CN102596165A - 含有泛硫乙胺磷酸酯的外用剂 - Google Patents

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Abstract

下述式(1)或式(2)所示的泛硫乙胺磷酸酯显示优异的酪氨酸酶活性阻碍效果以及黑色素产生抑制效果。
Figure DDA0000142558870000011

Description

含有泛硫乙胺磷酸酯的外用剂
技术领域
本发明涉及含有泛硫乙胺磷酸酯的外用剂。
背景技术
泛硫乙胺(pantethine)是在(1)泛酸缺乏症的预防以及治疗、(2)消耗性疾病、甲状腺机能亢进症、孕妇、哺乳期妇女等对泛酸的需求增大而从饮食的摄取不足时候的补给、(3)高脂血症、弛缓性便秘、由链霉素和卡那霉素造成的副作用的预防和治疗；急性湿疹、慢性湿疹、血液疾病的血小板数以及出血倾向的改善中，推测为与泛酸缺乏或者代谢障碍有关的情况等中使用的有用的药物(非专利文献1)。另外还知道其有腹泻的预防作用(专利文献1)、肠内双歧杆菌(bifidusbacterium)的增殖作用(专利文献2)。
另外，在将泛硫乙胺作为外用剂使用的情况下，已知有以下的作用。
(1)色素沉淀改善作用、美白作用(专利文献3以及非专利文献2)
(2)色素增强疾病治疗作用(专利文献4)
(3)保湿作用(非专利文献3)
(4)抗青春痘作用(专利文献5)
(5)皮肤刺激性降低作用(专利文献6)
(6)肤质改善作用(专利文献7)
(7)毛发强度增强作用(专利文献8)
关于泛硫乙胺的美白活性，已知在和其他具有美白作用的物质同时经口摄取的时候也起作用(专利文献9以及10)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特开2006-282507号公报
专利文献2：特开昭59-132884号公报
专利文献3：特开昭56-73012号公报
专利文献4：特开昭58-134022号公报
专利文献5：特开昭58-134023号公报
专利文献6：特开昭57-35511号公报
专利文献7：特开昭58-128310号公报
专利文献8：特开昭62-185007号公报
专利文献9：特开2005-194203号公报
专利文献10：国际公开WO2006/003965号公报
专利文献11：特开昭60-64922号公报
专利文献12：国际公开WO2004/028523号公报
专利文献13：特开2007-269786号公报
非专利文献
非专利文献1：财团法人日本医药情报中心编，医疗用医药品集2009年版，1900～1901页(2008)
非专利文献2：Daiichi Fine News，No.7，10页(1991)
非专利文献3：Daiichi Fine News，No.5，8页(1990)
非专利文献4：医药部外品原料规格2006，药事日报社，1240～1241页
非专利文献5：第十五改正 日本药局方解说书2006C-3202～C-3206页
发明内容
发明所要解决的课题
然而，有报告为：作为泛硫乙胺的美白活性作用的机理之一的酪氨酸酶阻碍活性并非由泛硫乙胺自身产生，而是由二硫键被还原的泛酰巯基乙胺(pantetheine)所产生(非专利文献2)。另一方面，显示美白活性的泛酰巯基乙胺因为有SH基团而存在稳定性差，具有强烈的臭气的问题，不能添加于外用剂中(专利文献11)。进一步，本申请的发明者们确认泛酰巯基乙胺在pH值为5以上的水溶液中容易被氧化为泛硫乙胺。
泛酰巯基乙胺-S-磺酸钙是用磺酸来保护泛酰巯基乙胺的SH基，并改善泛酰巯基乙胺的恶臭的化合物。但是含有70％的泛酰巯基乙胺-S-磺酸钙的水溶液有市售(非专利文献4)，但其粘度高，另外稳定性也不充分，所以本申请的发明者们确认其具有操作困难的问题。
本发明是鉴于上述现有技术中存在的课题而完成的，其目的在于提供一种具有比上述的泛硫乙胺更优异的美白活性作用的皮肤外用剂。
解决课题的手段
为了达成上述课题本发明者们进行了专门研究，结果发现泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸以及泛硫乙胺-4’-磷酸中具有优异的酪氨酸酶活性阻碍作用以及黑色素生成抑制作用，至此完成本发明。
即，本发明提供将下述式(1)或式(2)所示的泛硫乙胺磷酸酯或者医药上可接受的盐加成物作为有效成分的酪氨酸酶活性阻碍剂。另外，提供将下述式(1)或式(2)所示的泛硫乙胺磷酸酯或者医药上可接受的盐加成物作为有效成分的黑色素产生抑制剂。
Figure BDA0000142558850000031
另外，本发明提供含有上述酪氨酸酶活性阻碍剂的外用剂。本发明提供含有上述黑色素产生抑制剂的外用剂。本发明的外用剂优选为美白用皮肤外用剂。
本发明者们发现通过将泛硫乙胺的4’位羟基、或者4’位和4”位的2个位置的羟基进行磷酸酯化，从而比泛硫乙胺更提高美白活性。另外，发现通过将泛硫乙胺的4’位和4”位两个位置的羟基进行磷酸酯化，从而比泛硫乙胺更提高稳定性。
在泛硫乙胺中，存在物性上的稳定性的问题。泛硫乙胺如果是在常温下的无水状态则为无定性粉末，但由于其吸湿性高因而不能保持粉末状态，形成糖膏状。因此，泛硫乙胺以粘性的液体提供。日本药局方中泛硫乙胺是含有80％的泛硫乙胺的水溶液，并且是无色～微黄色澄明的粘性的液体。然而，也已知该80％的泛硫乙胺液的问题点在于保存稳定性一定不好，需要在10℃以下保存(非专利文献5)。
作为泛硫乙胺的稳定化的方法，已知有下述的方法。
(1)和赋形剂混合的方法(专利文献12)
(2)调制水溶液的pH为4～6的方法(专利文献13)
然而，作为外用剂使用的情况下，在方法(1)中，存在添加到溶液制品中的时候难以溶解的问题，而在方法(2)中，存在添加到pH4以下或者pH6以上的制品中时不能保持稳定性的问题。
在容易分解的化合物上加成磷酸基和糖基等的修饰基，并提高稳定性的方法，在维生素C和维生素B6中已经得到实用化(美间博之等，Vitamin，41、387-398(1970)、特开平3-139288号公报、国际公开WO2005/033123号公报)。但是，对于为了提高稳定性的修饰位置和修饰基的种类是根据化合物而有所不同，无法类推。另外，也有此生理活性也会随着修饰位置和修饰基而变化的情况。例如，维生素C衍生物的人纤维芽细胞中胶原生成促进活性会随着修饰位置、修饰基而变化(I.Yamamoto et al.，Journal of Nutrition(1992)，122，871-877)。
关于泛硫乙胺，在分子中具有4个(2’位、4’位、2”位、4”位)的羟基，关于在哪个位置用什么样的修饰基来修饰是否不会损坏其机能而稳定化，完全没有发现。发明者们发现为了使之稳定化不是在2’位和2”位而有必要在4’位和4”位修饰，在4’位和4”位两个位置同时修饰可以显著地提高稳定性。
关于修饰基的种类，发明者们确认用磷酸酯和用配糖体的稳定性没有大的差别，都是稳定的。但是，发明者们发现配糖体化会造成泛硫乙胺的美白活性降低，但是磷酸酯化会造成泛硫乙胺的美白活性提高。即，在人皮肤的三维模型试验中，泛硫乙胺-4’，4”-二-α-葡萄糖苷和泛硫乙胺-4’，4”-二-β-半乳糖苷的黑色素生成阻碍活性比泛硫乙胺有所下降，而与此相反，泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸的黑色素生成阻碍活性比泛硫乙胺有所提高。判断此活性比作为美白剂经常使用的抗坏血酸-2-磷酸钠更高。
另外，相对于在泛硫乙胺中观察不到蘑菇酪胺酸酶阻碍活性，发明者在本申请中明确泛硫乙胺-4’-磷酸和泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸中具有与作为美白剂经常使用的β-熊果苷相同程度的阻碍活性。
报告有将泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸作为辅酶A的生物合成的原料(特开昭50-126884号公报)和辅酶A的衍生物的合成中间体(Bulletin of theChemical Society of Japan，49，1122-1125(1976))的用途。另外，报告有泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸是双歧杆菌的生长因子(Z.Tamura et al.，Proc.Japan Acad.，48，138-143(1972))。但是，不知道其他的用途，也不知道其作为外用剂的用途。
在特开昭54-160315号公报中，记载了泛硫乙胺脂肪酸酯(修饰2’位、4’位、2”位、4”位的4个位置)，虽然此物质中具有皮脂分泌促进效果，但是没有提高稳定性的记载。特开昭56-73012号公报中公开了配合泛硫乙胺和/或其衍生物的美白化妆品。在此，泛硫乙胺衍生物是指泛硫乙胺脂肪酸酯(没有特定2’位、4’位、2”位、4”位的四个位置的修饰位置和修饰数)。泛硫乙胺脂肪酸酯在与小鼠肝匀浆共存的情况下阻碍小鼠黑色素瘤的酪氨酸酶，这与泛硫乙胺同等。另外，对于稳定性也没有泛硫乙胺脂肪酸酯提高的记载。
在美国专利4839164号公报中，公开了同时含有泛硫乙胺或者化妆品上可接受的泛硫乙胺酯和海藻糖的化妆品配合的专利，但是在此所说的泛硫乙胺酯是指泛硫乙胺棕榈酸酯或泛硫乙胺磺酸酯，并非泛硫乙胺磷酸酯。另外，在相同文献中，并没有说通过改变泛硫乙胺而使用泛硫乙胺酯，从而提高作用和提高稳定性。另外，相同文献的外用剂限定为与海藻糖混合的物质，但是本发明的外用剂没有必要含有海藻糖。
通过本发明可以提供泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸、泛硫乙胺-4’-磷酸或者医药上可接受的盐加成物作为有效成分的优异的酪氨酸酶活性阻碍剂以及黑色素产生抑制剂。本发明的泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸或者泛硫乙胺-4’-磷酸与泛硫乙胺不同，由于直接显示酪氨酸酶阻碍活性，所以作为美白用皮肤外用剂有效。本发明所涉及的泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸或者泛硫乙胺-4’-磷酸在人皮肤的3维模型中，比泛硫乙胺更提高了美白活性，另外，因为还显示比作为现在广泛使用的美白剂的抗坏血酸-2-磷酸钠盐更强的活性，所以作为美白用皮肤外用剂有效。因此，含有泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸或者泛硫乙胺-4’-磷酸的外用剂，作为酪氨酸酶活性阻碍剂和/或黑色素产生抑制剂，可以有利地在以美白为目的的化妆品和医药品等中加以利用。另外，特别是泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸在水溶液中广泛的pH范围内是稳定的，所以在用于外用剂中的观点上是有效的。
本发明进一步提供以下的[1]～[6]。
[1]泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸、泛硫乙胺-4’-磷酸或者医药上可接受的盐加成物作为酪氨酸酶活性阻碍剂的用途；
[2]泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸、泛硫乙胺-4’-磷酸或者医药上可接受的盐加成物作为黑色素产生抑制剂的用途；
[3]泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸、泛硫乙胺-4’-磷酸或者医药上可接受的盐加成物在用于制造酪氨酸酶活性阻碍剂中的用途；
[4]泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸、泛硫乙胺-4’-磷酸或者医药上可接受的盐加成物在用于制造黑色素产生抑制剂中的用途；
[5]对于对象者用泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸、泛硫乙胺-4’-磷酸或者医药上可接受的盐加成物给药，阻碍对象者的酪氨酸酶活性的方法；
[6]对于对象者用泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸、泛硫乙胺-4’-磷酸或者医药上可接受的盐加成物给药，抑制对象者的黑色素产生的方法。
附图说明
[图1]表示泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸、泛硫乙胺-4’，4”-二-α-葡萄糖苷、泛硫乙胺以及泛酰巯基乙胺-S-磺酸钙的pH稳定性比较的图。
[图2]表示泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸、泛硫乙胺-4’-磷酸以及泛硫乙胺的pH稳定性比较的图。
[图3]表示泛硫乙胺、泛硫乙胺-4’，4”-二-α-葡萄糖苷以及泛硫乙胺-4’-α-葡萄糖苷的pH稳定性比较的图。
[图4]表示泛酰巯基乙胺-4’-磷酸、泛酰巯基乙胺以及泛硫乙胺的稳定性比较的图。
[图5]表示人皮肤的3维模型中黑色素生成阻碍试验的结果的图。
具体实施方式
以下针对本发明优选的实施方式进行详细的说明。
本发明中使用的泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸以及泛硫乙胺-4’-磷酸分别是下述式(1)和式(2)所示的泛硫乙胺磷酸酯。在本发明中，也可以使用这些泛硫乙胺磷酸酯的医药上可接受的盐加成物。
本发明中使用的泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸以及泛硫乙胺-4’-磷酸是公知化合物。作为泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸的化学合成法，有如下方法：在合成泛硫乙胺-4’-磷酸之后，通过氧化使二硫键形成，由此进行合成的方法(Chem.Pharm.Bull.，15，648-654(1967))；从泛酰氰基噻吩-4’-磷酸(Pantothenonitrile-4’-phosphoric acid)和半胱胺，经由2-[2-(4-磷酸泛酰酰胺)乙基]-2-噻唑啉(2-[2-(4-phosphopantoamide)ethyl]-2-Thiazoline)，合成泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸的方法(特公昭42-21333)的方法；将泛硫乙胺用磷酸化试剂进行磷酸酯化之后，取下保护基的方法(英国专利GB749512以及特公昭42-24884)等。
另外，泛酰巯基乙胺-4’-磷酸可以通过用酶将泛酰巯基乙胺进行磷酸化而能够生成(J.Biol.Chem.，207，761-765(1954))。另外，通过将辅酶A用酶水解可以得到泛酰巯基乙胺-4’-磷酸(J.Biol.Chem.，206，533-545(1954))。另外，也可以利用由泛酸，经由4’-磷酸泛酸、4’-磷酸泛酰半胱氨酸，生物合成泛酰巯基乙胺-4’-磷酸的辅酶A的生物合成体系的一部分。将用这些方法得到的泛酰巯基乙胺-4’-磷酸氧化可以生成泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸。
另外，泛硫乙胺-4’-磷酸可以通过将泛酰巯基乙胺-4’-磷酸和泛酰巯基乙胺氧化，使之形成二硫键来合成。另外，在将泛硫乙胺进行化学的或者酶的磷酸酯化来生成泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸的时候，作为中间体而生成。另外，将泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸的磷酸酯基用磷酸酶等水解的时候，作为中间体而生成。
上述泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸以及泛硫乙胺-4’-磷酸可以形成在医药上可接受的碱和盐加成物。这些化合物和这些的盐加成物之间不会产生效果的不同，应当根据所使用的制剂的性质而分开使用。作为形成上述式(1)和式(2)所示的泛硫乙胺磷酸酯和盐加成物的医药上可接受的盐，例如可以制成钠盐、钙盐、钡盐、钾盐、铵盐、镁盐、铝盐等无机盐；或者单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺类的有机盐。特别优选为钠盐、钙盐、钡盐、镁盐。
泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸的钡盐是粉末(特公昭42-24884号公报)。另外，发明者确认其钠盐、钙盐以及镁盐是粉末。因此，泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸的盐与作为粘性高的水溶液的泛硫乙胺和泛酰巯基乙胺-S-磺酸钙相比较，操作方便，作为外用剂的原料优异。
作为外用剂的例子，不特别限定，例如，可以为乳液、乳霜、凝露(lotion)、化妆水、美容液、护膜(pack)、清洁液、修容底霜等基础化妆品；粉底霜、腮红、眼影、眼线、修甲等彩妆化妆品；分散液、软膏、液剂、气溶胶、贴附剂、糊剂、擦剂、香波、滋补剂、护发精华素等头发化妆品；洗面奶、身体化妆品、沐浴剂、肥皂、香水等；剃须膏、须后水等剃须相关化妆品；除臭剂、止汗剂等的任意形态的化妆品，也可以是外用医药品等。
本发明的外用剂除了上述的必须成分之外，还含有药学上可接受的载体或者化妆品上可接受的载体。作为药学上可接受的载体或者化妆品上可接受的载体，可以举例在化妆品和医药部外品、外用医药品等中通常使用的各种成分，即，水、低级醇、多元醇、油剂、表面活性剂、保湿剂、水溶性高分子化合物、增粘剂、皮膜剂、粉体、螯合剂、pH调节剂、动植物·微生物来源的提取物、糖类、氨基酸类、有机胺类、合成树脂乳剂、皮肤营养剂、维生素类、抗氧化剂、抗氧化助剂、香料、各种药效剂等，可以在不损坏本发明的效果的范围内适当添加。另外，也可以并用泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸以及泛硫乙胺-4’-磷酸。并用泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸和/或泛硫乙胺-4’-磷酸、以及现有公知的美白剂、抗氧化剂、细胞赋活剂、抗炎症剂、防紫外线剂等的药效成分作为皮肤外用剂，可以在泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸和/或泛硫乙胺-4’-磷酸的作用效果之上加上这些药效剂的效果，进一步提高本发明的效果。
外用剂中的泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸和/或泛硫乙胺-4’-磷酸的含量优选为0.05～25重量％，进一步优选为0.1～5重量％。如果在此范围内的话，可以稳定地配合泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸和/或泛硫乙胺-4’-磷酸，并且酪氨酸酶活性阻碍作用和黑色素产生抑制作用优异，可以发挥由此产生的高美白效果。
实施例
试验化合物的调制
按照Chem.Pharm.Bull.，15，648-654(1967)以及特公昭42-21333的记载合成泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸钡盐。另外，泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸的游离酸是根据特公昭42-24884，使用离子交换树脂将其钡盐脱盐得到。此外，泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸钠盐是使用离子交换树脂对泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸钡盐进行盐交换得到。泛硫乙胺-4’-磷酸是将泛酰巯基乙胺-4’-磷酸和泛酰巯基乙胺混合，用过氧化氢氧化，生成泛硫乙胺-4’-磷酸、泛硫乙胺和泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸的混合物，用ODS色谱柱精制得到。
实施例1(泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸钡、泛硫乙胺以及泛酰巯基乙胺 -S-磺酸钙的pH稳定性比较)
调制50mM的含有0.1％(w/v)泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸钡的各缓冲液(pH3～9.5)。使用柠檬酸钠缓冲液作为pH3、4、5和6的缓冲液。使用磷酸钠缓冲液作为pH6.5和7的缓冲液。使用Tris-HCl缓冲液作为pH8以及9.5的缓冲液。将0.4mL的含有0.1％(w/v)的泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸钡的各溶液封入1mL的玻璃安瓿，在40℃下加热6个月时间。对加热前后的样品用HPLC分析，测定泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸含量。对相同浓度的泛硫乙胺、泛酰巯基乙胺-S-磺酸钙也进行同样的操作，比较其结果(图1)。
其结果，在pH为5到6的条件下，泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸、泛硫乙胺、泛酰巯基乙胺-S-磺酸钙的稳定性没有差别，任意的化合物都稳定，但是在pH为4以下或者pH为6.5以上的任意pH区域内，泛硫乙胺、泛酰巯基乙胺-S-磺酸钙明显分解，但是泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸是稳定的。
实施例2(泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸、泛硫乙胺-4’-磷酸以及泛硫乙 胺的pH稳定性比较)
调制含有0.1％(w/v)泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸钠的50mM各缓冲液(pH3～9.5)。使用柠檬酸钠缓冲液作为pH3、4、5和6的缓冲液。使用磷酸钠缓冲液作为pH为7的缓冲液。使用Tris-HCl缓冲液作为pH8以及9.5的缓冲液。将0.4mL的各溶液封入1mL的玻璃安瓿，在40℃下加热3个月时间。对加热前后的样品用HPLC分析，测定泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸含量。对相同浓度的泛硫乙胺、泛硫乙胺-4’-磷酸也进行同样的操作，比较其结果(图2)。
其结果，在pH为5到6的条件下，泛硫乙胺、泛硫乙胺-4’-磷酸、泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸的稳定性没有差别。但是在pH为4以下或者pH为7以上的pH区域内，泛硫乙胺明显分解，而泛硫乙胺-4’-磷酸也显示和泛硫乙胺同样的pH稳定性。相对于此，泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸是稳定的。
实施例3(泛硫乙胺-4’，4”-二-α-葡萄糖苷、泛硫乙胺-4’-α-葡萄糖 苷以及泛硫乙胺的稳定性比较)
调制含有0.1％(w/v)泛硫乙胺-4’，4”-二-α-葡萄糖苷的50mM柠檬酸钠缓冲液(pH3～9.5)。使用柠檬酸钠缓冲液作为pH3、4、5和6的缓冲液。使用磷酸钠缓冲液作为pH为7的缓冲液。使用Tris-HCl缓冲液作为pH8以及9.5的缓冲液。将0.4mL的各溶液封入1mL的玻璃安瓿，在40℃下加热6个月时间。对加热前后的样品用HPLC分析，测定泛硫乙胺-4’，4”-二-α-葡萄糖苷含量。对相同浓度的泛硫乙胺-4’-α-葡萄糖苷、泛硫乙胺也进行同样的操作，比较其结果(图3)。
在pH为5到6的条件下，泛硫乙胺-4’，4”-二-α-葡萄糖苷、泛硫乙胺-4’-α-葡萄糖苷、泛硫乙胺的稳定性没有差别。但是在pH为4以下或者pH为6.5以上的pH区域内，泛硫乙胺和泛硫乙胺-4’-α-葡萄糖苷明显分解。相对于此，泛硫乙胺-4’，4”-二-α-葡萄糖苷是稳定的。
实施例4(泛酰巯基乙胺-4’-磷酸、泛酰巯基乙胺以及泛硫乙胺的 稳定性比较)
调制含有0.1％(w/v)泛酰巯基乙胺-4’-磷酸的50mM柠檬酸钠缓冲液(pH3、4、5、6)、50mM磷酸钠缓冲液(pH7)、50mM的Tris-HCl缓冲液(pH8、9.5)。将0.4mL的各溶液封入1mL的玻璃安瓿，在40℃下加热1个月时间。对加热前后的样品用HPLC分析，测定泛酰巯基乙胺-4’-磷酸含量。对相同浓度的泛酰巯基乙胺也进行同样的操作，比较其结果(图4)。
在pH为3和4的条件下，泛酰巯基乙胺-4’-磷酸的稳定性比泛酰巯基乙胺有所提高。在pH5以上泛酰巯基乙胺-4’-磷酸被氧化，变成为泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸。泛酰巯基乙胺在pH为5以上也被氧化，变成为泛硫乙胺，在pH为7以上，氧化进行，泛酰巯基乙胺-4’-磷酸和泛酰巯基乙胺都没有残存。
由泛酰巯基乙胺生成的泛硫乙胺的量在pH为8和pH为9.5的时候降低，考虑为是因为生成的泛硫乙胺在升温中分解的原因。另一方面，由泛酰巯基乙胺-4’-磷酸生成的泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸的量在碱性条件下也没有降低。
实施例5(酪氨酸酶阻碍试验)
使用SIGMA公司制造的商品号为：T-3824的产品作为蘑菇酪胺酸酶。基质L-DOPA使用和光纯药制造的商品号为：046-06564的产品。混合已经溶解在12mM L-DOPA(最终浓度：3.3mM)和0.1M的磷酸缓冲液(pH7.0)中的各样品，通过向用0.1M的磷酸缓冲液(pH7.0)调整了液量的溶液中，加入500units/mL的酪胺酸酶溶液(最终浓度：25units/mL)，开始反应。
在室温下反应1分钟之后，通过UV吸收(492nm)测定由酪胺酸酶导致的从L-DOPA生成的多巴醌(dopaquinone)的增加。以在不添加样品的时候的多巴醌的生成量作为基准，将生成量减少50％的样品浓度作为IC50，示于表1中。
[表1]
  样品   IC50
  泛硫乙胺   不阻碍
  泛硫乙胺-4’-磷酸   24mM
  泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸   109mM
  β-熊果苷   95mM
*泛硫乙胺即使在335mM下也不显示阻碍活性。
泛硫乙胺即使在335mM下也不显示酪胺酸酶阻碍活性，但是泛硫乙胺-4’-磷酸和泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸都显示阻碍活性(IC50分别为24mM和109mM)。被认为有酪胺酸酶阻碍活性且作为美白剂广泛使用的β-熊果苷的IC50为95mM，与泛硫乙胺-4’-磷酸、泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸为相同程度。
实施例6(在人皮肤3维模型中的黑色素生成阻碍试验)
将含有黑色素细胞(melanocyte)的人皮肤3维模型的LabCyteMELANO-MODEL(J-TEC，商品号：401225)的角质层一侧上施用样品的PBS(-)溶液50μL，使用附加的培养基，在37℃、5％的CO2的条件下在CO2培养箱中培养2周。将培养基以及施用的样品溶液每隔2或者3天交换一次。培养结束之后通过MTT(methylthiazole tetrazolium)试验法测定存活细胞率。进一步，测定黑色素的量。
MTT试验：将皮肤细胞用PBS清洗，在调整至0.5mg/mL的MTT培养基中培养3小时。使用异丙醇提取甲臜(Formazan)，测定562nm的吸光度。从和只添加PBS(-)溶液的试验作为对照例的该测定值的比例求得存活细胞率。
黑色素量：将结束MTT试验之后的皮肤细胞浸渍于溶解了1％SDS、0.05mM EDTA、10mM Tris-HCl缓冲液(pH7.2)的试药中。加入3μL的5mg/mL蛋白酶K在45℃的水浴中保温一晚溶解皮肤。加入30％过氧化氢和500mM的碳酸钠溶液混合均匀，在80℃的水浴下保温30分钟，用氯仿∶甲醇(2∶1)来除去不纯物。此时调制黑色素溶液进行同样的操作之后，制作标准曲线，求得培养皮肤细胞中的黑色素量。
在添加0.1％曲酸(7mM)的情况下，黑色素的生成量为仅添加PBS的情况下的30％。用显微镜观察此时的皮肤细胞，基本不能观察到黑色素细胞，判断为黑色素生成量为最小限度。将此时黑色素生成阻碍率定为100％，仅用PBS的情况下的黑色素生成阻碍率定为0％，将各样品的适用浓度和黑色素生成阻碍率示于图5。
由此图5的曲线求得黑色素生成阻碍率为50％时的浓度，得到泛硫乙胺为5.3mM，泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸钠为3.1mM，泛硫乙胺-4’，4”-二-α-葡萄糖苷为177mM，泛硫乙胺-4’，4”-二-β-半乳糖苷为77mM。即，如果将泛硫乙胺进行磷酸化，则美白活性可以提高1.7倍，如果进行配糖化，则美白活性会变弱。另一方面，作为美白剂公认的抗坏血酸-2-磷酸钠的黑色素生成阻碍50％浓度为54mM，泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸钠的美白活性为其17倍。
另外，在由该试验的适用范围内，使用任意样品的情况下由MTT法求得的细胞存活率均为80％以上，可以确认其对细胞的生存的影响小。
如以下的实施例7～10所示，配合外用剂。
实施例7(凝露(lotion))
将0.1g神经酰胺配合物、2.5g 1，3-丁二醇、2.5g二丙二醇、0.01g对羟基苯甲酸甲酯在80℃下加温搅拌至透明。冷却至35℃之后，一边搅拌一边添加1g泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸钠、1.0g山梨糖醇发酵多糖、90mL精制水搅拌至溶解，用10％柠檬酸水溶液调节pH为6.4，之后用精制水调整至100mL，做成凝露。
实施例8(乳液)
将1g聚氧乙烯(10EO)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、1g单硬脂酸甘油酯、0.5g硬脂酸、0.5g二十二烷醇、0.1g羧基乙烯聚合物、5g乙醇、80mL精制水在70℃下加热混合，均匀乳化。冷却至40℃，加入1g泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸钠混合，调整pH为7，之后用精制水调整至100g，做成乳液。
实施例9(香波)
将10.0g椰油脂肪酸甲基牛磺酸钠、20.0g聚氧乙烯烷基醚硫酸钠、10.0g月桂基二甲基氨基醋酸甜菜碱、4.0g椰油脂肪酸二乙醇酰胺、2.0g丙二醇、0.01g对羟基苯甲酸甲酯加入40mL精制水中，升温至70℃溶解。冷却至35℃以下之后，加入1g泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸钠混合，用10％的柠檬酸水溶液调至pH为6.8，之后用精制水调至100mL作为香波。
实施例10(乳霜)
将6g硬脂醇、2g硬脂酸、4g氢化羊毛脂、9g角鲨烷、10g辛基十二烷醇、3g聚氧乙烯(25EO)十六烷醇醚、2g单硬脂酸甘油酯、6g1，3-丁二醇加入到40g精制水中，升温至75℃，制成悬浊液。冷却至50℃，添加1g泛硫乙胺-4’，4”-二磷酸钠混合，用6N的苛性钠调节pH至7，之后，用精制水调节至100g，制成乳霜。
通过将实施例7～10中调制的外用剂都施用于皮肤上，都是皮肤洁白光滑的优异的外用剂。另外，在这些的外用剂中，没有沉淀等，稳定性也良好。

Claims (5)

1.一种酪氨酸酶活性阻碍剂，其中，
所述酪氨酸酶活性阻碍剂将下述式(1)或式(2)所示的泛硫乙胺磷酸酯或者医药上可接受的盐加成物作为有效成分。
Figure FDA0000142558840000011
2.一种黑色素产生抑制剂，其中，
所述黑色素产生抑制剂将下述式(1)或式(2)所示的泛硫乙胺磷酸酯或者医药上可接受的盐加成物作为有效成分。
3.一种外用剂，其含有权利要求1所述的酪氨酸酶活性阻碍剂。
4.一种外用剂，其含有权利要求2所述的黑色素产生抑制剂。
5.如权利要求3或4所述的外用剂，其中，
所述外用剂是美白用皮肤外用剂。
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