CN102584744B - 4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一个抗癌化合物分子ABT-263的中间体羧酸片段[4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基）哌嗪-1-基）苯甲酸]的改进合成方法。主要解决现有合成方法操作复杂，产率低，合成成本高的问题。ABT-263的中间体羧酸片段合成包括以下步骤：第一步反应以4,4-二甲基环己酮为原料，通过与三溴化磷、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液反应生成2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯甲醛2；第二步还原反应：化合物2在硼氢化钠的作用下发生原反应生成相应醇化物；第三步溴化反应：醇化物在三溴化磷的作用下发生溴化反应生成相应溴代物，第四步反应：溴代物与4-（哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯发生取代反应生成中间体4-（4-（（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯基）哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯，经第五步铃木反应和第六步水解反应生成相应的羧酸中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一个抗癌化合物分子ABT-263的中间体羧酸片段[4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸]的改进合成方法。
背景技术
ABT-263是由雅培制药（Abbott Laboratories）开发的一种可诱导细胞凋亡的小分子Bel-2抑制剂。式1逆合成分析表明该化合物可由三个片段拼接而成。对于该羧酸片段的合成，雅培制药公开的专利（US2009/318689 A1）和发表的论文（J. Med. Chem; 2008; 6902-6915）报道了该化合物的合成路线式2，但该路线操作复杂，产率较低，其中还原胺化的产率只有38％，而且大部分中间体都需要采用柱层析分离，不适合大规模制备。Guangjun Wang等人报道了（Synthesis; 2008; 2398 – 2404）对于该羧酸片段的新颖的合成路线式3。但经过我们的实验研究，发现用该方法得到的化合物并非目标化合物9，而是双键位置异构的化合物9A。我们在试验中，对雅培制药的路线进行了改进，开发了一条产率高，操作简单的路线。
式1：
式2：
式3：
发明内容
本发明的目的在于对ABT-263的重要中间体羧酸片段进行了路线的改进，主要解决现有合成方法操作复杂，产率低，合成成本高的问题。
本发明的技术方案：4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：第一步反应以4,4-二甲基环己酮为原料，通过与三溴化磷、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液反应生成2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯甲醛2；第二步还原反应：2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯甲醛在硼氢化钠的作用下发生原反应生成（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醇3；第三步溴化反应：（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醇在三溴化磷的作用下发生溴化反应生成1-溴-2-溴甲基-4,4-二甲基环己基-1-烯4，第四步反应：1-溴-2-溴甲基-4,4-二甲基环己基-1-烯与4-（哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯发生取代反应生成中间体4-（4-（（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯基）哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯6，第五步铃木（Suzuki）反应得到4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯 8，第六步水解反应生成相应的羧酸中间体4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸9。
合成反应式如下：
。
所述的第一步反应中：将过量的三溴化磷滴入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，4,4-二甲基环己酮1溶解在二氯甲烷中，滴入三溴化磷、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液。逐渐回复到室温（20-30℃，后同），搅拌3-48小时。
第二步水解反应在混合溶剂四氢呋喃和甲醇中进行，硼氢化钠的加入量为0.9-1.1个当量之间（过量的硼氢化钠将导致副反应的发生），室温下搅拌3-48小时。
第三步溴化反应为将（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醇3 溶解在甲基叔丁基醚中，冷却至0℃，加入过量的三溴化磷，室温下搅拌8-48小时。
第四步反应在混合试剂中进行，化合物4和化合物5的投料重量比为1.1:1，（化合物4过多将导致副反应）混合试剂由碘化钠、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺构成，在60-100℃下搅拌1-24小时。
第五步铃木反应为将4-（4-（（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯基）哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯6，4-氯苯硼酸7，二氯二三苯基磷钯（0.1-0.3当量），碳酸钠水溶液，溶解在由乙二醇二甲醚，水，乙醇组成的混合溶剂中（如果无乙醇则反应产率低），在80-120℃下搅拌3-24小时。
第六步反应水解为将4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯 8溶解在二氧六环和稀盐酸的混合溶剂中，在80℃下搅拌3-24小时。
本发明的有益效果是：提供了一种改进的合成路线，能够从便宜、易得的原料，产率较高地制备一种抗癌化合物分子ABT-263的重要中间体羧酸片段。本工艺各步产率都很高，经六部反应的总收率为31％，因此适合大规模工业合成。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容。
实施例1
1．（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醛2的合成
三溴化磷（140 mL）滴入冰浴冷却的二氯甲烷（1.0 升）和N,N-二甲基甲酰胺（130mL）的混合溶液。该反应液在常温下搅拌30分钟。冷却至0℃，4，4-二甲基环己酮1（65 g， 0.51 mol）溶解在500 mL二氯甲烷中，滴入反应液。逐渐回复到室温，搅拌16小时。反应结束后，将反应液倾倒在冷的饱和碳酸氢钠水溶液中，用甲基叔丁基醚萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得到产物2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯甲醛2（收率：81％）。
核磁共振氢谱1H-NMR (CDCl3，400 MHz)：δ10.02 (s，1H)，2.73 (t，J = 5.2 Hz， 2H)，2.08 (s，2H)，1.53 (t，J = 5.2 Hz，2H)，0.95 (s，6H)。
2．（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醇3的合成
将（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醛2（86 g，0.40 mol）溶解在四氢呋喃（600 mL）和甲醇（15 mL）的混合溶剂中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠（14.9 g，0.40 mol），室温下搅拌16小时。反应结束后，将反应液倾倒在冰水混合液中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得到88克产物2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯甲醇3（收率：100％）。
核磁共振氢谱1H-NMR (CDCl3，400 MHz)：δ4.20 (s，2H)，2.53 (t，J = 5.2 Hz， 2H)，2.08 (s，2H)，1.43 (t，J = 5.2 Hz，2H)，0.93 (s，6H)。
3．1-溴-2-溴甲基-4,4-二甲基环己基-1-烯4的合成
2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯甲醇3 （45 g，0.21 mol） 溶解在600 mL甲基叔丁基醚中，冷却至0℃，三溴化磷（90 mL）在一小时内滴入。室温下搅拌16小时。反应结束后，将反应液倾倒在冰水混合液中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得到51克产物1-溴-2-溴甲基-4,4-二甲基环己基-1-烯4（收率：86％）。
核磁共振氢谱1H-NMR (CDCl3，400 MHz)：δ 4.12 (s，2H)，2.53 (t，J = 5.2 Hz， 2H)，2.03 (s，2H)，1.43 (t，J = 5.2 Hz，2H)，0.93 (s，6H)。
4. 4-（4-（（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯基）哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯6的合成
1-溴-2-溴甲基-4,4-二甲基环己基-1-烯4 （80 g， 0.28 mol），4-（哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯5（63.2 g，0.24 mol），碘化钠（127 g，0.85 mol），三乙胺（100 mL） 加入到800 毫升N,N-二甲基甲酰胺中，在80℃下搅拌3小时。反应结束后，将反应液蒸干，加入500mL水和500 mL 乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得到90克产物4-（4-（（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯基）哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯6（收率：70％）。
核磁共振氢谱1H-NMR (CDCl3，400 MHz)：δ 7.85 (d，J=8.8 Hz，2H)，6.82 (d， J=8.8 Hz，2H)，3.27 (t，J=4.8 Hz，4H)，3.12 (s，2H)，2.55 (m，6H)，2.02 (s，2H)，1.58 (s，9H)，1.43 (t，J = 6.4 Hz，2H)，0.93 (s，6H)。
5. 4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯 8的合成
将4-（4-（（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯基）哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯6（18.5 g， 40 mmol），4-氯苯硼酸7（6.2 g，40 mmol），二氯二三苯基膦钯（2.8 g，4 mmol），碳酸钠水溶液（2mol L-1，24mL），溶解在240 mL由（乙二醇二甲醚:水:乙醇的体积比=15:6:4）组成的混合溶剂中，在80℃下搅拌3小时。反应结束后，将反应液倾倒在冰水混合液中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得到粗产物，在无水乙醇中重结晶得到7.0 克产物4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯 8（收率：71％）。
核磁共振氢谱1H-NMR (CDCl3，400 MHz)：δ 7.85 (d，J=7.2 Hz，2H)，7.25 (d， J=8.4 Hz，2H)， 6.98 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.80 (d，J=7.2 Hz，2H)，3.27 (t， J=4.8 Hz， 4H)，2.78 (s，2H)，2.35 (t，J=5.2 Hz，4H)，2.25 (t，J=6.4 Hz，2H)，2.05 (s，2H)，1.58 (s，9H)，1.43 (t，J = 6.4 Hz，2H)，0.97 (s，6H)。
6. 4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸9的合成
4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯 8（5 g，10 mmol） 溶解在 50 毫升二氧六环和50毫升稀盐酸（6mol L-1）的混合溶剂中，在80℃下搅拌3小时。将溶剂蒸干，加入50mL碳酸氢钠水溶液和50 mL 乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得到4克产物4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基）哌嗪-1-基）苯甲酸9（收率：91％）。
核磁共振氢谱1H-NMR (CDCl3，400 MHz)：δ7.94 (d，J=7.2 Hz，2H)，7.25 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.98 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.80 (d，J=7.2 Hz，2H)，3.29 (t，J=4.8 Hz，4H)，2.80 (s，2H)，2.35 (t，J=5.2 Hz，4H)，2.25 (t，J=6.4 Hz，2H)，2.03 (s，2H)，1.47 (t，J = 6.4 Hz，2H)，0.98 (s，6H)。
实施例2
反应式参见实施例1
1.（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醛2的合成
三溴化磷（140 mL）滴入冰浴冷却的二氯甲烷（1.0 升）和N,N-二甲基甲酰胺（130mL）的混合溶液。该反应液在常温下搅拌30分钟。冷却至0℃，4，4-二甲基环己酮1（65 g，0.51 mol）溶解在500 mL二氯甲烷中，滴入反应液。逐渐回复到室温，搅拌3小时。反应结束后，将反应液倾倒在冷的饱和碳酸氢钠水溶液中，用甲基叔丁基醚萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得到产物2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯甲醛2（收率：75％）。
核磁共振氢谱1H-NMR (CDCl3，400 MHz)：δ10.02 (s，1H)，2.73 (t，J = 5.2 Hz，2H)，2.08 (s， 2H)，1.53 (t，J = 5.2 Hz，2H)，0.95 (s，6H)。
2.（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醇3的合成
将（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醛2（86 g， 0.40 mol）溶解在四氢呋喃（600 mL）和甲醇（150 mL）的混合溶剂中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠（14.9 g，0.40 mol），室温下搅拌10小时。反应结束后，将反应液倾倒在冰水混合液中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得到产物2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯甲醇3（收率：80％）。
核磁共振氢谱1H-NMR (CDCl3， 400 MHz)：δ4.20 (s， 2H)， 2.53 (t， J = 5.2 Hz， 2H)， 2.08 (s， 2H)， 1.43 (t， J = 5.2 Hz， 2H)， 0.93 (s， 6H)。
3.1-溴-2-溴甲基-4,4-二甲基环己基-1-烯4的合成
2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯甲醇3 （45 g，0.21 mol） 溶解在600 mL甲基叔丁基醚中，冷却至0℃，三溴化磷（90 mL）在一小时内滴入。室温下搅拌8小时。反应结束后，将反应液倾倒在冰水混合液中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得到产物1-溴-2-溴甲基-4,4-二甲基环己基-1-烯4（收率：76％）。
核磁共振氢谱1H-NMR (CDCl3，400 MHz)：δ 4.12 (s，2H)，2.53 (t，J = 5.2 Hz，2H)， 2.03 (s，2H)，1.43 (t，J = 5.2 Hz，2H)， 0.93 (s，6H)。
4.4-（4-（（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯基）哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯6的合成
1-溴-2-溴甲基-4,4-二甲基环己基-1-烯4 （80 g，0.28 mol），4-（哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯5（63.2 g，0.24 mol），碘化钠（127 g，0.85 mol），三乙胺（100 mL） 加入到800 毫升N,N-二甲基甲酰胺中，在80℃下搅拌24小时。反应结束后，将反应液蒸干，加入500mL水和500 mL 乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得到产物4-（4-（（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯基）哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯6（收率：73％）。
核磁共振氢谱1H-NMR (CDCl3，400 MHz)：δ 7.85 (d，J=8.8 Hz，2H)， 6.82 (d，J=8.8 Hz，2H)，3.27 (t，J=4.8 Hz，4H)，3.12 (s，2H)，2.55 (m，6H)，2.02 (s，2H)，1.58 (s，9H)，1.43 (t，J = 6.4 Hz，2H)，0.93 (s，6H)。
5.4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯 8的合成
将4-（4-（（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯基）哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯6（18.5 g，40 mmol），4-氯苯硼酸7（6.2 g，40 mmol），二氯二三苯基膦钯（2.8 g，4 mmol），碳酸钠水溶液（2mol L-1，24mL），溶解在240 mL由（乙二醇二甲醚:水:乙醇的体积比=15:6:4）组成的混合溶剂中，在100℃下搅拌10小时。反应结束后，将反应液倾倒在冰水混合液中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得到粗产物，在无水乙醇中重结晶得到产物4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯 8（收率：75％）。
核磁共振氢谱1H-NMR (CDCl3，400 MHz)：δ 7.85 (d， J=7.2 Hz，2H)，7.25 (d，J=8.4 Hz， 2H)， 6.98 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.80 (d，J=7.2 Hz，2H)，3.27 (t，J=4.8 Hz，4H)，2.78 (s，2H)，2.35 (t，J=5.2 Hz，4H)，2.25 (t，J=6.4 Hz，2H)，2.05 (s，2H)，1.58 (s，9H)，1.43 (t，J = 6.4 Hz，2H)，0.97 (s，6H)。
6. 4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸9的合成
4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯 8（5 g， 10 mmol） 溶解在 50 毫升二氧六环和50毫升稀盐酸（12mol L-1）的混合溶剂中，在80℃下搅拌16小时。将溶剂蒸干，加入50mL碳酸氢钠水溶液和50 mL 乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩干得到产物4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基）哌嗪-1-基）苯甲酸9（收率：95％）。
核磁共振氢谱1H-NMR (CDCl3，400 MHz)：δ7.94 (d， J=7.2 Hz，2H)，7.25 (d，J=8.4 Hz，2H)， 6.98 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.80 (d，J=7.2 Hz，2H)，3.29 (t，J=4.8 Hz，4H)，2.80 (s，2H)，2.35 (t，J=5.2 Hz，4H)，2.25 (t，J=6.4 Hz，2H)，2.03 (s，2H)，1.47 (t，J = 6.4 Hz，2H)， 0.98 (s，6H)。
Claims (1)
1.4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：第一步反应以4,4-二甲基环己酮为原料，将4,4-二甲基环己酮溶解在二氯甲烷中，再滴入三溴化磷、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液，逐渐回复到室温，搅拌3-48小时生成2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯甲醛；第二步还原反应在混合溶剂四氢呋喃和甲醇中进行：2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯甲醛在硼氢化钠的作用下发生还原反应生成（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醇，硼氢化钠的加入量为0.9-1.1个当量，室温下搅拌3-48小时；第三步溴化反应：将（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲醇溶解在甲基叔丁基醚中，冷却至0℃，加入过量三溴化磷，室温下搅拌8-48小时生成1-溴-2-溴甲基-4,4-二甲基环己基-1-烯，第四步反应：1-溴-2-溴甲基-4,4-二甲基环己基-1-烯与4-（哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯发生取代反应生成中间体4-（4-（（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯基）哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯，第四步反应在混合试剂中进行，混合试剂由碘化钠、三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺构成，在60-100℃下搅拌1-24小时，1-溴-2-溴甲基-4,4-二甲基环己基-1-烯与4-（哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯投料重量比为1.1:1；第五步铃木反应：将4-（4-（（2-溴-5,5-二甲基环己基-1-烯基）哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯、4-氯苯硼酸、二氯二三苯基磷钯和碳酸钠水溶液溶解在由乙二醇二甲醚、水和乙醇组成的混合溶剂中，在80-120℃下搅拌3-24小时得到4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯，乙二醇二甲醚:水:乙醇的体积比=15:6:4 ；第六步水解反应：将4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸叔丁酯溶解在二氧六环和稀盐酸的混合溶剂中，在80℃下搅拌3-24小时生成相应的羧酸中间体4-（4-（（2-（4-氯苯基）-5,5-二甲基环己基-1-烯）甲基） 哌嗪-1-基）苯甲酸。
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| CN201110001314.XA Active CN102584744B (zh) | 2011-01-06 | 2011-01-06 | 4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成方法 |
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Citations (6)
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|---|---|---|---|---|
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-
2011
- 2011-01-06 CN CN201110001314.XA patent/CN102584744B/zh active Active
Patent Citations (6)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
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| Discovery of an Orally Bioavailable Small Molecule Inhibitor of Prosurvival B-Cell Lymphoma 2 Proteins;Cheol-Min Park 等;《J. Med. Chem.》;20081008;第51卷(第21期);第6902-6915页 * |
| 抗癌药ABT-263;巫凤娟 等;《药学进展》;20090731;第33卷(第7期);第330-332页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102584744A (zh) | 2012-07-18 |
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