CN102558274B - 一种适合工业化生产醋酸阿比特龙的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适合工业化大批量生产醋酸阿比特龙的合成方法。该方法经过酰化、缩合、分离纯化得到醋酸阿比特龙，其中酰化步骤以醋酸去氢表雄酮为原料，加入溶剂二氯甲烷搅拌溶解，先低温下加入三氟甲磺酸酐并维持低温反应，再在低温下加入碱性催化剂，室温反应。本发明的方法减少了反应副产物，简化了操作，HPLC测试产品纯度达到97％以上，适合大批量工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学原料药的合成方法，特别是一种适合工业化大批量生产醋酸阿比特龙的合成方法。
背景技术
阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治疗晚期***癌。醋酸阿比特龙是阿比特龙的前药，又叫阿比特龙-3-醋酸酯，其结构式为：
该化合物及其合成方法首先公开于WO93/20097A，其合成路线为以醋酸去氢表雄酮为原料，制备其三氟甲磺酸盐，再与二乙基(3-吡啶基)硼烷共两步反应得到该化合物：
其中使用的碱催化剂2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)非常昂贵，且公开的方法中两步反应都需要过色谱柱纯化，操作复杂，不适合工业放大生产。
WO95/09178A中公开了下式化合物的合成：
其中R代表氢原子，R’代表氢原子或2到4个碳原子的酰基。该专利公开了用相应的碘化乙烯中间体代替三氟甲磺酸盐与(3-吡啶基)-取代硼烷反应来合成醋酸阿比特龙的方法。
该方法反应路线和时间都较长，生产周期长因此也不适合工业放大生产。
中国专利CN101044155A公开了醋酸阿比特龙-3-酯甲磺酸盐及其制备方法，其中醋酸阿比特龙-3-酯的合成路线与WO93/20097A相同，通过形成醋酸阿比特龙-3-酯甲磺酸盐回收的方法纯化，避免了柱层析纯化步骤。但其实施例2所公开的“大规模合成醋酸阿比特龙1”的方法仅以10g规模为最佳实施路径，即合成10g规模以上的醋酸阿比特龙将达不到好的纯度和收率效果，本发明人也通过实验证实了该方法要得到预期产物最多只能放大到20g规模，但纯度和收率都很低，20g以上规模反应则得不到目标产物。10～20g规模对于工业化放大生产来说是不能满足需要的。且该方法要求加入三氟甲磺酸酐和碱的间隔时间很短，要求缓慢加入碱并控制加入碱的时间，不利于工业生产上的备料和操作。
合成醋酸阿比特龙主要的技术问题是第一步合成三氟甲磺酸盐时容易产生副产物1，进而通过缩合反应生成副产物2，副产物1和2都不能通过重结晶除去，并且该反应原料不能 完全转化为产物，因此需通过控制反应工艺条件减少第一步反应副产物的产生，提高转化率，简化纯化工艺，以适应工业化放大生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种适合工业化生产醋酸阿比特龙的合成方法，该方法经过酰化、缩合、分离纯化得到醋酸阿比特龙，其中酰化步骤通过控制反应温度，使反应副产物减少，简化了操作，产品纯度达到97％以上，并适合大批量工业化生产。
本发明的技术方案包含如下步骤：
(1)酰化：以醋酸去氢表雄酮为原料，加入溶剂二氯甲烷搅拌溶解，先后在低温下加入三氟甲磺酸酐和碱性催化剂，室温反应，反应完毕处理反应液得到油状物，所述低温为-20～10℃；
(2)缩合：步骤(1)所得到的油状物在钯催化剂存在下与二乙基(3-吡啶基)硼烷反应；
(3)分离纯化。
进一步优化，步骤(1)中所述低温为-5～5℃。
所述步骤(1)中加入三氟甲磺酸酐之后低温反应0.5～1小时后再加入碱性催化剂。
所述碱性催化剂为2，6-二甲基吡啶，三乙胺，吡啶，N，N-二异丙基乙胺其中一种，优选2，6-二甲基吡啶。
所述步骤(1)中室温反应对间为1～6小时，优选3～4小时。
根据对比文献CN101044155A及公知常识，步骤(1)中三氟甲磺酸酐和碱性催化剂的使用量分别为1.1当量和1当量时副产物较少。酰化反应完成后加水淬灭反应物，萃取，有机层用铺有酸性氧化铝的过滤器过滤，浓缩滤液。经实验证明，酸性氧化铝过滤比硅藻土过滤除色效果更好，避免了使用过滤时易漏的活性炭。
步骤(2)所述钯催化剂为双三苯基膦氯化钯复合物。步骤(2)为本领域技术人员熟知的Suzuki偶联反应，反应溶剂优选四氢呋喃和水的混合溶剂，优选在60～90℃回流反应。具体操作可参考WO93/20097A。
步骤(3)所述分离纯化方法为色谱柱层析法。由于反应产生的副产物很难用重结晶分离，常用的方法是用色谱柱层析法纯化。选用300-400目的柱层析硅胶做填充物，硅胶用量优选为步骤(2)所得油状物重量的3-4倍，洗脱剂优选石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，优选石油醚和乙酸乙酯的体积比为9∶1。
经多次实验证明，低温下加入三氟甲磺酸酐低温反应一段时间，并在低温下加入碱，可以在40～200克规模生产的情况下减少副产物的生成，提高转化率，对步骤(1)得到的油状物进行HPLC测试，结果表明，产物三氟甲磺酸盐与原料的比率(峰面积比)大于3∶1。低温反应一段时间为工业化生产提供了充足的备料和加料操作时间而不影响收率。通过对第一步酰化反应反应进行温度控制，可以只需对经两步反应后的终产物进行一次柱层析纯化，减少了对中间体进行柱层析的过程，简化了操作，HPLC显示纯化后纯度达到97％以上，适合大批量工业化生产。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1
步骤1 3β-乙酰氧基雄甾-5，16-二烯-17-基三氟甲磺酸酯的制备
向反应器中加入脱氢表雄酮醋酸酯(40g，121mmol)，加入CH2Cl2(800ml)搅拌溶解，氩气正压下，冷却降温至-5～5℃。快速加入Tf2O(22.4ml，133mmol，1.1当量)，于-5～5℃搅拌反应40分钟，然后于-5～5℃下，快速加入2，6-二甲基吡啶(14.4ml，121mmol，1当量)，将得到的反应液于室温搅拌反应3小时。通过加水(400ml)猝灭该反应物，静置分层，用CH2Cl2(200ml)萃取水层，合并有机层。用2N HCl(200ml，)洗涤有机溶液。分层后，用120g无水MgSO4干燥7分钟，用铺有酸性氧化铝的过滤器过滤，用CH2Cl2洗涤滤饼，将滤液和洗液浓缩，得到红棕色油状物，HPLC表明产物与原料的比率约为4.7∶1(峰面积比)。
步骤2醋酸阿比特龙的制备
向反应器中加入二乙基(3-吡啶基)硼烷(16g，96mmol，0.8当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.8g，1.1mmol)和2M Na2CO3水溶液(220ml，0.44mol，1.1当量)，用520mlTHF将步骤1所得油状物溶解，搅拌下流加至反应器中，80℃油浴回流反应2小时。然后冷却至室温，加入乙酸乙酯(600ml)和 水(600ml)，搅拌5分钟后，分层，有机层用约80g无水硫酸镁干燥半小时后过滤，用乙酸乙酯适量洗涤滤饼，滤液和洗液合并，减压浓缩得到棕黑色油状物69.8g。
步骤3色谱柱纯化
用直径8cm的玻璃柱，装填约220g的硅胶(300-400目)，用CH2Cl2将步骤2所得油状物溶解后和约70g的硅胶拌匀，挥干溶剂后粉碎均匀，再装填到硅胶柱上，表面再铺上无水硫酸镁，用石油醚将硅胶柱湿润后，改用石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，先流出来的含过量二乙基(3-吡啶基)硼烷和其他杂质的洗脱液弃去，收集富含醋酸阿比特龙的洗脱液，待洗脱液用薄层色谱法(TLC)监控至几乎无产物或有杂质流出时停止收集。将收集的洗脱液浓缩至干得到淡黄色固体(17g，基于起始原料的重量收率为42.5％)。HPLC显示其纯度为99.5％。
实施例2
步骤1 3β-乙酰氧基雄甾-5，16-二烯-17-基三氟甲磺酸酯的制备
向反应器中加入脱氢表雄酮醋酸酯(200g，0.606mol)，氩气置换三次，加入CH2Cl2(4000ml)搅拌溶解，氩气正压下，冷却降温至-20～-15℃。快速加入Tf2O(112ml，0.666mol，1.1当量)，于-20～-15℃搅拌反应40分钟，然后于-20～-15℃下，快速加入2，6-二甲基吡啶(70ml，0.6mol，1当量)，将得到的反应液于室温搅拌反应2小时。通过加水(2000ml)猝灭该反应物，静置分层，用CH2Cl2(1000ml)萃取水层，合并有机层。用2N HCl(1000ml)洗涤有机溶液。分层后，用无水MgSO4(600g)干燥7分钟，用铺有酸性氧化铝的过滤器过滤，用CH2Cl2洗涤滤饼，将滤液和洗液浓缩，得到红棕色油状物。HPLC表明产物与原料的比率约为5.5∶1。
步骤2醋酸阿比特龙的制备
向反应器中加入二乙基(3-吡啶基)硼烷(90g，0.54mol，0.9当量)、Pd(PPh3)2Cl2(4.0g，5.7mmol)和2M Na2CO3水溶液(1100ml，2.2mol，1.1当量)，氩气置换三次，用2600mlTHF将步骤1制得的油状物溶解，搅拌下流加至反应器中，油浴加热内温65℃回流反应2小时。然后冷却至室温，加入乙酸乙酯(3000ml)和水(3000ml)，搅拌5分钟后，分层，有机层用约400g无水硫酸镁干燥半小时后过滤，用乙酸乙酯适量洗涤滤饼，滤液和洗液合并，减压浓缩得到棕黑色油状物。
步骤3色谱柱纯化
用直径10cm的玻璃柱，装填油状物重量约1kg的硅胶(300-400目)，用CH2Cl2将步骤2所得油状物溶解后和约340g的硅胶拌匀，挥干溶剂后粉碎均匀，再装填到硅胶柱上，表面再铺上无水硫酸镁，用石油醚将硅胶柱湿润后，改用石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，先流出来的含过量二乙基(3-吡啶基)硼烷和其他杂质的洗脱液弃去，收集富含醋酸阿比特龙的洗脱液，待洗脱液几乎无产物或有杂质流出时停止收集。将收集的洗脱液浓缩至干得到黄色固体(100g，基于起始原料的重量收率为50％)。HPLC显示纯度为97.4％。
实施例3
步骤1 3β-乙酰氧基雄甾-5，16-二烯-17-基三氟甲磺酸酯的制备
向反应器中加入脱氢表雄酮醋酸酯(100g，0.303mol)，氩气置换三次，加入CH2Cl2(2000ml)搅拌溶解，氩气正压下，冷却降温至-10～-5℃。快速加入Tf2O(56ml，0.333mol，1.1当量)，于-10～-5℃搅拌反应40分钟，然后于-10～-5℃下，快速加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(54ml，0.6mol，1当量)，将得到的反应液于室温搅拌反应5小时。通过加水(1000ml)猝灭该反应物，静置分层，用CH2Cl2(500ml)萃取水层，合并有机层。用2N HCl(500ml)洗涤有机溶液。分层后，用无水MgSO4(300g)干燥7分钟，用铺有硅藻土的过滤器过滤，用CH2Cl2洗涤虑饼，将滤液和洗液浓缩，得到棕褐色油状物。HPLC表明产物与原料的比率约为3.0∶1。
步骤2醋酸阿比特龙的制备
向反应器中加入二乙基(3-吡啶基)硼烷(50g，0.34mol，1.12当量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.0g，2.85mmol)和2M Na2CO3水溶液(550ml，1.1mol，1.1当量)，用1300mlTHF将步骤1所得油状物溶解，搅拌下流加至反应器中，75℃油浴回流反应2小时。然后冷却至室温，加入乙酸乙酯(1500ml)和水(1500ml)，搅拌5分钟后，分层，有机层用约200g无水硫酸镁干燥半小时后过滤，用乙酸乙酯适量洗涤虑饼，滤液和洗液合并，减压浓缩得到棕黑色油状物。
步骤3色谱柱纯化
用直径10cm的玻璃柱，装填油状物重量约580g的硅胶(300-400目)，用CH2Cl2将步骤2所得油状物溶解后和约185g的硅胶拌匀，挥干溶剂后粉碎均匀，再装填到硅胶柱上，表面再铺上无水硫酸镁，用石油醚将硅胶柱湿润后，改用石油醚∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，先流出来的含 过量二乙基(3-吡啶基)硼烷和其他杂质的洗脱液弃去，收集富含醋酸阿比特龙的洗脱液，待洗脱液几乎无产物或有杂质流出时停止收集。将收集的洗脱液浓缩至干得到淡黄色固体(36g，基于起始原料的重量收率为36％)。HPLC显示纯度为98.8％。
Claims (5)
1.一种醋酸阿比特龙的合成方法，包含如下步骤：
(1)酰化：以40～200g醋酸去氢表雄酮为原料，加入溶剂二氯甲烷搅拌溶解，先后在低温下加入1.1当量的三氟甲磺酸酐和1当量的碱性催化剂，加入三氟甲磺酸酐之后低温反应0.5～1小时再快速加入碱性催化剂，所述低温为-20～10℃，所述碱性催化剂为2，6-二甲基吡啶，室温反应1～6小时，反应完毕加水淬灭反应物，萃取，有机层用铺有酸性氧化铝的过滤器过滤，浓缩滤液，得到油状物；
(2)缩合：步骤(1)所得到的油状物在钯催化剂存在下与二乙基(3-吡啶基)硼烷反应；
(3)分离纯化。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述低温为-5～5℃。
3.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中室温反应时间为3～4小时。
4.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述钯催化剂为双三苯基膦氯化钯复合物。
5.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述分离纯化方法为色谱柱层析法。
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