CN102579959A - 一种用于治疗白带病的药物组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗白带病的药物组合物的制备方法。该方法包括挥发油提取及包合、乙醇提取、制剂成型等步骤。本发明通过挥发油提取及包合技术，提高了挥发油稳定性；通过提取技术去除了无效杂质，减少了服用量，提高了疗效。通过现代制剂技术制备成不同的剂型，满足了不同患者的需求，改善了患者的用药顺应性。

Description

一种用于治疗白带病的药物组合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物的制备方法，特别涉及一种用于治疗白带病的药物组合物的制备方法。

背景技术

白带病，亦称为带下，是妇女常见病、多发病。白带病是指带下量明显增多，色、质、气味异常，或伴有全身或局部症状。造成白带病的原因很多，如滴虫性***炎、霉菌性***炎、老年性***炎、子***、子***、子***、***等。临床表现常见白带增多、绵绵不断、腰痛、神疲等，或见赤白相兼，或五色杂下，或脓浊有臭气。本病发生的病因病机主要是脏腑功能失常，湿从内生；或***直接感染湿毒虫邪，致使湿邪损伤任带，使任脉不固，带脉失约，带浊下注胞中，流溢于阴窍，发为带下病。

六味大托叶云实散为金诃藏药药业股份有限公司独家产品，收载于***药品标准藏药第一册，标准编号：WS3-BC-0282-95。六味大托叶云实散制剂是由如下重量配比的药材制成的：大托叶云实90g、石榴子90g、肉桂5g、豆蔻40g、荜茇5g、红花50g。原制备方法为：以上六味，粉碎成细粉，过筛，混匀，即得。具有温肾，滋阴的功效，用于治疗白带病。对白带病患者进行治疗，取得良好的疗效。

藏医典籍记载，大托叶云实具有温肾、驱寒的功效，适用于肾寒、胃寒症。生活在藏区的藏民，往往给初潮之后的女孩冲服大托叶云实。六味大托叶云实散以大托叶云实为主药，辅以肉桂等数味滋补药材，是治疗女性白带病的良药。经检索，未见有关六味大托叶云实药物的专利。然而，现有技术关于六味大托叶云实散药物的制备方法均采用原料药材粉碎、混合的简单物理处理，原料药的有效成分释放缓慢，严重影响到药物有效成分的吸收利用，亟需引进现代的制备方法，提供快速溶出、起效，吸收利用更好的六味大托叶云实制剂。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种用于治疗白带病的药物组合物的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种用于治疗白带病的药物组合物的制备方法，所述药物组合物的原料药重量份组成为：大托叶云实40-270重量份、石榴子40-270重量份、肉桂1-15重量份、豆蔻10-110重量份、荜茇1-15重量份、红花15-150重量份；包括以下步骤：

(1)按原料药组成配比取肉桂、豆蔻、荜茇共3味药材，加水4-12重量倍，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油3-7小时，收集挥发油，药液滤过，得提取液A′和药渣A；

将收集得到的挥发油加入重量体积百分比3-7％的β-环糊***溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为1ml∶3-7g，搅拌条件下，保持温度40-60℃，搅拌3-6小时，0-4℃冷藏12-48小时，抽滤，沉淀物40-60℃真空干燥，得挥发油包合物；

(2)按原料药组成配比取大托叶云实、石榴子、红花共3味药材，与步骤(1)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度为40-95％的乙醇溶液提取1-4次，每次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的3-14倍，提取温度在40-90℃，每次提取1-4小时，滤过，回收乙醇，与步骤(1)提取挥发油后的提取液A′合并，浓缩至50-60℃条件下相对密度为1.10-1.40的稠膏；将稠膏干燥，得提取物B；

(3)将上述步骤(1)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成药学上可接受的任何一种剂型，包括胶囊剂、颗粒剂、合剂、浓缩丸、片剂、滴丸、软膏剂、凝胶剂、栓剂、洗剂等。

所述辅料包括溶剂、稀释剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、基质等。

根据本发明优选的，所述药物组合物的原料药重量份组成为：大托叶云实70-120重量份、石榴子70-120重量份、肉桂2-7重量份、豆蔻30-50重量份、荜茇2-7重量份、红花30-70重量份。

进一步优选的，所述药物组合物的原料药重量份组成为：大托叶云实90重量份、石榴子90重量份、肉桂5重量份、豆蔻40重量份、荜茇5重量份、红花50重量份。

根据本发明优选的用于治疗白带病的药物组合物胶囊剂的制备方法，所述药物组合物的原料药重量份组成为大托叶云实90g、石榴子90g、肉桂5g、豆蔻40g、荜茇5g、红花50g；包括以下步骤：

(1)按原料药组成配比取肉桂、豆蔻、荜茇共3味药材，加水300g，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油5小时，收集挥发油，药液滤过，得提取液A′和药渣A；

将收集得到的挥发油加入重量体积百分比6％的β-环糊***溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为1ml∶6g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4小时，4℃冷藏12小时，抽滤，沉淀物50℃真空干燥，得挥发油包合物；

(2)按原料药组成配比取大托叶云实、石榴子、红花共3味药材，与步骤(1)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度为60％的乙醇溶液提取2次，第一次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的8倍，第二次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的6倍，每次提取2小时，提取温度80℃，滤过，回收乙醇，与步骤(1)提取挥发油后的提取液A′合并，浓缩至50℃条件下相对密度为1.25的稠膏；将稠膏干燥，得提取物B；

(3)将上述步骤(1)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，得六味大托叶云实组合物，按照六味大托叶云实组合物和糊精重量比3∶1加入糊精，以体积浓度75％乙醇为润湿剂制软材，过20目筛网制粒，置60℃烘箱中干燥，过20目筛网整粒，装胶囊，即得。

本发明重量和体积的关系为g/ml或kg/L。

本发明具有如下优点：

1、本发明是以植化成分为物质基础，充分考虑药物成分的性质，临床病症需要，以及用药对象的生理情况、病理情况等，采用新的提取制备方法，制备而成，与传统方法制备的制剂相比，用本发明的方法制备的药物组合物提高了临床疗效，减少服药量，方便了患者用药。

2、本发明对所述配方药材的挥发油成分进行了提取，并采用β-环糊精包合工艺，有效的保证了挥发油类药效成分的稳定。具体见试验例数据说明。

3、本发明对所述药材进行提取，以提取物形式入药，制备胶囊剂时，通过现代制粒技术，增强了流动性，可以减少装量误差，提高制剂质量及生产效率。具体见试验例数据说明。

4、本发明制备的药物组合物，克服了现有技术均为原药材粉碎入药，不适合现代剂型的缺点，采用本发明技术所得的药物组合物可用于胶囊剂、颗粒剂、合剂、浓缩丸、片剂、滴丸、软膏剂、凝胶剂、栓剂、洗剂等多种现代剂型。

具体实施方式

下述实施例和实验例用于进一步说明但不限于本发明。实验例中所使用是本发明实施例1的方法制备的用于治疗白带病的药物组合物胶囊。

实施例1-8药物组合物的原料药重量份配比如下：

大托叶云实90g、石榴子90g、肉桂5g、豆蔻40g、荜茇5g、红花50g。

作为对比用的市售六味大托叶云实散为青海金诃藏药药业股份有限公司产品，批号：20100820。

实施例1、一种用于治疗白带病的药物组合物胶囊的制备

(1)按原料药组成配比取肉桂、豆蔻、荜茇共3味药材，加水300g，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油5小时，收集挥发油，药液滤过，得提取液A′和药渣A；

将收集得到的挥发油加入重量体积百分比6％的β-环糊***溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为1ml∶6g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4小时，4℃冷藏12小时，抽滤，沉淀物50℃真空干燥，得挥发油包合物；

(2)按原料药组成配比取大托叶云实、石榴子、红花共3味药材，与步骤(1)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度为60％的乙醇溶液，第一次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的8倍，第二次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的6倍，提取2次，每次提取2小时，提取温度80℃，滤过，回收乙醇，与步骤(1)提取挥发油后的提取液A′合并，浓缩至50℃条件下相对密度为1.25的稠膏；将稠膏干燥，得提取物B；

(3)将上述步骤(1)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，得六味大托叶云实组合物，按照六味大托叶云实组合物和糊精重量比3∶1加入糊精，以体积浓度75％乙醇为润湿剂制软材，过20目筛网制粒，置烘箱中60℃干燥，过20目筛网整粒，装胶囊，即得。

实施例2、一种用于治疗白带病的药物组合物片剂的制备

(1)按原料药组成配比取肉桂、豆蔻、荜茇共3味药材，加水400g，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4小时，收集挥发油，药液滤过，得提取液A′和药渣A；

将收集得到的挥发油加入重量体积百分比5％的β-环糊***溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为1ml∶5g，搅拌条件下，保持温度60℃，搅拌4小时，4℃冷藏24小时，抽滤，沉淀物60℃真空干燥，得挥发油包合物；

(2)按原料药组成配比取大托叶云实、石榴子、红花共3味药材，与步骤(1)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度为50％的乙醇溶液，每次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的8倍，回流提取2次，第一次提取2小时，第二次提取1小时，滤过，回收乙醇，与步骤(1)提取挥发油后的提取液A′合并，浓缩至55℃条件下相对密度为1.23的稠膏；将稠膏干燥，得提取物B；

(3)将上述步骤(1)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，得六味大托叶云实组合物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成片剂。

实施例3、一种用于治疗白带病的药物组合物颗粒剂的制备

(1)按原料药组成配比取肉桂、豆蔻、荜茇共3味药材，加水350g，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油6小时，收集挥发油，药液滤过，得提取液A′和药渣A；

将收集得到的挥发油加入重量体积百分比6％的β-环糊***溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为1ml∶6g，搅拌条件下，保持温度40℃，搅拌6小时，4℃冷藏48小时，抽滤，沉淀物40℃真空干燥，得挥发油包合物；

(2)按原料药组成配比取大托叶云实、石榴子、红花共3味药材，与步骤(1)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度为80％的乙醇溶液提取2次，每次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的6倍，每次提取2小时，提取温度75℃，滤过，回收乙醇，与步骤(1)提取挥发油后的提取液A′合并，浓缩至50℃条件下相对密度为1.28的稠膏；将稠膏干燥，得提取物B；

(3)将上述步骤(1)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，得六味大托叶云实组合物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成颗粒剂。实施例4、一种用于治疗白带病的药物组合物浓缩丸的制备

(1)按原料药组成配比取肉桂、豆蔻、荜茇共3味药材，加水450g，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油5小时，收集挥发油，药液滤过，得提取液A′和药渣A；

将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4％的β-环糊***溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为1ml∶4g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌5小时，3℃冷藏24小时，抽滤，沉淀物50℃真空干燥，得挥发油包合物；

(2)按原料药组成配比取大托叶云实、石榴子、红花共3味药材，与步骤(1)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度为40％的乙醇溶液，提取2次，第一次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的8倍，第二次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的4倍，每次提取2小时，提取温度85℃，滤过，回收乙醇，与步骤(1)提取挥发油后的提取液A′合并，浓缩至60℃条件下相对密度为1.22的稠膏；将稠膏干燥，得提取物B；(3)将上述步骤(1)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，得六味大托叶云实组合物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成浓缩丸。

实施例5、一种用于治疗白带病的药物组合物栓剂的制备

(1)按原料药组成配比取肉桂、豆蔻、荜茇共3味药材，加水400g，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油6小时，收集挥发油，药液滤过，得提取液A′和药渣A；

将收集得到的挥发油加入重量体积百分比5％的β-环糊***溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为1ml∶5g，搅拌条件下，保持温度40℃，搅拌5小时，4℃冷藏12小时，抽滤，沉淀物40℃真空干燥，得挥发油包合物；

(2)按原料药组成配比取大托叶云实、石榴子、红花共3味药材，与步骤(1)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度为70％的乙醇溶液回流提取2次，第一次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的8倍，提取2小时，第二次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的6倍，提取1小时，滤过，回收乙醇，与步骤(1)提取挥发油后的提取液A′合并，浓缩至55℃条件下相对密度为1.24的稠膏；将稠膏干燥，得提取物B；

(3)将上述步骤(1)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，得六味大托叶云实组合物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成栓剂。

实施例6、一种用于治疗白带病的药物组合物滴丸的制备

(1)按原料药组成配比取肉桂、豆蔻、荜茇共3味药材，加水500g，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油6小时，收集挥发油，药液滤过，得提取液A′和药渣A；

将收集得到的挥发油加入重量体积百分比6％的β-环糊***溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为1ml∶6g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4小时，4℃冷藏24小时，抽滤，沉淀物50℃真空干燥，得挥发油包合物；

(2)按原料药组成配比取大托叶云实、石榴子、红花共3味药材，与步骤(1)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度为95％的乙醇溶液提取2次，提取温度60℃，第一次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的10倍，提取2小时，第二次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的8倍，提取1小时，滤过，回收乙醇，与步骤(1)提取挥发油后的提取液A′合并，浓缩至50℃条件下相对密度为1.26的稠膏；将稠膏干燥，得提取物B；

(3)将上述步骤(1)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，得六味大托叶云实组合物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成滴丸。

实施例7、一种用于治疗白带病的药物组合物凝胶剂的制备

(1)按原料药组成配比取肉桂、豆蔻、荜茇共3味药材，加水450g，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4小时，收集挥发油，药液滤过，得提取液A′和药渣A；

将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4％的β-环糊***溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为1ml∶4g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌5小时，4℃冷藏24小时，抽滤，沉淀物50℃真空干燥，得挥发油包合物；

(2)按原料药组成配比取大托叶云实、石榴子、红花共3味药材，与步骤(1)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度为75％的乙醇溶液回流提取2次，每次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的6倍，第一次提取3小时，第二次提取2小时，滤过，回收乙醇，与步骤(1)提取挥发油后的提取液A′合并，浓缩至60℃条件下相对密度为1.22的稠膏；将稠膏干燥，得提取物B；

(3)将上述步骤(1)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，得六味大托叶云实组合物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成凝胶剂。

实施例8、一种用于治疗白带病的药物组合物软膏剂的制备

(1)按原料药组成配比取肉桂、豆蔻、荜茇共3味药材，加水300g，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油5小时，收集挥发油，药液滤过，得提取液A′和药渣A；

将收集得到的挥发油加入重量体积百分比5％的β-环糊***溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为1ml∶5g，搅拌条件下，保持温度60℃，搅拌6小时，4℃冷藏12小时，抽滤，沉淀物60℃真空干燥，得挥发油包合物；

(2)按原料药组成配比取大托叶云实、石榴子、红花共3味药材，与步骤(1)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度为60％的乙醇溶液回流提取2次，第一次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的8倍，回流提取2小时，第二次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的6倍，回流提取1小时，滤过，回收乙醇，与步骤(1)提取挥发油后的提取液A′合并，浓缩至50℃条件下相对密度为1.27的稠膏；将稠膏干燥，得提取物B；

(3)将上述步骤(1)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，得六味大托叶云实组合物，加入常规辅料，按照常规工艺制备成软膏剂。

实验例1、稳定性试验

按实施例1的方法提取挥发油，并包合，同时制备六味大托叶云实组合物胶囊；按背景技术记载的六味大托叶云实散的制备方法制备六味大托叶云实散；同一条件(温度40℃±2℃，湿度75％±5％)下放置0、1、2、3、6个月，检测挥发油含量，结果见表1。

表1β-环糊精包合对挥发油稳定性的考察结果

结论：本发明挥发油用β-环糊精包合后，大大提高了挥发油在制剂中的稳定性。

实验例2、工艺筛选实验

1、提取工艺优选试验

(1)提取溶剂的选择

按原料药配比取肉桂5g，豆蔻40g，荜茇5g，共3味总计50g，取3份，分别加6重量倍量水提取挥发油5小时，提取挥发油后的药渣A和大托叶云实90g，石榴子90g，红花50g合并，分别加体积浓度40％、60％、80％的乙醇溶液提取2次，每次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的6倍，每次提取2小时，提取温度80℃，合并两次的乙醇提取液，回收乙醇，浓缩，测定干膏得率、红花黄色素吸收度和红花红色素吸收度。试验结果见表2。

表2乙醇浓度选择试验

结论：采用40％乙醇提取时，红花红色素吸收度偏低，用80％乙醇提取时，红花黄色素吸收度偏低，而60％的乙醇提取时，红花黄色素和红花红色素吸收度均较大，因此，优选60％乙醇作为提取溶媒进行提取。

(2)不同提取次数的实验考察

按原料药配比取肉桂5g，豆蔻40g，荜茇5g，共3味总计50g，加水300g，提取挥发油5小时，提取挥发油后的药渣A和大托叶云实90g，石榴子90g，红花50g合并，加体积浓度60％的乙醇溶液提取3次，每次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的8倍，每次提取2小时，提取温度80℃，三次乙醇提取液分别单独回收乙醇，浓缩，测定干膏得率、红花黄色素吸收度和红花红色素吸收度。试验结果见表3

表3不同提取次数的实验考察

结论：将上述药材用体积浓度60％乙醇在80℃提取2次，每次2小时，其红花黄色素吸收度和红花红色素吸收度的提取率分别在90％以上(按3次提取红花黄色素吸收度总和为100％，3次提取红花红色素吸收度总和为100％)，故提取2次，每次提取2小时就可满足提取效果。

(3)不同提取时间

按原料药配比取肉桂5g，豆蔻40g，荜茇5g，共3味总计50g，取3份，分别加6重量倍量水提取挥发油5小时，提取挥发油后的药渣A和大托叶云实90g，石榴子90g，红花50g合并，每次加体积浓度60％的乙醇溶液量是所述3味药材与药渣A总重量的8倍，按照表4中设计的时间进行两次提取，提取温度80℃，合并提取液，浓缩，测定干膏得率、红花黄色素吸收度和红花红色素吸收度。测定结果见表4。

表4不同提取时间的实验考察

根据测定结果可知，红花黄色素和红花红色素会随着提取时间的延长而增加，提取时间为2+1小时时，红花黄色素吸收度为0.434，红花红色素为0.407，较小，提取时间2+2及2+3小时，红花黄色素和红花红色素的吸收度均相差不大，因此优选提取时间为每次2小时。

(4)不同提取溶媒用量

按原料药配比取肉桂5g，豆蔻40g，荜茇5g，共3味总计50g，取3份，分别加6重量倍量水提取挥发油5小时，提取挥发油后的药渣A和大托叶云实90g，石榴子90g，红花50g合并，加体积浓度60％的乙醇溶液按照表5中设计的乙醇用量(所述3味药材与药渣A总重量的倍数)进行两次提取，提取温度80℃，合并提取液，浓缩，测定干膏得率、红花黄色素吸收度和红花红色素吸收度。测定结果见表5。

表5不同溶媒用量的实验考察

根据测定结果可知，红花黄色素和红花红色素均会随着提取溶媒的增多而增加，溶媒量为6+6倍量时，红花黄色素和红花红色素的提取率都稍小，当提取量为8+6和8+8时红花黄色素和红花红色素的提取量差异不是很大，因此优选提取溶媒量为8+6倍。

综上所述，提取工艺优选为加体积浓度60％的乙醇溶液80℃提取2次，每次提取2小时，第一次加8倍量，第二次加6倍量。

实验例3、实施例1组合物胶囊吸湿率及流动性考察

(1)配方中提取物与辅料量比例的计算六味大托叶云实散每次服用1.5g，相当于原药材1.5g。将药材提取后，1.5g原药材可得提取物约0.39g，可得挥发油包合物约0.06g，混合后得六味大托叶云实组合物0.45g。制备成六味大托叶云实胶囊，每粒胶囊装0.30g，每次服用2粒，可以有0.15g辅料空间，即辅料与提取物配比约为1∶3，制成胶囊剂后每次服用2粒即可，方便了患者携带和服用。

(2)辅料配方的选择选择微晶纤维素、乳糖、糊精、玉米淀粉为辅料，按表6称取一定量的实施例1的六味大托叶云实组合物与辅料，过80目筛混匀，置干燥器内恒重，考察实施例1的六味大托叶云实组合物的吸湿率和休止角。

表6辅料与六味大托叶云实药物组合物的配伍配方(单位：g)

(3)吸湿率的测定将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱内恒温24小时，此时干燥器内相对湿度为75％。在已恒重的称量瓶底部放入厚约2mm的药粉，准确称重后置于氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内(称量瓶盖打开)，于25℃的恒温培养箱内保持，定时称量，按下式计算吸湿率：

吸湿率(％)＝(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量)/吸湿前药粉重量×100％

每个操作平行2份，结果见表7

表7吸湿率测定结果

由结果可知，以吸湿率为指标，各种辅料中以糊精为佳；

(4)休止角测定采用固定漏斗法，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm的高度处，小心将不同辅料制成的药粉分别沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中直到最下面漏斗形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径(反复测6次)，计算出休止角，结果见表8

表8配方药粉的休止角测定结果

由结果可知，以休止角为指标，以糊精和玉米淀粉为佳。

综合上述试验结果，要使药粉流动性好，吸湿率低，则以糊精为合适。故选择糊精为辅料。

(5)以糊精为辅料的颗粒与粉末性质比较

①取实施例1的六味大托叶云实药物组合物30g，加入糊精10g，以体积浓度75％乙醇润湿剂制软材，过40目筛网制粒，置60℃烘箱中干燥，过40目筛网整粒，即得颗粒。

②取实施例1的六味大托叶云实药物组合物30g，加入糊精10g，混合均匀，过80目筛网，即得药粉。

③照上述(3)测定吸湿率，照上述(4)测定休止角，结果见表9。

表9糊精颗粒与药粉休止角及吸湿率测定结果

由上述试验结果可知，以糊精为辅料并制成颗粒，可提高制剂的稳定性及流动性，有利于减小生产中的装量差异，提高制剂质量。

实验例4、临床试验

实施例1的组合物胶囊剂和原市售六味大托叶云实散治疗肾阳虚型白带异常临床观察

一、诊断标准

1、带下量多，绵绵不绝，清稀如水或透明如鸡蛋清

2、常伴有腰膝酸软、下腹冷痛、小便频数清长等症状。

3、舌质淡，苔薄白，脉沉迟。

二、排除标准

1、白浊病、白淫病、漏下、经期间出血

2、子宫癌、输卵管癌

3、妊娠期、准备妊娠及哺乳期患者

三、试验分组

入选病例依入院先后随机分为两组：实施例1组45例，原制剂组45例，分组治疗均征得患者同意，两组年龄、病程指标差异无统计学意义。

四、服药方法

实施例1组给予实施例1的组合物胶囊剂，0.30g/粒，口服，一次2粒，一日2次；原制剂组给予市售六味大托叶云实散，六味大托叶云实散为青海金诃藏药药业股份有限公司产品，批号：20100820，口服，一次1.5g，一日2次；疗程4周。

五、观测指标

1、主要疗效评价指标

患者服药前后症状和体征变化。

2、安全性指标

患者不良反应、血尿常规、肝肾功能。

六、疗效评定

治愈：***分泌物之量、色、气味、质均恢复正常，诸症消失；

好转：***分泌物之量、色、气味、质及诸症减轻；

无效：带下诸症无变化。

七、试验结果

表10两组临床疗效比较[n(％)]

χ²检验，与原制剂比较*P＜0.05

表10结果显示：实施例1的组合物胶囊剂和原制剂六味大托叶云实散，对肾阳虚型白带异常均有治疗作用，实施例1组总有效率高于原制剂组，提示实施例1临床疗效优于原制剂。

患者服药前后未见明显的不良反应，患者服药前后肾功能、血尿常规均在正常范围内，提示该药临床应用安全性高。

Claims (4)

1.一种用于治疗白带病的药物组合物的制备方法，所述药物组合物的原料药重量份组成为：大托叶云实40-270重量份、石榴子40-270重量份、肉桂1-15重量份、豆蔻10-110重量份、荜茇1-15重量份、红花15-150重量份；其特征在于，包括以下步骤：

(1)按原料药组成配比取肉桂、豆蔻、荜茇共3味药材，加水4-12重量倍，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油3-7小时，收集挥发油，药液滤过，得提取液A′和药渣A；

将收集得到的挥发油加入重量体积百分比3-7％的β-环糊***溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为1ml∶3-7g，搅拌条件下，保持温度40-60℃，搅拌3-6小时，0-4℃冷藏12-48小时，抽滤，沉淀物40-60℃真空干燥，得挥发油包合物；

(2)按原料药组成配比取大托叶云实、石榴子、红花共3味药材，与步骤(1)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度为40-95％的乙醇溶液提取1-4次，每次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的3-14倍，每次提取1-4小时，提取温度在40-90℃，滤过，回收乙醇，与步骤(1)提取挥发油后的提取液A′合并，浓缩至50-60℃条件下相对密度为1.10-1.40的稠膏；将稠膏干燥，得提取物B；

(3)将上述步骤(1)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成药学上可接受的任何一种剂型，包括胶囊剂、颗粒剂、合剂、浓缩丸、片剂、滴丸、软膏剂、凝胶剂、栓剂、洗剂。

2.如权利要求1所述的一种用于治疗白带病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物的原料药重量份组成为：大托叶云实70-120重量份、石榴子70-120重量份、肉桂2-7重量份、豆蔻30-50重量份、荜茇2-7重量份、红花30-70重量份。

3.如权利要求2所述的一种用于治疗白带病的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物的原料药重量份组成为：大托叶云实90重量份、石榴子90重量份、肉桂5重量份、豆蔻40重量份、荜茇5重量份、红花50重量份。

4.如权利要求3所述的一种用于治疗白带病的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)按原料药组成配比取肉桂、豆蔻、荜茇共3味药材，加水6倍重量份，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油5小时，收集挥发油，药液滤过，得提取液A′和药渣A；

将收集得到的挥发油加入重量体积百分比6％的β-环糊***溶液中，挥发油与β-环糊精的体积重量比为1ml∶6g，搅拌条件下，保持温度50℃，搅拌4小时，4℃冷藏12小时，抽滤，沉淀物50℃真空干燥，得挥发油包合物；

(2)按原料药组成配比取大托叶云实、石榴子、红花共3味药材，与步骤(1)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度为60％的乙醇溶液提取2次，第一次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的8倍，第二次加的量是所述3味药材与药渣A总重量的6倍，每次提取2小时，提取温度80℃，滤过，回收乙醇，与步骤(1)提取挥发油后的提取液A′合并，浓缩至50℃条件下相对密度为1.25的稠膏；将稠膏干燥，得提取物B；

(3)将上述步骤(1)制得的挥发油包合物、步骤(2)制得的提取物B混匀，得六味大托叶云实组合物，按照六味大托叶云实组合物和糊精重量比3∶1加入糊精，以体积浓度75％乙醇为润湿剂制软材，过20目筛网制粒，置烘箱中60℃干燥，过20目筛网整粒，装胶囊，即得。