CN102558150A - 取代亚砜化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及取代亚砜化合物的合成方法，具体而言涉及一种以单一对映体或以富含对映体形式存在的取代亚砜化合物的立体选择性合成方法。本发明的合成方法是以手性四醇和四价钛化合物为催化剂，立体选择性催化氧化取代硫醚化合物。与现有技术相比，本发明的方法具有更低的成本，更广泛的适用性，特别适于工业化生产，在工业化生产过程中可以获得更高的产率和更高的手性选择性，而且在氧化过程中杂质含量低且更易于除去。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言涉及一种以单一对映体或以富含对映体形式存在的取代亚砜化合物的立体选择性合成方法。
背景技术
取代亚砜化合物(如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑等)可有效地抑制胃酸分泌，常用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡等。这类化合物硫原子上具有立体异构中心，并因此具有两个光学异构体即对映体。近年来，药物活性化合物的单一对映体已引起人们日益增加的关注。因此，需要可用于生产药物活性化合物单一对映体或富含对映体形式的对映选择性合成方法，所述对映体如光学纯的取代亚砜化合物。目前获得单一对映体或富含对映体形式的取代亚砜化合物主要有两种途径：外消旋化合物的拆分以及硫醚的选择性氧化。由于外消旋化合物的拆分会涉及复杂的分离步骤，且在分离和清除不需要的以相反的非对映体形式存在的立体异构体时，会损耗大量高精细产物，工业上更倾向于选择性氧化的方法。
Kagan等(Kagan，J.Am.Chem.Soc.106(1984)，8188)发现，在摩尔比1∶2∶1的四异丙醇钛/(+)-或(-)-酒石酸二乙酯/水的反应条件下氧化硫醚，可以获得高对映选择性的亚砜产物。
专利CN 100482658C描述了在异丙醇锆(IV)或异丙醇铪(IV)与手性酒石酸衍生物组成的手性锆或铪络合物存在下，氧化相应硫醚获得高对映选择性的亚砜产物。
专利CN 1810803A描述了在四烷氧基钛和手性芳基二醇存在下，氧化相应硫醚获得高对映选择性的亚砜产物。
专利CN 1995037A描述了在烷氧基钒化合物和手性酒石酸衍生物的存在下，氧化相应硫醚获得高对映选择性的亚砜产物。
专利US 2006/0281782公开了钨或钒化合物和手性醇胺类化合物配体存在下，氧化相应硫化物获得高对映选择性的亚砜产物。
尽管上述的这些选择性氧化方法为硫醚的不对称氧化提供了不错的选择，然而工业上仍然需要更佳的硫醚不对称氧化方法，以获得更高的产率和纯度，更特异的选择性，更少且便于分离杂质的特性。
发明内容
本发明提供了一种制备以单一对映体或富含对映体形式存在的如式I所示的亚砜化合物的方法：
式I
其中：
R1、R2和R3相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基或烷基氨基；
R4、R5、R6和R7相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基或烷氧羰基；
X为CH或N。
本发明的一种优选的实施方案中，式I所示的亚砜化合物定义如下：
R1选自氢或烷基；
R2选自氢、烷氧基、卤代烷氧基或烷氧基烷氧基；
R3选自氢、烷基、烷氧基、氨基或烷基氨基；
R4和R7相同均为氢；
R5和R6相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基或烷氧羰基；
X为CH或N。
在上述定义中，烷基是C1-6直链、支链或含有环烷基的饱和脂肪烃基团，优选C1-4的烷基，更优选甲基。烷基的具体例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基。
在上述定义中，烷氧基是C1-6的-O-烷基基团，优选的是C1-4的烷氧基，更优选甲氧基或环丙基甲氧基。烷氧基的具体例子包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环丙基甲氧基、1-甲基环丙氧基、2-甲基环丙氧基。
在上述定义中，烷氧基烷氧基是指C2-8的-O-烷基-O-烷基基团，优选C2-6烷氧基烷氧基，更优选-O-C1-3烷基-O-C1-3烷基基团，最优选3-甲氧基丙氧基。烷氧基烷氧基的具体例子包括：甲氧基甲氧基、1-甲氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基丙氧基、1-甲氧基异丙氧基、2-甲氧基异丙氧基、乙氧基甲氧基、1-乙氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、1-乙氧基异丙氧基、2-乙氧基异丙氧基、丙氧基甲氧基、1-丙氧基乙氧基、2-丙氧基乙氧基、1-丙氧基丙氧基、2-丙氧基丙氧基、3-丙氧基丙氧基、1-丙氧基异丙氧基、2-丙氧基异丙氧基、异丙氧基甲氧基、1-异丙氧基乙氧基、2-异丙氧基乙氧基、1-异丙氧基丙氧基、2-异丙氧基丙氧基、3-异丙氧基丙氧基、1-异丙氧基异丙氧基、2-异丙氧基异丙氧基、环丙氧基甲氧基、1-环丙氧基乙氧基、2-环丙氧基乙氧基、1-环丙氧基丙氧基、2-环丙氧基丙氧基、3-环丙氧基丙氧基、1-环丙氧基异丙氧基、2-环丙氧基异丙氧基、1-甲氧基环丙氧基、2-甲氧基环丙氧基、1-乙氧基环丙氧基、2-乙氧基环丙氧基、1-丙氧基环丙氧基、2-丙氧基环丙氧基、1-异丙氧基环丙氧基、2-异丙氧基环丙氧基、1-环丙氧基环丙氧基、2-环丙氧基环丙氧基。
在上述定义中，烷基氨基是具有通式-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团，其中C1-4烷基的定义如上所述，优选-NCH3[CH2CH(CH3)2]。烷基氨基的具体例子包括但不限于：-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)2、-NCH3(CH2CH3)、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-NCH3[CH2CH(CH3)2]、-NCH3[C(CH3)3]等。
在上述定义中，卤素是F、Cl、Br、I，优选F。
在上述定义中，卤代烷氧基是被一个或多个卤素原子取代的C1-6的烷氧基，其中C1-6的烷氧基的定义如上所述，优选被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷氧基，包括一卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、全卤代烷氧基等，更优选被一个或多个F原子取代的C1-4烷氧基，再优选被一个或多个F原子取代的C1-2烷氧基，最优选二氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基。卤代烷氧基的具体例子包括但不限于-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHFCH3、-OCH2CHFCH3、-OCH2CH2CH2CF3、-OCH2CH2CH2CH2F、-OCH2CH2CH2CHF2、-OCF2(C3H5)等。
在上述定义中，烷氧基羰基是指C2-6的-COO-烷基基团，优选C2-4的-COO-烷基基团，更优选C2-3的-COO-烷基基团，最优选甲氧羰基。C2-4烷氧羰基的具体例子包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、环丙氧基羰基、环丁氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、1-甲基环丙氧基羰基、2-甲基环丙氧基羰基。
本发明的一种更优选的实施方案中，式I所示的亚砜化合物定义如下：
R1选自氢或甲基；
R2选自氢、甲氧基、环丙基甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基；
R3选自氢、甲基、甲氧基、-NCH3[CH2CH(CH3)2]；
R4和R7相同均为氢；
R5和R6相同或不同，选自氢、甲基、甲氧基、氟、二氟甲氧基或甲氧羰基；
X为CH或N。
本发明最优选实施方案中，式I所示的亚砜化合物是以单一对映体或富含对映体形式存在的下列任一个式I-1至I-7的亚砜类化合物：
所述方法的特征在于：在有机溶剂中，并且在钛(IV)化合物与手性四醇存在下，在碱性条件下，用氧化剂氧化下列式II硫醚化合物，
式II
式II中R1-R7及X的定义与式I的定义相同。
上述的氧化反应中：
有机溶剂是有机合成中的常用溶剂，优选甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲乙酮、甲基异丁基酮、碳酸二乙酯、叔丁基甲基醚、乙酸异丙酯、四氢呋喃、吡啶或其中一种或多种的混合溶剂，更优选甲苯、乙酸乙酯或其混合溶剂。
钛(IV)化合物指的是四价钛的化合物，优选为链烷醇钛(IV)，最优选异丙醇钛(IV)。
手性四醇是手性的支链或非支链烷基四元醇或取代或未取代的芳族四元醇，优选手性丁四醇，更优选2位和3位碳原子为手性碳原子的手性丁四醇，再优选手性四异丙基丁四醇、四苯基丁四醇、四苄基丁四醇或四对甲氧基苯基丁四醇，进一步优选(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、(2R，3R)-1，1，4，4-四苄基丁四醇、(2R，3R)-1，1，4，4-四对甲氧基苯基丁四醇、(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、(2S，3S)-1，1，4，4-四异丙基丁四醇，最优选(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇或(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇。
钛(IV)化合物和手性四醇，也可以是钛(IV)化合物与手性四醇形成的手性钛配合物形式，钛(IV)化合物与手性四醇形成的手性钛配合物可以是在氧化反应前制备得到的，也可以是在氧化反应前和反应过程中形成的。
钛(IV)化合物与式II硫醚化合物的摩尔比为0.01-1.0，优选为0.05-0.5。
手性四醇与式II硫醚化合物的摩尔比为0.01-1.0，优选为0.05-0.5。
所述氧化剂为过氧化氢类衍生物，优选过氧化氢、叔丁基过氧化氢、氢过氧化枯烯，更优选为氢过氧化枯烯。
氧化剂与式II硫醚化合物的摩尔比为0.9-1.1，优选0.95-1.05，最优选为1。
反应在碱性条件下进行，优选在有机碱存在的条件下进行，更优选在有机胺存在的条件下进行，最优选在三乙胺或二异丙基乙胺存在的条件下进行。碱性条件可以是加入碱性试剂所带来的，也可以是由碱性溶剂带来的，例如以吡啶或有机胺为溶剂。
所述氧化反应在20-40℃的温度下进行，优选在室温下进行。
本发明还包括用常规方法将所得亚砜转变成药物上可接受的盐，所述的方法包括将药物上常用金属的碱性化合物加入所得亚砜的有机溶剂或含水溶剂中，随后形成的盐从溶剂中结晶析出。将亚砜成盐一方面是因为制药的需要，另一方面，在某些实施方式中成盐也为氧化产品的后续分离提纯提供了便利。
本发明的选择性氧化方法相比于现有技术的方法具有更低的成本，更广泛的适用性，特别适于工业化生产，在工业化生产过程中可以获得更高的产率和更高的手性选择性，而且在氧化过程中杂质含量低且更易于除去。
本发明可以通过下列实施例得以详细说明。具体实施例的目的是进一步说明本发明内容，但并不意味着对本发明进行限制。
具体实施方式
实施例1
(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐的不对称合成(S体的式I-1化合物)
将50g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、13g(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，冷至20-25℃保温滴加33ml氢过氧化枯烯，反应完毕后升至35℃加入含有16g甲醇钾的甲醇溶液，同温搅拌过夜，抽滤、洗涤、干燥得57g产品，重结晶后对映体过量99.2％(手性分析)。
实施例2
(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐的不对称合成(S体的式I-1化合物)
将50g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、17g(2R，3R)-1，1，4，4-四对甲氧基苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，冷至20-25℃保温滴加33ml氢过氧化枯烯，反应完毕后升至35℃加入含有16g甲醇钾的甲醇溶液，同温搅拌过夜，抽滤、洗涤、干燥得57g产品，重结晶后对映体过量99.5％(手性分析)。
实施例3
(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐的不对称合成(S体的式I-1化合物)
将50g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml乙酸乙酯，加热至50℃，加入80微升水、13g(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，冷至20-25℃保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后升至35℃加入含有16g甲醇钾的甲醇溶液，同温搅拌过夜，抽滤、洗涤、干燥得56g产品，重结晶后对映体过量96.0％(手性分析)。
实施例4
(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐的不对称合成(S体的式I-1化合物)
将50g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、14.5g(2R，3R)-1，1，4，4-四苄基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，冷至20-25℃保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后升至35℃加入含有16g甲醇钾的甲醇溶液，同温搅拌过夜，抽滤、洗涤、干燥得57g产品，重结晶后对映体过量98.1％(手性分析)。
实施例5
(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐的不对称合成(S体的式I-1化合物)
将50g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、9g(2S，3S)-1，1，4，4-四异丙基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，冷至20-25℃保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后升至35℃加入含有16g甲醇钾的甲醇溶液，同温搅拌过夜，抽滤、洗涤、干燥得57g产品，重结晶后对映体过量40.3％(手性分析)
实施例6
(R)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐的不对称合成(R体的式I-1化合物)
将50g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、3g(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、1.2ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至35-40℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后加入含有16g甲醇钾的甲醇溶液，同温搅拌过夜，抽滤、洗涤、干燥得56g产品，重结晶后对映体过量97.1％(手性分析)。
实施例7
(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐的不对称合成(S体的式I-1化合物)
将50g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、30g(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、11ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后升至35℃加入含有16g甲醇钾的甲醇溶液，同温搅拌过夜，抽滤、洗涤、干燥得46g产品，重结晶后对映体过量99.1％(手性分析)。
实施例8
(S)-5-氟-2-[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的不对称合成(S体的式I-2化合物)
将50g 5-氟-2-[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、13g(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，冷至20-25℃保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后用12％氨水萃取三次。合并水相通过加入醋酸溶液中和，然后经过萃取、蒸发、柱层析(甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)得40g产品，重结晶后对映体过量96.5％。
实施例9
(R)-5-氟-2-[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的不对称合成(R体的式I-2化合物)
将50g 5-氟-2-[[(4-环丙基甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、13g(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，冷至20-25℃保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后用12％氨水萃取三次。合并水相通过加入醋酸溶液中和，然后经过萃取、蒸发、柱层析(甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)得41g产品，重结晶后对映体过量98.7％(手性分析)。
实施例10
(S)-5-甲氧酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的不对称合成(S体的式I-3化合物)
将57g 5-甲氧酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、12.8g(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后用12％氨水萃取三次。合并水相通过加入醋酸溶液中和，然后经过萃取、蒸发、柱层析(甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)得47g产品，重结晶后对映体过量95.2％(手性分析)。
实施例11
(R)-5-甲氧酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的不对称合成(R体的式I-3化合物)
将57g 5-甲氧酰基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、12.8g(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后用12％氨水萃取三次。合并水相通过加入醋酸溶液中和，然后经过萃取、蒸发、柱层析(甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)得48g产品，重结晶后对映体过量94.7％(手性分析)。
实施例12
(S)-2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的不对称合成(S体的式I-4化合物)
将54g 2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、12.8g(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50mi n，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，冷至20-25℃保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后升用12％氨水萃取三次。合并水相通过加入醋酸溶液中和，然后经过萃取、蒸发、柱层析(甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)得45g产品，重结晶后对映体过量96.4％(手性分析)。
实施例13
(R)-2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的不对称合成(R体的式I-4化合物)
将54g 2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、13g(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，保温继续滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后用12％氨水萃取三次。合并水相通过加入醋酸溶液中和，然后经过萃取、蒸发、柱层析(甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)得45g产品，重结晶后对映体过量95.9％(手性分析)。
实施例14
(S)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的不对称合成(S体的式I-5化合物)
将56g 5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、26g(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、9ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，冷至20-25℃保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后用12％氨水萃取三次。合并水相通过加入醋酸溶液中和，然后经过萃取、蒸发、柱层析(甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)得48g产品，重结晶后对映体过量90.2％(手性分析)。
实施例15
(R)-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的不对称合成(S体的式I-5化合物)
将56g 5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、13g(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，冷至20-25℃保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后用12％氨水萃取三次。合并水相通过加入醋酸溶液中和，然后经过萃取、蒸发、柱层析(甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)得46g产品，重结晶后对映体过量91.3％(手性分析)。
实施例16
(S)-2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的不对称合成(S体的式I-6化合物)
将52g 2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、13g(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，冷至20-25℃保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后用12％氨水萃取三次。合并水相通过加入醋酸溶液中和，然后经过萃取、蒸发、柱层析(甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)得42g产品，重结晶后对映体过量88.5％(手性分析)。
实施例17
(R)-2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的不对称合成(R体的式I-6化合物)
将52g 2-[[(4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、13g(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml二异丙基乙基胺，冷至20-25℃保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后用12％氨水萃取三次。合并水相通过加入醋酸溶液中和，然后经过萃取、蒸发、柱层析(甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)得43g产品，重结晶后对映体过量87.1％(手性分析)。
实施例18
(S)-2-[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基亚磺酰基]-苯并咪唑的不对称合成(S体的式I-7化合物)
将49g 2-[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基硫基]-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、13g(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml三乙胺，冷至20-25℃保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后用12％氨水萃取三次。合并水相通过加入醋酸溶液中和，然后经过萃取、蒸发、柱层析(甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)得41g产品，重结晶后对映体过量87.8％(手性分析)。
实施例19
(R)-2-[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基亚磺酰基]-苯并咪唑的不对称合成(R体的式I-7化合物)
将49g 2-[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基硫基]-苯并咪唑加入反应瓶中，加入200ml甲苯，加热至50℃，加入80微升水、13g(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、4.6ml四异丙醇钛，同温搅拌50min，冷至30℃加入4.0ml三乙胺，冷至20-25℃保温滴加33ml过氧化氢枯烯，反应完毕后用12％氨水萃取三次。合并水相通过加入醋酸溶液中和，然后经过萃取、蒸发、柱层析(甲醇/二氯甲烷为洗脱剂)得43g产品，重结晶后对映体过量86.3％(手性分析)。
上述各实施例中所述对映体过量值是所得每一种对映体相对量的指标。所述数值是指两种对映体相对百分比之间的差。例如，当所生成的亚砜的(S)-对映体的百分比为98.1％，而(R)-对映体的百分比为1.9％，则所述(S)-对映体过量为96.2％。
对于每一具体化合物，所得亚砜的对映体组成是在下列条件下经手性高效液相色谱法(HPLC)测得。
式(I-1)化合物：
色谱柱：Chiralpak AD-H
柱温：40℃
流动相：正己烷(100ml)、无水乙醇(100ml)、三氟乙酸(0.1ml)
波长：302nm
浓度：1.0mg/ml(溶解溶剂：A/B＝25/75)，进样10μl
流速：0.7ml/min
式(I-2)化合物：
色谱柱：Chiralpak AD-H
柱温：40℃
流动相：正己烷(125ml)、异丙醇(25ml)、三氟乙酸(0.03ml)
波长：287nm
浓度：1.0mg/ml(溶解溶剂：A/B＝25/75)，进样10μl
流速：0.5ml/min
式(I-3)化合物：
色谱柱：Chiralpak AD-H
柱温：40℃
流动相：正己烷(100ml)、乙醇(100ml)、三氟乙酸(0.01ml)
波长：300nm
浓度：1.0mg/ml(溶解溶剂：A/B＝25/75)，进样10μl
流速：0.5ml/min
式(I-4)化合物：
色谱柱：Chiralpak AD-H
柱温：40℃
流动相：正己烷(125ml)、异丙醇(25ml)、三氟乙酸(0.01ml)
波长：210nm
浓度：1.0mg/ml(溶解溶剂：A/B＝25/75)，进样10μl
流速：0.7ml/min
式(I-5)化合物：
色谱柱：Chiralpak AD-H
柱温：40℃
流动相：正己烷(125ml)、乙醇(25ml)、三氟乙酸(0.01ml)
波长：290nm
浓度：1.0mg/ml(溶解溶剂：A/B＝25/75)，进样10μl
流速：0.5ml/min
式(I-6)化合物：
色谱柱：Chiralpak AD-H
柱温：40℃
流动相：正己烷(125ml)、异丙醇(25ml)、三氟乙酸(0.01ml)
波长：210nm
浓度：1.0mg/ml(溶解溶剂：A/B＝25/75)，进样10μl
流速：0.5ml/min
式(I-7)化合物：
色谱柱：Chiralpak AD-H
柱温：40℃
流动相：正己烷(200ml)、乙醇(10ml)
波长：285nm
浓度：1.0mg/ml(溶解溶剂：A/B＝25/75)，进样10μl
流速：0.5ml/min
Claims (34)
1.一种制备以单一对映体或富含对映体形式存在的式I所示的亚砜化合物的方法：
式I
其中：
R1、R2和R3相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基或烷基氨基；
R4、R5、R6和R7相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基或烷氧羰基；
X为CH或N；
在上述定义中，烷基是指C1-6直链、支链或含有环烷基的饱和脂肪烃基团；
烷氧基是C1-6的-O-烷基基团；
卤代烷氧基是被一个或多个卤素原子取代的C1-6的烷氧基；
烷氧基烷氧基是C2-8的-O-烷基-O-烷基基团；
烷基氨基是具有通式-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2的基团；
卤素是F、Cl、Br或I；
烷氧基羰基是C2-6的-COO-烷基基团；
所述方法的特征在于：在有机溶剂中，并且在钛(IV)化合物与手性四醇存在下，在碱性条件下，用氧化剂氧化下列式II硫醚化合物，
式II
式II中R1-R7及X的定义与式I的定义相同。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于：
R1选自氢或烷基；
R2选自氢、烷氧基、卤代烷氧基或烷氧基烷氧基；
R3选自氢、烷基、烷氧基、氨基或烷基氨基；
R4和R7相同均为氢；
R5和R6相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基或烷氧羰基；
X为CH或N。
3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于：烷基是C1-4的烷基。
4.权利要求3所述的方法，其特征在于：烷基是甲基。
5.权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：烷氧基是C1-4的烷氧基。
6.权利要求5所述的方法，其特征在于：烷氧基是甲氧基或环丙基甲氧基。
7.权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：卤代烷氧基是被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷氧基。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于：卤代烷氧基是被一个或多个F原子取代的C1-4烷氧基。
9.权利要求8所述的方法，其特征在于：卤代烷氧基是被一个或多个F原子取代的C1-2烷氧基。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于：卤代烷氧基是二氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基。
11.权利要求1-10任一项所述的方法，其特征在于：烷氧基烷氧基是C2-6烷氧基烷氧基。
12.权利要求11所述的方法，其特征在于：烷氧基烷氧基是-O-C1-3烷基-O-C1-3烷基基团。
13.权利要求12所述的方法，其特征在于：烷氧基烷氧基是3-甲氧基丙氧基。
14.权利要求1-13任一项所述的方法，其特征在于：烷基氨基是-NCH3[CH2CH(CH3)2]。
15.权利要求1-14任一项所述的方法，其特征在于：卤素是F。
16.权利要求1-15任一项所述的方法，其特征在于：烷氧基羰基是C2-4的-COO-烷基基团。
17.权利要求16所述的方法，其特征在于：烷氧基羰基是C2-3的-COO-烷基基团。
18.权利要求17所述的方法，其特征在于：烷氧基羰基是甲氧羰基。
19.权利要求2所述的方法，其特征在于：
R1选自氢或甲基；
R2选自氢、甲氧基、环丙基甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基；
R3选自氢、甲基、甲氧基、-NCH3[CH2CH(CH3)2]；
R4和R7相同均为氢；
R5和R6相同或不同，选自氢、甲基、甲氧基、氟、二氟甲氧基或甲氧羰基；
X为CH或N。
20.权利要求19所述的方法，其特征在于，式I所示的亚砜化合物是以单一对映体或富含对映体形式存任一个式I-1至I-7的亚砜类化合物：
21.权利要求1-20任一项所述的方法，其特征在于，有机溶剂是甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲乙酮、甲基异丁基酮、碳酸二乙酯、叔丁基甲基醚、乙酸异丙酯、四氢呋喃、吡啶或其中一种或多种的混合溶剂。
22.权利要求21所述的方法，其特征在于，有机溶剂是甲苯、乙酸乙酯或其混合溶剂。
23.权利要求1-22任一项所述的方法，其特征在于，钛(IV)化合物是链烷醇钛(IV)。
24.权利要求23所述的方法，其特征在于，钛(IV)化合物是异丙醇钛(IV)。
25.权利要求1-24任一项所述的方法，其特征在于，手性四醇是手性丁四醇。
26.权利要求25所述的方法，其特征在于，手性四醇是2位和3位碳原子为手性碳原子的手性丁四醇。
27.权利要求26所述的方法，其特征在于，手性四醇是手性四异丙基丁四醇、四苯基丁四醇、四苄基丁四醇或四对甲氧基苯基丁四醇。
28.权利要求27所述的方法，其特征在于，手性四醇是(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、(2R，3R)-1，1，4，4-四苄基丁四醇、(2R，3R)-1，1，4，4-四对甲氧基苯基丁四醇、(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、(2S，3S)-1，1，4，4-四异丙基丁四醇。
29.权利要求28所述的方法，其特征在于，手性四醇是(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇或(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇。
30.权利要求1-29任一项所述的方法，其特征在于，氧化剂为过氧化氢、叔丁基过氧化氢或氢过氧化枯烯。
31.权利要求30所述的方法，其特征在于，氧化剂为氢过氧化枯烯。
32.权利要求1-31任一项所述的方法，其特征在于，反应在有机碱存在的条件下进行。
33.权利要求32所述的方法，其特征在于，反应在有机胺存在的条件下进行。
34.权利要求33所述的方法，其特征在于，有机胺是三乙胺或二异丙基乙胺。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 222006 Sinpo City, Lianyungang Province, North Road, No. 8, No. Applicant after: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: 222006 Sinpo City, Lianyungang Province, North Road, No. 8, No. Applicant before: Jiangsu Chiatai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: JIANGSU ZHENGDA TIANQING PHARMACEUTICAL CO., LTD. TO: CHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. |
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |