防”指以任何方式治疗状况或症状、预防状况或疾病的建立、或另外预防、阻碍、延迟、或倒转状况或疾病或其他不希望的症状的进程的任何和全部用法。因而应在它们最广泛的范围内考虑术语“治疗”和“预防”等。例如,治疗不必然意味着治疗病人直至完全康复。
本文所用术语“有效量”和“有效剂量”包括在它们含义内药剂或化合物的无毒但足够量或剂量以提供所需效果。不同受体所需的精确量或剂量将依因素例如治疗物种、受体的年龄和通常状况、待治疗状况的严重程度、给予的具体药剂和给药方式等等而不同。因而,不可能指定精确“有效量”或“有效剂量”。然而,对于任何特定情况,适当的“有效量”或“有效剂量”可由本领域普通技术人员仅进行例行实验而确定。
术语“药学上可接受的盐”指带有电荷的有机或无机部分,并可与药学药剂结合给予,例如,作为盐中的反-阳离子或反-阴离子。药学上可接受的阳离子是本领域技术人员已知的,且包括但不限于钠、钾、钙、锌和季铵。药学上可接受的阴离子是本领域技术人员已知的,且包括但不限于氯化物、醋酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
术语“药学上可接受的衍生物”指活性化合物的衍生物在向接受者给予时,能够直接或间接提供母体化合物或代谢物、或自身显示活性。前药包括在本发明的范围内。
本文所例举的化合物1和10是对一系列癌症细胞株具有抗-增殖活性的苯基取代异黄烷化合物家族的成员。本申请描述了在人类细胞中非caspase依赖性非自噬细胞死亡途径被该家族化合物的激活至少在化合物1例中与mTOR的去磷酸化相关。如本文所例举的,证明了抗紫杉醇细胞株在化合物1的存在下经历了非caspase依赖性细胞死亡,通过下调p-mTOR、Beclin-1线粒体易位,核酸酶EndoG的细胞核易位、和DNA裂解表征。细胞死亡不是自噬作用,在细胞凋亡诱导剂的存在下进行,并因此在本文称为“非caspase依赖性细胞凋亡”。相似地,化合物10被证明诱导细胞周期阻滞,其导致一系列细胞株中的细胞凋亡。化合物10诱导的细胞凋亡在广泛作用的caspase抑制剂的存在下进行,显示细胞凋亡的caspase介导和非caspase依赖性途径均被诱导。
本文公开了诱导或促进细胞中细胞凋亡的方法,包括向该细胞施用有效量式I化合物(如下)。
本发明还提供了治疗或预防与减少的或另外异常细胞凋亡相关的疾病和失调的方法。
因此,本发明一方面提供一种用于预防或治疗受体疾病或失调的方法,该方法包括向受体给予有效量的3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇,结构为:
或其药学上可接受的盐或衍生物,其中该化合物在受体的至少一个细胞中诱导或促进细胞凋亡。可选地,该化合物以药物组合物的形式给予,该药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的稀释剂、佐剂和/或赋形剂。
本领域技术人员还容易了解到本发明考虑给予多于一种式I化合物、和/或给予与至少一种其它的治疗化合物或药剂结合的至少一种式I化合物。
本发明所用化合物具有通式(I):
其中
R1为氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素或OC(O)R7,
R2和R3独立地为氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、卤素或OC(O)R7,
R4,R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、酰基、氨基、C1-4-烷基氨基或二(C1-4-烷基)氨基、OC(O)R7或OR8,
R7为氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或氨基,和
R8为芳基或芳基烷基,
R9和R10独立地为氢、羟基、烷基、烷氧基或卤素,和
或其药学上可接受的盐或衍生物。
典型地,式(I)化合物中R2和R3的取代方式如下所示:
式(I)化合物中R4、R5和R6的取代方式可如下所示:
在一种实施方案中,式(I)化合物中:
R1为羟基、C1-4-烷氧基或OC(O)R7,
R2和R3独立地为氢、羟基、C1-4-烷氧基、卤素或OC(O)R7,
R4、R5和R6独立地为氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、酰基、OC(O)R7,和
R7为C1-4-烷基、苯基或苄基,
R9为氢、羟基、烷基或卤素,
或其药学上可接受的盐或衍生物。
在一种实施方案中,式(I)化合物中:
R1为羟基、甲氧基、乙氧基或乙酰氧基,
R2和R3独立地为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、溴、氯、氟或乙酰氧基,
R4为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或乙酰氧基,和
R5和R6独立地为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙酰基、或乙酰氧基,
R9为氢、羟基、甲基、甲氧基、溴、氯、氟或乙酰氧基,
R10为氢,
或其药学上可接受的盐或衍生物。
式(I)化合物可具有如下取代基:
R1为羟基、甲氧基或乙酰氧基,
R2和R3独立地为氢、羟基、甲氧基、溴或乙酰氧基,
R4和R6独立地为氢、羟基、甲氧基或乙酰氧基,
R5和R10为氢,和
R9为氢、甲基或溴,
或其药学上可接受的盐或衍生物。
在一种实施方案中,R9为甲基。
根据本发明的实施方案,式(I)化合物包括:
3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基苯并二氢吡喃-7-醇(化合物1);
3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-甲基苯并二氢吡喃(化合物2);
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基苯并二氢吡喃-7-醇(化合物3);
3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基苯并二氢吡喃-7-醇(化合物4);
3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-甲基苯并二氢吡喃(化合物5);
3-(3-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基苯并二氢吡喃-7-醇(化合物6);
3-(3,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-8-甲基苯并二氢吡喃(化合物7);
3-(3-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基苯并二氢吡喃-7-醇(化合物8);
3-(3,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基苯并二氢吡喃-7-醇(化合物9);
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中,R9为氢。
根据另外的实施方案,式(I)化合物包括:
3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(化合物10);
3-(4-羟基苯基)-4-苯基苯并二氢吡喃-7-醇(化合物11);
3-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(化合物12);
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(化合物13);
3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(化合物14);
3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(化合物15);
3-(4-羟基苯基)-4-(2,6-二甲氧基-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(化合物16);
3-(4-羟基苯基)-4-(2-羟基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(化合物17);
3-(4-羟基苯基)-4-(3-酰基-2-羟基-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(化合物18);
3-(3-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(化合物19);
3-(4-羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(化合物20);
3-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(化合物21);
3-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(化合物22);
3-(4-羟基苯基)-4-(3-氨基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(化合物23);
3-(4-羟基苯基)-4-(4-苯氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇(化合物24);
或其药学上可接受的盐。
根据本发明的式(I)化合物包括两个手性中心。本发明包括全部对映体和非对映异构体和其任意比例的混合物。本发明还扩展至分离的对映体或对映体对。分离对映体和非对映异构体的方法是本领域技术人员已熟知的。
本领域技术人员清楚式(I)化合物中杂环上的芳基取代基相对于彼此可为cis或trans。
与本发明特别实施方案相关的化合物为:
化合物1(包括其cis-异构体)
或其药学上可接受的盐;和
化合物10
或其药学上可接受的盐。
术语“烷基”包括具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烷基基团,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。该烷基基团更优选地含有1-4个碳原子,特别是甲基、乙基、丙基或异丙基。
环烷基包括C3-6环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
该烷基基团或环烷基基团可任选地被一个或多个氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二-(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基-羰基氧基、C1-C4-烷基硫、C3-C6-环烷基或苯基取代。该烷基基团可不具有任何取代基。
术语“芳基”包括苯基、苄基、联苯基和萘基并可任选地被一个或多个C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基羰基氧基、硝基或卤素取代。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘,优选氟和氯,更优选氟。涉及例如“卤烷基”将包括单卤化、二卤化、和最多全卤化烷基基团。优选卤烷基基团为三氟甲基和五氟乙基。
本发明化合物包括全部盐,例如酸加成盐、阴离子盐和两性离子盐,和特别是包括本领域技术人员所已知的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括那些由乙酸、维生素C、天冬氨酸、安息香酸、苯磺酸、柠檬酸、肉桂酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖酸、氢氯酸、氢溴酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲烷磺酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、萘磺酸、萘二磺酸、萘丙烯酸、油酸、草酸、草酰乙酸、磷酸、丙酮酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、三苯乙酸、三羧酸、水杨酸、硫酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸和琥珀酸形成的盐。
药学上可接受的衍生物包括溶剂化物、药学活性酯、前药等。这也包括具有可生理裂解离去基团的衍生物,该裂解基团可在体内裂解以提供发明化合物或它们的活性部分。该离去基团可包括酰基、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯、和优选为单-、二-和全酰基氧基取代的化合物,其中一个或多个侧羟基被酰基、优选乙酰基保护。典型的本发明酰基氧基取代化合物容易裂解为相应的羟基取代化合物。
本发明涉及的式I化合物被认为对正常细胞具有有利的毒性特征和良好的生物利用度。这些化合物描述于国际专利申请PCT/AU2005/001435(公开为WO2006/032085)和PCT/AU2005/001436(公开为WO 2006/032086),其所公开的内容在本文引入作为参考。
mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是一种相关于细胞生长和增殖调节、细胞生存、细胞活动性和蛋白质合成中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(参见Hay and Sonenberg,2004)。mTOR的一个重要功能是通过S6k和4EBP1的调节控制翻译。该途径的活化导致增强的翻译、提高的细胞质量、和细胞周期进程。mTOR还是肿瘤进程的一个重要部分,其能够整合增殖、抗细胞凋亡、和血管生成信号。在mTOR抑制剂的治疗应用上具有增长的兴趣,被西罗莫司和更近期的西罗莫司类似物西罗莫司脂化物以及依维莫司例证,用于治疗多种疾病和状况,包括再狭窄、移植排斥反应和类风湿关节炎。
在治疗和预防性治疗与异常或另外不需要的细胞生长和/或增殖相关的疾病和状况和mTOR活性的抑制是有利的疾病和状况中,本发明实施方案找到了特别的应用。如本文所使用的术语“与...相关”,如关于与异常或另外不需要的细胞生长和/或增殖相关的疾病和状况,意指疾病或状况可被引起、可引起、或可另外与不正常的细胞增殖相关。不正常的细胞增殖可在任何细胞类型中,包括例如心肌或免疫细胞(典型的增殖或不正常增殖T细胞)。优选细胞不为癌症细胞。
因此,本发明实施方案找到了适用性的适合的疾病和状况包括,但不局限于,器官狭窄、再狭窄、移植排斥反应和类风湿关节炎以及与不正常免疫细胞增殖或活化相关的疾病和状况。作为例子,作为一种方法以减少或消除不正常的增殖反应,异黄酮化合物可在紧接着血管介入例如冠状或血管成形术之前和之后的时期给药,不正常的增殖反应通常导致临床严重的再狭窄。移植排斥反应可以是任何组织或器官的。本领域技术人员应当了解一系列疾病和状况与异常或另外不需要的细胞生长和/或增殖相关,并且本发明在治疗任何这样的疾病或状况中找到了适用性。
本发明实施方案找到了在通过诱导细胞死亡抑制免疫细胞增殖以及因此在治疗和预防性治疗与异常免疫细胞、尤其是T细胞、增殖或激活有关的疾病或状况中的应用。典型地,在本发明中,异常T细胞增殖意指异常的快速增殖。疾病和状况包括,作为非限制性例子,T细胞白血病、自身免疫性疾病、和移植或移植排斥反应例如移植物抗宿主病。自身免疫性疾病包括,但不限于,硬化、银屑癣、狼疮、类风湿关节炎、阿狄森氏病、传染性单核细胞增多症、塞泽里氏综合症和Epstein-Barr病毒感染。本领域技术人员应当了解一系列疾病和状况与异常T细胞增殖相关,并且本发明在治疗任何这样的疾病或状况中找到了适用性。
如本文所描述的化合物可单独给药或与其它活性药剂结合给药以治疗与异常或另外不需要的细胞生长和/或增殖相关的疾病和状况和mTOR活性的抑制是有利的疾病和状况。作为例子,为了治疗再狭窄,本发明化合物可与其它mTOR抑制剂例如西罗莫司、西罗莫司脂化物或依维莫司共同给药。给予这种联合治疗时,活性药剂可相继给予或同时给予。
本文还提供用于增加现有的对患有疾病或状况的受体的处理机制的方法,该疾病或状况与异常或另外不需要的细胞生长和/或增殖有关,该方法包括向需用药的受体给予有效量如本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药。因而,例如,能够预期如本文所描述的化合物可与现有的治疗一系列疾病和状况的疗法联用,其中减少增殖T细胞活性和/或增殖将是有利的。也就是说,给予免疫调节有效量的如本文所描述的化合物可提高病人对现有的病人所患疾病或状况治疗的反应能力。
“免疫调节有效量”意指对根据需要调节免疫***或免疫反应足够的化合物的量或剂量。该免疫调节量可为化合物亚治疗剂量,其中治疗剂量为对特定疾病或状况具有非免疫调节、治疗效果的足够的剂量。也就是说,与为实现非免疫调节治疗效果而所需的量或计量相比,可给予更少量或剂量的化合物以实现免疫调节效果。
根据本发明的方法异黄酮化合物和包括此类异黄酮的组合物可通过任何适合的路线,全身、区域或局部给药。在任何给定环境下所采用的特定给药路线依赖于一系列因素,包括待治疗状况的种类、状况的严重程度和范围、递送的特定化合物所需剂量和化合物的潜在副作用。例如,在需要将适当浓度的所需化合物直接递送至待治疗身体部位的情况下,区域给药好于全身给药。区域给药提供了递送非常高局部浓度所需化合物至需要部位的能力,并因此适于实现所需治疗或预防性效果同时避免身体的其它器官暴露于化合物并因此潜在地减少了副作用。
作为例子,根据本发明实施方案给药可通过任何标准路线实现,包括腔内、膀胱内、肌肉内、动脉内、静脉内、眼内、皮下、局部或口服。
根据本发明的特定实施方案异黄酮化合物和包括此类异黄酮的组合物可与用于给药的植入性医疗装置结合。支架和导管尤其适于植入病人身体内腔,例如血管例如冠状动脉、胆管、食管、结肠、气管或大支气管、输尿管和尿道。支架在治疗动脉粥样硬化狭窄和动脉瘤时尤其有用。
典型地将收缩状态下的支架植入导管或内腔,支架并可在导管中伸展以维持该导管的开放性以允许流体流过该导管。支架具有支撑结构例如金属结构以提供所需的强度,并经常具有外表面涂层以提供生物相容和/或血液相容表面。该涂层典型地为聚合材料并可负载治疗活性药剂以在特定的脉管内部位释放以对周围导管或其下游起作用。
药物洗脱支架已经在治疗冠心病,具体而言在动脉硬化症的狭窄动脉中重开和恢复血液流方面显示了巨大的前途。与裸金属支架和球囊血管成形术相比较,在经皮介入中,使用药物洗脱支架后的再狭窄速率显著降低。
本领域普通技术人员应当了解,根据本发明而使用的药物洗脱支架几乎可为任何类型。该药物洗脱支架可由至少部分医疗级金属材料例如不锈钢、铂、钛、钽、镍-钛、钴-铬、和它们的合金形成。该支架也可由生物可吸收材料制得。典型地,这些支架为具有类似金属脚手架的完全可再吸收结构,通常使用标准球囊部署,并可负载药物。能够制得生物可吸收支架的材料例子为聚乳酸(PLA)、生物可降解、热塑性脂肪聚酯、或聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、生物可降解生物相容共聚物或镁。
活性药剂可通过任何方式附着于可植入医疗装置表面,以提供药物释放平台。连接可共价、离子、或通过其它分子间作用力包括氢键和范德华力实现。涂层方法包括,但不限于沉淀、凝聚、和结晶。更典型地,该活性药剂与适合的生物相容聚合物复合。随后,如本领域技术人员所熟知的,该聚合物-药物复合物用于形成控释医疗装置、整合至预成型的医疗装置上或用于包覆医疗装置。该涂层可以液态聚合物/溶剂基体的形式应用。可通过移印、喷墨印刷、旋转、着色、喷雾、微喷雾、浸渍、擦拭、静电沉积、气相沉积、外延生长、它们的结合应用该液态涂层,并且实现控制带有活性药剂的药物释放的其它方法可预期为本发明的一部分。
适合用作涂层可植入医疗装置的聚合物例子包括聚乙烯-乙烯醇共聚物(EVAL)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素、纤维素、壳质、壳聚糖、聚乙烯醇、肝磷酯、葡聚糖、糊精、硫酸葡聚糖、胶原质、凝胶、透明质酸、硫酸软骨素、粘多糖、聚[(2-羟乙基)甲基甲基丙烯酸酯]、聚亚安酯、聚醚型聚氨酯、聚酯型聚氨酯、聚碳酸酯型聚氨酯、热塑性聚酯、溶剂可溶尼龙、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、和它们的混合。
本领域技术人员应当了解在医疗装置涂层的形成中不同聚合物更好地适用于不同的溶剂。适合的溶剂例子包括丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、DMAC、DMSO、DMF、THF、甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、环丁砜、苯甲醇、环己烷、苯酚、甲酸、m-甲酚、p-甲酚、三氟乙酸、甘油、乙二醇、丙二醇、乙醇、丙醇和它们的混合物。活性药剂也必须适当的溶解或可分散于该聚合物/溶剂混合物中,并在涂层过程中保持其活性。聚合物可通过常规的金属-聚合物粘附技术而粘附于支架,例如通过浸渍、喷雾、擦拭、和刷洗,这是本领域已知的。这些过程之后可进行网清除操作,该网清除操作可包括吹气或和包括蒸发的旋转和烘干操作、加热和使涂层经历减压以移除溶剂并固定含有聚合物的药物。该聚合物涂层可具有约1微米至约10微米或更多的厚度,并且可能需要多于一层的涂层,包括主涂层和保护层涂层。
典型地,负载的活性药剂占用于制作药物-聚合物层配方总质量的约0.1-约10质量%。该药物可包括另外的能够对病人发挥治疗或预防效果的物质或用于增多的药物递送的物质,如防腐剂、稳定剂等。
适合共同应用于支架的治疗药物包括,但不限于,包括紫杉醇和雷帕霉素的抗增殖药、抗凝血酶、包括西罗莫司的免疫抑制剂、抗脂质剂、抗炎剂、抗肿瘤药、抗血小板药、血管生成剂、抗血管生成剂、维他命、抗有丝***药、金属蛋白酶抑制剂、NO供体、***、抗硬化剂、和血管活性剂、血管内皮生长因子、***、β-受体阻滞药、AZ阻滞剂、荷尔蒙、他汀类药物、胰岛素生长因子、抗氧化剂、膜稳定剂、钙拮抗剂、维甲酸、比伐卢定、脱氢雌马酚、依托泊苷、噻氯匹定、双嘧达莫和曲匹地尔单独或与任何本文所述治疗药剂结合。治疗药剂还包括肽、脂蛋白、多肽、编码多肽的多聚核苷酸、脂质、蛋白质药物、蛋白结合药物、酶、低聚核苷酸和它们的衍生物、核酶、其它遗传材料、细胞、反义引物、低聚核苷酸、单克隆抗体、血小板、朊病毒、病毒、细菌、和真核细胞例如内皮细胞、干细胞、ACE抑制剂、单核细胞/巨噬细胞或动脉平滑肌细胞,但这只是少数例子。该治疗药剂还可为前药,当向主体给药时,其代谢成所需药物。此外,在与治疗层结合之前,治疗药剂可为预先制备如微胶囊、微球、微气泡、脂质体、囊泡、乳状液、分散体等。治疗药剂还可为放射性同位素或被其它一些形式的能量例如光或超声波、或可***给药的其它循环分子活化的药剂。治疗药剂可表现多种功能,包括调节血管生成、再狭窄、细胞增殖、血栓生成、血小板聚集、凝血和血管舒张。抗炎剂包括非甾体抗炎剂(NSAID),例如芳基乙酸衍生物,例如双氯芬酸;芳基丙酸衍生物,例如甲氧萘丙酸;和水杨酸衍生物,例如阿司匹林和二氟尼柳。抗炎剂还包括糖皮质激素(类固醇)例如氟美松、脱氢皮质醇和氟羟氢化***。抗炎剂可与抗增殖剂联用以减轻组织对抗增殖剂的反应。
如本文所描述的药物洗脱支架和导管可应用于任何脉管***中,包括神经、颈动脉、冠状、肾脏、大动脉、髂骨、股骨、或其它***脉管***。该支架可递送活性药剂至植入部位或该部位的下游。
该药物洗脱支架可具有各自独立制作的多级层,这样,每层可具有独立的化学组成和药代动力学性质。每层可包括一种或多种药剂,所占的比例可相同或不同。层间药剂浓度的改变可用于实现所需的递送特质。例如,可实现约24小时渐减的释放药物。在另一例子中,可实现最初爆发后的持续约一周释放。其它例子可在持续不断的时期内递送药剂,例如几天至几个月。可实现几小时至几个月的一定时期内基本不变的释放速率。这些层可为实心、多孔、或填充有其它药物或赋形剂等。
在应用本发明的方法中,异黄酮化合物可制成药物组合物。适合的组合物可根据本领域普通技术人员已知的方法制备,并可包括药学上可接受的稀释剂、佐剂和/或赋形剂。该稀释剂、佐剂和赋形剂必须为“可接受的”,指与组合物其它成分相容,并且不对其接受者有害。该稀释剂、佐剂和赋形剂可为固态或液态、或二者,并可与化合物一起形成单位剂量,例如,片剂,其可含有0.5%-59%重量的活性化合物、或最多100%重量的活性化合物。一种或多种活性化合物可结合至本发明的配方中,其可通过任何已熟知的基本上由混合成分、可选地包括一种或多种助剂成分的制药技术制备。
药学上可接受的稀释剂的例子为不含矿物质或蒸馏水;盐溶液;蔬菜油例如花生油、红花油、橄榄油、棉花子油、玉米油、芝麻油例如花生油、红花油、橄榄油、棉花子油、玉米油、芝麻油、落花生油或椰子油;硅树脂,包括聚硅氧烷,例如甲基聚硅氧烷、苯基聚硅氧烷和甲基苯基polysolpoxane;挥发性有机硅;矿物油例如液态石蜡、软石蜡或角鲨烷;纤维素衍生物例如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基钠纤维素或羟丙甲基纤维素;低级烷醇,例如乙醇或异丙醇;低级芳烷醇;低级聚亚烷基二醇或低级亚烷基二醇,例如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇或甘油;脂肪酸酯例如棕榈酸异丙酯、豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯;聚乙烯吡咯烷酮;琼脂;角叉胶;黄芪胶或***树胶、和凡士林油。典型地,载体或载体们占组合物重量的1%-99.9%。
适合于口服给药的配方可以离散单元呈现,例如胶囊、袋装、含片、或药片,每个包含预定量的活性化合物;如粉末或颗粒;如在水或非水液体中的溶液或分散液;或者如油水或水油乳状液。这样的配方可通过任何适合的制药方法制备,其包括将活性化合物和适合载体(其可包括一种或多种如上所述的助剂)结合的步骤。通常,本发明配方通过将活性化合物与液体或细分固态载体、或二者均匀和密切混合,并然后,如果需要,使所得混合物成型如形成单元剂量而制备。例如,药片可通过压缩或模制含有活性化合物、可选地和一种或多种助剂的粉末或颗粒而制备。压缩药片可通过在适合的机器中压缩自由流动的化合物而制备,该自由流动的化合物例如可选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、和/或表面活性/分散剂混合的粉末或颗粒。模制药片可通过在合适的机器中模制被惰性液体粘结剂润湿的粉末化合物而制备。
口服给药的固体形式可含有人类和兽医药学实践可接受的粘结剂、甜味剂、崩解剂、稀释剂、调味剂、涂层剂、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂。适合的粘结剂包括***树胶、胶质、玉米淀粉、黄芪胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇。适合的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。适合的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔豆胶、黄原胶、膨润土、褐藻酸或琼脂。适合的稀释剂包括乳糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸二钙。适合的调味剂包括薄荷油、鹿蹄草油、樱桃、橙或覆盆子调味油。适合的涂层剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、虫漆或麸质。适合的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯或亚硫酸氢钠。适合的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石粉。适合的时间延迟剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服给药的液体形式可含有,除上述药剂以外,液态载体。适合的液态载体包括水、油例如橄榄油、花生油、芝麻油、葵花籽油、红花油、落花生油、椰子油、液态石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、脂肪醇、甘油三酸酯或它们的混合物。
适于口腔(舌下)给药的配方包括包含处于香味基质上的活性化合物的含片,香味基质通常为通常蔗糖和***树胶或黄芪胶;和包含处于惰性基质上的化合物的锭剂,惰性基质例如凝胶和甘油或蔗糖和***树胶。
适于肠胃外给药的本发明组合物典型地合宜地包括活性化合物的无菌水性制剂,该制剂可与预期接受者的血液等渗。虽然给药还可通过皮下、肌肉、或皮内注射的方式进行,这些制剂典型地静脉内给药。该制剂可合宜地通过将化合物与水或甘氨酸缓冲液混合并赋予所得溶液无菌和与血液等渗性而制备。根据本发明的可注射配方一般含有0.1%-60%w/v的活性化合物并以0.1ml/分/kg或适当的速率给药。
用于输液的配方,例如,可使用盐水作载体和增溶剂例如环糊精或其衍生物而制备。适合的环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、2-羟丙基-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精和三甲基-β-环糊精。更优选环糊精为羟丙基-β-环糊精。适合的环糊精衍生物包括如US5,134,127中所描述的Captisol一种环糊精的环丁基醚衍生物及其类似物。
适于直肠给药的配方典型地以单元剂量栓剂呈现。这些可通过将活性化合物与一种或多种常规固态载体,例如,可可粉混合,并然后使所得混合物成型而制备。
适于向皮肤局部给药的配方或组合物可采用药膏、霜剂、乳液、糊剂、凝胶剂、喷雾、气雾剂、或油的形式。可使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、和它们的两种或多种结合。活性化合物一般以0.1%-0.5%w/w的浓度存在,例如,0.5%-2%w/w。该组合物的例子包括化装用皮肤霜剂。
适于吸入的配方可作为喷雾组合物递送,该喷雾组合物为溶液、悬浮液或乳状液形式。该吸入喷雾组合物可进一步包括药学上可接受的推进物例如二氧化碳或一氧化二氮或含有碳氟化合物例如1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-六氟-n-丙烷或它们的混合物的氢气。
适于透皮给药的配方可以离散贴片呈现,该离散贴片适合长时间与接受者表皮保持密切接触。该贴片适合地含有活性化合物作为可选的缓冲水溶液,例如,所述活性化合物的浓度为0.1M-0.2M。适于透皮给药的配方还可通过离子电渗疗法(参见,例如,Pharmaceutical Research 3(6),318(1986))递送,并典型地采用可选的活性化合物缓冲水溶液的形式。例如,适合的配方可包含柠檬酸或bis/tris缓冲液(pH 6)或乙醇/水和含有0.1M-0.2M的活性成分。
活性化合物可以食材的形式提供,例如被加入、混入、涂层、结合或另外的加入到食材中。术语食材使用其最宽泛的含义,并包括液态配方例如包括乳制品和其它食物,例如健康条、甜点等的饮品。含有本发明化合物的食品配方可容易地根据标准实践制备。
根据本发明,化合物和组合物可治疗性或预防性给药。在治疗应用中,化合物和组合物给予已经患有疾病或失调或经历症状的病人,以足够对治愈或至少部分阻止疾病或失调、症状和/或任何相关并发症有效的量给药。该化合物或组合物应提供足够有效治疗病人的活性化合物量。
对任何特定受体的给药化合物有效剂量水平依赖于一系列因素包括:待治疗状况的类型和该状况的阶段;所用化合物的活性;所用组合物;病人的年龄、体重、总体健康、性别和饮食;给药时间;给药路线;化合物固率;治疗持续时间;与治疗结合或巧合的药物,以及与其它医学已知的有关因素一起。
通过例行试验,本领域技术人员能够确定治疗适用状况所需的有效、无毒剂量。这最常在逐案基础上确定。仅作为例子,有效剂量可预期为约0.0001mg-约1000mg每kg身体重量每24小时;典型地,约0.001mg-约750mg每kg身体重量每24小时;约0.01mg-约500mg每kg身体重量每24小时;约0.1mg-约500mg每kg身体重量每24小时;约0.1mg-约250mg每kg身体重量每24小时;或约1.0mg-约250mg每kg身体重量每24小时。更典型地,有效剂量范围预期为约10mg-约200mg每kg身体重量每24小时。
此外,对于本领域技术人员而言显然的是单个剂量的最佳量和间隔主要通过待治疗状况的性质和范围、给药的形式、路线和部位、和待治疗个体而确定。适用的状况可通过常规技术确定。
对于本领域技术人员而言还显然的是本领域技术人员可使用常规的治疗疗程确定测试来确定治疗的最佳疗程,例如在规定天数内化合物的每天给药量。
根据本发明的方法,异黄酮化合物或其药学上可接受的衍生物前药或盐可与其它不影响所需作用的活性药剂、或补充所需作用的药剂,例如抗生素、杀菌剂、抗炎剂、降脂药、血小板聚集抑制剂、抗凝血剂、钙通道阻滞剂、皮质类固醇或抗病毒化合物共同给药。所用的特定药剂将依赖于众多因素,并典型地适合于待治疗疾病或失调。药剂共同给药可同时或相继发生。同时给药可通过单一组合物中的化合物、或在相同或相近时间给药的各自组合物中的化合物来实现。相继给药可以所需的任何顺序进行。
本说明书中对任何在先公开(或派生自它的信息)、或任何已知内容的参考不是,并不应当被认为是承认或坦白或任何形式的暗示这些在先公开(或派生自它的信息)或已知内容形成本说明书所涉及的努力领域的一般常识。
本发明现将参照以下具体实施例进行描述,其不应当被解释为对本发明范围任何形式的限制。
实施例
一般方法
化合物1的研究:
细胞株和培养条件。已建立的人类EOC细胞株,A280和A2780/CP70(TCHamilton博士的馈赠)(Behrens et al,1997)在RPMI加10%胎牛血清(Gemini Bio-Products,Woodland,CA)培养基中繁殖。初级的EOC细胞株从恶性卵巢腹水中分离或从卵巢肿瘤中移植并如前所描述的培养(Alvero et al,2006)。如被免疫染色细胞角蛋白7抗原测定的,EOC细胞的纯度为100%。所有细胞株在37℃、5%的CO2气氛下生长。
细胞生存能力检测。细胞生存能力如以前报道过的方法测定(Alvero et al.,2006)。简言之,将细胞(5×103)放入每孔100μml体积的96孔微孔板(BDBiosciences/Pharmingen,San Diego,CA)的三重孔中。细胞生长到70%铺满度,并然后在处理之前,在减少的血清耗尽苯酚的Opti-MEM媒介(Invitrogen-GIBCO,Carlsbad,CA)中培养4小时。将化合物1(Novogen,Inc.,NSW,Australia)加入媒介中,如在结果部分描述的,从10mg/ml料到给出不同的最终浓度。经过24小时处理,根据制造商的使用说明书使用CellTiter 96 AQueous单溶液细胞增殖检测(Promega Corporation,Madison,WI)评价细胞生存能力。使用自动酶标仪(Model 550,Bio-Rad,Hurcules,CA)在490nm处测量样品的光学密度。将处理细胞的值与未处理对照产生的值相比较并且以百分生存能力报道。每个实验一式三份完成。
对于使用caspase抑制剂Z-VAD-FMK(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)的实验,在处理之前30分钟时将该抑制剂加入到培养液中以获得20μM的最终浓度。对于使用自我吞噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(Sigma Aldrich)的实验,在处理之前1h时将该抑制剂加入以获得10mM的最终浓度。
用赫斯特和碘化丙啶染色的流式细胞仪测定。处理后,细胞用胰蛋白酶化,PBS洗涤两次,并且重悬浮于1x106细胞/ml中。然后,细胞被5μg/ml Hoechst 33342(Invitrogen-Molecular Probes,Carlsbad,CA)和1μg/ml碘化丙啶(Sigma Aldrich)染色,并在黑暗中培养15分钟。然后,使用BD LSR II***获取数据并使用FIoJo FACS分析软件(Tree Star,Inc.,Ashland,OR)进行分析。
蛋白质制备和细胞分离。药物处理之后,提取蛋白质并以前述方法测定(Alveroet al,2006)。为了分离细胞质和线粒体部分,根据制造商的使用说明书使用ApoAlertTM细胞分离试剂盒(BD Biosciences,San Jose,CA)处理细胞团。为了分离细胞质和细胞核部分,使用NE-PER细胞核和细胞质提取(Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL)处理细胞团。
Caspase-3/7、-8、和-9的活性测定。将50μl总体积的10μg蛋白质与50μl的平衡Caspase-Glo10 3/7、8、或9试剂(Promega)混合。室温培育1小时后,使用TD 20/20光度计(Turner Designs,Sunnyvale,CA)测定荧光。减去空白值,并就未处理的对照物而言,活性的增加倍数得以测定。
SDS-PAGE和蛋白质印迹。如前所述(Kamsteeg et al,2003),细胞溶解产物(20μg蛋白质)在样品缓冲液(2.5%SDS,10%甘油,5%β-巯基乙醇,0.15M Tris(pH=6.8)和0.01%溴酚蓝)中变性并置于12%的SDS-PAGE中。使用以下抗体和浓度:小鼠抗-XIAP(BD,1∶1,000)、兔抗-MAP LC3(1∶200)、兔抗-肌动蛋白(Sigma,1∶10,000)、兔抗-磷酸化Akt(Cell Signaling,1∶1,000)、兔抗-Akt(Cell Signaling,1∶1000)、兔抗-磷酸化mTOR(Cell Signaling,1∶1000)、兔抗-mTOR(Cell Signaling 1∶1000)、兔抗-细胞色素c(Clontech Laboratories,Inc,Mountainview,CA,1∶100)、兔抗-Omi(R&D Systems,Minneapolis,MN,1∶5000)、兔抗-Bid(Cell Signaling,1∶1000)、小鼠抗-Bax(BD Pharmingen,1∶250)、兔抗-VDAC(Sigma Aldrich,1∶2000)、小鼠抗-Bcl2(BD Pharmingen,1∶500)、兔抗-AIF(Sigma Aldrich,1∶1000)、兔抗-EndoG(Sigma Aldrich,1∶1000)、小鼠抗异构酶I(BD Pharmingen,1∶10,000)。使用增强的化学发光仪(Pierce,Rockford IL)显现蛋白质。
使用xMAP技术分析磷-蛋白。处理之后,溶解细胞,并且溶解产物用于测定8蛋白质的磷酸化状况,其中根据制造商的使用说明书使用Beadlyte8-plex多通路信号试剂盒(Millipore,Billerica,MA)进行测量。使用BioPlex***(BioRad,Hercules,CA)获取数据。
使用JC-1分析线粒体的去极化。处理后,细胞用胰蛋白酶化,并且根据制造商的使用说明书使用MitocaptureTM线粒体细胞凋亡探测试剂盒(BioVision ResearchProducts,Mountain View,CA)将其用JC-1染料染色。使用BD LSR II***获取数据,并且使用BD FACSDiva SoftwareTM分析。
免疫沉淀反应。Beclin-1从用10μg/ml化合物1处理1小时的细胞的线粒体部分免疫沉淀,其中根据制造商的使用说明书使用Catch and Releasev2.0可逆免疫沉淀***(Millipore,Billerica,MA)和抗-兔Beclin-1(Abcam,Cambridge,MA)。
小鼠异种移植研究。活体研究被耶鲁大学动物护理及使用委员会认可。细胞(1×106细胞)重悬浮于200μl总体积的50%RPMI和50%BD基底膜基质(BDBiosciences,Bedford,MA)中,并且皮下注射至NCR裸鼠的右侧腰窝。腹腔内治疗在接种后8天开始如下:紫杉醇10mg/kg q×3d、卡帕40mg/kg q×7d、和20%HPBCD中的化合物1,100mg/kg每天。对照组接受在PBS中20%的HPBCD。治疗小鼠并观察三周。肿瘤尺寸通过测径器测定并且如前所述(Kamsteeg et al,2003)分析关于最大肿瘤抑制(处理的/对照,T/C)的抗肿瘤活性。
免疫组织化学。如前所述(Kelly et al,2006)进行免疫组织化学,使用1∶100稀释度的兔抗-EndoG(Lifespan Biosciences,Seattle,WA)。
化合物10研究:
细胞。人类胰腺细胞株HPAC、MIAPaCa-2和PANC-1由ATCC(Manassas,VA)获得。细胞被保存在带有Gln和高葡萄糖的DMEM介质(Mediatech,Manassas,VA)与10%的胎牛血清(FBS,HyClone,Logan,UT)和青霉素/链霉素中。
抗体。本研究所使用的抗体针对p53和p21由(Calbiochem,EMD,San Diego,CA)获得、Caspase 9、XIAP、COX IV、Bcl2和Akt(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)、Caspase 2、细胞色素C和Bid(BD Pharmingen,San Diego,CA)获得。以GAPDH(RDI,Concord,MA)或β-肌动蛋白(Sigma,St.Louis,MO)作为家政基因以标准化凝胶和印迹上的蛋白负荷。
细胞生存能力。如前所述(Alvero et al.,2006)使用MTS分析(CellTiter 96 AqueousOne,Promega,Madison,WI)在96孔盘上测量细胞生存能力。
FACS分析。通过FACS分析使用Annexin-V-FITC和碘化丙啶(PI)(Biovision,Mountain View,CA)作为探针(Ahn et al.,2003)测定细胞凋亡。通过FACS分析使用JC-1(Biovision)作为探针(Ahn et al.,2003)测定线粒体膜电位。对乙醇固定的、RNaseA处理的被PI染色的细胞进行细胞周期分析。在每一图谱中,记录10000个门控事件并用FACSCalibur(BD Biosciences.San Jose,CA)进行分析。全部实验一式三份进行。误差条代表标准偏差。Caspase抑制剂I(zVAD-fmk)从Calbiochem获得。
蛋白质印迹分析。将细胞播种于100mm组织培养盘中并且过夜生长至~90%铺满度。然后,在指定的时间点用药物组合处理细胞。最终处理步骤之后,冰浴下将细胞溶解于500μL含有1%诺乃洗涤剂P-40、0.1%SDS、0.5%脱氧胆酸的溶解缓冲液、150mM NaCl、50mM Tris-HCl pH7.5、1mM EDTA、1mM PMSF和蛋白酶抑制剂(Roche)中30分钟。使用无菌细胞刮刀获取细胞溶解产物并且在15,000xg离心15分钟以除去细胞残骸。通过BCA方法(Pierce)检测蛋白质,并且在12%,T、2.6%C SDS-PAGE凝胶上分离50μg试样量。蛋白质通过湿传送法电泳传送至PVDF膜(Immobilon P,Millipore,Billerica,MA)。用特定抗体和抗-GAPDH探测这些薄膜,其中抗-GAPDH用作家政基因以标准化蛋白负荷。使用HRP共轭次级抗体(Southern Biotech,Birmingham,AL)和化学发光底物(ECL,Amersham,NY)使印迹在X-射线片上显影。
Capspase活性10μM化合物10处理48小时后,通过胰蛋白酶化收获HPAC、MIAPaCa-2和PANC-1细胞并且重悬浮于带有10%FBS的DMEM介质中。细胞用caspase底物在37℃、5%CO2下培养1小时,而后用Annexin-V-Cy5和sytox blue探测。Caspase+ve细胞如直方图所示被卡住,并且这些细胞在Annexin-V-Cy5/sytox blue谱上显示为蓝色细胞。使用荧光底物检测原位caspase活性。对于Caspase 2,使用FITC-VDVAD-fmk(Biovision K182-100),对于Caspase 3,使用FITC-DEVD-fmk(K183-100)以及对于Caspase 9,使用FITC-LEHD-fmk(K199-100)。这些底物与它们各自的活化caspases不可逆地结合,并且通过流式细胞仪对caspase的活化定量。在37℃下、在5%CO2中培养1小时后,细胞用含有5%FBS的DPBS洗涤并且重悬浮于含有Annexin-V-Cy5(Biovision K103-3)和sytox blue(Invitrogen)的Annexin-V结合缓冲液中,sytoxblue为结合坏死细胞的染料。Capase的活化细胞凋亡和坏死、使用紫色、蓝色和红色激光,在BD LSRII流式细胞仪中得以同时测量。
实施例1-化合物1诱导的细胞死亡涉及非caspase依赖性DNA裂解
化合物1被发现在包括一些EOC细胞株的一系列癌症细胞中降低了细胞的生存能力(未给出数据)。因此,发明人的首要目标是确定化合物1对于一小组从腹水或肿瘤组织分离出的原始培养的EOC细胞的影响,其包括抗紫杉醇培养物(R182,R456)(Kelly et al,2006)。这些培养物表达出高水平的抗-细胞凋亡蛋白质XIAP和FLIP(16)。在被GI50为5-10μg/ml的化合物1处理后,紫杉醇敏感性以及紫杉醇抗性培养物在活细胞百分含量上表现出显著的下降(图1A)。
为了测定细胞生存能力的降低是否是由于细胞凋亡,用赫斯特和碘化丙啶(PI)将细胞染色并通过流式细胞仪分析。此外,测量caspases-3/7、-8、和-9的活性和两种抗细胞凋亡分子XIAP和磷酸化Akt(p-Akt)的状况。化合物1诱导了裂解DNA发生率的显著增长,24小时后95%的细胞对赫斯特和PI呈染色阳性(图1B)。然而,与用已知的细胞凋亡诱导剂紫杉醇处理后所观察到的caspase活性增长相对照,在用化合物1处理后没有观察到caspase-3/7、-8、和-9活性的变化(图1C)。此外,没有看到XIAP(一种抗细胞凋亡蛋白)情况的变化(图2A)。然而有趣的是,早在化合物1处理15分钟时即可观察到p-Akt的明显下调(图2B)。
没有caspase活化的DNA裂解意味着非caspase依赖性途径的涉及。为了最终显示化合物1诱导细胞死亡是非caspase依赖性的,在pan-caspase抑制剂Z-VAD-FMK的存在或不存在下,用增加浓度的化合物1处理细胞。Caspase的抑制对化合物1诱导细胞死亡无影响(图2C)。综上,这些结果显示了化合物1诱导的细胞死亡经由非caspase依赖途径但可能是p-Akt依赖途径进行,最终DNA裂解。
实施例2-自我吞噬不是由化合物1所诱导的细胞死亡所必须的
形态上,化合物1处理的EOC细胞含有大的细胞内泡(图4B),其用吖啶橙染色为阳性(数据未显示),因此意味着化合物1诱导自我吞噬细胞死亡。为了测定是否涉及自我吞噬过程,测定了磷酸化mTOR(p-mTOR)、自我吞噬途径的主要调节物、和它的一个靶向核糖体p70 S6激酶(p-S6K)的水平。此外,测量了自我吞噬标记物LC3-II的水平。蛋白质印迹分析显示在化合物1处理15分钟后p-mTOR和p-S6k下调(图3A),随后,LC3-II的水平显著增加(图3B),这确定了自我吞噬途径的激活。
为了测定自我吞噬过程是否是化合物1诱导细胞死亡的基本机制,在很好表征的自我吞噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)的存在和不存在下,用化合物1(10μg/ml)处理细胞,3-甲基腺嘌呤抑制自噬体形成中最早的步骤(Seglen andBohley,1992)。采用3MA(10μM)的细胞生存能力研究显示化合物不能抑制化合物1诱导细胞死亡(图2C)。这些数据意味着虽然观察到了一些自我吞噬特征,但其不是化合物1诱导细胞死亡的基本机制。
为了测定化合物1是否影响特定的生存途径,评价了一组在10μg/ml化合物1存在或不存在的条件下培养的细胞的磷-蛋白质。如图3C所示,在测试的8磷-蛋白质中,化合物1只下调p-S6K确认蛋白质印迹结果,,并对pIκB、pSTAT3、和p38具有很小或无影响。还观察到ERK、pJNK、pSTAT5a/b、和pCREB的上调,这可能代表了补偿性反应。这些结果意味着化合物1对于mTOR途径的特定影响。
实施例3-线粒体去极化、线粒体易位和细胞核易位
用JC-1染料染色对照和处理的细胞,其中JC-1染料为一种将完整线粒体染成红色并且在线粒体去极化期间移动到绿色的阳离子荧光染料。当与溶媒对照相对比,化合物1处理的细胞的免疫荧光图像表观上大部分为绿色(图4)。这一观察到的化合物1处理的细胞中JC-1光谱由红到绿的位移确认了化合物1能够诱导线粒体去极化。这一位移通过流式细胞仪确认,其显示了化合物1处理后30%(1hr)和50%(4h)的细胞具有去极化的线粒体(图5)。
线粒体膜的稳定性部分地通过Bcl2蛋白质家族控制,该家族通过它们的保守BH区域表征。Bid和Bax是细胞质蛋白质,其易位至线粒体以引发去极化。相反,Bcl2是稳定细胞膜的常驻线粒体蛋白质。化合物1处理2小时后诱导Bax的线粒体易位,但并不诱导Bid的活化(图6A)。鉴于Bax易位,通常为线粒体膜不稳定的最先介体之一,出现于化合物1诱导线粒体去极化发生之后,另外的机制必须对这种线粒体不稳定的引发负责。Beclin-1是一个对于在自我吞噬作用中所扮演的角色的描述最好的分子。此外,Beclin-1最近显示出具有BH区域,因此使其有理由成为Bcl2蛋白质家族的成员。通过RT-PCR而对Beclin-1 mRNA的分析和来自整个细胞溶解产物的Beclin-1蛋白水平显示在化合物1处理之后Beclin-1信息或蛋白质表达没有变化(数据未显示)。然而,线粒体部分的分析显示早在化合物1处理1小时后Beclin-1易位至线粒体(图6A),其与线粒体去极化的发生相对应。
除了在自我吞噬的引发中所扮演的角色,其中它与Class III PI-3激酶相联系,它被证明Beclin-1的BH3区域能够与Bcl2和Bclxl相结合。代替这个,发明人假设Beclin-1线粒体易位可导致其与Bcl2相互作用并因而干涉Bcl2稳定线粒体的能力。为了显示这一联系,Beclin-1从未处理的细胞或用化合物1处理1小时的细胞的线粒体部分中免疫沉淀。然后,通过蛋白质印迹测定免疫复合物中Bcl2和Bak的存在。对比没有处理的对照物,化合物1处理后观察到高水平的Bcl2复合Beclin-1(图6B),证明化合物1诱导Beclin-1线粒体易位导致Beclin1-Bcl2相互作用。没有在复合物中观察到Bak表明这是Beclin-1和Bcl2之间特殊的相互作用。这些发现暗示Beclin-1可能具有通过易位至线粒体而引发线粒体去极化的能力,在那里Beclin-1结合并将Bcl2去活化,潜在地以那些描述Bid-Bak或Bid-Bax的相互作用相似的方式进行。
线粒体核酸酶代表了一类蛋白质家族,一旦从线粒体释放,可易位至细胞核并且诱导DNA裂解。化合物1能够诱导线粒体去极化的观察结果表明线粒体核酸酶可能对观察到的DNA裂解负责。因而,在化合物1处理的细胞的细胞核部分使用蛋白质印迹分析来量化线粒体核酸酶、细胞凋亡诱导因子(AIF)和核酸内切酶G(EndoG)的水平。经过化合物1处理后观察到细胞核EndoG水平增加,但AIF不是(图7),这表明EndoG从线粒体释放并易位至细胞核,这里它催化DNA裂解。
实施例4-对于抗化疗EOC异种移植物模型,化合物1的抗肿瘤活性
发明人随后评估了化合物1的体内抗肿瘤活性。使用分离自恶性卵巢癌腹水的EOC细胞建立裸鼠EOC异种移植物模型。化合物1的抗肿瘤活性与如上所述的卡铂和紫杉醇比较。在肿瘤增殖动力学(图8A)和最终肿瘤尺寸和体积(图8B和8C)中,与卡铂和紫杉醇相比较,化合物1诱导了依赖计量的显著的降低。化合物1、卡铂和紫杉醇的T/C值分别为30%、58%、和58%。在化合物1处理的小组中,没有记录到毒性副反应,反之卡铂组的小鼠展示出显著的体重下降和恶病质。
最后,为了证明化合物1的体内抗肿瘤活性与观察到的体外机制相对应,肿瘤被溶解并且通过蛋白质印迹分析测定p-S6K水平,为了EndoG免疫染色小鼠肿瘤快速石蜡切片。如图8D所示,与溶媒对照相比,从化合物1处理的动物取得的肿瘤在p-S6K上具有显著的降低(图8D)。此外,观察到了从化合物1处理的动物取得的肿瘤中EndoG的细胞核定位,而来自对照动物的肿瘤只有细胞质染色(图8E)。
实施例5-由化合物10诱导的非Caspase依赖性细胞凋亡
为了测定化合物10是否能够在胰腺癌细胞中诱导细胞凋亡,发明人进行了超过48小时曝露的剂量逐渐升高研究并且采用FACS对Annexin-V-FITC/PI染色细胞进行分析。在所有分析的细胞类型(HPAC、MIAPaCa-2和PANC-1)中,化合物10以剂量依赖性的方式诱导细胞凋亡(图9)。微乎其微的细胞坏死被观察到。
HPAC细胞抵抗TRAIL并对FasL依赖性细胞凋亡敏感,而MIAPaCa-2细胞对TRAIL依赖性细胞凋亡敏感并抵抗FasL依赖性细胞凋亡,两种均为caspase依赖性细胞凋亡途径。因此,在这些细胞类型中,Fas活化抗体CH11(Upstate)和TRAIL分别被用作阳性对照物。在HPAC细胞中,用10μM caspase抑制剂I(zVAD-fmk)预处理细胞1小时导致Fas依赖性细胞坏死的抑制,而相同预处理抑制化合物10依赖性的细胞坏死,但不抑制化合物10诱导的细胞凋亡(图9A)。在MIAPsCa-2细胞中,用zVAD-fmk预处理细胞导致TRAIL依赖性细胞凋亡的抑制,而相同的预处理抑制化合物10依赖性的细胞坏死并显著地提高化合物10诱导的细胞凋亡,可能作为阻断细胞前进到细胞坏死的结果(图9B)。这些结果显示在胰腺癌细胞中,大部分由化合物10诱导的细胞凋亡效应使用非caspase依赖性途径,而化合物10诱导的细胞坏死途径是caspase依赖性的。
在未处理和化合物10处理的胰腺癌细胞中,通过流式细胞仪同时测定caspase活化、细胞凋亡和细胞坏死。48小时后,化合物10激活MIAPaCa-2和PANC-1细胞中的caspase 2、3和9(图10)。Caspase阳性细胞也是Annexin-V-Cy5阳性,表明化合物10诱导的caspase活化是在经历细胞凋亡的细胞中。大约60%的化合物10处理的caspase阳性细胞是Annexin-V阳性和sytox blue阴性,表明它们处于细胞凋亡的早期。大约30%的caspase阳性细胞结合Annexin-V-Cy5和sytox blue,表明这些细胞进入细胞凋亡的后期。小于5%的化合物10诱导的caspase阳性细胞是sytox blue阳性和Annexin-V阴性,表明caspases对化合物10依赖性细胞坏死贡献很少。除了caspase-3些许地在处理的HPAC细胞中被诱导,在所采用的条件下,细胞株中caspase 2或caspase 9均未被诱导(图10)。在更高的浓度下,(30μM)化合物10在HPAC细胞中激活caspase9但不激活caspase2(数据未显示)。这些数据表明在化合物10处理的HPAC细胞中,细胞凋亡的非caspase依赖性机制被激活。
蛋白质印迹分析表明通过暴露于10μM化合物10中,全长Caspase2(48Kd)在MIAPaCa-2细胞中被裂解(图11A)。相反,在HPAC细胞中,caspase2被化合物10裂解的程度较小(图11A)。经过时间进程的实验,在两种细胞类型中,化合物10诱导裂解的caspase9(17kd)初始的下落,随后16小时后增加(图11B)。在MIAPaCa-2和HPAC细胞中用化合物10处理没有引起Caspase 3的显著裂解。相同印迹更长的曝光显示在HPAC细胞中而不是MIAPaCa-2细胞中的caspase3少量裂解(数据未显示)。综上,这些实验表明化合物10影响caspase活化和合成。
实施例6-化合物10对体外线粒体电位和细胞周期进程的影响
在所有测试的细胞株中(见实施例5),48小时处理后化合物10以剂量依赖的方式使这些细胞中的线粒体去极化,这表明细胞凋亡的内在途径已被激活(图12)。
在全部三个细胞株中,化合物10将细胞周期至不同的程度地停滞在G2/M相,同时G0/G1相损失和sub-G0/G1相增加(图13)。每一细胞株的化合物10诱导G2/M停滞的时间不同。化合物10处理大约4-24小时后PANC-1被停滞在G2/M并且保持停滞至少48小时。化合物10处理大约24-48小时后MIAPaCa-2细胞进入G2/M停滞。伴随着停滞的是相应的G0/G1细胞量的减少。HPAC细胞中观察到的对化合物10反应的G2/M停滞较不显著并且伴随着G0/G1的停滞。然而诱导停滞应当是暂时性的(图13)。
先前对于OEC细胞的研究表明caspase 3抑制剂XIAP被脱氢雌马酚显著的降低,并且该异黄酮激发该BIRC家族成员的自降解(Alvero et al.,2006)。在HPAC和MIAPaCa-2细胞中,化合物10降低了XIAP的水平(图11A),然而,XIAP的降解在MIAPaCa-2细胞中更为显著。XIAP的降解可能移除了caspase3激活中的阻碍(Deveraux et al.1997)。重要地,总Akt也在早的时间点(4小时)降低,表明与XIAP的降低相伴的全部Akt的移除是化合物10作用机理中最早事件中的两个。Akt表达的降低还可能对XIAP的表达产生影响(Alvero et al.,2006 and Alvero et al.,2008)。
实施例7-化合物10对Bcl2家族成员化学计量的影响
如实施例6所提到的,化合物10诱导线粒体去极化。发明人因而调查它的作用是否可能涉及改变促细胞凋亡(Bid、Bak、Bax)和抗细胞凋亡(Bcl2、BclXL)Bcl2家族成员的化学计量。MIAPaCa-2和HPAC细胞中的Bcl2水平通过化合物10的处理而降低(图11A)。用任一化合物10进行的处理诱导MIAPaCa-2细胞中的Bid随时间裂解(图11A),而被化合物10裂解的HPAC细胞中的Bid却表现出短暂的增长(图11A)。
细胞周期被cyclin依赖性激酶控制,其通常以p53依赖性的途径而依次被p21调节。大多数胰腺癌具有突变的p53,其停滞p53依赖性转录。HPAC细胞不寻常地具有野生型p53,而MIAPaCa-2和PANC-1在p53上具有R248W和R273H突变。这些突变在p53的环3上并影响p53与DNA结合的能力。MIAPaCa-2细胞中p53蛋白的基础水平比HPAC细胞中的高94倍(数据未显示)。MIAPaCa-2细胞中p53的表达不被化合物10所影响(图11B)但是在HPAC细胞中至48小时升高(图11B)。MIAPaCa-2细胞中的p21难以察觉的低,并被化合物10所升高(图11B),而HPAC细胞中的p21很丰富且基本上没有被化合物10所改变(图11B)。
实施例8-单独的和与吉西他滨结合的化合物10的抗肿瘤活性
为了异种移植物研究,以不含异黄酮的食物供养五周大的雄性Balb/c裸鼠以去除标准喂养产生的背景异黄酮水平。在接种日,在DMEM(-FBS)中制备MIAPaCa2或HPAC细胞的悬浮液,冰冷并随后加入等体积的基底膜(BD)。沿着脊背表面双向(腋窝和腹股沟区之间的中部)向小鼠皮下接种3×106MIAPaCa2或HPAC细胞,保证将要注射的细胞在中端数相生长。监控10-15天肿瘤生长。化合物10通过强饲法口服给予,以1%的羧甲基纤维素(CMC)作为溶媒。吉西他滨在PBS中腹腔注射。在结合组,首先给动物服用化合物10并然后服用吉西他滨,使用各自的给药进度表、剂量和给药路线。
在胰腺癌的HPAC模型中,与各自单一药剂对照相比较,服用各自为50和4mg/kg的化合物10和吉西他滨的组合的动物显示出肿瘤增殖率和终端肿瘤负担(%T/C=38)的显著降低(数据未显示)。此外,当与单药治疗对照相比较,这些接受化合物10和吉西他滨结合、以单一药剂对比半量给药(25mg/kg化合物10和2mg/kg吉西他滨)的动物也具有显著降低的肿瘤增殖动力学和降低的终端肿瘤负担(%T/C=47.8)。化合物10:吉西他滨剂量组合的有效性进一步通过以下观察被证实,即当与各自单药治疗对照相比较,服用任一组合药的动物的肿瘤以剂量响应的方式以显著减小的速率增殖(数据未显示)。综合这些数据表明当组合服药时,使用HPAC胰腺癌肿瘤模型,化合物10和吉西他滨表现为协同地降低全面肿瘤负担。
在胰腺癌的MIAPaCa-2模型中,当与溶媒对照相比较,口服给药的化合物10(100mg/kg,qd×12)延迟肿瘤的增殖速率,与吉西他滨(20mg/kg,q3d×4))的水平相似。当与溶媒和单一药剂对照相比较,同时服用各自为100和20mg/kg的化合物10和吉西他滨的动物具有显著降低的肿瘤生长和终端肿瘤负担(%T/C=51)。对于联合给药,观察到的平均终端肿瘤负担明显低于各自单一药剂对照(100mg/kg化合物10,T/C=94%;对于20mg/kg吉西他滨,T/C=79%)。这些数据表明当联合服药时,使用MIAPaCa-2胰腺癌异种移植物,化合物10和吉西他滨可协同作用以降低全部肿瘤负担。
在这些接受高和低剂量吉西他滨和化合物10的组合物的动物中,将所有肾脏和肝功能的标记物与那些对照动物的相类似,如白血球和红血球细胞量(数据未给出)。重要器官的组织病理学分析揭示了没有能够归结于药物毒性的异常(未显示)。这些数据表明对于测试的参数,化合物10不会加剧吉西他滨的毒性,并且可以所采用的剂量与吉西他滨联合安全使用。
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Claims (26)
1.一种用于诱导或促进细胞中非caspase依赖性细胞凋亡的方法,该方法包括向该细胞施用有效量3-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-醇,结构为:
或其药学上可接受的盐或衍生物。
2.权利要求1的方法,其中向细胞施用该化合物在半体内或体外进行。
3.权利要求1的方法,其中向细胞施用该化合物在体内进行。
4.权利要求1-3任一的方法,其中该细胞不为癌症细胞。
5.权利要求1-4任一的方法,其中该细胞选自心肌细胞或免疫细胞。
7.权利要求6的方法,其中向细胞施用该化合物在半体内或体外进行。
8.权利要求6的方法,其中向细胞施用该化合物在体内进行。
9.权利要求6-8任一的方法,其中mTOR活性的抑制包括mTOR的脱磷酸作用。
12.权利要求10或11的方法,其中该细胞不为癌症细胞。
13.权利要求10-12任一的方法,其中该细胞为增殖T细胞。
14.权利要求10-13任一的方法,其中该疾病或状况与异常或另外不需要的细胞生长或增殖相关。
15.权利要求10-14任一的方法,其中该疾病或状况选自器官狭窄、再狭窄、移植排斥反应、类风湿关节炎、T细胞白血病、自身免疫性疾病、和移植或移植排斥反应。
16.权利要求15的方法,其中用于治疗器官狭窄或再狭窄的该化合物或包括该化合物的组合物被涂层或另外与支架结合以导入冠状动脉。
17.权利要求16的方法,其中该支架可如此,其中该化合物或组合物可经历一段时间而从支架中洗脱以实现所需的结果。
18.权利要求17的方法,其中该自身免疫性疾病选自硬化、银屑癣、狼疮、类风湿关节炎、阿狄森氏病、传染性单核细胞增多症、塞泽里氏综合症和Epstein-Barr病毒感染。
21.权利要求20的医疗装置,其中该化合物被涂层或另外结合该装置以将该化合物给予至该细胞或组织。
22.权利要求20或21的医疗装置,其中该装置为药物洗脱支架。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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