CN102557894B - 一种1,2,3—三甲氧基苯的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种1,2,3—三甲氧基苯的合成工艺，包括如下步骤：①将愈创木酚投入反应釜中，再滴加乙酰氯；②步骤①反应结束后，向反应釜中投加邻二甲苯、氯化铝；③步骤②反应结束后，滴加工艺水水解；④步骤③反应结束后，静置分层，有机层脱溶得到中间体2-羟基-3-甲氧基苯乙酮；⑤将步骤④得到的2-羟基-3-甲氧基苯乙酮、碱、工艺水投入反应釜中，搅拌均匀后，再滴加双氧水，得到1,2-二羟基-3-甲氧基苯；⑥步骤⑤反应结束后，向反应釜中同时滴加硫酸二甲酯和碱液；⑦步骤⑥反应结束后，静置分层，得到粗品；⑧将粗品投入蒸馏釜中蒸馏，得到产品。本发明反应条件温和、操作简单、合成成本低、产品质量好，适合工业化生产。

Description

一种1,2,3—三甲氧基苯的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成及制备方法，特别涉及一种1,2,3—三甲氧基苯的合成工艺。
背景技术
1,2,3—三甲氧基苯广泛用于有机合成及制药工业领域，它是生产多种药物的重要中间体。以前生产该产品都是利用传统中药五倍子及进口塔拉粉来生产的。专利申请200510018690.4公开了一种采用焦性没食子酸制备1,2,3—三甲氧基苯的方法，专利申请200610030549.0公开了一种采用茶条槭叶生产1,2,3—三甲氧基苯的方法，专利申请200810210575.0公开了一种采用邻位香兰素经Dakin氧化再甲基化的生产方法。当前还没有工业上运用愈创木酚（2-甲氧基酚）经酰化、Fries重排、Dakin（达金）氧化再甲基化的生产方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、操作简单、合成成本低、产品质量好的1,2,3—三甲氧基苯的合成工艺。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种1,2,3—三甲氧基苯的合成工艺，包括如下步骤：
①将愈创木酚（2-甲氧基酚）投入反应釜中，再滴加乙酰氯，得到邻乙酰氧基苯甲醚；
②步骤①反应结束后，向反应釜中投加邻二甲苯、氯化铝（AlCl3）；
③步骤②反应结束后，滴加工艺水水解；
④步骤③反应结束后，静置分层，有机层脱溶得到中间体2-羟基-3-甲氧基苯乙酮；
⑤将步骤④得到的2-羟基-3-甲氧基苯乙酮、碱、工艺水投入反应釜中，搅拌均匀后，再滴加双氧水，得到1,2-二羟基-3-甲氧基苯；
⑥步骤⑤反应结束后，向反应釜中同时滴加硫酸二甲酯和碱液；
⑦步骤⑥反应结束后，静置分层，得到粗品；
⑧将粗品投入蒸馏釜中蒸馏，得到产品。
作为上述方案的进一步设置，所述步骤①中愈创木酚和乙酰氯之间的质量比为1:1.0～1.3；所述步骤②、步骤③中邻乙酰氧基苯甲醚、邻二甲苯、氯化铝、工艺水之间的质量比为1：1.5～3.0：0.3～0.5：1.0～2.0；所述步骤⑤中2-羟基-3-甲氧基苯乙酮、双氧水、碱、工艺水之间的质量比为1:3～3.5：0.2～0.5：1.0～1.5；所述步骤⑥中1,2-二羟基-3-甲氧基苯、硫酸二甲酯、碱液之间的质量比为1:2～2.5：3～3.5。
所述步骤①在投加乙酰氯过程中，反应釜内温度控制在-5～20℃；滴加结束，保温温度控制在0～30℃，保温时间2～4小时。
所述步骤②中反应釜内温度控制在100～150℃，保温回流时间2～5小时。
所述步骤③中水解时反应釜内温度控制在30～50℃，水解时间1～3小时，步骤④中静置分层时，温度控制在30～50℃，静置时间1～2小时，脱溶温度控制在50～90℃，真空度大于-0.095Mpa。
所述步骤⑤中反应釜内温度控制在10～20℃，体系pH控制在9～11。
所述步骤⑥中同时投加硫酸二甲酯、碱液时，反应釜内温度控制在30～45℃，体系pH控制在9～10，反应保温时间1～2小时，升温保温温度70～80℃，升温保温时间1～2小时。
所述步骤⑦中静置分层温度控制在30～45℃，静置时间1～2小时。
所述步骤⑧中蒸馏釜的内温控制在110～140℃，真空度大于-0.095Mpa。
所述步骤②中判断步骤①反应终点、步骤③中判断步骤②反应终点、步骤④中判断步骤③反应终点、步骤⑥中判断步骤⑤反应终点、步骤⑦中判断步骤⑥反应终点是通过薄层色谱法（TLC）监测的。
本发明一种1,2,3—三甲氧基苯的合成工艺，其步骤①反应过程中，要用冷冻水控制反应温度，以防超温，同时要做好HCl酸雾的吸收；
步骤②中判断步骤①反应终点通过薄层色谱法（TLC）监测，展开剂为1:1的乙睛/正己烷，直至原料点完全消失视为反应完全。反应必须有回流装置中进行；
步骤③中判断步骤②反应终点通过薄层色谱法（TLC）监测，展开剂为2:3的乙腈/乙酸乙酯，直至原料点完全消失视为反应完全。投加工艺水时，严禁釜内温度超温；
步骤④中判断步骤③反应终点通过薄层色谱法（TLC）监测，展开剂为2:3的乙腈/乙酸乙酯，直至原料点完全消失视为反应完全；
步骤⑤中所述的双氧水浓度为10～35%，优选25%。所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钾，浓度为20～60%，优选25%；
步骤⑥中判断步骤⑤反应终点通过薄层色谱法（TLC）监测，展开剂为2:3的乙酸乙酯/正己烷。直至原料点完全消失视为反应完全。所述碱液为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠，浓度优选30%；
步骤⑦中判断步骤⑥反应终点通过薄层色谱法（TLC）监测，展开剂为2:3的乙酸乙酯/正己烷，直至原料点完全消失视为反应完全；
步骤⑧中，蒸馏时，冷凝器必须通40～45℃的热水冷却，以防堵塞管道。蒸馏热源可采用蒸汽或导热油。
本发明一种1,2,3—三甲氧基苯的合成工艺，所涉及到的相关反应公式包括如下：
Figure GDA00003596561000041
本发明一种1,2,3—三甲氧基苯的合成工艺，具有原料来源广泛、反应条件温和、操作简单、合成成本低、产品质量好，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进一步说明。下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
实施例1
在实际生产中，将计算好的150公斤愈创木酚投入反应釜中，100公斤乙酰氯投入高位槽，搅拌下缓慢滴加乙酰氯，随着滴加进行，注意尾气HCl的吸收。同时，在滴加乙酰氯过程中，反应釜内温度控制在-5℃；滴加结束，保温温度控制在0℃，保温时间4小时，至反应完全，反应终点通过薄层色谱法（TLC）判断，直至原料点完全消失视为反应完全。反应完全后，投入邻二甲苯400公斤、氯化铝160公斤，在100℃下回流重排反应，保温回流时间5小时。反应终点通过薄层色谱法（TLC）判断，直至原料点完全消失视为反应完全。反应完成后，滴加250公斤工艺水水解，搅拌，反应终点通过薄层色谱法（TLC）判断，直至原料点完全消失视为反应完全。其中水解时反应釜内温度控制在30℃，水解时间3小时。反应结束后，将温度控制在30℃进行静置分层，静置时间2小时。分出的有机层在温度50℃、真空度-0.095Mpa的条件下进行脱溶，得到中间体2-羟基-3-甲氧基苯乙酮。将中间体2-羟基-3-甲氧基苯乙酮190公斤投入到反应釜中，同时投加200公斤工艺水、52公斤氢氧化钾，搅拌均匀后，滴加25%双氧水600公斤。随着滴加进行，反应放热，用冷却水控制反应温度10℃，同时反应体系的pH保持9～10。滴加完毕，保温至反应完全。反应完成后，同时滴加450公斤硫酸二甲酯和610公斤30%氢氧化钠，控制滴加速度使体系pH保持9～10，并保持反应釜内温度控制在30℃。滴加完毕，在此温度下保温2小时，再升温至70℃保温2小时。反应结束，在30℃的温度条件下静置分层，静置2小时得粗品182公斤。将粗品投入蒸馏釜中，在内温120℃、真空度-0.095Mpa的条件下，得到产品（成品）154公斤，产品外观白色至淡黄色固体，含量大于99%，收率76%（以愈创木酚计算）。
实施例2
在实际生产中，将计算好的150公斤愈创木酚投入反应釜中，96公斤乙酰氯投入高位槽，搅拌下缓慢滴加乙酰氯，随着滴加进行，注意尾气HCl的吸收。同时，在滴加乙酰氯过程中，反应釜内温度控制在20℃；滴加结束，保温温度控制在30℃，保温时间2小时，至反应完全，反应终点通过薄层色谱法（TLC）判断，直至原料点完全消失视为反应完全。反应完全后，投入邻二甲苯380公斤、氯化铝155公斤，在150℃下回流重排反应，保温回流时间2小时。反应终点通过薄层色谱法（TLC）判断，直至原料点完全消失视为反应完全。反应完成后，滴加220公斤工艺水水解，搅拌，反应终点通过薄层色谱法（TLC）判断，直至原料点完全消失视为反应完全。其中水解时反应釜内温度控制在50℃，水解时间1小时。反应结束后，将温度控制在50℃进行静置分层，静置时间1小时。分出的有机层在温度90℃、真空度-0.095Mpa的条件下进行脱溶，得到中间体2-羟基-3-甲氧基苯乙酮。将中间体2-羟基-3-甲氧基苯乙酮185公斤投入到反应釜中，同时投加150公斤工艺水、50公斤氢氧化钾，搅拌均匀后，滴加25%双氧水550公斤。随着滴加进行，反应放热，用冷却水控制反应温度20℃，同时反应体系的pH保持9～10。滴加完毕，保温至反应完全。反应完成后，同时滴加430公斤硫酸二甲酯和580公斤30%氢氧化钠，控制滴加速度使体系pH保持9～10，并保持反应釜内温度控制在45℃。滴加完毕，在此温度下保温1小时，再升温至80℃保温1小时。反应结束，在45℃的温度条件下静置分层，静置1小时得粗品170公斤。将粗品投入蒸馏釜中，在内温140℃、真空度-0.098Mpa的条件下，得到产品（成品）146公斤，产品外观白色至淡黄色固体，含量大于99%，收率72%（以愈创木酚计算）。
实施例3
在实际生产中，将计算好的150公斤愈创木酚投入反应釜中，105公斤乙酰氯投入高位槽，搅拌下缓慢滴加乙酰氯，随着滴加进行，注意尾气HCl的吸收。同时，在滴加乙酰氯过程中，反应釜内温度控制在10℃；滴加结束，保温温度控制在15℃，保温时间3小时，至反应完全，反应终点通过薄层色谱法（TLC）判断，直至原料点完全消失视为反应完全。反应完全后，投入邻二甲苯450公斤、氯化铝180公斤，在120℃下回流重排反应，保温回流时间3小时。反应终点通过薄层色谱法（TLC）判断，直至原料点完全消失视为反应完全。反应完成后，滴加240公斤工艺水水解，搅拌，反应终点通过薄层色谱法（TLC）判断，直至原料点完全消失视为反应完全。其中水解时反应釜内温度控制在40℃，水解时间2小时。反应结束后，将温度控制在40℃进行静置分层，静置时间1.5小时。分出的有机层在温度70℃、真空度-0.098Mpa的条件下进行脱溶，得到中间体2-羟基-3-甲氧基苯乙酮。将中间体2-羟基-3-甲氧基苯乙酮180公斤投入到反应釜中，同时投加210公斤工艺水、60公斤氢氧化钾，搅拌均匀后，滴加25%双氧水750公斤。随着滴加进行，反应放热，用冷却水控制反应温度16℃，同时反应体系的pH保持9～10。滴加完毕，保温至反应完全。反应完成后，同时滴加480公斤硫酸二甲酯和650公斤30%氢氧化钠，控制滴加速度使体系pH保持9～10，并保持反应釜内温度控制在40℃。滴加完毕，在此温度下保温1.5小时，再升温至75℃保温1.5小时。反应结束，在40℃的温度条件下静置分层，静置1.5小时得粗品160公斤。将粗品投入蒸馏釜中，在内温110℃、真空度-0.098Mpa的条件下，得到产品（成品）142公斤，产品外观白色至淡黄色固体，含量大于99%，收率70%（以愈创木酚计算）。
上述实施例仅用于解释说明本发明的发明构思，而非对本发明权利保护的限定，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应落入本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种1,2,3—三甲氧基苯的合成工艺，其特征在于包括如下步骤：
①将愈创木酚投入反应釜中，再滴加乙酰氯，得到邻乙酰氧基苯甲醚；
②步骤①反应结束后，向反应釜中投加邻二甲苯、氯化铝；
③步骤②反应结束后，滴加工艺水水解；
④步骤③反应结束后，静置分层，有机层脱溶得到中间体2-羟基-3-甲氧基苯乙酮；
⑤将步骤④得到的2-羟基-3-甲氧基苯乙酮、碱、工艺水投入反应釜中，搅拌均匀后，再滴加双氧水，得到1,2-二羟基-3-甲氧基苯；
⑥步骤⑤反应结束后，向反应釜中同时滴加硫酸二甲酯和碱液；
⑦步骤⑥反应结束后，静置分层，得到粗品；
⑧将粗品投入蒸馏釜中蒸馏，得到产品；
所述步骤①中愈创木酚和乙酰氯之间的质量比为1:1.0～1.3；所述步骤②、步骤③中邻乙酰氧基苯甲醚、邻二甲苯、氯化铝、工艺水之间的质量比为1：1.5～3.0：0.3～0.5：1.0～2.0；所述步骤⑤中2-羟基-3-甲氧基苯乙酮、双氧水、碱、工艺水之间的质量比为1:3～3.5：0.2～0.5：1.0～1.5；所述步骤⑥中1,2-二羟基-3-甲氧基苯、硫酸二甲酯、碱液之间的质量比为1:2～2.5：3～3.5；
所述步骤①在滴加乙酰氯过程中，反应釜内温度控制在-5～20℃；滴加结束，保温温度控制在0～30℃，保温时间2～4小时；
所述步骤②中反应釜内温度控制在100～150℃，保温回流时间2～5小时；
所述步骤③中水解时反应釜内温度控制在30～50℃，水解时间1～3小时，步骤④中静置分层时，温度控制在30～50℃，静置时间1～2小时，脱溶温度控制在50～90℃，真空度大于-0.095Mpa；
所述步骤⑤中反应釜内温度控制在10～20℃，体系pH控制在9～11；
所述步骤⑥中同时滴加硫酸二甲酯、碱液时，反应釜内温度控制在30～45℃，体系pH控制在9～10，反应保温时间1～2小时，升温保温温度70～80℃，升温保温时间1～2小时；
所述步骤⑦中静置分层温度控制在30～45℃，静置时间1～2小时；
所述步骤⑧中蒸馏釜的内温控制在110～140℃，真空度大于-0.095Mpa。
2.如权利要求1所述一种1,2,3—三甲氧基苯的合成工艺，其特征在于：所述步骤②中判断步骤①反应终点、步骤③中判断步骤②反应终点、步骤④中判断步骤③反应终点、步骤⑥中判断步骤⑤反应终点、步骤⑦中判断步骤⑥反应终点是通过薄层色谱法监测的。
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