CN102548976A - 作为s1p调节剂的(硫)吗啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式(i)的(硫)吗啉衍生物，其中r1选自：氰基，(2-4c)炔基，(1-4c)烷基，(3-6c)环烷基，(4-6c)环烯基，(6-8c)二环烷基、(8-10c)二环基团，每个任选地被(1-4c)烷基取代；苯基、联苯基、萘基，每个任选地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4c)烷基、(2-4c)炔基、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4c)烷氧基、氨基、二(1-4c)烷基氨基、-so2-(1-4c)烷基、-co-(1-4c)烷基、-co-o-(1-4c)烷基、-nh-co-(1-4c)烷基和(3-6c)环烷基；被苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或单环杂环取代的苯基，每个取代基任选地被(1-4c)烷基取代；任选地被下述取代基取代的单环杂环：卤素、(1-4c)烷基或任选地被(1-4c)烷基取代的苯基，和任选地被(1-4c)烷基取代的二环杂环；a选自：-co-o-、-o-co-、-nh-co-、-co-nh、-c＝c-、-cch3-o-和连接基团-y-(ch2)n-x-，其中y与r1相连，且选自：键、-o-、-s-、-so-、-so2-、-ch2-o-、-co-、-o-co-、-co-o-、-co-nh-、-nh-co-、-c＝c-和-c≡c-；n是1-10的整数；且x与亚苯基/吡啶基相连，且选自：键、-o-、-s-、-so-、-so2-、-nh、-co-、-c＝c-和-c≡c-；环结构b任选地含有1个氮原子；r2是h、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4c)烷基、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4c)烷氧基或卤素；且r3是(1-4c)亚烷基-r5，其中所述亚烷基可以被(ch2)2取代形成环丙基部分，或被1个或2个卤素原子取代，或r3是(3-6c)亚环烷基-r5或-co-ch2-r5，其中r5是-oh、-po3h2、-opo3h2、-cooh、-coo(1-4c)烷基或四唑-5-基；r4是h或(1-4c)烷基；r6是一个或多个独立地选自下述的取代基：h、(1-4c)烷基或氧代；w是-o-、-s-、-so-或-so2-；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；条件是，式(i)的衍生物不是2-(4-乙基苯基)-4-吗啉乙醇或4-[4-(2-羟基乙基)-2-吗啉基]苯乙腈，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，本发明的化合物具有对s1p受体的亲和力，可以用于治疗、减轻或预防s1p受体介导的疾病和病症

Description

作为S1P调节剂的(硫)吗啉衍生物
技术领域
本发明涉及具有对S1P受体的亲和力的新的(硫(thio))吗啉衍生物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗、减轻或预防其中涉及任意S1P受体，或其中涉及通过任意S1P受体调节内源S1P信号传导***的疾病和病症。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是一种介导多种细胞应答的生物活性鞘脂，所述细胞应答例如增殖、细胞骨架组构和迁移、贴壁-和紧密连接聚集以及形态发生。S1P可以结合定位于质膜的G蛋白偶联的受体的内皮细胞分化基因家族(EDG受体)的成员。迄今为止，该家族的5个成员已经被鉴别为不同细胞类型中的S1P受体：S1P1(EDG-1)、S1P2(EDG-5)、S1P3(EDG-3)、S1P4(EDG-6)和S1P5(EDG-8)。S1P可以在许多细胞类型中生成细胞骨架重组，以调节免疫细胞运输、血管体内稳态和中枢神经***(CNS)和外周器官***中的细胞交流。
已知S1P由血管内皮分泌，以200-900纳摩尔的浓度存在于血液中，并被白蛋白和其它血浆蛋白结合。这会提供在胞外液体中的稳定蓄池和向高亲和力细胞表面受体的有效递送。S1P以低纳摩尔亲和力结合所述5种受体S1P1-5。另外，血小板也含有S1P，且可以局部地释放，以造成例如血管收缩。受体亚型S1P1、S1P2和S1P3广泛地表达，代表心血管***中的优势受体。此外，S1P1也是淋巴细胞上的受体。S1P4受体几乎专门地存在于造血和淋巴样***中。S1P5主要(尽管非排它地)在中枢神经***中表达。在小鼠中S1P5的表达似乎局限于少突神经胶质细胞(脑的髓鞘生成细胞)，而在大鼠和人类中，发现了在星形细胞和内皮细胞水平的表达，但是没有发现在少突神经胶质细胞上的表达。
S1P受体调节剂是作为激动剂(拮抗剂)在一种或多种S1P受体处发信号的化合物。本发明涉及S1P5受体的调节剂、尤其是激动剂，并考虑到不希望的心血管作用和/或免疫调节作用，优选地涉及具有对S1P1和/或S1P3受体的选择性的激动剂。现在已经发现，S1P5激动剂可以用于治疗认知障碍，尤其是年龄有关的认知减退。
尽管正在进行开发可以用于治疗年龄有关的认知减退和痴呆的治疗剂的研究，这尚未产生许多成功的候选物。因此，需要具有希望的性质的新的治疗剂。
发明内容
现在已经发现，式(I)的(硫)吗啉衍生物显示出对S1P受体的亲和力
Figure BDA0000146733300000021
其中
R1选自：
氰基，
(2-4C)炔基，
(1-4C)烷基，
(3-6C)环烷基，
(4-6C)环烯基，
(6-8C)二环烷基、(8-10C)二环基团，每个任选地被(1-4C)烷基取代，
苯基、联苯基、萘基，每个任选地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷基、(2-4C)炔基、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷氧基、氨基、二(1-4C)烷基氨基、-SO2-(1-4C)烷基、-CO-(1-4C)烷基、-CO-O-(1-4C)烷基、-NH-CO-(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基，
被苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或单环杂环取代的苯基，每个取代基任选地被(1-4C)烷基取代，
任选地被下述取代基取代的单环杂环：卤素、(1-4C)烷基或任选地被(1-4C)烷基取代的苯基，
和
任选地被(1-4C)烷基取代的二环杂环；
A选自：-CO-O-、-O-CO-、-NH-CO-、-CO-NH、-C＝C-、-CCH3-O-和连接基团-Y-(CH2)n-X-，其中
Y与R1相连，且选自：键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-O-、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-C＝C-和-C≡C-；
n是1-10的整数；且
X与亚苯基/吡啶基相连，且选自：键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH、-CO-、-C＝C-和-C≡C-；
环结构B任选地含有1个氮原子；
R2是H、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷基、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷氧基或卤素；且
R3是(1-4C)亚烷基-R5，其中所述亚烷基可以被(CH2)2取代形成环丙基部分，或被1个或2个卤素原子取代，或R3是(3-6C)亚环烷基-R5或-CO-CH2-R5，其中R5是-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO(1-4C)烷基或四唑-5-基；
R4是H或(1-4C)烷基；
R6是一个或多个独立地选自下述的取代基：H、(1-4C)烷基或氧代；
W是-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；条件是，式(I)的衍生物不是2-(4-乙基苯基)-4-吗啉乙醇或4-[4-(2-羟基乙基)-2-吗啉基]苯乙腈。具体地，本发明的化合物表现出对S1P5受体超过S1P1和/或S1P3受体的选择性亲和力。
化合物2-(4-乙基苯基)-4-吗啉乙醇作为在萘普生的2-(2-芳基吗啉代)乙基酯的生产中的试剂的应用，描述在：数据库CA[在线]Chemical Abstracts Service，Columbus，OHIO，US；2008，Hu，Ai-Xi等人，从STN数据库登记号2008：1527686检索到的XP002558960；和Huaxue Xuebao，66(22)，2553-2557Coden：HHHPA4；ISSN：0567-7351，2008。没有报道所述化合物的药理学活性。
类似地，在Farmatsiya(Sofia)，Vol.45，no.1，1998，第3-11页，XP009126794中，Yordanova，K.等人描述了4-[4-(2-羟基乙基)-2-吗啉基]-苯乙腈作为在抗抑郁药苯基吗啉衍生物的生产中的试剂的应用。没有报道所述化合物的药理学活性。
本发明的化合物是S1P受体、尤其是S1P5受体的调节剂。更具体地，本发明的化合物是S1P5受体激动剂。本发明的化合物可用于治疗、减轻和预防其中涉及(任意)S1P受体、尤其是S1P5，或其中涉及通过任意S1P受体调节内源S1P信号传导***的疾病和病症。具体地，本发明的化合物可以用于治疗、减轻或预防CNS(中枢神经***)障碍，诸如神经变性障碍，尤其是、但不限于：认知障碍(尤其是年龄有关的认知减退)和相关病症、阿尔茨海默氏病、(血管性)痴呆、尼曼-皮克病(Nieman’s Pick disease)和精神***症中的认知缺陷、强迫观念与行为的行为(obsessive-compulsive behavior)、重性抑郁症、孤独症、多发性硬化、疼痛等。优选地，本发明的化合物可以用于治疗、减轻或预防认知障碍(尤其是年龄有关的认知减退)和相关病症。
在本发明的实施方案中，环结构B是亚苯基。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物具有结构(II)
Figure BDA0000146733300000051
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物具有式(I)，其中R3选自：-(CH2)2-OH、-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、
Figure BDA0000146733300000052
-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH、1，3-亚环丁基-COOH、-(CH2)2-PO3H2、-(CH2)3-PO3H2、-(CH2)2-OPO3H2、-(CH2)3-OPO3H2、-CH2-四唑-5-基、-(CH2)2-四唑-5-基和-(CH2)3-四唑-5-基。优选的R3基团选自：-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-(CH2)2-PO3H2、-(CH2)3-PO3H2和-(CH2)2-OPO3H2，尤其是-(CH2)2-COOH和-(CH2)2-PO3H2。最优选的是-(CH2)2-COOH。
在另一个实施方案中，W是-O-或-S-。在优选的实施方案中，W是-O-。
在本发明的另一个实施方案中，R4是H或甲基，且具体地，R4是H。
在另一个实施方案中，所述化合物具有式(I)，其中R2是H、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、Cl或F。在其它优选的实施方案中，R2是H或三氟甲基。
此外，在本发明的一个实施方案中，A选自：-CO-O-、-NH-CO-、-CO-NH、-C＝C-、-CCH3-O-和连接基团-Y-(CH2)n-X-，其中Y与R1相连，且选自：键、-O-、-SO2-、-CH2-O-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-C＝C-和-C≡C-；n是1-7的整数；且X与亚苯基/吡啶基相连，且选自：键、-O-、-S-和-NH。优选地，A选自-CO-NH、-C＝C-、-CCH3-O-和连接基团-(CH2)n-X-和-O-(CH2)n-X-。在优选的实施方案中，A是CH2-O-。
在本发明的其它实施方案中，R1选自：氰基，乙炔基，(1-4C)烷基，环戊基，环己基，环己烯基，6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基，茚满基，其任选地被下述取代：甲基，联苯基，萘基，苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自氯、氟、溴、(1-4C)烷基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、二甲氨基、三氟甲基、三氟甲氧基和(3-6C)环烷基的取代基取代；且R1进一步选自被苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基、吡唑基或***基单取代的苯基；且R1进一步选自吡唑基、噻唑基、
Figure BDA0000146733300000061
二唑基、噻吩基、四氢呋喃基、吡啶基、四氢吡喃基，每个任选地被下述取代基取代：氯、(1-4C)烷基或被(1-4C)烷基取代的苯基；且R1进一步选自吲哚基、咪唑并吡啶基、二氢苯并呋喃基和苯并二
Figure BDA0000146733300000062
烷基，每个任选地被(1-4C)烷基取代。在优选的实施方案中，R1选自：乙炔基，(1-4C)烷基，环戊基，环己基，环己烯基，联苯基，萘基，苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自氯、氟、溴、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、二甲氨基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；且进一步选自：被苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基、吡唑基或***基单取代的苯基；且进一步选自：噻唑基、噻吩基、四氢呋喃基、吡啶基、四氢吡喃基，每个任选地被氯或(1-4C)烷基取代，和苯并二
Figure BDA0000146733300000063
烷基。具体地，R1选自：(1-4C)烷基、环戊基、环己基、吡啶基和苯基，其中最后2个基团任选地被1个或2个独立地选自下述的取代基取代：氯、氟、溴、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基。在优选的实施方案中，R1是(1-4C)烷基或二氯苯基。
在本发明的一个更优选的实施方案中，R1是2，6-二氯苯基；A是连接基团-Y-(CH2)n-X-，其中Y与R1相连，且是键，n是1，且X与亚苯基相连，且是-O-；R2是H；R3是-(CH2)2-COOH；且R4是H。
在本发明的其它优选的实施方案中，R1是(1-4C)烷基；A是连接基团-Y-(CH2)n-X-，其中Y与R1相连，且是键，n是1-6的整数，X与亚苯基/吡啶基相连，且是-O-或键；R2是H；R3选自：-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-(CH2)2-PO3H2、-(CH2)3-PO3H2和-(CH2)2-OPO3H2；且R4是H。优选地，R1和-(CH2)n-一起形成直链辛基。更优选地，R3是-(CH2)2-PO3H2。在另一个优选的实施方案中，X是-O-。
术语卤素表示氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟和氯，尤其是氯。
术语(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的支链的或无支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。一种优选的烷基是甲基。
术语(1-4C)烷氧基是指具有1-4个碳原子的烷氧基，其中所述烷基部分如上面所定义。一种优选的烷氧基是甲氧基。
术语(1-4C)亚烷基是指具有1-4个碳原子的支链的或无支链的亚烷基，例如亚甲基、-CCH3CH2-等。在R3是(1-4C)亚烷基-R5的定义中，亚烷基中的一个或多个碳原子可以(除了别的以外)独立地被(CH2)2取代，以形成环丙基部分，即形成R3基团诸如
Figure BDA0000146733300000071
术语(2-4C)炔基是指具有2-4个碳原子的支链的或无支链的炔基，其中三键可以存在于所述基团中的不同位置处，例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
术语(3-6C)环烷基是指具有3-6个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选的是环戊基和环己基。
术语(4-6C)环烯基是指具有4-6个碳原子且包括1个或2个双键的环状烯基，例如环己烯基。
术语(3-6C)亚环烷基是指具有2个连接点的环状烷基。优选的是具有下述结构的1，3-亚环丁基
Figure BDA0000146733300000072
术语(6-8C)二环烷基是指共具有6-8个碳原子的2个环烷基的稠环***，例如基团二环[3.1.1]庚-2-基。
术语(8-10C)二环基团是指共具有8-10个碳原子的一个芳族和一个非芳族环结构的稠环***，例如茚满基团。
术语单环杂环包括单环的杂芳基和非芳族的杂单环基团，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA0000146733300000073
唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异
Figure BDA0000146733300000074
唑基、异噻唑基、***基、
Figure BDA0000146733300000075
二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二
Figure BDA0000146733300000081
烷基、吗啉基等。
术语二环杂环包括二环杂芳基和非芳族的杂二环基团，例如吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并二
Figure BDA0000146733300000082
烷基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、四氢异喹啉基等。
关于取代基，术语“独立地”是指，相同分子中的取代基可以彼此相同或不同。
通过本领域可得到的方法，且如本说明书的实验部分中所例证的，可以合适地制备本发明的化合物。
本发明的化合物可以含有1个或多个不对称中心，且因而可以作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体存在。根据分子上的不同取代基的性质，可以存在额外的不对称中心。每个这样的不对称中心独立地产生2种光学异构体，意图将所有可能的光学异构体和非对映异构体(在混合物中，和作为纯的或部分地纯化的化合物)包括在本发明的范围内。本发明意在包括这些化合物的所有这样的异构形式。通过本文公开的方法的适当修改，可以如本领域已知地实现这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离。通过结晶产物或结晶中间体的x-射线晶体学，可以测定它们的绝对立体化学，如果必要的话，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生出所述结晶产物或结晶中间体。如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离单一对映异构体。通过本领域众所周知的方法，可以实现所述分离，所述方法例如，将化合物的外消旋混合物偶联至对映异构纯的化合物上，以形成非对映异构的混合物，随后通过标准方法(诸如分步结晶或色谱法)，分离单一非对映异构体。
化合物可以作为多晶型物存在，且它们意图包括在本发明中。另外，化合物可以与水(即，水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物，且这样的溶剂化物也意图包括在本发明范围内。
同位素标记的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包括同位素标记成可通过PET或SPECT检测出的式(I)化合物，也落入本发明范围内。这也适用于用[13C]-、[14C]-、[3H]-、[18F]-、[125I]-或适合用于受体结合或代谢研究的其它同位素富集的原子标记的式(I)化合物。
术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐：其在合理的医学判断范围内，适合用于接触人类和低等动物的组织，没有不适当的毒性、刺激、变应性应答等，且与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。它们可以在分离和纯化本发明的化合物时在原位制备，或通过使它们与药学上可接受的无毒的碱或酸(包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸)反应来单独制备。
本发明的化合物可以肠内地或肠胃外地施用。这些化合物及其组合物的确切剂量和方案取决于：化合物本身的生物活性，患者的年龄、体重和性别，施用药物的个别受试者的需要，痛苦程度，或医学从业人员的需要和判断。一般而言，肠胃外给药需要比更依赖于吸收的其它给药方法更低的剂量。但是，用于人类的剂量优选地是0.001-10mg/kg体重。一般而言，肠内的和肠胃外的剂量是在0.1-1,000mg/天的总活性成分范围内。
与药学上合适的助剂相混合，例如如在标准参考文献“Remington，The Science and Practice of Pharmacy”(第21版，Lippincott Williams&Wilkins，2005，具体参见第5部分：Pharmaceutical Manufacturing)中所述，可以将所述化合物压制成固体剂量单元(诸如丸剂或片剂)，或可以加工成胶囊或栓剂。借助于药学上合适的液体，所述化合物也可以以溶液、悬浮液或乳剂的形式施用。
为了制备剂量单元(例如片剂)，预见到使用常规添加剂，诸如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。一般而言，可以使用不能干扰活性化合物的功能的任何药学上合适的添加剂。
可以与本发明的化合物一起使用的合适的载体包括：例如，以合适的量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或它们的混合物。用于静脉内施用的组合物可以是例如本发明的化合物在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。在必要时，静脉内组合物可以包括：例如，增溶剂、稳定剂和/或局部麻醉剂，以减轻注射部位处的疼痛。
本发明的药物组合物可以配制成用于任何给药途径，且包括至少一种本发明化合物和其药学上可接受的盐以及任意药学上合适的成分、赋形剂、载体、佐剂或媒介物。
“药学上合适的”是指，所述载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，且对其受体无害。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种药物包或试剂盒，其包含一个或多个容器，所述容器装有一种或多种本发明的药物组合物。这样的容器可以伴有不同的书面材料，诸如使用说明书或管理药物产品的生产、使用或销售的政府机构规定的形式的通告，所述通告反映了用于人类或兽类给药的生产、使用或销售的机构的批准。
除非另外定义，在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等效的方法和材料可以用于实践或测试本发明，在本文件中描述了合适的方法和材料。
附图说明
图1是施用媒介物(对照组)或化合物34b(10mg/kg；口服)的年轻的和年老的C57BL/6J雄性小鼠在T型迷宫中的变换(alternation)百分比。
下述实施例意在进一步更详细地例证本发明。
实施例
§1.材料和方法
除非另外指出，使用具有9.4T磁体的Bruker Avance-I 400(1H：400MHz，13C：100MHz)(其配有具有Z-梯度和ATM的BBI反向宽带探头)，或使用具有14.1T磁体的Bruker Avance-DRX 600(其配有具有Z-梯度和ATM的TXI反向三元共振低温探头)，在300K，在指定的溶剂中测定核磁共振波谱(1H NMR)。在含有99.8原子％D的氘化氯仿(CDCl3)中，或在含有0.03v/v％四甲基硅烷的二甲基亚砜-d6(DMSO-d6)中，测定波谱；以在四甲基硅烷中的ppm低磁场，给出从Aldrich化学位移(δ)得到的二者。以Hz给出偶合常数J。用符号‘q’(四重峰)、‘dq’(双四重峰)、‘t’(三重峰)、‘dt’(双三重峰)、‘d’(双峰)、‘dd’(双双峰)、‘s’(单峰)、‘bs’(宽单峰)和‘m’(多重峰)指示NMR谱中的峰形状。在将样品与一滴D2O混合以后，鉴别出NH和OH信号。
在Büchi B-545熔点仪器上，记录熔点。
在无水氮气氛下进行涉及水分敏感的化合物或条件的所有反应。
使用指定的洗脱液，使用在二氧化硅包被的塑料片(Merck预包被的硅胶60F254)上的薄层色谱法(TLC)，监测反应。通过紫外线(254nm)或I2，使斑点显影。
液相色谱法-质谱法(LC-MS)
***A：柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50x2.1mm，装有1.7μm颗粒。在柱烘箱中在45℃使该柱热稳定。
检测：在210至260nm之间的二极管阵列。
A＝含有0.1％CH3COOH的99.9％水
B＝含有0.1％CH3COOH的99.9％CH3CN
***B：柱：Waters Sunfire C18，30x4.6mm，装有2.5μm颗粒。在柱烘箱中在23℃使该柱热稳定。
检测：具有设定在254nm波长的UV/VIS计+运行在70℃和1.7巴N2压力的蒸发光散射检测器。
Figure BDA0000146733300000121
A＝含有0.1％HCOOH的99.9％水
B＝含有0.1％HCOOH的99.9％CH3CN
***B的报告保留时间(Rt)是关于总离子流(TIC)色谱图中的峰，所述色谱图显示了在计算的精确分子量的0.5原子量准确度内的[M+H]+的质量，且具有在蒸发光散射(ELS)色谱图中＞85％的相对面积％(纯度)的有关峰。
§2.合成的一般方面
要求保护的含有2-芳基-吗啉部分的化合物和中间体的合适合成，遵循如下所述的途径。
方案1
Figure BDA0000146733300000131
Q1是等于R1-A的基团，或可以转化成R1-A的基团。Q2是等于R3的基团，或可以转化成R3的基团。关于细节，参见下面给出的完整细节。
合成从适当地取代的苯乙酮(acetophenone)(II)开始。适当地取代的苯乙酮是可商业得到的，或可以从其它可商业得到的苯乙酮得到。例如，通过(未)取代的4-羟基苯乙酮的O-烷基化。在诸如二甲基亚砜(DMSO)、丙酮或乙腈等溶剂中，在有碱(如氢氧化钾或碳酸钾)存在下，在0℃至60℃的温度，使用合适的烷化剂(如1-溴辛烷或苄基溴)，可以进行该O-烷基化。作为另一个实例，在溶剂(如四氢呋喃)中，在有强碱(如叔丁醇钾)存在下，在约70℃的温度，通过与苄基醇反应，从4′-氟-3′-(三氟甲基)苯乙酮得到1-(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-乙酮。
将适当地取代的苯乙酮(II)溴化，得到2’-溴苯乙酮(III)。溴化可以在合适的溶剂(如乙酸乙酯)中在回流加热下用溴化铜(II)进行；通过对应的甲硅烷基烯醇醚(在0℃用DIPEA和TMSOTf制备)在室温与NBS在溶剂(如二氯甲烷)中的反应；或在室温在溶剂(如甲醇)中用四正丁基三溴化铵(tetra-N-butylammonium tribromide)进行。
2’-溴苯乙酮(III)与苄胺在溶剂(如乙醇和氯仿)中在0℃至室温的温度反应，得到氨基酮(R4＝H)，其在溶剂(如乙醇和氯仿)中在0℃至室温的温度用还原剂(如硼氢化钠)直接还原，得到氨基醇(IV，R4＝H)。或者，可以在溶剂(诸如1，4-二
Figure BDA0000146733300000141
烷)中在室温用合适的还原剂(如NaBH4)还原2’-溴苯乙酮(III)，随后在水和合适的溶剂(诸如Et2O)的混合物中用碱(诸如KOH)处理，得到2-芳基环氧乙烷，其在80℃的温度用苄胺处理，得到氨基醇(IV，R4＝H)。另一种合成氨基醇(IV，R4＝Me)的方法是，在有路易斯酸(如碘化锌)存在下在室温使适当地取代的苯乙酮与纯的氰化三甲基甲硅烷反应。随后在溶剂(如四氢呋喃)中用还原剂(如氢化铝锂)还原中间体羟腈，再在酸性催化剂(如对甲苯磺酸)存在下在溶剂(诸如甲苯)中与苯甲醛形成亚胺，最后在溶剂(如甲醇)中在-15℃至室温的温度用硼氢化钠还原中间体亚胺。
可以在含有碱(诸如三乙胺)的溶剂(诸如二氯甲烷)中，使氨基醇(IV)与活化的氯乙酸或溴乙酸反应，随后在含有碱(诸如氢氧化钾)的溶剂(诸如2-丙醇)中环化，得到吗啉-3-酮。然后可以在溶剂(诸如四氢呋喃)中在0℃至室温的温度用还原剂(诸如硼烷)还原那些吗啉-3-酮，得到N-苄基吗啉(V)。一些N-苄基吗啉(V)可以转化成其它N-苄基吗啉(V)，参见方案2。例如，N-苄基-2-(4-溴苯基)-吗啉(V-Br)被用作随后步骤中的原料。
因而，在-75℃在溶剂(如四氢呋喃或二***)中用正丁基锂处理V-Br，随后用甲酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲酰基吗啉)淬灭，导致V-CHO的形成。如果用合适的异氰酸酯淬灭中间体锂物质，则形成对应的酰胺V-CONHG。
在溶剂(如甲醇)中在0℃至室温的温度用还原剂(如硼氢化钠)还原V-CHO，得到苄基醇V-CH2OH。
在Mitsunobu条件下，在溶剂(诸如四氢呋喃或二氯甲烷)中，在室温，可以使V-CH2OH型化合物与苯酚偶联。
在溶剂(诸如四氢呋喃)中，在约70℃的温度，也可以使V-CHO型化合物与合适的鏻内鎓盐(phosphonium ylid)偶联，得到V-CHCHG型化合物。在溶剂(诸如四氢呋喃)中在约0℃的温度，使用强碱(诸如氢化钠)可以从合适的鏻盐产生内鎓盐。
使用合适的钯催化剂，在溶剂(如1，4-二
Figure BDA0000146733300000151
烷)中，也可以将V-Br转化成V-OH(Anderson K.W.；Ikawa T.，Tundel R.E.，Buchwald S.L.J.Am.Chem.Soc.2006 128(33)，10694-10695)。在溶剂(诸如水和1，4-二
Figure BDA0000146733300000152
烷)中，在例如相转移条件下，在溶剂沸点附近的温度，使用碱(如氢氧化钾)和相转移催化剂(如四丁基溴化铵)，可以烷基化化合物V-OH。
方案2
Figure BDA0000146733300000161
G是作为最终化合物I中的R1-A的一部分的基团。
在溶剂(如甲苯或四氢呋喃)中，在溶剂沸点的温度附近，在钯催化下，使用合适的有机金属试剂如硼试剂(Suzuki-反应)或锌试剂(Negishi-反应)，也可以将IV-Br转化成V-CH2G。在溶剂(如甲苯)中，在约100℃的温度，在碱(如叔丁醇钠)存在下，在钯催化下，也可以使V-Br与合适的胺-供体(如二苯甲酮亚胺)偶联。随后用水性酸(如盐酸)在室温处理，产生中间体V-NH2。V-NH2可以与合适的烷化剂和碱(如N-乙基二异丙胺)在溶剂(如甲醇)中在室温反应，得到仲胺V-NHCH2G。V-NH2也可以在溶剂(如乙腈)中在0℃至室温的温度与合适的酰化试剂(如酰氯)和合适的碱(如N-乙基二异丙胺)反应，得到酰胺V-NHCOG。
通过在溶剂(诸如乙醇)和催化剂(如氢氧化钯)中的氢化，可以去除N-苄基吗啉(V)中的N-苄基，或者，通过在溶剂(诸如1，2-二氯乙烷)中与ACE-Cl反应，随后使中间体氨基甲酸酯与甲醇反应。在一系列步骤中，可以将得到的吗啉(VI)转化成其它吗啉(VI)。参见方案3。例如，可以在氮处用合适的保护基(如叔丁氧羰基(BOC))保护(VI-OH)(P.G.M.Wuts，T.W.Greene Protective groups in organicsynthesis，第4版，John Wiley&Sons，2006)，这通过在溶剂(诸如乙腈)中在室温与二碳酸二叔丁酯的反应来实现。随后，可以在溶剂(诸如乙腈)中在有碱(诸如碳酸钾)存在下在室温使酚基与合适的烷化剂反应。此后，通过在溶剂(诸如乙醇)中在室温至60℃的温度用酸(诸如盐酸)处理，可以去除叔丁氧羰基(BOC)基团，得到修饰的吗啉(VI-OG)。
方案3
Figure BDA0000146733300000171
在溶剂(诸如乙腈、甲醇或N，N-二甲基甲酰胺)中，在室温至85℃的温度，在所谓的迈克尔加成中，可以使吗啉(VI)与(甲基)丙烯酸酯反应，最后加入一些碱如三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，得到吗啉-4-基-丙酸酯(VIIa，Q2＝CH2CH2COOR’)。在那些吗啉-4-基-丙酸酯(VIIa，Q2＝CH2CH2COOR’)含有酚基(VIIa-OH)的情况下，可以以下述方式修饰那些化合物：在溶剂(诸如乙腈和/或四氢呋喃)中，在有碱(诸如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在室温，通过与合适的烷化剂(诸如烷基溴或烷基氯)反应，得到VIIa-OG型化合物。或者，在溶剂(诸如四氢呋喃或二氯甲烷)中，在有三苯基膦和合适的偶氮剂(如偶氮二羧酸二异丙酯)存在下，通过与合适的醇反应，可以将VIIa-OH转化成VIIa-OG。此外，在溶剂(诸如CHCl3)中，在室温至60℃的温度，在有碱(诸如Et3N)存在下，通过与N-苯基双(三氟甲烷-亚氨磺酰)反应，可以将VII-OH转化成对应的三氟甲磺酸酯。那些三氟甲磺酸酯然后可以在溶剂(诸如甲苯)中在110℃在钯催化下与硫代乙酸酯反应，得到硫代酸酯VIIa-SAc。在溶剂(诸如EtOH和水)中在0℃用碱(诸如NaOH)进行硫代酸酯的碱性水解，随后用合适的烷化剂在室温直接烷基化，得到硫醚VIIa-SG。
通过所述酯的碱性或酸性水解(取决于基团E的性质)，可以将VIIa-OG和VIIa-SG型化合物转化成最终化合物I。作为一个实例，可以在溶剂(诸如CH2Cl2或1，4-二
Figure BDA0000146733300000181
烷)中在室温用酸(诸如三氟乙酸或盐酸)处理叔丁基酯(E＝C(CH3)3)。作为另一个实例，可以在溶剂(诸如乙醇、THF和/或水)中在室温至70℃的温度用碱(诸如氢氧化钠或氢氧化锂)处理乙基酯(E＝CH2CH3)。
在溶剂(诸如乙腈或DMF)中，在室温至100℃的温度，在有碱(如碳酸钾、三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)存在下，任选地在碘化钠存在下，通过与合适的烷化剂(如烷基溴或烷基氯)反应，也可以在氮上取代VI型化合物。此外，在溶剂(诸如乙腈)中，在室温，在有碱(诸如N-乙基二异丙胺)存在下，与酰基氯或另一种活化的酰化剂反应，也可以在氮上酰化VI型化合物。
通过下述一系列步骤(Cheguillaume A.，Lacroix S.，Marchand-Brynaert J.Tetrah edron Letters 2003，44，2375)，也可以用2，2-二氟-丙酸酯基团在氮上修饰VI型化合物：首先在溶剂(诸如乙醇)中在约50℃的温度与1H-苯并***-1-甲醇反应；随后在溶剂(诸如四氢呋喃)中在约70℃的温度与锌试剂(从锌粉、三甲基甲硅烷基氯和溴二氟乙酸酯制备)反应。
通过在溶剂(诸如乙腈)中在约85℃的温度与乙烯基膦酸二酯反应，也可以在氮上修饰VI型吗啉。
可以如方案4所示，合成I型化合物，其中R3＝(CH2)2OPO3H2。
方案4
Figure BDA0000146733300000191
因而，在溶剂(诸如DMF)中，在约100℃的温度，在有碱(诸如碳酸钾和碘化钠)存在下，使合适的取代的吗啉VI与2-(2-氯乙氧基)四氢-2H-吡喃反应。通过在溶剂(诸如甲醇)中在室温用酸(诸如对甲苯磺酸)处理，去除四氢-2H-吡喃基团。然后在溶剂(诸如THF、CH2Cl2和CH3CN)的混合物中在室温在有四唑存在下用亚磷酰胺试剂(诸如二-叔丁基N，N-二异丙基亚磷酰胺)处理形成的醇，随后在相同溶剂中在室温用氧化剂(诸如过氧化氢或叔丁基过氧化氢)氧化。根据基团E的性质，可以在不同条件下进行磷酸酯的部分水解。例如，通过在溶剂(诸如CH2Cl2)中在室温用酸(诸如TFA)处理，可以水解二-叔丁基酯。作为另一个实例，可以在溶剂(诸如CH2Cl2)中在室温使二-乙基酯与溴三甲基硅烷反应，随后用甲醇处理，以实现水解。
可以如下面所述，和在方案5中所示，制备化合物，其中W是-S-、-SO-或-SO2-。
方案5
Figure BDA0000146733300000201
Q1是等于R1-A的基团，或可以转化成R1-A的基团。Q2是等于R3的基团，或可以转化成R3的基团。关于细节，参见下面给出的完整细节。
合成从适当地取代的溴-苯基-乙酸酯开始。适当地取代的溴-苯基-乙酸酯是可商业得到的，或可以根据文献中已知的方法得到。在溶剂(诸如乙醇)中在碱(诸如碳酸钾)存在下在室温使溴-苯基-乙酸酯与2-氨基乙硫醇反应，以得到2-芳基-硫吗啉-3-酮(VIII)。然后可以在溶剂(诸如四氢呋喃)中在0℃至室温的温度用还原剂(诸如硼烷)还原那些硫吗啉-3-酮，得到2-芳基-硫吗啉(IX)。可以在所谓的迈克尔加成中在溶剂(诸如乙腈、甲醇或N，N-二甲基甲酰胺)中在室温至85℃的温度使硫吗啉(IX)与(甲基)丙烯酸酯反应，最后加入一些碱(如三乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)，得到吗啉-4-基-丙酸酯(X、Q2＝CH2CH2COOR’)。在那些硫吗啉-4-基-丙酸酯(X、Q2＝CH2CH2COOR’)被溴取代(X、Q1＝Br)的情况下，所述溴可以在与碘化钠的反应中被碘替代(X、Q1＝I)，该反应在有N，N-二甲基亚乙基二胺存在下在溶剂(诸如1，4-二
Figure BDA0000146733300000202
烷)中在约130℃的温度在闭式容器中由碘化亚铜(I)催化。随后，可以用合适的醇取代碘(X、Q1＝I)，该取代在有碱(诸如碳酸铯)存在下在溶剂(诸如甲苯)中在约110℃的温度由碘化亚铜(I)和1，10-菲咯啉催化，以得到化合物(其中Q1等于R1-A，Q2＝CH2CH2COOR’)。在R’是叔丁基的情况下，可以在溶剂(诸如1，4-二
Figure BDA0000146733300000211
烷)中在室温至80℃的温度用酸(诸如盐酸)水解所述酯，得到化合物(I、W＝S)。可以在溶剂(诸如甲醇/水)中在0℃至室温的温度用氧化剂(诸如过氧单硫酸钾
Figure BDA0000146733300000212
)氧化硫吗啉(X、W＝S，Q1＝R1-A，Q2＝CH2CH2COOR’)，得到硫吗啉1-氧化物(X、W＝SO，Q1＝R1-A，Q2＝CH2CH2COOR’)。在R’是叔丁基的情况下，如关于硫吗啉所述的酸性水解会得到化合物(I、W＝SO)。
通过在溶剂(诸如乙腈)中在室温与二碳酸二叔丁酯反应，可以在氮处用诸如叔丁氧羰基(BOC)等合适的保护基(P.G.M.Wuts，T.W.Greene Protective groups in organic synthesis，第4版，John Wiley&Sons，2006)保护硫吗啉(IX)。随后，可以在溶剂(诸如二氯甲烷)中在0℃至室温的温度用氧化剂(诸如3-氯过氧苯甲酸)氧化硫吗啉，以得到硫吗啉1，1-二氧化物(XI)。此后，通过在溶剂(诸如乙醇)中在室温至60℃的温度用酸(诸如盐酸)处理，可以去除叔丁氧羰基(BOC)基团，得到修饰的硫吗啉1，1-二氧化物(XII)。然后可以在上面关于硫吗啉所述的所谓的迈克尔反应中反应硫吗啉1，1-二氧化物，以得到化合物XIII(Q2＝CH2CH2COOR’)。在化合物XIII被溴取代(Q1＝Br)的情况下，可以在碱(诸如碳酸铯)存在下用合适的醇取代它们，该取代在溶剂(诸如甲苯)中在约100℃的温度由钯催化剂(诸如Pd(AcO)2)和合适的膦配体催化，以得到化合物XIII(W＝SO2、Q1＝R1-A、Q2＝CH2CH2COOR’)。在R’是叔丁基的情况下，如关于硫吗啉所述的酸性水解会得到化合物(I、W＝SO2)。
缩写
ACE-Cl    1-氯乙基氯甲酸酯
AcCl      乙酰氯
AlCl3     氯化铝
9-BBN       9-硼二环[3.3.1]壬烷二聚体
BH3·THF    硼烷四氢呋喃复合物
正-BuLi     正丁基锂
nBu4NBr     四丁基溴化铵
CHCl3       氯仿
CH2Cl2      二氯甲烷
CH3CN       乙腈
Cs2CO3      碳酸铯
CuBr2       溴化铜(II)
CuI         碘化亚铜(I)
DBU         1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DIAD        偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA       N，N-二异丙基乙胺
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
DMSO        二甲基亚砜
Et3N        三乙胺
Et2O        二***
EtOH        乙醇
EtOAc       乙酸乙酯
HCl         盐酸
H2SO4       硫酸
K2CO3       碳酸钾
KHCO3       碳酸氢钾
KI          碘化钾
KOH         氢氧化钾
KOtBu       叔丁醇钾
LiAlH4      氢化铝锂
LiHMDS      双(三甲基甲硅基)氨基锂
LiOH        氢氧化锂
MeI          碘代甲烷
MeMgBr       甲基溴化镁
MeOH         甲醇
min          分钟
NaBH4        硼氢化钠
NaHCO3       碳酸氢钠
NaI          碘化钠
NaN3         叠氮化钠
NaOH         氢氧化钠
NaOtBu       叔丁醇钠
Na2SO4       硫酸钠
NBS          N-溴琥珀酰亚胺
PBr3         三溴化磷
Pd2dba3      三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2  [1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdCl2(PPh3)2 双(三苯基膦)钯(II)二氯化物
Pd(PPh3)4    四(三苯基膦)钯(0)
iPr2O        二异丙基醚
RT           室温
SiO2         硅胶
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
TMSCl        三甲基氯甲硅烷
TMSOTf       三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯
p-TsOH       对甲苯磺酸一水合物
ZrCl4        四氯化锆
§3.中间体的合成
芳基(硫)吗啉
Figure BDA0000146733300000241
1-(4-辛氧基-苯基)-乙酮：向4′-羟基苯乙酮(25.0g；183.6mmol)在DMSO(300mL)中的溶液中，加入KOH(11.3g；201.9mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。1小时以后，冷却(0℃)反应混合物，并加入1-溴辛烷(34.9mL；201.9mmol)。去除冰浴，将反应混合物在室温搅拌过夜。用EtOAc/5％NaHCO3水溶液萃取反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶3)纯化残余物，得到1-(4-辛氧基-苯基)-乙酮(43.08g)。
Figure BDA0000146733300000242
1-(4-苄氧基-2-甲基苯基)-乙酮：将4′-羟基-2’-甲基苯乙酮(24.88g；165.7mmol))、KI(5.50g；33.1mmol)、K2CO3(34.3g；248.5mmol)和苄基溴(21.7mL；182.2mmol)在丙酮(200mL)中的混合物在室温搅拌过夜。随后，过滤得到的混合物，并在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分配。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到1-(4-苄氧基-2-甲基苯基)-乙酮，其原样使用。
Figure BDA0000146733300000243
1-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-乙酮：将4′-羟基-3’-甲基苯乙酮(10.00g；66.6mmol)和K2CO3(13.80g；99.9mmol)在丙酮(100mL)中的混合物在室温搅拌40分钟。随后，加入苄基溴(7.9mL；66.6mmol)，并在回流下加热得到的混合物2.5h。冷却至室温以后，在真空中浓缩混合物。将残余物溶解于EtOAc中，中，用5％氨水、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到1-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-乙酮(15.86g)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酮
Figure BDA0000146733300000251
1-(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-乙酮：将苯甲醇(10.9mL；104.98mmol)和KOtBu(12.96g；115.5mmol)在THF(500mL)中的混合物在回流下加热10分钟。随后，加入4′-氟-3′-(三氟甲基)苯乙酮(21.64g；105mmol)，并将混合物在回流下加热另外2小时。冷却至室温以后，在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分配混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O：己烷1∶2.5)纯化残余物，得到1-(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-乙酮(22.37g)。
Figure BDA0000146733300000252
甲磺酸4-乙酰基-3-三氟甲基-苯基酯：在0℃，向1-(4-羟基-2-三氟甲基-苯基)-乙酮(29.74g；145.7mmol)在CH2Cl2(300mL)和THF(120mL)中的溶液中，加入Et3N(24.4mL；174.8mmol)。在0℃，向得到的混合物中，逐滴加入甲磺酰氯(12.5mL；160.3mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液。随后，在室温搅拌该混合物过夜，并倒入冰-水中。分离各层，用1M HCl水溶液和水洗涤有机层；干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到甲磺酸4-乙酰基-3-三氟甲基-苯基酯(40.47g)，其原样使用。
以类似的方式，制备下述化合物：
甲磺酸4-乙酰基-2-氯-苯基酯
甲磺酸4-乙酰基-3-氟-苯基酯
Figure BDA0000146733300000261
1-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酮：在-30℃，向AlCl3(42.08g；315.60mmol)在CH2Cl2(300mL)中的混合物中，逐滴加入3-氯茴香醚(22.50g；157.80mmol)。以保持温度低于-15℃的速率，向得到的混合物中逐滴加入AcCl(10.50mL；147.63mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。将得到的混合物在-10℃搅拌4小时。随后，将该混合物倒到冰上，并用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O/己烷1∶9)纯化残余物，得到1-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酮(17.68g)。
Figure BDA0000146733300000262
2-溴-1-(4-辛氧基-苯基)-乙酮：向1-(4-辛氧基-苯基)-乙酮(43.0g；173.1mmol)在EtOAc(200mL)中的溶液中，加入CuBr2(77.3g；346.2mmol)，并加热至回流2小时。在硅藻土上过滤反应混合物。用10％硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤反应混合物。有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶7))纯化，得到2-溴-1-(4-辛氧基-苯基)-乙酮(36.3g)。
1-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-溴-乙酮：向1-(4-苄氧基-2-甲基苯基)-乙酮(42.00g；174.8mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中，加入四正丁基三溴化铵(84.28g；174.8mmol)，并在室温搅拌混合物过夜。随后，在真空中蒸发MeOH，并在EtOAc(300mL)和5％NaHCO3水溶液之间分配残余物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶1)纯化，得到1-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-溴-乙酮(49.93g)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
1-(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮
Figure BDA0000146733300000271
1-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-2-溴-乙酮：在0℃，向1-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-乙酮(12.89g；53.1mmol)在CH2Cl2中的溶液中，逐滴加入DIPEA(10.9mL；63.7mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(11.1mL；61.1mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1小时，随后，一次性加入NBS(10.87g；61.1mmol)。将混合物温热至室温，搅拌过夜。然后，在真空中浓缩混合物，将残余物溶解在EtOAc中，用水洗涤2次，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到1-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-2-溴-乙酮(11.90g)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-溴-乙酮
甲磺酸4-(2-溴-乙酰基)-3-三氟甲基-苯基酯
甲磺酸4-(2-溴-乙酰基)-2-氯-苯基酯
甲磺酸4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯基酯
1-(3-苄氧基-苯基)-2-溴-乙酮
2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酮
2-溴-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酮
2-叠氮基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙酮：向1-(4-苄氧基-苯基)-2-溴-乙酮(28.55g；93.6mmol)在CH2Cl2(300mL)和水(30mL)中的混合物中，一次性加入nBu4NBr(1.51g；4.7mmol)和NaN3(6.69g；102.9mmol)。在室温4h以后，分离各层。用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到2-叠氮基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙酮(23.64g)。
Figure BDA0000146733300000282
甲磺酸4-环氧乙烷基(oxiranyl)-3-三氟甲基-苯基酯：向甲磺酸4-(2-溴-乙酰基)-3-三氟甲基-苯基酯(33.95g；89.3mmol)在1，4-二
Figure BDA0000146733300000283
烷(150mL)中的溶液中，逐滴加入NaBH4(2.37g；62.5mmol)在水(47mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌2.5小时，随后，用0.5M HCl水溶液(125mL)淬灭，并用EtOAc萃取。用水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解于Et2O(500mL)中，并用KOH(4.19g；74.7mmol)在水(100mL)中的溶液处理。将得到的混合物在回流下加热4小时。冷却至室温以后，在真空中去除挥发物，并在EtOAc和水之间分配残余物。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(CH2Cl2)纯化残余物，得到甲磺酸4-环氧乙烷基-3-三氟甲基-苯基酯(23.54g)。
以类似的方式，制备下述化合物：
甲磺酸4-环氧乙烷基-3-氟-苯基酯
甲磺酸4-环氧乙烷基-2-氯-苯基酯
2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-环氧乙烷
Figure BDA0000146733300000291
2-氨基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙醇：在0℃，向LiAlH4(8.18g；215.6mmol)在THF(100mL)中的悬浮液中，逐滴加入2-叠氮基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙酮(23.05g；86.2mmol)在THF(200mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌20min，随后在室温搅拌2小时。此后，连续地加入水(50mL)和2M NaOH水溶液(150mL)。通过在硅藻土上过滤，去除形成的沉淀物，并用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，并用CH2Cl2萃取剩余的水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到2-氨基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙醇(20.10g)。
Figure BDA0000146733300000292
2-苄基氨基-1-(4-辛氧基-苯基)-乙醇：向冷却(0℃)的2-溴-1-(4-辛氧基-苯基)-乙酮(36.1g；110.3mmol)在EtOH(500mL)和CHCl3(100mL)中的悬浮液中，加入苄胺(48.2mL；441.2mmol)。在30分钟以后，去除冰浴，并将混合物在室温搅拌另外2小时。随后，将反应混合物再次冷却至0℃，并加入分成小份的NaBH4(6.26g；165.5mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌另外4小时。在0℃用1M HCl水溶液(750mL)淬灭反应混合物，并在室温搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，并在EtOAc和2N NaOH水溶液之间分配残余物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，EtOAc)纯化，得到2-苄基氨基-1-(4-辛氧基-苯基)-乙醇(22.58g)
根据类似的方式，得到下述化合物：
2-苄基氨基-1-(4-溴-苯基)-乙醇
2-苄基氨基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙醇
2-苄基氨基-1-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-乙醇
2-苄基氨基-1-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-乙醇
2-苄基氨基-1-(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-乙醇
2-苄基氨基-1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-乙醇
2-苄基氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-乙醇
2-(二苯甲基-氨基)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-乙醇
Figure BDA0000146733300000301
甲磺酸4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-3-三氟甲基-苯基酯：将甲磺酸4-环氧乙烷基-3-三氟甲基-苯基酯(23.54g；79.2mmol)溶解于苄胺(26mL)中。将得到的混合物在80℃搅拌4h。冷却至室温以后，加入Et2O，并将混合物冷却至0℃。通过过滤收集形成的沉淀物，用Et2O洗涤，并在真空下在40℃干燥，得到甲磺酸4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-3-三氟甲基-苯基酯，为白色固体(26.87g)，其原样使用。
以类似的方式，制备下述化合物：
甲磺酸4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-3-氟-苯基酯
甲磺酸4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-2-氯-苯基酯
2-苄基氨基-1-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙醇
Figure BDA0000146733300000302
1-氨基-2-(4-苄氧基-苯基)-丙-2-醇：将1-(4-苄氧基-苯基)-乙酮(18.50g；81.8mmol)、碘化锌(0.52g；1.6mmol)和氰化三甲基甲硅烷(33.8mL；269.8mmol)的混合物在室温搅拌过夜。随后，在真空中去除多余的氰化三甲基甲硅烷，将残余物溶解于THF(100mL)中。将得到的溶液逐滴加入氢化铝锂(12.7g；335.2mmol)在THF(200mL)中的混合物中。将得到的混合物在回流下加热2h。接着，将混合物冷却至0℃，并相继用水(13mL)、2M NaOH水溶液(26mL)和水(13mL)处理。此后，在回流下加热混合物15分钟，再次冷却至室温，在硅藻土上过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，MeOH)纯化残余物，得到1-氨基-2-(4-苄氧基-苯基)-丙-2-醇(18.15g)。
1-苄基氨基-2-(4-苄氧基-苯基)-丙-2-醇：将1-氨基-2-(4-苄氧基-苯基)-丙-2-醇(1.26g；4.9mmol)、苯甲醛(0.55mL；5.4mmol)和对甲苯磺酸(0.04g；0.24mmol)在甲苯(30mL)中的混合物在Dean-Stark仪器中在回流下加热过夜。随后，将混合物冷却至室温，并在真空中去除溶剂。将将残余物悬浮于MeOH(30mL)中，冷却至-15℃，并用NaBH4(0.74g；19.6mmol)逐份处理。加入结束以后，将混合物温热至室温，并搅拌1小时。随后，在真空中去除MeOH。在Et2O和5％NaHCO3水溶液之间分配残余物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷2∶1)纯化残余物，得到1-苄基氨基-2-(4-苄氧基-苯基)-丙-2-醇(1.07g)。
4-苄基-6-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-3-酮：在0℃，向2-苄基氨基-1-(4-辛氧基-苯基)-乙醇(22.50g；63.3mmol)和Et3N(9.7mL；69.6mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中，逐滴加入氯乙酰氯(5.5mL；69.6mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液。1小时以后，在0℃，用1M HCl水溶液(200mL)淬灭反应混合物。分离各层，并用5％NaHCO3水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。将残余物溶解于2-丙醇(250mL)中，加入KOH(4.26g；76mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1小时，随后在真空中浓缩。在EtOAc和0.5M HCl水溶液之间分配粗产物。分离各层，并用5％NaHCO3水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并在真空中蒸发，得到4-苄基-6-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-3-酮(22.30g)，其原样用于下一步中。
根据类似的方式，得到下述化合物：
4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-6-甲基-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(3-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-吗啉-3-酮
4-二苯甲基-6-(5-溴-吡啶-2-基)-吗啉-3-酮
使用2.5当量的KOH(而不是1.25当量)，根据类似的方式，从甲磺酸苯基酯得到下述化合物。
4-苄基-6-(4-羟基-2-三氟甲基-苯基)-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(2-氟-4-羟基-苯基)-吗啉-3-酮
4-苄基-6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吗啉-3-酮。
N-[2-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-氯-乙酰胺：在-10℃，向2-氨基-1-(4-苄氧基-苯基)-乙醇(20.10g；82.6mmol)、Et3N(13.82mL；99.1mmol)、CH2Cl2(200mL)和MeOH(20mL)的混合物中，逐滴加入氯乙酰氯(7.24mL；90.9mmol)。使得到的混合物温热至室温，并搅拌过夜，随后在真空中浓缩。通过快速色谱法(SiO2，EtOAc)纯化残余物，得到N-[2-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-氯-乙酰胺(17.45g)。
Figure BDA0000146733300000332
6-(4-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮：向KOtBu(6.68g；59.5mmol)在2-甲基-2-丁醇(100mL)中的溶液中，逐滴加入N-[2-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-乙基]-2-氯-乙酰胺(17.30g；54.1mmol)在THF(100mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中，并在0℃用1M HCl水溶液处理。分离各层，并用CH2Cl2萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到6-(4-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮(14.10g)。
Figure BDA0000146733300000333
4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-酮和4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-2-甲基-吗啉-3-酮：在-78℃，向4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮(6.90g；18.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中，逐滴加入LiHMDS在THF中的溶液(18.5mL；1.00mol/l；18.5mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌15分钟，随后加入MeI(1.15mL；18.5mmol)，并将得到的混合物在-78℃搅拌1小时。将LiHMDS和MeI的加入次序重复3次。在最后一次加入MeI以后，将混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后，加入5％NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O/己烷1∶1)纯化残余物，得到2种化合物。最低极性的化合物是4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-3-酮(1.90g)，最高极性的化合物是4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-2-甲基-吗啉-3-酮(3.81g)。
Figure BDA0000146733300000341
2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-3-酮：在室温，向2-氨基乙硫醇盐酸盐(6.93g；61mmol)在EtOH(400mL)中的溶液中，加入K2CO3(16.86g；122mmol)，在15分钟以后，加入溴-(4-溴-苯基)-乙酸乙基酯(12mL；61mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2天，随后加入水，并用EtOAc萃取得到的混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。从EtOH重结晶残余物，得到2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-3-酮(12.8g)。
Figure BDA0000146733300000342
4-苄基-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉：在0℃，向4-苄基-6-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-3-酮(22.22g；56.2mmol)在THF(400mL)中的溶液中，逐滴加入硼烷-THF复合物(1M，140.4mL；140.4mmol)。1小时以后，使混合物温热至室温，并搅拌另外2小时。在0℃，向该反应混合物中加入MeOH(30mL)，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟，随后在真空中浓缩。将残余物悬浮于MeOH(300mL)中，加入1M NaOH水溶液(112mL)，并在回流下加热1小时。在真空中浓缩得到的混合物，并在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分配残余物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到4-苄基-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉(20.33g)，其原样用于下一步中。
根据类似的方式，得到下述化合物：
4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉
4-苄基-2-(4-苄氧基-苯基)-吗啉
4-苄基-2-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-吗啉
4-苄基-2-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-吗啉
4-苄基-2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-吗啉
4-苄基-2-(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-吗啉
4-苄基-2-(4-苄氧基-苯基)-2-甲基-吗啉
4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-2，2-二甲基-吗啉
4-二苯甲基-2-(5-溴-吡啶-2-基)-吗啉。
Figure BDA0000146733300000351
4-(4-苄基-吗啉-2-基)-3-三氟甲基-苯酚：在0℃，向4-苄基-6-(4-羟基-2-三氟甲基-苯基)-吗啉-3-酮(26.18g；67.3mmol)在THF(600mL)中的溶液中，逐滴加入在THF中的BH3·THF(235.4mL；1.00mol/l；235.4mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌1小时，此后在室温搅拌18小时。随后，加入1M HCl水溶液(550mL)，并在室温搅拌混合物过夜。在EtOAc和2M NaOH水溶液(350mL)之间分配得到的混合物，干燥(MgSO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 98∶2)纯化残余物，得到4-(4-苄基-吗啉-2-基)-3-三氟甲基-苯酚。
根据类似的方式，得到下述化合物：
4-(4-苄基-吗啉-2-基)-3-氟-苯酚
4-苄基-2-(3-苄氧基-苯基)-吗啉
4-苄基-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-吗啉
2-(4-溴-苯基)-硫吗啉
Figure BDA0000146733300000361
4-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-氯-苯酚：在0℃，向4-苄基-6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吗啉-3-酮(13.05g；39.0mmol)在THF(600mL)中的溶液中，逐份加入LiAlH4(4.44g；117.04mmol)。使得到的混合物温热至室温，并搅拌过夜。随后，将混合物冷却至0℃，并连续地加入水(4.5mL)、2M NaOH水溶液(9.0mL)和水(9.0mL)。此后，将混合物搅拌1h。通过在硅藻土上过滤，去除形成的沉淀物，并用EtOAc洗涤。在真空中浓缩有机溶液，并通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 98∶2)纯化残余物，得到4-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-氯-苯酚(9.10g)。
4-(4-苄基-吗啉-2-基)-3-氯-苯酚：在0℃，向1十二烷硫醇(12.7mL；52.86mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中，加入KOtBu(5.93g；52.86mmol)。完全加入以后，使混合物缓慢地恢复室温(～30min)，然后加入4-苄基-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-吗啉(5.60g；17.62mmol)。将得到的混合物在110℃搅拌6小时。冷却至室温以后，加入EtOAc，并用5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤得到的混合物；干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，CH2CL2/MeOH 99∶1)纯化残余物，得到4-(4-苄基-吗啉-2-基)-3-氯-苯酚(4.56g)。
Figure BDA0000146733300000371
4-苄基-2-(4-苄氧基-苯基)-5，5-二甲基-吗啉
在-10℃，向4-苄基-6-(4-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮(7.14g；19.1mmol)在THF(100mL)中的溶液中，加入ZrCl4(4.46g；19.1mmol)。将得到的混合物在-10℃搅拌30min，随后逐滴加入MeMgBr在Et2O中的溶液(38.2mL；3.00mol/l；114.6mmol)，并保持温度低于10℃。完全加入以后，将得到的混合物在室温搅拌1小时。将混合物冷却至0℃以后，逐滴加入2M NaOH水溶液。过滤得到的悬浮液，用CH2Cl2萃取滤液3次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O/己烷1∶3)纯化残余物，得到4-苄基-2-(4-苄氧基-苯基)-5，5-二甲基-吗啉(3.6g)。
4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯酚：向4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉(8.70g；26.19mmol)在水(25mL)和1，4-二
Figure BDA0000146733300000373
烷(25mL)中的悬浮液中，加入KOH(3.23g；57.61mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(479.6mg；0.52mmol)和二-叔丁基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯基-2-基)-磷烷(444.8mg；1.05mmol)。将得到的混合物在回流下加热2小时。冷却至室温以后，在真空中浓缩反应混合物。在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分配残余物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯酚(3.67g)。
通过类似的方法，制备6-(4-二苯甲基-吗啉-2-基)-吡啶-3-醇。
Figure BDA0000146733300000381
4-苄基-2-(4-己氧基-苯基)-吗啉：向4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯酚(1.33g；4.94mmol)在水(10mL)和1，4-二
Figure BDA0000146733300000382
烷(10mL)中的混合物中，加入KOH(0.55g；9.88mmol)、1-溴己烷(1.04mL；7.41mmol)和四丁基溴化铵(0.16g；0.49mmol)，将得到的混合物在回流下加热过夜。冷却至室温以后，在真空中浓缩混合物，并在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分配。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到4-苄基-2-(4-己氧基-苯基)-吗啉(1.31g)。
根据类似的方式，得到4-苄基-2-(4-庚氧基-苯基)-吗啉。
Figure BDA0000146733300000383
4-苄基-2-[3-氯-4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉：将4-(4-苄基-吗啉-2-基)-2-氯-苯酚(0.50g；1.56mmol)、2，6-二氯苄基溴(0.39g；1.64mmol)和Cs2CO3(2.55g；7.82mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物在回流下加热过夜。冷却至室温以后，在EtOAc和水之间分配得到的混合物。分离各层，并干燥(MgSO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH 98∶2)纯化残余物，得到4-苄基-2-[3-氯-4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉(0.74g)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
4-苄基-2-[3-氯-4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基]-吗啉
4-苄基-2-[3-氯-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉
Figure BDA0000146733300000391
4-苄基-2-(4-辛基-苯基)-吗啉：在0℃，向1-辛烯(2.12mL，13.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中，加入9-BBN(4.3g，17，6mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。随后加入K3PO4(7.6g，35.8mmol)，在45分钟以后，加入4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉(3.0g，9mmol)、乙酸钯(II)(80mg；4mol％)和二环己基-(2′，6′-二甲氧基-联苯基-2-基)-磷烷(phosphane)(296mg；8mol％)。将得到的混合物在回流下加热2小时。冷却至室温以后，在真空中浓缩混合物，将残余物溶解在EtOAc中，并用5％NaHCO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷，1∶1)纯化残余物，得到4-苄基-2-(4-辛基-苯基)-吗啉(2.58g)。
Figure BDA0000146733300000392
4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯甲醛：在-78℃，向4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉(1.73g；5.21mmol)在THF(25mL)中的溶液中，逐滴加入正-BuLi(2.08mL；2.50mol/l；5.21mmol)。将得到的混合物搅拌1小时，随后，在-78℃逐滴加入N-甲酰基吗啉(0.90g；7.81mmol)在THF(5mL)中的溶液。通过在-70℃加入5％NaHCO3水溶液，淬灭反应。用Et2O萃取得到的混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯甲醛(1.21g)。
Figure BDA0000146733300000393
[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-甲醇：在0℃，向4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯甲醛(1.19g；4.23mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中，加入分成小份的NaBH4(0.16g；4.23mmol)。加入结束以后，使混合物温热至室温，并搅拌1小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5％NaHCO3水溶液和EtOAc。分离各层，并干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-甲醇(1.16g)，其原样使用。
Figure BDA0000146733300000401
4-苄基-2-[4-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-苯基]-吗啉：在室温，向2，6-二氯苯酚(0.68g；4.19mmol)在THF(20mL)中的溶液中，加入DIAD(1.13mL；5.72mmol)和三苯基膦(1.50g；5.72mmol)，在30分钟以后，加入[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-甲醇(1.08g；3.81mmol)。随后，将得到的混合物在室温搅拌1小时，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到4-苄基-2-[4-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-苯基]-吗啉(2.35g)，其原样用于下一步中。
根据类似的方式，得到下述化合物：
4-苄基-2-[2-氯-4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉
Figure BDA0000146733300000402
4-(4-苄基-吗啉-2-基)-N-(2，6-二氯-苯基)-苯甲酰胺：在-78℃，向4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉(1.01g；3.04mmol)在THF(25mL)中的溶液中，逐滴加入正-BuLi(1.2mL；2.5mol/l在己烷中；3.04mmol)。1小时以后，在-78℃，逐滴加入2，6-二氯苯基异氰酸酯(0.63g；3.34mmol)在THF(5mL)中的溶液。将混合物温热至室温，然后加入5％NaHCO3水溶液。随后，用Et2O萃取混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到4-(4-苄基-吗啉-2-基)-N-(2，6-二氯-苯基)-苯甲酰胺(0.68g)。
Figure BDA0000146733300000411
4-苄基-2-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-吗啉：在0℃，向(2，6-二氯-苄基)-三苯基-鏻溴化物(2.06g；4.1mmol)(参见：A.Schmidpeter，H.Noeth，G.Jochem，H.-P.Schroedel，K.Karaghiosoff；Chem.Ber.，1995，128，379)在THF(25mL)中的悬浮液中，加入氢化钠(在矿物油中的60％分散物)(215mg；4.5mmol)。在搅拌1小时以后，在0℃加入4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯甲醛(1.05g；3.7mmol)。随后，将得到的混合物在回流下加热1小时。冷却至室温以后，加入5％NaHCO3水溶液，并用Et2O萃取混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到4-苄基-2-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-吗啉(1.15g)。
Figure BDA0000146733300000412
4-苄基-2-[4-(2，6-二氯-苄基)-苯基]-吗啉：向2，6-二氯苄基氯化锌(7.95mL；0.50mol/l在THF中；3.97mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(83.48mg；0.07mmol)在THF(25mL)中的混合物中，加入4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉(1.20g；3.61mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时，随后在回流下加热2h。冷却至室温以后，在真空中浓缩混合物。在5％NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配残余物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到4-苄基-2-[4-(2，6-二氯-苄基)-苯基]-吗啉(1.40g)。
2-[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-1-苯基-乙酮：向脱气的4-苄基-2-(4-溴-苯基)-吗啉(205mg；0.62mmol)和苯乙酮(87μL；0.74mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中，加入NaOtBu(148.3mg；1.54mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(38.4mg；0.06mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28.3mg；0.03mmol)。在微波中将得到的混合物加热至110℃达30min。冷却至室温以后，加入5％NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O/己烷1∶1)纯化残余物，得到2-[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-1-苯基-乙酮(110.00mg)。
Figure BDA0000146733300000422
二苯亚甲基-[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-胺：向脱气的4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉(4.00g；12.04mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中，加入二苯甲酮亚胺(2.42mL；14.45mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(0.60g；0.96mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.22g；0.24mmol)和NaOtBu(1.62g；16.86mmol)。将得到的混合物加热至100℃达16小时。冷却至室温以后，加入5％NaHCO3水溶液，并用EtOAc萃取产物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到二苯亚甲基-[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-胺(3.30g)。
Figure BDA0000146733300000431
4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯胺：向二苯亚甲基-[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-胺(3.30g；7.63mmol)在THF(50mL)中的溶液中，加入盐酸(30.5mL；1.00mol/L在水中；30.5mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。在1M HCl水溶液和EtOAc之间分配反应混合物。用1M NaOH水溶液(pH＞10)使水层呈碱性，并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯胺(1.85g)。
Figure BDA0000146733300000432
[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(2，6-二氯-苄基)-胺：将4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯胺(0.82g；3.06mmol)、DIPEA(1.57mL；9.17mmol)和2，6-二氯苄基溴(0.88g；3.67mmol)在MeOH(25mL)中的混合物在室温搅拌过夜。在5％NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配得到的混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-(2，6-二氯-苄基)-胺(1.25g)。
Figure BDA0000146733300000433
N-[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-2，6-二氯-苯甲酰胺：在0℃，向4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯胺(0.48g；1.8mmol)和N-乙基二异丙胺(0.92mL；5.4mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中，加入2，6-二氯苯甲酰氯(0.31mL；2.2mmol)。使得到的混合物温热至室温，搅拌1h，并在Et2O和5％NaHCO3水溶液之间分配。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O)纯化残余物，得到N-[4-(4-苄基-吗啉-2-基)-苯基]-2，6-二氯-苯甲酰胺(0.61g)。
Figure BDA0000146733300000441
4-苄基-2-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-苯基}-吗啉：向脱气的[2-(2，6-二氯苯基)乙基]三氟硼酸钾(0.28g；1mmol)和磷酸三钾(0.58g；2.7mmol)在甲苯(20mL)和水(4mL)中的溶液中，加入4-苄基-6-(4-溴-苯基)-吗啉(0.30g；0.90mmol)、乙酸钯(II)(6.1mg；0.03mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基(25.3mg；0.05mmol)。将得到的混合物在回流下加热过夜。冷却至室温以后，在真空中浓缩混合物，并在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分配。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到4-苄基-2-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-苯基}-吗啉(0.21g)。
如下制备需要的[2-(2，6-二氯苯基)乙基]三氟硼酸钾：向2，6-二氯苯乙烯(1.58mL；11.6mmol)在THF(15mL)中的溶液中，加入氯(1，5-环辛二烯)铱(I)二聚体(38.8mg；0.06mmol)、1，2-双(二苯基膦基)乙烷(46.1mg；0.12mmol)和频哪醇硼烷(11.6mL；1M在THF中；11.6mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，随后在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶3)纯化。用MeOH(56mL)、水(14mL)和二氟氢钾(3.43g；43.9mmol)处理得到的产物，并在室温搅拌过夜。随后，在真空中去除溶剂，用甲苯处理残余物，并在真空中浓缩。重复后一步骤3次，以去除所有水。用CH3CN处理得到的固体，并在50℃加热。通过过滤去除沉淀物，并用CH3CN洗涤。在真空中浓缩合并的CH3CN层，用Et2O处理残余物。通过过滤收集形成的沉淀物，并在真空中干燥，得到[2-(2，6-二氯苯基)乙基]三氟硼酸钾(1.12g)，其原样使用。
Figure BDA0000146733300000451
3-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯：向6-(4-苄氧基-苯基)-吗啉-3-酮(13.40g；47.3mmol)和NaOH粉末(3.78g；94.6mmol)在THF(250mL)中的混合物中，加入丙烯酸叔丁酯(13.7mL；94.6mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时，随后在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O)纯化残余物，得到3-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(14.20g)。
Figure BDA0000146733300000452
2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉：向4-苄基-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉(20.22g；53mmol)在MeOH(400mL)中的溶液中，加入氢氧化钯(0.74g；5.30mmol)。在正常压力下，用H2处理混合物过夜。在硅藻土(Kieselguhr)上过滤反应混合物。用氨在MeOH中的溶液洗涤滤饼。蒸发溶剂，得到2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉(14.80g)，其原样用于下一步中。
根据类似的方式，得到下述化合物：
3-甲基-4-吗啉-2-基-苯酚
4-吗啉-2-基-苯酚
2-(4-辛基-苯基)-吗啉
2-(4-己氧基-苯基)-吗啉
2-(4-庚氧基-苯基)-吗啉
4-吗啉-2-基-2-三氟甲基-苯酚
4-(2-甲基-吗啉-2-基)-苯酚
2-甲基-4-吗啉-2-基-苯酚
2-甲氧基-4-吗啉-2-基-苯酚
4-(5，5-二甲基-吗啉-2-基)-苯酚
4-吗啉-2-基-3-三氟甲基-苯酚
3-氟-4-吗啉-2-基-苯酚
3-[2-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯：
4-(6，6-二甲基-吗啉-2-基)-苯酚
3-吗啉-2-基-苯酚
6-吗啉-2-基-吡啶-3-醇
Figure BDA0000146733300000461
2-(4-苯乙基-苯基)-吗啉：在正常压力下，用H2处理4-苄基-2-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-吗啉(0.54g；1.27mmol)和氢氧化钯(0.04g；0.25mmol)在MeOH(25mL)中的混合物过夜。在硅藻土上过滤得到的混合物，蒸发溶剂，得到2-(4-苯乙基-苯基)-吗啉(0.34g)。
(+)-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉和(-)-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉：
通过制备型手性HPLC，在室温，在
Figure BDA0000146733300000462
IA 20μm-250x76mm柱上，将外消旋的2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉分离成两种光学异构体，其中使用99.9％CH3CN/0.1％二乙胺(v/v)作为流动相，流速为270mL/min，并在240nm进行紫外检测。在蒸发溶剂以后，这得到(+)-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉(e.e.98.3％；[α]D 25＝+24(c 1.0，MeOH))和(-)-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉(e.e.99.0％，[α]D 25＝-28(c 1.0，MeOH))。
2-[4-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-苯基]-吗啉：在0℃，向4-苄基-2-[4-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-苯基]-吗啉(2.25g；3.7mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中，逐滴加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.44mL；4.0mmol)。15分钟以后，去除冷却，随后在回流下加热混合物过夜。冷却至室温以后，在真空中浓缩混合物。向残余物中加入甲苯，并在真空中浓缩混合物。该最后一步重复2次。向最终的残余物中，加入MeOH(10mL)，将该混合物在室温搅拌过夜。在真空中再次浓缩混合物。在EtOAc和2M NaOH水溶液之间分配残余物。分离各层，干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到2-[4-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-苯基]-吗啉(0.98g)，其原样用于下一步中。
根据类似的方式，得到下述化合物：
N-(2，6-二氯-苯基)-4-吗啉-2-基-苯甲酰胺
2-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-吗啉
(2，6-二氯-苄基)-(4-吗啉-2-基-苯基)-胺
2，6-二氯-N-(4-吗啉-2-基-苯基)-苯甲酰胺
2-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-苯基}-吗啉
2-[4-(2，6-二氯-苄基)-苯基]-吗啉
2-[3-氯-4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉
2-[3-氯-4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基]-吗啉
2-[3-氯-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉
2-[2-氯-4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉
2-(4-吗啉-2-基-苯基)-1-苯基-乙酮
2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁基酯：将4-吗啉-2-基-苯酚(0.99g；5.41mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.18g；5.41mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物在室温搅拌3天。随后，在真空中浓缩得到的混合物，并通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2∶CH3OH 97∶3)纯化残余物，得到2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-甲酸叔丁基酯(1.15g)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-4-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000146733300000481
2-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-甲酸叔丁基酯：在0℃，向2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-4-甲酸叔丁基酯(3.60g；10.05mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中，加入3-氯过氧苯甲酸(5.20g；30.14mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，随后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并将混合物搅拌另外30min，分离各层，并用EtOAc萃取水层2次。用Na2CO3水溶液洗涤合并的EtOAc层2次。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到2-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-甲酸叔丁基酯(4.06g)，其原样用于下一步中。
Figure BDA0000146733300000482
2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉盐酸盐：将乙酰氯(1.35mL，8.9mmol)加入乙醇(60mL)中。在室温，向得到的溶液中加入2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁基酯(1.54g；3.4mmol)中。将得到的混合物在60℃搅拌3小时，随后在室温搅拌3天。在真空中浓缩得到的悬浮液，并用iPr2O处理。通过过滤收集形成的沉淀物，并在真空中干燥，得到2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉盐酸盐(1.31g)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
2-(4-溴-苯基)-硫吗啉1，1-二氧化物
Figure BDA0000146733300000491
3-[2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯：将3-甲基-4-吗啉-2-基-苯酚(14.26g；73.8mmol)和丙烯酸叔丁酯(21.4ml；147.6mmol)在CH3CN(250mL)中的混合物在回流下加热过夜。冷却至室温以后，在真空中浓缩混合物，并在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分配残余物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2＞Et2O/己烷1∶1＞醚)纯化，得到3-[2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(22.62g)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
3-[2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
从(+)-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉得到的3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯的异构体1。
从(+)-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉得到的3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯的异构体2。
3-[2-(4-辛基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯。
3-[2-(4-己氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-庚氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苯基氨甲酰基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-苯乙基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄基氨基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-羟基-苯基)-2-甲基-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯。
3-(2-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯。
3-[2-(4-羟基-3-甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯。
3-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯。
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
3-[2-(4-羟基-苯基)-5，5-二甲基-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯。
3-[2-(4-羟基-2-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-[2-(2-氟-4-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-[6-(4-羟基-苯基)-2，2-二甲基-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[3-氯-4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[3-氯-4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[3-氯-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2-(3-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-氯-4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-[2-(5-羟基-吡啶-2-基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙腈，其中使用丙烯腈替代丙烯酸叔丁酯。
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯：将3-[2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(5.00g；16.3mmol)和K2CO3(6.74g；48.8mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物在室温搅拌1小时。随后加入2，6-二氯苄基溴(4.29g；17.9mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。在EtOAc(250mL)和5％NaHCO3水溶液(100mL)之间分配反应混合物。分离各层，并干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O/己烷1∶1)纯化残余物，得到3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯(7.40g)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
3-(2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-氟苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-3-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2-甲基-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-甲酸叔丁基酯
3-{2-[3-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[3-甲基-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-3-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-辛氧基-苯基)-5-氧代-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-5，5-二甲基-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[5，5-二甲基-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{6-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-2，2-二甲基-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2，2-二甲基-6-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-氟-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-辛氧基-2-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-3-乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
如下制备需要的2-溴甲基-1，3-二氯-4-乙基-苯：向2’，4’-二氯苯乙酮(4.85g；25.66mmol)悬浮于二乙二醇(20mL)中的混合物中，加入KOH(2.37g；35.92mmol)和肼水合物(2.9mL)。在100℃加热得到的混合物(1小时)，随后在200℃加热过夜。冷却至室温以后，在Et2O和水之间分配混合物。分离各层，并干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，己烷)纯化残余物，得到产物：2，4-二氯-1-乙基苯(2.24g)。在-78℃，向2，2，6，6-四甲基哌啶(2.36mL；14mmol)溶解在THF中(40ml)的溶液中，加入正-BuLi在己烷中的溶液(5.6mL；2.50mol/l；14mmol)。将反应混合物搅拌90分钟，使温度达到0℃。随后，在-78℃，加入2，4-二氯-1-乙基苯(2.23g；12.74mmol)溶解在THF(5mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌2.5小时。随后逐滴加入DMF(1.48mL；19.11mmol)，并将得到的混合物搅拌30分钟。通过在-50℃加入饱和NH4Cl水溶液，淬灭反应。用Et2O萃取得到的混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到粗产物2，6-二氯-3-乙基苯甲醛，将其再溶解在MeOH(100mL)中。随后在0℃加入分成小份的NaBH4(1.45g；38.22mmol)。加入结束以后，使混合物温热至室温，并搅拌1小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5％NaHCO3水溶液和Et2O。分离各层，并干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶7，继之以1∶1)纯化残余物，得到(2，6-二氯-3-乙基苯基)甲醇(2.11g)。在0℃，向(2，6-二氯-3-乙基苯基)甲醇(0.79g；3.85mmol)在Et2O(25mL)中的溶液中，逐滴加入PBr3(0.47ml；5.01mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。随后在0℃加入水，继之以EtOAc和5％NaHCO3水溶液。分离各层，并干燥(MgSO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到2-溴甲基-1，3-二氯-4-乙基-苯(0.57g)，其原样使用。
(+)-3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯和(-)-3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯：通过制备型手性HPLC，在24℃，在
Figure BDA0000146733300000531
T304 20μm-270x110mm柱上，将外消旋的3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯(7.1克)分离成两种光学异构体，其中使用60％正庚烷/40％异丙醇(v/v)作为流动相，流速为570mL/min，并在225nm进行紫外检测。在蒸发溶剂以后，这得到(+)-3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯(3.38g；e.e.＞99.5％，[α]D 25＝+13(c 1.0，MeOH))和(-)-3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯(3.38g；e.e.99.0％，[α]D 25＝-12(c 1.0，MeOH))。
Figure BDA0000146733300000541
3-{2-[4-(2，6-二甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯：向3-[2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(0.45g；1.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中，加入2，6-二甲基苯甲醇(0.22g；1.6mmol)，继之以DIAD(0.43mL；2.2mmol)和三苯基膦(0.58g；2.2mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3天。随后，在真空中浓缩反应混合物。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷2∶1)纯化残余物，得到3-{2-[4-(2，6-二甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯(0.38g)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
3-{2-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯。
3-{2-[4-(2，3-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
3-{2-[4-(2，3，6-三氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
3-{2-[4-(2-氯-6-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
3-{2-[4-(2，4-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
如下制备需要的(2，4-二氯-吡啶-3-基)-甲醇：在-78℃，向2，4-二氯吡啶(3.00mL；27.8mmol)在THF(25mL)中的溶液中，逐滴加入LDA溶液(15.3mL；2.00mol/l在THF/庚烷/乙基苯中；30.6mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌1h。随后，在-78℃逐滴加入氯甲酸乙酯(3.2mL；33.33mmol)在THF(5mL)中的溶液，将混合物在相同温度搅拌另外1h。在-78℃，向得到的混合物中逐滴加入5％NaHCO3水溶液。将混合物温热至室温，并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机层，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶3)纯化残余物，得到2，4-二氯-烟酸乙基酯(2.45g)。在4℃，向2，4-二氯-烟酸乙基酯(2.35g；10.68mmol)在THF(50mL)中的溶液中，逐滴加入二异丁基氢化铝(32.0mL；1.00mol/l在THF中，32.0mmol)。15分钟以后，去除冰浴，在室温搅拌反应混合物过夜。随后在真空中浓缩得到的混合物，并在5％NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。分离各层，并干燥(Na2SO4)有机层，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到(2，4-二氯-吡啶-3-基)-甲醇(0.40g)。
3-{2-[4-(2-氯-5-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。如下制备需要的(2-氯-5-甲基苯基)甲醇：向2-氯-5-甲基苯甲酸(2.05g；12.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中，逐滴加入在THF中的BH3·THF复合物(1mol/l，24.0mL；24.0mmol)，随后在60℃搅拌2小时。在0℃，向该反应混合物中加入1M HCl水溶液(30mL)，并将得到的混合物在室温搅拌10分钟。在真空中浓缩得到的混合物，并在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分配残余物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到产物(1.8g)，其原样用于下一步中。
3-{2-[4-(2-氯-5-乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。如下制备需要的(2-氯-5-乙基苯基)甲醇：向氮净化的5-溴-2-氯苯甲酸乙酯(4.3mL，25.1mmol)在THF(100mL)中的溶液中，加入氯化锂(2.12g，50.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.82g，1mmol)。随后，将混合物冷却至-78℃，并逐滴加入二乙基锌在庚烷中的溶液(37.6mL；1.00mol/l；37.6mmol)。使反应混合物达到室温过夜。将得到的反应混合物冷却至-10℃，并用Et2O(300mL)稀释。随后，小心地加入1M HCl水溶液(150mL)。分离各层，干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷5∶95)纯化残余物，得到2-氯-5-乙基苯甲酸乙酯(4.61g)。在-5℃，向氮净化的2-氯-5-乙基苯甲酸乙酯(1g，4.70mmol)在THF(25mL)中的溶液中，加入在甲苯中的二异丁基氢化铝(14.11mL；14.11mmol)。使反应混合物达到室温，并搅拌过夜。将得到的反应混合物冷却至-10℃，并加入5％NaHCO3水溶液(10mL)。分离各层，干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶3，继之以Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到(2-氯-6-乙基苯基)甲醇(0.59g)，其原样使用。
3-{2-[4-(2-氯-5-丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。以与关于(2-氯-5-乙基苯基)甲醇所述类似的方式，使用N-丙基溴化锌替代二乙基锌，制备需要的(2-氯-5-丙基苯基)甲醇。
3-{2-[4-(2-氯-5-异丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。以与关于(2-氯-5-乙基苯基)甲醇所述类似的方式使用二异丙基锌替代二乙基锌，制备需要的(2-氯-5-异丙基苯基)甲醇。
3-{2-[4-(2，4，6-三氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。如下制备需要的[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]甲醇：在-78℃，向1，3-二氯-5-(三氟甲基)苯(4.73g；22mmol)在THF(40mL)中的溶液中，加入在己烷中的正-BuLi(8mL；2.50mol/l；20mmol)。将得到的混合物搅拌15分钟，并倒在THF中的干冰上。将反应混合物酸化至pH＝3(使用5M HCl水溶液)，并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 8∶2)纯化残余物，得到2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.2g)。向该2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.7g；6.6mmol)在THF(20mL)中的溶液中，逐滴加入硼烷-THF复合物在THF中的溶液(1mol/l，13.3mL；13.3mmol)。随后，将得到的混合物在60℃搅拌过夜。在0℃，向该反应混合物中加入1MHCl水溶液(30mL)，并将得到的混合物在室温搅拌10分钟。在真空中浓缩得到的混合物，并在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分配残余物。分离各层，并干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶3，继之以Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-甲醇(1.3g)，其原样用于下一步中。
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-碘-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。如下制备需要的(2，6-二氯-4-碘苯基)甲醇：在-78℃，向3，5-二氯碘苯(2.72g；10mmol)在THF(25mL)中的溶液中，加入二异丙基氨基锂在THF/庚烷/乙基苯中的溶液(5.5mL；2.00mol/l；11mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌4.5小时，随后，在-78℃逐滴加入DMF(1.2mL，15mmol)在THF(5mL)中的溶液。将得到的反应混合物在-40℃搅拌2小时。随后，通过在-20℃加入5％NH4Cl水溶液，淬灭反应。用Et2O萃取得到的混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶3)纯化残余物，得到2，6-二氯-4-苯甲醛(0.7g，23％)。在0℃，向2，6-二氯-4-苯甲醛(450mg，1.3mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中，加入分成小份的NaBH4(72.14mg；1.9mmol)。加入结束以后，使混合物温热至室温，并搅拌1小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5％NaHCO3水溶液和EtOAc。分离各层，并干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(CH2Cl2/丙酮95∶5)纯化残余物，得到(2，6-二氯-4-碘苯基)甲醇(0.42g)，其原样使用。
3-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[3-(2，3-二氟-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[3-(4-氯-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3-苯基-丙-2-炔基氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基氧]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(茚满-1-基氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸
3-{2-[4-(7-甲基-茚满-1-基氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸。如下制备需要的7-甲基-茚满-1-醇：在0℃，向7-甲基-1-茚满酮(0.94g；6.43mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中，加入NaBH4(0.78g；20.6mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，随后加入水(5mL)，并将得到的混合物搅拌10min，在真空中浓缩混合物，将残余物溶解于EtOAc中，并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到7-甲基-茚满-1-醇(0.85g)，其原样使用。
3-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。根据Ghosh，S.等人Tetrahedron，1989，45，1441-1446，制备需要的2，3-二氢-苯并呋喃-3-醇。
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸。如下制备需要的(2，6-二氯-4-甲基-苯基)-甲醇：向1-溴-3，5-二氯苯(2.50g；11.1mmol)中，加入LiCl在THF中的溶液(44.3mL；0.50mol/l；22.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.32g；0.44mmol)。将得到的混合物冷却至-78℃，并逐滴加入甲基氯化锌在THF中的溶液(11.1mL；2mol/l；22.2mmol)，随后将混合物缓慢地加热至50℃达4小时。冷却至室温以后，加入1MHCl水溶液和Et2O，并分离各层。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，己烷/CH2Cl295∶5)纯化残余物，得到1，3-二氯-5-甲基-苯。
在-78℃，向1，3-二氯-5-甲基-苯(0.95g；5.90mmol)在THF(20mL)中的溶液中，逐滴加入正-BuLi在己烷中的溶液(2.4mL；2.5mol/l；6mmol)。在-78℃15min以后，将得到的混合物倒在THF中的干冰上，并使其达到室温过夜。随后，用1M HCl水溶液酸化反应混合物，并用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到2，6-二氯-4-甲基-苯甲酸(1.35g)，其原样使用。
在0℃，向2，6-二氯-4-甲基-苯甲酸(1.35g；6.58mmol)在THF(13.5mL)中的溶液中，逐滴加入BH3·THF在THF中的溶液(19.8mL；1.00mol/l；19.8mmol)。完全加入以后，将得到的混合物在回流下加热过夜。随后，将混合物冷却至0℃，加入1M HCl水溶液(40mL)，在10min以后，加入Et2O(100mL)。分离各层；用Et2O萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O/己烷1∶2)纯化残余物，得到2，6-二氯-4-甲基-苯基)-甲醇(0.80g)。
3-{2-[4-(2-氯-6-乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯；如下制备需要的(2-氯-6-乙基-苯基)-甲醇：在0℃，向根据US2007/197621(也参见WO2007/85556和US6380387)制备的2-氯-6-乙基苯甲醛(1.8g，10.67mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中，加入分成小份的NaBH4(1.21g；32.02mmol)。加入结束以后，使混合物温热至室温，并搅拌1小时。随后，将混合物冷却至0℃，加入水，并在真空中蒸发MeOH。向该水溶液中加入5％NaHCO3水溶液和EtOAc。分离各层，并干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶7，继之以Et2O∶己烷3∶1)纯化残余物，得到(2-氯-6-乙基苯基)甲醇(1.2g)。
3-{2-[4-(2-氯-6-异丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯；通过用NaBH4还原在MeOH中的2-氯-6-异丙基-苯甲醛(其以与2-氯-6-乙基苯甲醛类似的方式制备)，得到需要的(2-氯-6-异丙基-苯基)-甲醇。
3-{2-[4-(2-氯-6-环丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯；通过用NaBH4还原在MeOH中的2-氯-6-环丙基-苯甲醛(其以与2-氯-6-乙基苯甲醛类似的方式制备)，得到需要的(2-氯-6-环丙基-苯基)-甲醇。
3-{2-[4-(2-氯-6-异丁基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯；通过用NaBH4还原在MeOH中的2-氯-6-异丁基-苯甲醛(其以与2-氯-6-乙基苯甲醛类似的方式制备)，得到需要的(2-氯-6-异丁基-苯基)-甲醇。
3-[2-(3-苄氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-[2-(3-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[3-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[3-(2-氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-丙-1-炔基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。如下制备需要的(2，6-二氯-4-丙-1-炔基-苯基)-甲醇：在微波压力罐中(in a microwave pressure file)，向脱气的(2，6-二氯-4-碘苯基)甲醇(3.00g；9.90mmol)在Et3N(80ml)中的溶液中，加入CuI(0.19g；0.99mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.35g；0.50mmol)。用氮气冲洗压力罐(pressure file)，并充入丙炔至5巴的压力。随后，将该罐在微波中在50℃加热15min，此后在80℃加热10min。在冷却至室温以后，释放压力，在真空中去除挥发物。将残余物溶解于CH2Cl2中，并用水洗涤。在真空中浓缩有机层，通过柱色谱法纯化残余物，得到(2，6-二氯-4-丙-1-炔基-苯基)-甲醇(1.79g)。
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。如下制备需要的(2，6-二氯-4-丙基-苯基)-甲醇：在室温，用氢气(1大气压)处理(2，6-二氯-4-丙-1-炔基-苯基)-甲醇(800mg；3.72mmol)和拉尼镍(20mg)在EtOH(15mL)中的混合物过夜。随后，通过过滤去除催化剂，并在真空中浓缩滤液，得到(2，6-二氯-4-丙基-苯基)-甲醇(790.0mg)。
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-异丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。以与关于(2，6-二氯-4-丙基-苯基)-甲醇所述类似的方式，从(2，6-二氯-4-异丙烯基-苯基)-甲醇制备需要的(2，6-二氯-4-异丙基-苯基)-甲醇。如下制备(2，6-二氯-4-异丙烯基-苯基)-甲醇：向脱气的(2，6-二氯-4-碘苯基)甲醇(1.50g；4.95mmol)、Cs2CO3(9.68g；29.71mmol)和2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)(1.85ml；9.90mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20mL)和水(5mL)中的混合物中，加入Pd(dppf)Cl2(0.36g；0.50mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3天，随后加入EtOAc和水。分离各层，并用EtOAc萃取水层2次。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2/己烷2∶1)纯化残余物，得到(2，6-二氯-4-异丙烯基-苯基)-甲醇(0.96g)。
3-{2-[4-(2-氯-6-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。如下制备需要的(2-氯-6-三氟甲氧基-苯基)-甲醇：在-78℃，向2，2，6，6-四甲基哌啶(2.35ml；14mmol)在THF(25mL)中的溶液中，逐滴加入正-BuLi在己烷中的溶液(5.60ml；2.50mol/l；14mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌60min，随后，在-78℃逐滴加入3-(三氟甲氧基)氯苯(2.50g；12.72mmol)在THF(10mL)中的溶液。2.5小时以后，在-78℃，逐滴加入DMF(1.48mL，19.11mmol)，并继续搅拌另外30min，该时间以后，加入饱和NH4Cl水溶液，随后加入Et2O。温热至室温以后，分离各层，并用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(25mL)中，并逐份加入NaBH4(1.44g；38.16mmol)。完全加入以后，使混合物温热至室温，并搅拌30分钟。随后加入水(5mL)，并在真空中去除挥发物。加入Et2O和5％NaHCO3水溶液，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到(2-氯-6-三氟甲氧基-苯基)-甲醇(2.10g)，其原样使用。
3-{2-[4-(2-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。如下制备需要的(2-氯-4-甲基-苯基)-甲醇：在0℃，向2-氯-4-甲基苯甲酸(2.18g；12.8mmol)在THF(22mL)中的溶液中，逐滴加入BH3·THF在THF中的溶液(25.6ml；1.00mol/l；25.6mmol)。在完全加入以后，将得到的混合物在回流下加热3小时。随后，将混合物冷却至0℃，逐滴加入1M HCl水溶液(30mL)，并将混合物搅拌10min，加入Et2O(100mL)，并分离各层。用1M HCl水溶液(2x)、5％NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到(2-氯-4-甲基-苯基)-甲醇(1.80g)，其原样使用。
3-{2-[4-(2-氯-3-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。以与关于(2-氯-4-甲基-苯基)-甲醇所述类似的方式，制备需要的(2-氯-3-甲基-苯基)-甲醇。
3-{2-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
3-{2-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
3-{2-[4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
3-{2-[4-(4，4-二甲基-环己氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
3-{2-[4-(2-二氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
3-{2-[4-(2，6-二乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
如下制备需要的(2，6-二乙基-苯基)-甲醇：向2，6-二氟苯甲醛(25.00g；175.93mmol)和对-TsOH(0.67g；3.52mmol)在甲苯(150mL)中的混合物中，加入1-氨基丁烷(16.5mL；167.1mmol)。将得到的混合物在室温搅拌24小时，随后用5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到丁基-(2，6-二氟-亚苄基)-胺(35.36g)。
在-10℃，向丁基-(2，6-二氟-亚苄基)-胺(1.10g；5.58mmol)在THF(25mL)中的溶液中，逐滴加入乙基溴化镁在Et2O中的溶液(4.1ml；3.00mol/l；12.3mmol)。结束加入以后，将反应混合物在室温搅拌4小时。通过逐滴加入5％NaHCO3水溶液，淬灭反应混合物，然后用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到丁基-(2，6-二乙基-亚苄基)-胺(1.10g)。
向丁基-(2，6-二乙基-亚苄基)-胺(1.10g；5.06mmol)在水(20mL)中的溶液中，加入H2SO4(5.00ml；93.80mmol)，并在回流下加热得到的混合物2小时。冷却至室温以后，用EtOAc稀释混合物，用水、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤，并在真空中浓缩，得到2，6-二乙基-苯甲醛(0.72g)。
在0℃，向2，6-二乙基-苯甲醛(0.68g；4.19mmol)在THF(15mL)中的溶液中，逐滴加入BH3·THF在THF中的溶液(8.38ml；1.00mol/l；8.38mmol)。完全加入以后，在回流下加热混合物3小时。随后，将得到的混合物冷却至0℃，并逐滴加入1M HCl水溶液(10ml)。将混合物温热至室温(～10min)，并用Et2O处理。分离各层，用1M HCl水溶液(2x)、5％NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩，得到(2，6-二乙基-苯基)-甲醇(0.67g)，其原样使用。
3-{2-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-乙基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-三氟甲氧基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-异丙基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-三氟甲基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-环丙基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-二氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
如下制备需要的(2-氯-6-二氟甲氧基-苯基)-甲醇：在-15℃，向2-氯-6-羟基-苯甲醛(1.00g；6.39mmol)和KOH(7.17g；127.7mmol)在CH3CN(20mL)和水(20mL)中的溶液中，加入溴二氟甲基膦酸二乙酯(1.25ml；7.03mmol)。在30分钟以后，使混合物温热至室温，搅拌另外30min，然后用1M HCl水溶液处理，并用Et2O萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O/己烷1∶3)纯化残余物，得到2-氯-6-二氟甲氧基-苯甲醛(0.68g)。
在-15℃，向2-氯-6-二氟甲氧基-苯甲醛(0.65g；3.15mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，加入NaBH4(357.13mg；9.44mmol)。完全加入以后，使混合物温热至室温，并搅拌30分钟。随后加入水(5mL)，并在真空中去除挥发物。在Et2O和5％NaHCO3水溶液之间分配残余物。分离各层，并干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到(2-氯-6-二氟甲氧基-苯基)-甲醇(0.52g)，其原样使用。
3-{2-[4-(2-氯-6-二氟甲氧基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
Figure BDA0000146733300000641
2，6-二氯-苯甲酸4-[4-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-吗啉-2-基]-苯基酯：在0℃，向3-[2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(0.39g；1.27mmol)和N-乙基二异丙胺(0.65mL，3.81mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中，加入2，6-二氯苯甲酰氯(0.44ml；3.0mmol)。随后，使混合物温热至室温，并在室温搅拌2天。在Et2O和5％NaHCO3水溶液之间分配得到的混合物。分离各层，并干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O)纯化残余物，得到2，6-二氯-苯甲酸4-[4-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-吗啉-2-基]-苯基酯(0.51g)。
4-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸叔丁基酯：混合2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉(1.50g；5.2mmol)、4-溴-丁酸叔丁基酯(1.38g；6.2mmol)(根据C.Morin，M.Vidal Tetrahedron，1992，48(42)，9277制备)、碘化钾(1.03g；6.2mmol)、K2CO3(1.42g；10.29mmol)和CH3CN(15mL)，并在回流下加热2小时。冷却至室温以后，在真空中浓缩反应混合物，溶解在EtOAc中，用5％NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶1)纯化，得到4-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸叔丁基酯(1.90g)，TLC(SiO2 Rf.0.20 EtOAc∶己烷1∶1)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
4-[2-(4-辛基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸叔丁基酯
4-[2-(4-己氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸叔丁基酯
4-[2-(4-庚氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸叔丁基酯
{3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙基}-膦酸二乙基酯
4-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸叔丁基酯
2，2-二甲基-3-(2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯。
如下制备需要的3-氯-2，2-二甲基-丙酸叔丁基酯：向3-氯-2，2-二甲基丙酸(5.00g；36.6mmol)在DMF(25mL)中的溶液中，加入N，N′-羰二咪唑(5.94g；36.6mmol)，并将得到的混合物在40℃搅拌1小时。随后加入叔丁基醇(7.1mL；73mmol)和DBU(5.5mL；36.6mmol)，将混合物在40℃搅拌过夜。冷却至室温以后，向混合物中加入5％NaHCO3水溶液(50mL)，并搅拌另外15分钟。用EtOAc萃取反应混合物。干燥(Na2SO4)有机层，在真空中浓缩，并通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶1)纯化，得到3-氯-2，2-二甲基-丙酸叔丁基酯(3.34g)。
Figure BDA0000146733300000651
3-[2-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯：向-[2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(2.07g；6.73mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液中，加入Et3N(1.40ml；10.10mmol)、DMAP(82.3mg；0.67mmol)和N-苯基双(三氟甲烷-磺酰亚胺)(2.89g；8.08mmol)。将得到的混合物在60℃加热3小时。冷却至室温以后，用5％Na2CO3水溶液和水洗涤混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O)纯化残余物，得到3-[2-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(2.30g)。
Figure BDA0000146733300000661
3-[2-(4-乙酰基硫烷基(sulfanyl)-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯：向脱气的3-[2-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(2.55g；5.80mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中，加入Pd2dba3(0.27g；0.29mmol)和(2R)-1-[(1R)-1-[双(1，1-二甲基乙基)膦基]-乙基]-2-(二环己基膦基)二茂铁(0.32g；0.58mmol)，在5min以后，加入硫代乙酸钾(1.33g；11.6mmol)。将得到的混合物在回流下加热过夜。冷却至室温以后，用CH2Cl2稀释混合物，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2/丙酮95∶5)纯化残余物，得到3-[2-(4-乙酰基硫烷基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(1.70g)。
Figure BDA0000146733300000662
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯：将3-[2-(4-乙酰基硫烷基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(0.31g；0.85mmol)和NaOH(37mg，0.93mmol)在EtOH(10mL)和水(1mL)中的混合物在0℃搅拌30min。随后，加入溶解在EtOH(2.5mL)中的2，6-二氯苄基溴(0.22g；0.93mmol)，使混合物温热至室温。90min以后，在EtOAc和5％NaHCO3水溶液之间分配混合物。分离各层，并用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2/丙酮95∶5)纯化残余物，得到3-{2-[4-(2，6-二氯-苄基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯(0.20g)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
3-{2-[4-(2-氯-苄基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
3-[2-(4-辛基硫烷基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯。
Figure BDA0000146733300000671
3-[2-(4-碘-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯：向3-[2-(4-溴-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(22.15g；57.33mmol)在1，4-二烷(250mL)中的溶液中，加入N，N′-二甲基乙二胺(3.05mL；28.67mmol)。用氮气在得到的混合物中鼓泡1小时，随后加入CuI(1.09g；5.73mmol)和NaI(21.48g；143.33mmol)。在闭式容器中将得到的混合物在130℃加热4天。冷却至室温以后，在真空中浓缩混合物，并通过柱色谱法(SiO2，Et2O/己烷2∶3)纯化残余物，得到3-[2-(4-碘-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(19.30g)。
Figure BDA0000146733300000673
3-[2-(4-苄氧基-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯：(将所有溶液脱气)向1，10-菲咯啉(183.0mg；1.02mmol)在甲苯(15mL)中的悬浮液中，加入CuI(96.7mg；0.51mmol)、Cs2CO3(3.31g；10.15mmol)以及3-[2-(4-碘-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(2.20g；5.08mmol)和苯甲醇(1.05mL；10.15mmol)在甲苯(20mL)中的溶液。将得到的混合物在100℃加热3天。冷却至室温以后，加入EtOAc和水。分离各层，并干燥(MgSO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/CH2Cl2 1∶6)纯化残余物，得到3-[2-(4-苄氧基-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(1.85g)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
3-{2-[4-(2-氯-苄氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-辛氧基-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯。
Figure BDA0000146733300000681
3-[2-(4-苄氧基-苯基)-1-氧代-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯：在0℃，向3-[2-(4-苄氧基-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(0.85g；1.77mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中，逐滴加入
Figure BDA0000146733300000682
(0.54g；0.89mmol)在水(25mL)中的溶液。将得到的混合物在0℃搅拌2小时，随后在室温搅拌过夜。用水和25％NH4OH水溶液处理得到的混合物，并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 97.5∶2.5)纯化残余物，得到3-[2-(4-苄氧基-苯基)-1-氧代-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(0.65g)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
3-{2-[4-(2-氯-苄氧基)-苯基]-1-氧代-硫吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-1-氧代-硫吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-辛氧基-苯基)-1-氧代-硫吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯。
Figure BDA0000146733300000691
{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-乙酸乙基酯：将2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉盐酸盐(0.65g；1.68mmol)、Et3N(0.58mL；4.2mmol)和溴乙酸乙酯(0.24ml；2.19mmol)在CH3CN(65mL)中的混合物在85℃搅拌过夜。冷却至室温以后，在真空中浓缩混合物，并在水和CH2Cl2之间分配残余物。分离各层，并用CH2Cl2萃取水层另外1次。在真空中浓缩合并的有机层，通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷2∶1)纯化残余物，得到{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-乙酸乙基酯(0.62g)。
Figure BDA0000146733300000692
2，2-二氟-3-(2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基)-丙酸乙基酯。
向2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉(0.75g；2.6mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中，加入1H-苯并***-1-甲醇(0.38g；2.6mmol)，将反应混合物在50℃加热20分钟。冷却至室温以后，在真空中去除溶剂，得到1-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-1H-苯并***；其原样使用。
向锌粉(0.34g；5.2mmol)在无水THF(10mL)中的悬浮液中，加入三甲基氯甲硅烷(0.33mL；2.6mmol)和溴二氟乙酸乙酯(0.50ml；3.9mmol)，将该混合物在回流下加热10min，然后冷却至室温。向得到的混合物中，逐滴加入1-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基甲基]-1H-苯并***在THF(5mL)中的溶液。加入结束以后，在回流下(under efflux)加热得到的混合物2小时。冷却至室温以后，在硅藻土上过滤反应混合物，并用乙醇洗涤滤饼。在真空中去除溶剂，通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到2，2-二氟-3-(2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基)-丙酸乙基酯(0.58g)。
根据类似的方式，得到3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2，2-二氟-丙酸乙基酯。
Figure BDA0000146733300000701
3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-3-氧代-丙酸乙基酯：向2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉(0.97g；3.3mmol)和N-乙基二异丙胺(1.14ml；6.7mmol)在CH3CN(10mL)中的悬浮液中，逐滴加入氯甲酰乙酸乙酯(0.51ml；4.0mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1小时，随后在5％NaHCO3水溶液和Et2O之间分配。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O)纯化残余物，得到3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-3-氧代-丙酸乙基酯(0.50g)。
根据类似的方式，得到3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-3-氧代-丙酸乙基酯。
Figure BDA0000146733300000702
2-甲基-3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯：向2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉盐酸盐(0.17g；0.5mmol)在DMF(5.00mL)中的悬浮液中，加入甲基丙烯酸叔丁酯(0.17mL；1.0mmol)和DBU(0.23mL；1.5mmol)。将得到的混合物在密闭烧瓶中在140℃加热过夜。冷却至室温以后，在5％NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配反应混合物。分离各层，并干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O∶己烷1∶1)纯化残余物，得到2-甲基-3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(0.11g)。
根据类似的方式，得到3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2-甲基-丙酸叔丁基酯。
3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸叔丁基酯：将2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉(0.24gram，1.1mmol)、3-溴丁酸叔丁基酯(0.24g；1.1mmol)、碘化钠(27.4mg；0.2mmol)和DBU(0.4mL；2.7mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物在闭式容器中在120℃加热。冷却至室温以后，在5％NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配反应混合物。分离各层，并干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O)纯化残余物，得到3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸叔丁基酯(0.15g)。
根据类似的方式，得到3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸叔丁基酯。如下制备需要的3-溴丁酸叔丁基酯：在-40℃，向3-溴丁酸(5.0mL；47.0mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中，逐滴加入三氟乙酸酐(13.7mL；98.7mmol)。1小时以后，在-40℃，加入叔丁基醇(20mL)。使得到的混合物温热至室温，并搅拌过夜。随后，在真空中浓缩反应混合物。用2M NaOH水溶液处理残余物，并用Et2O萃取。干燥(Na2SO4)有机层，并在真空中浓缩，得到3-溴丁酸叔丁基酯(6.05g)，其原样使用。
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2，2-二甲基-丙酸甲基酯：向2，2-二甲基-3-氧代-丙酸甲基酯(WHSS0374-001)(0.90g；5.44mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中，加入2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉(0.91g，2.7mmol)和NaBH(OAc)3(1.62g；7.62mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，随后用5％NaHCO3水溶液(10mL)处理，并用CH2Cl2(3X30ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O/己烷1∶1)纯化残余物，得到3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2，2-二甲基-丙酸甲基酯(1.12g)，为澄清的无色的油。如下制备需要的2，2-二甲基-3-氧代-丙酸甲基酯：在0℃，向2，2-二甲基-3-羟基丙酸甲基酯(10.00g；75.7mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中，加入分成小份的氯甲酸吡啶鎓(28.54g；132.4mmol)。将反应混合物缓慢地温热至室温，并搅拌过夜。随后，用CH2Cl2稀释混合物，在硅藻土上过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，己烷/Et2O 7∶3)纯化剩余的油，得到2，2-二甲基-3-氧代-丙酸甲基酯(5.59g)。
根据类似的方法，制备下述化合物：
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-环丁烷羧酸叔丁基酯。如在R.P.Lemieux，G.B.Schuster，J.Org.Chem.，1993，58，100中所述，制备需要的3-氧代-环丁烷羧酸叔丁基酯。
Figure BDA0000146733300000721
3-{2-[4-(苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯：在室温，将3-[2-(4-羟基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯)(76,8mg；0.25mmol)、Cs2CO3(241mg；0.74mmol)和NaI(3,7mg，25μmol)在CH3CN/THF(6∶4；2.5mL)中的混合物搅拌3小时。随后，加入在CH3CN(1mL)中的苄基氯(35μL；0.3mmol)，并将得到的混合物在60℃加热20h。冷却至室温以后，在真空中去除溶剂。在CH2Cl2和1M K2CO3水溶液之间分配残余物。分离各层，并用CH2Cl2洗涤水层。在真空中浓缩合并的有机层，并在40℃在真空下干燥残余物过夜。将得到的产物原样用于下一步。
根据类似的方式，得到下述化合物：
3-{2-[4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[3-(2-丙基-噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-苄氧基-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-己-5-炔基氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-乙酰氧基-丁氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-苯基氨甲酰基甲氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-吡唑-1-基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(6-氰基-己氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-苯乙氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(7-甲氧基-庚氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基甲氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(5-氧代-己氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-环己基甲氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-苯磺酰基-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-[1，2，4]***-1-基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-联苯基-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-(2-{4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸叔丁基酯。
Figure BDA0000146733300000741
3-{2-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯：向3-甲氧基苯甲醇(0.25M，450μl)在THF中的溶液中，加入3-[2-(4-羟基-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯(0.25M，360μl)在THF中的溶液。向该混合物中，加入DIAD在THF(0.25M，360μl)中的溶液。最后，加入聚苯乙烯固载的三苯基膦(～190mg，1.2mmol/g)，随后加入THF(1mL)。将反应混合物在30℃间歇摇动20小时。随后，加入更多的DIAD(360μl，0.25M在THF中)和聚苯乙烯固载的三苯基膦(95mg，1.2mmol/g)。再次在30℃间歇摇动混合物20小时。向得到的混合物中，加入大孔碳酸酯树脂(～90mg，3.06mmol/g，ArgonautTechnologies)，并再次在50℃间歇摇动混合物20小时。
将混合物转移至甲醇和THF条件限制的强阳离子交换柱(IST，0.5g，0.6mmol/g)，用THF(6ml)和CH3CN(8ml)连续地洗涤，然后用在CH3CN(6ml)中的1N NH4OH洗脱。在真空中浓缩，得到3-{2-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯(～15mg)，其原样使用。
根据类似的方式，得到下述化合物：
3-{2-[4-(5-溴-2-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，3-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-环戊基甲氧基-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，5-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-溴-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(联苯基-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3，5-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-异丙基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(3-苯氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(2-苯乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3，4-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3，5-二甲基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-苄氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(噻吩-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3-苄氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(联苯基-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯(dioxin)-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-丁氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-[2-(4-环己基甲氧基-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(3-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，3-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(2，3，4-三甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(环己-3-烯基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-丁基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3-二甲氨基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2-碘-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(2，4，5-三甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(3-溴-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-溴-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[4-(2，5-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯
3-{2-[2-甲基-4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯。
Figure BDA0000146733300000781
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯：将3-{2-[4-(2，6-二氯-4-碘-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯(0.34g；0.57mmol)和Pd(dppf)Cl2(14.70mg；0.02mmol)加入氯化锂(4.59ml；0.50mol/l；2.30mmol)在THF(0.04当量)中的溶液中。将得到的混合物冷却至0℃，逐滴加入二乙基锌在正庚烷中的溶液(1.15ml；1.00mol/l；1.15mmol)。将混合物加热至60℃过夜。冷却至室温以后，加入饱和NH4Cl水溶液。用EtOAc萃取混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，EtOAc∶己烷1∶1)纯化残余物，得到3-{2-[4-(2，6-二氯-4-乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯(115.00mg)。
Figure BDA0000146733300000782
2-(4-辛氧基-苯基)-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-吗啉：将2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉(1.99g；6.8mmol)、2-(2-氯乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.21ml；8.2mmol)、K2CO3(1.89g；13.7mmol)和NaI(0.20g；1.4mmol)在DMF(15mL)中的混合物加热至100℃过夜。冷却至室温以后，在5％NaHCO3水溶液和Et2O之间分配反应混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，EtOAc)纯化残余物，得到2-(4-辛氧基-苯基)-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-吗啉(2.04g)。
根据类似的方式，得到2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-吗啉。
Figure BDA0000146733300000791
{2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙基}-膦酸二乙基酯：将2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉(0.83g；2.9mmol)和乙烯基膦酸二乙酯(0.53ml；3.4mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物在回流下加热3天。冷却至室温以后，在真空中浓缩混合物，通过柱色谱法(SiO2，EtOAc∶MeOH 90∶10)纯化残余物，得到{2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙基}-膦酸二乙基酯(0.42g)。
Figure BDA0000146733300000792
磷酸二-叔丁基酯2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙基酯：在室温，向2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙醇(1.33g；4.0mmol)在THF(15mL)和CH2Cl2(15mL)的混合物中的溶液中，加入在CH3CN中的四唑溶液(17.6mL；0.45mol/L；7.9mmol)。将得到的混合物搅拌30分钟，随后加入二-叔丁基N，N-二异丙基亚磷酰胺(2.00ml；6.3mmol)，并在室温搅拌过夜。随后加入过氧化氢水溶液(1.80ml；300g/l；15.9mmol)，并将混合物在室温搅拌另外15min，通过加入5％NaHCO3水溶液来淬灭反应，并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，Et2O)纯化残余物，得到磷酸二-叔丁基酯2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙基酯(0.71g)。
Figure BDA0000146733300000801
磷酸二-叔丁基酯2-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-乙基酯：在室温，向2-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-乙醇(0.74g；1.94mmol)在THF(10mL)和CH2Cl2(10mL)的混合物中的溶液中，加入在CH3CN中的四唑溶液(8.60ml；0.45mol/l；3.87mmol)。将得到的混合物搅拌30分钟，随后加入二-叔丁基N，N-二异丙基亚磷酰胺(0.98ml；3.10mmol)，并在室温搅拌过夜。随后，将混合物冷却至4℃，加入叔丁基氢过氧化物在壬烷中的溶液(0.31ml；～5.5mol/L，2.90mmol)。此后，将混合物在室温搅拌另外30min，通过加入5％NaHCO3水溶液来淬灭反应，并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，EtOAc)纯化残余物，得到磷酸二-叔丁基酯2-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-乙基酯(0.66g)。
Figure BDA0000146733300000802
{2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙基}-膦酸二乙基酯：将2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉(1.04g；3.6mmol)、(3-溴丙基)膦酸二乙酯(0.82mL；4.3mmol)、NaI(0.11g；0.7mmol)和K2CO3(0.99g；7.1mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物在回流下加热2小时。冷却至室温以后，在5％NaHCO3水溶液和Et2O之间分配混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(SiO2，EtOAc∶MeOH 90∶10)纯化残余物，得到{2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙基}-膦酸二乙基酯(1.13g)。
根据类似的方式，得到(3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙基)-膦酸二乙基酯。
§4.具体化合物的合成
(参见表)
方法A：
化合物1(3-{2-[4-(苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸)：用TFA、水和CH2Cl2的混合物(30∶3∶67；3mL)处理粗产物3-{2-[4-(苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯(参见§3)，并在室温搅拌2h。随后，在真空中去除挥发物，并通过制备型HPLC纯化粗产物，得到3-{2-[4-(苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.86min(***A)，[M+H]+实测：342.19；计算：342.17。制备型LC-MS的条件：注射溶解在600μLDMSO/CH3CN 1∶2中的粗产物；柱Waters Sunfire 19x100mm 5μm，45℃，流动相为水/CH3CN/TFA 0.1％，25mL/min，运行20min10％-90％CH3CN，使用紫外线210-260nm检测。
类似地得到下述化合物：
化合物2；3-{2-[4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝0.76min(***A)，[M+H]+实测：396.23；计算：396.19。
化合物3；3-(2-{4-[3-(2-丙基-噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝2.04min(***A)，[M+H]+实测：435.21；计算：435.20。
化合物4；3-{2-[4-(2-苄氧基-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.89min(***A)，[M+H]+实测：386.22；计算：386.20。
化合物5；3-{2-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.91min(***A)，[M+H]+实测：372.21；计算：372.18。
化合物6；3-[2-(4-己-5-炔基氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.77min(***A)，[M+H]+实测：332.21；计算：332.19。
化合物7；3-{2-[4-(4-乙酰氧基-丁氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.51min(***A)，[M+H]+实测：366.21；计算：366.19。
化合物8；3-(2-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝2.16min(***A)，[M+H]+实测：404.22；计算：404.19。
化合物9；3-(2-{4-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝2.35min(***A)，[M+H]+实测：422.24；计算：422.20。
化合物10；3-[2-(4-苯基氨甲酰基甲氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.48min(***A)，[M+H]+实测：385.20；计算：385.18。
化合物11；3-{2-[4-(4-吡唑-1-基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.83min(***A)，[M+H]+实测：408.22；计算：408.19。
化合物12；3-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.14min(***A)，[M+H]+实测：346.20；计算：346.18。
化合物13；3-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝2.14min(***A)，[M+H]+实测：376.13；计算：376.13。
化合物14；3-{2-[4-(6-氰基-己氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.68min(***A)，[M+H]+实测：361.24；计算：361.21。
化合物15；3-[2-(4-苯乙氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.93min(***A)，[M+H]+实测：356.23；计算：356.19。
化合物16；3-{2-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝2.11min(***A)，[M+H]+实测：370.24；计算：370.20。
化合物17；3-{2-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.97min(***A)，[M+H]+实测：400.26；计算：400.21。
化合物18；3-{2-[4-(7-甲氧基-庚氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝2.04min(***A)，[M+H]+实测：380.27；计算：380.24。
化合物19；3-(2-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]
Figure BDA0000146733300000831
二唑-5-基甲氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝2，67min(***A)，[M+H]+实测：466.27；计算：466.23。
化合物20；3-{2-[4-(5-氧代-己氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.35min(***A)，[M+H]+实测：350.22；计算：350.20。
化合物21；3-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝2.38min(***A)，[M+H]+实测：384.25；计算：384.22。
化合物22；3-{2-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.75min(***A)。
化合物23；3-{2-[4-(2-氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.99min(***A)，[M+H]+实测：376.18；计算：376.13。
化合物24；3-[2-(4-环己基甲氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝2.26min(***A)，[M+H]+实测：348.27；计算：348.22。
化合物25；3-{2-[4-(2-苯磺酰基-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.45min(***A)，[M+H]+实测：420.18；计算：420.15。
化合物26；3-{2-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝2.12min(***A)，[M+H]+实测：386.21；计算：386.20。
化合物27；3-{2-[4-(4-[1，2，4]***-1-基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.46min(***A)，[M+H]+实测：409.22；计算：409.19。
化合物28；3-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.94min(***A)，[M+H]+实测：384.21；计算：384.18。
化合物29；3-{2-[4-(2-联苯基-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝2.30min(***A)，[M+H]+实测：446.23；计算：446.20。
化合物30；3-{2-[4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝2.25min(***A)，[M+H]+实测：400.24；计算：400.21。
化合物31；3-{2-[4-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.60min(***A)，[M+H]+实测：370.18；计算：370.17。
化合物32；3-{2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝2.09min(***A)，[M+H]+实测：376.16；计算：376.13。
化合物33；3-(2-{4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸三氟乙酸盐；Rt＝1.99min(***A)，[M+H]+实测：395.22；计算：395.20。
方法B：
化合物34；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸。将3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯(0.59g；1.27mmol)溶解于HCl在1，4-二
Figure BDA0000146733300000841
烷(6.33mL，25.30mmol)中的4M溶液中，并在室温搅拌过夜。随后，在真空中去除溶剂，用iPr2O处理残余物，通过过滤收集沉淀物，并在减压下干燥过夜，得到3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐(0.50g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.88-2.97(2H，m)3.11(1H，t，J＝11.7Hz)3.15-3.23(1H，m)3.30-3.43(2H，m)3.49(1H，d，J＝12.0Hz)3.55-3.64(1H，m)4.01-4.20(2H，m)4.88(1H，d，J＝12.0Hz)5.24(2H，s)7.04-7.12(2H，m)7.35(2H，d，J＝8.7Hz)7.40-7.49(1H，m)7.49-7.56(2H，m)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
化合物34a；(+)-3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐([α]D 25＝+7(c 1.0，MeOH))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.82-2.96(m，2H)3.09(d，J＝0.37Hz，2H)3.34(br.s.，2H)3.43-3.52(m，1H3.95-4.07(m，1H)4.09-4.20(m，1H)4.78-4.88(m，1H)5.24(s，2H)7.06-7.14(m，2H)7.30-7.39(m，2H)7.43-7.51(m，1H)7.54-7.62(m，2H)
化合物34b；(-)-3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐([α]D 25＝-7(c 1.0，MeOH))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.84-2.96(m，2H)3.09(s，2H)3.34(br.s.，2H)3.43-3.52(m，1H)3.97-4.08(m，1H)4.09-4.18(m，1H)4.79-4.89(m，1H)5.24(s，2H)7.07-7.15(m，2H)7.31-7.38(m，2H)7.43-7.51(m，1H)7.54-7.60(m，2H)。
化合物35；3-(2-(4-辛基-苯基)-吗啉-4-基)-丙酸盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.55-0.71(m，3H)1.04(br，10H)1.25-1.43(m，2H)2.23-2.44(m，2H)2.55-2.73(m，2H)2.78-3.04(m，2H)3.08-3.53(m，4H)3.67-4.07(m，2H)4.48-4.69(m，1H)6.90-7.25(m，4H)。
化合物36；4-[2-(4-辛基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸盐酸盐。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(t，J＝6.8Hz，3H)1.19-1.33(m，10H)1.52-1.60(m，2H)1.94-2.02(m，2H)2.36(t，J＝7.2Hz，2H)2.57(t，J＝7.7Hz，2H)3.03-3.18(m，4H)3.58-3.68(m，2H)4.10-4.19(m，2H)4.84-4.89(m，1H)7.22(d，J＝8.6Hz，2H)7.30(d，J＝8.6Hz，2H)。
化合物37；3-[2-(4-己氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-0.91(m，3H)1.27-1.34(m，4H)1.36-1.46(m，2H)1.66-1.74(m，2H)2.84-2.91(m，2H)3.02-3.18(m，2H)3.30-3.40(m，2H)3.44-3.51(m，1H)3.52-3.61(m，1H)3.91-4.02(m，3H)4.09-4.17(m，1H)4.74-4.81(m，1H)6.95(d，J＝8.7Hz，2H)7.29(d，J＝8.7Hz，2H)11.10-12.90(m，2H)。
化合物38；4-[2-(4-己氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.63-0.71(m，3H)1.05-1.15(m，4H)1.15-1.25(m，2H)1.44-1.53(m，2H)1.70-1.81(m，2H)2.14(t，J＝7.1Hz，2H)2.78-2.95(m，2H)3.11-3.39(m，4H)3.75(t，J＝6.4Hz，2H)3.78-3.84(m，1H)3.87-3.96(m，1H)4.56-4.64(m，1H)6.75(d，J＝8.7Hz，2H)7.09(d，J＝8.7Hz，2H)10.70-11.00(bs，1H)。
化合物39；3-[2-(4-庚氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.59-0.68(m，3H)0.96-1.22(m，8H)1.40-1.52(m，2H)2.61-2.72(m，2H)2.78-2.96(m，2H)3.02-3.39(m，4H)3.67-3.81(m，3H)3.84-3.94(m，1H)4.57(d，J＝10.8Hz，1H)6.71(d，J＝8.7Hz，2H)7.05(d，J＝8.7Hz，2H)10.67-12.94(m，2H)。
化合物40；4-[2-(4-庚氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝7.0Hz，3H)1.22-1.35(m，6H)1.36-1.44(m，2H)1.66-1.74(m，2H)1.94-2.05(m，2H)2.34(t，J＝7.4Hz，2H)2.99-3.17(m，4H)3.43-3.57(m，2H)3.95(t，J＝6.4Hz，2H)4.03-4.14(m，2H)4.87(d，J＝10.2Hz，1H)6.94(d，J＝8.7Hz，2H)7.29(d，J＝8.7Hz，2H)10.80-11.20(bs，1H)12.00-12.40(bs，1H)。
化合物41；3-(2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基)-丙酸盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22-1.36(8H，m)1.37-1.46(2H，m)1.66-1.77(2H，m)2.85-2.92(2H，m)3.08(1H，t，J＝11.7Hz)3.13-3.21(1H，m)3.29-3.41(2H，m)3.48(1H，d)3.56(1H，d，J＝12.3Hz)3.95(2H，t，J＝6.5Hz)4.01(1H，t，J＝12.2Hz)4.07-4.17(1H，m)4.80(1H，d，J＝10.8Hz)6.92(2H，dt，J＝8.5，0.7Hz)7.28(2H，d，J＝9.0Hz)。
化合物41a；来自3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯的异构体2的(+)-3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐，[α]D 25＝+5(c 1.0，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-0.92(m，3H)1.19-1.47(m，10H)1.64-1.77(m，2H)2.83-2.96(m，2H)3.03-3.21(m，2H)3.29-3.40(m，2H)3.48(d，J＝12.34Hz，1H)3.56(d，J＝12.34Hz，1H)3.95(t，J＝6.47Hz，2H)3.98-4.08(m，1H)4.08-4.18(m，1H)4.75-4.87(m，1H)6.88-6.97(m，2H)7.28(d，J＝8.73Hz，2H)
化合物41b；来自3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸叔丁基酯的异构体1的(-)-3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐，[α]D 25＝-5(c 1.0，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.57-0.76(m，3H)0.93-1.31(m，10H)1.40-1.58(m，2H)2.61-2.80(m，2H)2.80-3.01(m，2H)3.13(t，J＝7.83Hz，2H)3.20-3.45(m，2H)3.65-4.01(m，4H)4.63(m，1H)6.65-6.87(m，2H)7.09(d，J＝8.73Hz，2H)
化合物42；4-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸盐酸盐。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(t，J＝6.8Hz，3H)1.21-1.34(m，8H)1.36-1.44(m，2H)1.66-1.74(m，2H)1.95-2.05(m，2H)2.36(t，J＝7.2Hz，2H)3.03-3.19(m，4H)3.47-3.59(m，2H)3.95(t，J＝6.4Hz，2H)4.02-4.20(m，2H)4.86(d，J＝10.2Hz，1H)6.93(d，J＝8.7Hz，2H)7.30(d，J＝8.7Hz，2H)11.23-11.40(bs，1H)。
化合物43；2，2-二甲基-3-(2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基)-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.64(t，J＝6.32Hz，3H)0.86-1.25(m，17H)1.42-1.53(m，J＝6.96，6.96，6.85，6.62Hz，2H)3.68-3.99(m，4H)4.73(d，J＝10.53Hz，1H)6.72(d，2H)7.06(d，J＝7.83Hz，2H)。
化合物44；3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-0.86(m，4H)1.17-1.42(m，16H)1.63-1.72(m，2H)3.93(t，J＝6.47Hz，3H)4.11-4.19(m，1H)4.65-4.73(m，1H)6.91(d，J＝8.73Hz，2H)7.31(d，J＝8.43Hz，2H)。
化合物45；2-甲基-3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.67(t，J＝6.47Hz，2H)1.05(dd，J＝7.22，3.91Hz，4H)1.03(br.s.，2H)1.09(br.s.，3H)1.19(d，J＝7.52Hz，2H)1.50(qd，J＝6.92，6.62Hz，1H)2.31(br.s.，3H)2.85-2.93(m，2H)2.95(br.s.，1H)3.18(br.s.，7H)3.26(br.s.，2H)3.29(br.s.，1H)3.37(s，1H)3.76(t，J＝6.47Hz，1H)3.90(br.s.，1H)6.75(d，J＝8.43Hz，1H)7.08(dd，J＝8.43，6.32Hz，1H)。
化合物46；3-{2-[4-(2-氯-6-氟苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，1H)2.82-2.98(m，2H)3.02-3.20(m，2H)3.26-3.40(m，2H)3.47(d，J＝12.04Hz，1H)3.93-4.07(m，1H)4.08-4.21(m，1H)4.75-4.91(m，1H)5.16(dd，J＝1.35，0.75Hz，2H)7.02-7.17(m，1H)7.28-7.39(m，2H)7.40-7.46(m，1H)7.48-7.57(m，1H)。
化合物47；3-{2-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(s，1H)2.81-2.96(m，2H)3.01-3.20(m，2H)3.24-3.39(m，2H)3.47(d，J＝12.64Hz，1H)3.53-3.64(m，1H)3.92-4.06(m，1H)4.08-4.19(m，1H)4.80(d，J＝11.14Hz，1H)5.24(s，2H)7.00-7.09(m，2H)7.28-7.38(m，2H)7.54-7.64(m，1H)7.68-7.84(m，2H)。
化合物48；3-{2-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(s，1H)2.85-2.99(m，2H)3.03-3.22(m，2H)3.25-3.40(m，2H)3.47(d，J＝12.04Hz，1H)3.95-4.08(m，1H)4.10-4.19(m，1H)4.78-4.91(m，1H)5.13(s，2H)7.08(d，J＝8.73Hz，2H)7.15-7.25(m，2H)7.34(d，J＝8.73Hz，2H)7.48-7.60(m，1H)。
化合物49；3-{2-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83-2.94(1H，m)3.02-3.19(1H，m)3.26-3.37(1H，m)3.47(1H，d，J＝12.4Hz)3.57(1H，dd，J＝12.4，0.8Hz)3.93-4.05(1H，m，J＝12.3，12.3，1.3，1.0Hz)4.07-4.18(1H，m)4.80(1H，d)5.23(1H，s)7.07(1H，d)7.33(1H，d)7.64(1H，t)7.68-7.74(1H，m)7.77(1H，d，J＝7.6Hz)7.82(1H，s)。
化合物50；3-{2-[4-(2，6-二甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(s，6H)2.83-2.94(m，2H)3.02-3.21(m，2H)3.26-3.40(m，3H)3.41-3.51(m，1H)3.51-3.61(m，1H)3.91-4.06(m，1H)4.06-4.19(m，1H)4.82(dd，J＝9.85，1.01Hz，1H)5.05(s，2H)6.74-6.81(m，0H)7.04-7.11(m，2H)7.17(dd，J＝8.34，6.06Hz，2H)7.29-7.37(m，2H)。
化合物51；3-{2-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.81-2.98(m，2H)3.01-3.22(m，2H)3.24-3.42(m，2H)3.42-3.70(m，2H)3.92-4.19(m，2H)4.85(dd，J＝11.17，1.13Hz，1H)5.25(s，2H)7.03-7.14(m，2H)7.26-7.41(m，2H)8.61-8.79(m，2H)
化合物52；3-{2-[4-(2，4-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83-2.98(2H，m)3.01-3.22(2H，m)3.23-3.53(3H，m)3.52-3.65(1H，m)3.94-4.07(1H，m)4.08-4.21(1H，m)4.84(1H，dt，J＝11.1，0.7Hz)5.21-5.31(2H，m)7.04-7.18(2H，m)7.29-7.44(2H，m)7.74(1H，d，J＝5.3Hz)8.45(1H，d，J＝5.3Hz)。
化合物53；3-{2-[4-(2，6-二氯-苯基氨甲酰基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.85-2.98(1H，m)3.02-3.25(1H，m)3.35(1H，t，J＝8.1Hz)3.51(1H，d，J＝12.6Hz)3.67-3.77(1H，m)4.07(1H，t，J＝12.4Hz)4.15-4.26(1H，m)4.96-5.07(1H，m)7.41(1H，t，J＝8.1Hz)7.51-7.64(2H，m)8.06(1H，d，J＝8.3Hz)。
化合物54；3-{2-[4-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.86-2.99(2H，m)3.00-3.25(2H，m)3.24-3.42(2H，m)3.50(1H，d，J＝12.1Hz)3.65(1H，d，J＝12.6Hz)4.00-4.12(1H，m)4.12-4.24(1H，m)4.89-4.99(1H，m)5.03(2H，s)7.22(1H，t，J＝8.1Hz)7.36-7.49(2H，m)7.49-7.63(3H，m)。
化合物55；3-(2-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.85-2.95(1H，m)3.07(1H，t，J＝11.5Hz)3.12-3.21(1H，m)3.35(1H，t，J＝7.8Hz)3.43-3.55(1H，m)3.60-3.70(1H，m)3.97-4.07(1H，m)4.14-4.22(1H，m)4.90(1H，dd，J＝11.0，0.6Hz)7.07-7.14(1H，m)7.16-7.24(1H，m)7.34(1H，t，J＝8.1Hz)7.43(1H，d，J＝8.3Hz)7.55(1H，d，J＝8.1Hz)7.68(1H，d，J＝8.3Hz)。
化合物56；3-[2-(4-苯乙基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.80-3.23(7H，m)，3.24-3.80(4H，m)，3.96-4.29(2H，m)，4.80-5.04(1H，m)，7.10-7.52(9H，m)。
化合物57；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄基氨基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.86-2.98(2H，m)3.01-3.18(2H，m)3.26-3.36(2H，m)3.40-3.53(2H，m)3.94-4.05(1H，m)4.05-4.14(1H，m)4.35-4.43(2H，m)4.72(1H，dt，J＝10.9，1.1Hz)6.72(2H，d，J＝8.6Hz)7.07-7.20(2H，m)7.12(1H，d，J＝8.8Hz)7.35-7.45(1H，m)7.51(1H，d，J＝7.8Hz)。
化合物58；3-{2-[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.87-2.97(2H，m)2.99-3.22(2H，m)3.27-3.42(3H，m)3.49(1H，d，J＝11.9Hz)3.60(1H，dd，J＝11.9，1.0Hz)3.98-4.10(1H，m)4.10-4.23(1H，m)4.88(1H，dd，J＝11.0，0.6Hz)7.38(2H，d，J＝8.6Hz)7.46-7.55(1H，m)7.55-7.63(1H，m)7.72(1H，d，J＝8.6Hz)。
化合物59；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21-1.84(m，3H)2.95(m，2H)3.02-3.42(m，6H)3.70-4.20(m，2H)5.24(s，2H)7.10(d，J＝7.6Hz，2H)7.43-7.52(m，3H)7.56-7.60(m，2H)11.41(br.s.，1H)12.85(br.s.，1H)。
化合物60；3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21-1.93(m，3H)2.86-3.01(m，2H)3.02-3.44(m，6H)3.60-4.20(m，2H)5.16(s，2H)7.09(d，J＝7.8Hz，2H)7.34(t，J＝8.8Hz，1H)7.41-7.49(m，3H)7.49-7.56(m，1H)11.36(br.s.，1H)12.72(br.s.，1H)。
化合物61；3-{2-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21-1.90(m，3H)2.86-3.00(m，2H)3.02-3.46(m，6H)3.52-4.22(m，2H)7.04(d，J＝7.3Hz，2H)7.44(d，J＝8.6Hz，2H)7.60(t，J＝7.3Hz，1H)7.69-7.85(m，3H)11.33(m，1H)12.71(br.s.，1H)。
化合物62；3-[2-甲基-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-0.92(m，3H)1.20-1.89(m，13H)1.71(五重峰，J＝6.9Hz，2H)2.85-2.99(m，2H)3.00-3.43(m，6H)3.53-4.16(m，2H)3.95(t，J＝6.4Hz，2H)6.94(d，J＝8.7Hz，2H)7.39(d，J＝8.7Hz，2H)11.23(br.s.，1H)12.72(br.s.，1H)。
化合物63；4-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.92-2.04(m，2H)2.35(t，J＝7.20Hz，2H)3.02-3.18(m，4H)3.45-3.64(m，2H)4.00-4.18(m，2H)4.83-4.91(m，1H)5.23(s，2H)7.07-7.13(m，2H)7.32-7.38(m，2H)7.45-7.51(m，1H)7.58(d，J＝7Hz，2H)11.3(br.s，1H)12.3(br.s，1H)。
化合物64；3-(2-{4-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.71(d，J＝6.6Hz，3H)2.82-2.91(m，2H)2.96-3.13(m，2H)3.21-3.35(m，2H)3.39-3.56(m，2H)3.96(t，J＝12.0Hz，1H)4.08(d，J＝11.1Hz，1H)4.74(d，J＝10.6Hz，1H)6.04(q，J＝6.6Hz，1H)6.84(d，J＝8.7Hz，2H)7.24(d，J＝8.7Hz，2H)7.31(t，J＝8.1Hz，1H)7.44(d，J＝8.1Hz，2H)11.51(br.s.，1H)12.69(br.s.，1H)。
化合物65；3-(2-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.76-2.83(m，2H)2.85-2.93(m，2H)3.01-3.20(m，4H)3.34(t，J＝8.02H)3.45-3.66(m，2H)3.95-4.05(m，1H)4.16(d，J＝11.6Hz  1H)4.84(d，J＝10.1Hz  1H)7.27-7.36(m，5H)7.48(d，J＝8.1Hz，2H)11.31(br.s.，1H)12.67(br.s.，1H)。
化合物66；3-{2-[3-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点170-172℃。
化合物67；3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点169-171℃。
化合物68；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点214-216℃。
化合物139：3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2-甲基-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20-1.26(m，3H)3.01-3.22(m，4H)3.41-3.63(m，3H)3.97-4.08(m，1H)4.09-4.16(m，1H)4.81-4.90(m，1H)5.24(s，2H)7.10(d，J＝8.6Hz，2H)7.31-7.37(m，2H)7.45-7.51(m，1H)7.57(d，J＝8.3Hz，2H)10.2-10.9(bs，1H)12.5-13.1(bs，1H)。
化合物140：3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(d，J＝6.6Hz，3H)2.54-2.64(m，1H)3.03-3.24(m，2H)3.33-3.76(m，4H)4.01-4.22(m，2H)4.86-4.94(m，1H)5.23(s，2H)7.10(d，J＝8.6Hz，2H)7.38(d，J＝8.6Hz，2H)7.45-7.51(m，1H)7.57(d，J＝8.3Hz，2H)10.9-11.4(bs，1H)12.5-13.0(bs，1H)。
化合物142：磷酸单-(2-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-乙基)酯盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.03-3.19(m，2H)3.30-3.41(m，2H)3.43-3.51(m，1H)3.52-3.65(m，1H)3.94-4.05(m，1H)4.09-4.24(m，3H)4.82(d，J＝10.6Hz，1H)5.23(s，2H)7.10(d，J＝8.6Hz，2H)7.34(d，J＝8.6Hz，2H)7.44-7.51(m，1H)7.57(d，J＝8.3Hz，2H)10.1-11.5(bs，1H)。
化合物143：3-{2-[3-甲基-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点191-194℃。
化合物144：3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点194-196℃。
化合物145：3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-3-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点198-200℃。
化合物147：3-{2-[4-(2，3-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点222-227℃。
化合物148：3-{2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点218.5-222℃。
化合物152：3-{2-[4-(2-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点223-228℃。
化合物153：3-{2-[4-(2-氯-6-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点185.5-190.5℃。
化合物154：3-{2-[4-(2，3，6-三氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点213-216℃。
化合物155：3-{2-[4-(2-氯-6-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点215-218℃。
化合物156：3-{2-[4-(2-氯-5-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点209-213℃。
化合物157：3-{2-[4-(2-氯-5-乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点198-202℃。
化合物158：3-{2-[4-(2-氯-5-丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点199-203℃。
化合物159：3-{2-[4-(2-氯-5-异丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点203-207℃。
化合物160：3-{2-[4-(2，4，6-三氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点215-218℃。
化合物161：3-{2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点221-226℃。
化合物162：3-{2-[4-(2，6-二氯-4-碘-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点210-215℃。
化合物163：3-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.96-2.05(m，2H)2.76-2.81(m，2H)2.83-2.96(m，2H)3.04-3.17(m，2H)3.28-3.37(m，2H)3.47(d，J＝12.2Hz，1H)3.56(d，J＝12.2Hz，1H)3.94-4.04(m，3H)4.08-4.16(m，1H)4.78(d，J＝10.6Hz 1H)6.95(J＝8.6Hz，2H)7.10-7.17(m，2H)7.22-7.34(m，4H)11.0-11.6(bs，1H)12.1-12.9(bs，1H)。
化合物164：3-{2-[4-(2，6-二氯-4-乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点198-202℃。
化合物165：3-{2-[4-(2，6-二氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点197-204℃。
化合物166：3-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吗啉-4-基]-丙酸。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.71-2.79(m，2H)3.41-3.49(m，1H)3.56-3.72(m，3H)4.28-4.45(m，2H)4.70-4.76(m，1H)5.07(s，2H)6.98(d，J＝8.8Hz，2H)7.27-7.45(m，7H)。
化合物167：3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吗啉-4-基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.67-2.83(m，2H)3.43-3.51(m，1H)3.57-3.66(m，1H)3.67-3.75(m，2H)4.29-4.47(m，2H)4.72-4.79(m，1H)5.27(s，2H)7.03(d，J＝8.8Hz，2H)7.22-7.29(m，1H)7.30-7.40(m，4H)
化合物168：3-[2-(4-辛氧基-苯基)-5-氧代-吗啉-4-基]-丙酸。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.85-0.93(m，3H)1.22-1.39(m，8H)1.39-1.50(m，2H)1.72-1.82(m，2H)2.67-2.81(m，2H)3.41-3.48(m，1H)3.61(t，J＝12.3Hz，1H)3.69(t，J＝6.6Hz，2H)3.94(t，J＝6.6Hz，2H)4.27-4.45(m，2H)4.69-4.74(m，1H)6.89(d，J＝8.8Hz，2H)7.28(d，J＝8.8Hz，2H)。
化合物169：3-(2-{4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.97-2.07(m，2H)2.84-2.95(m，4H)3.04-3.19(m，2H)3.29-3.38(m，2H)3.47(d，J＝11.9Hz，1H)3.53-3.60(m，1H)3.94-4.08(m，3H)4.09-4.17(m，1H)4.80(d，J＝9.3Hz，1H)6.96(d，J＝8.7Hz，2H)7.30(d，J＝8.7Hz，2H)7.39-7.46(m，1H)7.52(d，J＝7.8Hz，1H)7.58-7.65(m，1H)7.68(d，J＝7.8Hz，1H)11.2(bs，1H)12.8(bs，1H)。
化合物170：3-(2-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.90-2.02(m，2H)2.83-2.95(m，4H)3.04-3.18(m，2H)3.33(t，J＝7.9Hz，2H)3.47(d，J＝11.9Hz，1H)3.57(d，J＝11.9Hz，1H)3.95-4.05(m，3H)4.13(d，J＝11.9Hz，1H)4.78(d，J＝10.0Hz，1H)6.96(J＝8.6Hz，2H)7.16-7.23(m，1H)7.27-7.35(m，4H)10.9-11.4(bs，1H)12.1-12.9(bs，1H)。
化合物171：3-(2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.92-2.01(m，2H)2.84-2.91(m，2H)3.01-3.16(m，3H)3.28-3.38(m，2H)3.47(d，J＝12.2Hz，2H)3.58(d，J＝12.2Hz，1H)3.93-4.01(m，1H)4.03-4.08(m，2H)4.13(d，J＝12.1Hz，1H)4.77(d，J＝10.4Hz，1H)6.95(d，J＝8.9Hz，2H)7.25-7.33(m，3H)7.46(d，J＝8.1Hz，2H)10.8-11.4(bs，1H)12.2-12.9(bs，1H)。
化合物172：3-(2-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.95-2.05(m，2H)2.69-2.76(m，2H)2.84-2.94(m，2H)3.04-3.16(m，2H)3.28-3.37(m，2H)3.47(d，J＝12.3Hz，1H)3.56(d，J＝12.3，1H)3.92-4.04(m，3H)4.15(d，J＝12.3Hz，1H)4.80(d，J＝9.6Hz，1H)6.95(d，J＝8.7Hz，2H)7.24-7.36(m，6H)10.9-11.9(bs，1H)12.2-12.9(bs，1H)。
化合物173：3-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.97-2.09(m，2H)2.83-2.95(m，4H)3.04-3.17(m，2H)3.33(t，J＝7.9Hz，2H)3.47(d，J＝12.1Hz，1H)3.56(d，J＝12.1Hz，1H)3.96-4.05(m，3H)4.13(d，J＝12.1Hz，1H)4.79(d，J＝10.0Hz，1H)6.96(J＝8.6Hz，2H)7.20-7.31(m，4H)7.33-7.37(m，1H)7.40-7.45(m，1H)11.0-11.4(bs，1H)12.1-12.9(bs，1H)。
化合物174：3-(2-{4-[3-(2，3-二氟-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.98-2.08(m，2H)2.82-2.88(m，2H)2.88-2.94(m，2H)3.01-3.16(m，2H)3.28-3.38(m，2H)3.47(d，J＝12.2Hz，1H)3.58(d，J＝12.2Hz，1H)3.93-4.08(m，3H)4.13(d，J＝12.1Hz，1H)4.82(d，J＝10.4Hz，1H)6.95(d，J＝8.9Hz，2H)7.11-7.18(m，2H)7.22-7.32(m，3H)11.2-11.9(bs，1H)12.2-12.9(bs，1H)。
化合物175：3-{2-[3-氯-4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点179-181℃。
化合物176：3-{2-[3-氯-4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点178-180℃。
化合物177；3-{2-[3-氯-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点199-201℃。
化合物178；3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点189-190℃。
化合物179；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点174.5-178℃。
化合物180；3-{2-[2-氟-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点201-201.5℃。
化合物181；3-{2-[4-(2，6-二氯-3-乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.5Hz，3H)2.75(q，J＝7.5Hz，2H)2.83-2.95(m，2H)2.99-3.18(m，2H)3.30-3.38(m，2H)3.48(d，J＝12.7Hz，1H)3.57-3.65(m，1H)3.95-4.04(m，1H)4.10-4.17(m，1H)4.81(d，J＝11.9Hz，1H)5.26(s，2H)7.11(d，J＝8.7Hz，2H)7.34(d，J＝8.7Hz，2H)7.46(d，J＝8.4Hz，1H)7.52(d，J＝8.4Hz，1H)10.9-11.9(bs，1H)12.2-12.9(bs，1H)。
化合物182；3-{2-[4-(2-氯-6-乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.5Hz，3H)2.72(q，J＝7.5Hz，2H)2.83-2.95(m，2H)3.05-3.18(m，2H)3.29-3.38(m，2H)3.48(d，J＝11.9Hz，1H)3.55-3.65(m，1H)3.96-4.04(m，1H)4.11-4.18(m，1H)4.82(d，J＝11.9Hz，1H)5.17(s，2H)7.10(d，J＝8.7Hz，2H)7.27-7.39(m，5H)11.1-11.9(bs，1H)12.2-12.9(bs，1H)。
化合物183；3-{2-[4-(2-氯-6-异丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.8Hz，6H)2.84-2.96(m，2H)3.08-3.22(m，3H)3.29-3.38(m，2H)3.48(d，J＝12.8Hz，1H)3.58(d，J＝12.8Hz，1H)3.95-4.02(m，1H)4.10-4.18(m，1H)4.82(d，J＝10.1Hz，1H)5.21(s，2H)7.10(d，J＝8.7Hz，2H)7.31-7.44(m，5H)11.0-11.8(bs，1H)12.2-12.9(bs，1H)。
化合物184；3-{2-[4-(2-氯-6-环丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.64-0.76(m，2H)0.87-0.96(m，2H)2.02-2.11(m，1H)2.85-2.97(m，2H)3.06-3.18(m，2H)3.32-3.41(m，2H)3.48(d，J＝12.4Hz，1H)3.55-3.61(m，1H)3.97-4.03(m，1H)4.10-4.14(m，1H)4.83(d，J＝10.6Hz，1H)5.33(s，2H)7.10dd，J＝6.91.6Hz，1H)7.12(d，J＝8.8Hz，2H)7.30-7.37(m，4H)11.1-11.8(bs，1H)12.4-13.0(bs，1H)。
化合物185；3-{2-[4-(2-氯-6-异丁基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(d，J＝6.6Hz，6H)1.78-1.90(m，1H)2.58(d，J＝7.2Hz，2H)2.84-2.92(m，2H)3.06-3.18(m，2H)3.32-3.41(m，2H)3.41-3.53(m，2H)3.97-4.07(m，1H)4.10-4.18(m，1H)4.83(d，J＝10.5Hz，1H)5.13(s，2H)7.06(d，J＝8.8Hz，2H)7.23(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)7.30-7.41(m，4H)11.1-11.8(bs，1H)12.4-12.9(bs，1H)。
化合物186；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-5，5-二甲基-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.37-1.47(m，6H)2.91-3.03(m，3H)3.12-3.23(m，1H)3.51-3.64(m，2H)3.79-3.88(m，1H)3.92-4.01(m，1H)4.93(d，J＝11.9Hz，1H)5.24(s，2H)7.11(d，J＝8.8Hz，2H)7.38(d，J＝8.8Hz，2H)7.45-7.52(m，1H)7.58(d，J＝7.8Hz，2H)10.9-11.3(bs，1H)12.6-13.1(bs，1H)。
化合物187；3-[5，5-二甲基-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-0.89(m，3H)1.17-1.47(m，16H)1.63-1.75(m，2H)2.91-3.04(m，3H)3.12-3.23(m，1H)3.47-3.64(m，2H)3.74-3.84(m，1H)3.91-4.03(m，3H)4.93(d，J＝11.9Hz，1H)6.95(d，J＝8.8Hz，2H)7.33(d，J＝8.8Hz，2H)11.1(bs，1H)12.8(bs，1H)。
化合物188；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点195-197℃。
化合物189；3-[2-(4-辛氧基-2-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐。熔点178.5-180.5℃。
化合物190；3-{6-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-2，2-二甲基-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(s，3H)1.53(s，3H)2.85-2.97(m，4H)3.29-3.35(m，2H)3.46-3.53(m，2H)4.93(d，J＝11.9Hz，1H)5.24(s，2H)7.10(d，J＝8.8Hz，2H)7.33(d，J＝8.8Hz，2H)7.44-7.52(m，1H)7.57(d，J＝7.8Hz，2H)10.5-10.9(bs，1H)12.5-13.0(bs，1H)。
化合物191；3-[2，2-二甲基-6-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(t，J＝6.8Hz，3H)1.19-1.45(m，13H)1.54(s，3H)1.64-1.75(m，2H)2.84-3.02(m，4H)3.24-3.36(m，2H)3.39-3.51(m，2H)3.95(t，J＝6.5Hz，2H)4.92(d，J＝10.6Hz，1H)6.94(d，J＝8.5Hz，2H)7.27(d，J＝8.5Hz，2H)10.9-11.4(bs，1H)12.5-13.0(bs，1H)。
化合物192；3-{2-[4-(2，6-二氯-4-丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点101-103℃。
化合物193；3-{2-[4-(2，6-二氯-4-异丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点108-110℃。
化合物194；3-{2-[4-(2，6-二氯-4-丙-1-炔基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点220-224℃。
化合物195；3-{2-[4-(2-氯-6-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.85-2.97(m，2H)3.06-3.18(m，2H)3.29-3.38(m，1H)3.48(d，J＝11.9Hz，1H)3.59(d，J＝11.9，1H)3.95-4.07(m，1H)4.09-4.18(m，1H)4.83(d，J＝10.6Hz，1H)5.16(s，2H)7.09(d，J＝8.8Hz，2H)7.35(d，J＝8.8Hz，2H)7.48-7.52(m，2H)7.58-7.68(m，2H)11.2-11.9(bs，1H)12.4-13.0(bs，1H)。
化合物196；3-{2-[4-(2-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(s，3H)2.83-2.92(m，2H)3.04-3.17(m，2H)3.28-3.40(m，2H)3.47(d，J＝10.6Hz，1H)3.57(d，J＝10.6Hz，1H)3.94-4.05(m，1H)4.08-4.16(m，1H)4.83(d，J＝10.2Hz，1H)5.12(s，2H)7.04(d，J＝8.8Hz，2H)7.18(d，J＝7.8Hz，1H)7.27-7.39(m，3H)7.46(d，J＝7.8Hz，1H)11.2-12.0(bs，1H)12.3-13.0(bs，1H)。
化合物197；3-{2-[4-(2-氯-3-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.38(s，3H)2.81-2.89(m，2H)3.04-3.18(m，2H)3.30-3.52(m，3H)3.55-3.61(m，1H)3.92-4.02(m，1H)4.13(d，J＝12.6Hz，1H)4.78(d，J＝10.2Hz，1H)5.17(s，2H)7.06(d，J＝8.8Hz，2H)7.27-7.43(m，5H)10.8-11.5(bs，1H)12.3-13.0(bs，1H)。
化合物198；3-{2-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.85-2.97(m，2H)3.04-3.17(m，2H)3.28-3.38(m，2H)3.42-3.51(m，1H)3.52-3.62(m，1H)3.96-4.06(m，1H)4.09-4.17(m，1H)4.83(d，J＝10.4Hz，1H)5.16(s，2H)7.06(d，J＝8.8Hz，2H)7.32(d，J＝8.8Hz，2H)7.49(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)7.61(d，J＝8.3Hz，1H)7.70(d，J＝2.1Hz，1H)11.2-12.0(bs，1H)12.3-12.9(bs，1H)。
化合物199；2，6-二氯-苯甲酸4-[4-(2-羧基-乙基)-吗啉-2-基]-苯基酯盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.89-2.96(m，2H)3.09-3.22(m，2H)3.30-3.41(m，2H)3.51(d，J＝12.0Hz，1H)3.70(d，J＝12.0Hz，1H)4.01-4.11(m，1H)4.15-4.23(m，1H)4.96(d，J＝10.5Hz，1H)7.36(d，J＝8.7Hz，2H)7.55(d，J＝8.7Hz，2H)7.61-7.73(m，3H))11.2-11.9(bs，1H)12.1-12.7(bs，1H)。
化合物200；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-环丁烷羧酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.40-2.53(m，2H)2.81-3.00(m，H)3.32-3.50(m，4H)3.54-3.66(m，1H)3.89-4.01(m，1H)4.10-4.20(m，1H)4.75(d，J＝10.8Hz，1H)5.20(s，2H)7.10(d，J＝8.8Hz，2H)7.37(d，J＝8.8Hz，2H)7.45-7.50(m，1H)7.55-7.59(m，2H)11.1(bs，1H)12.6(bs，1H)。
化合物201；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84-2.96(m，2H)3.05-3.09(m，1H)3.11-3.18(m，1H)3.33(t，J＝7.9Hz，1H)3.49(d，J＝11.0Hz，1H)3.64(d，J＝11.0Hz，1H)3.97-4.06(m，1H)4.12-4.20(m，1H)4.41(s，2H)4.87(1H)4.86(d，J＝10.4Hz，1H)7.31-7.39(m，3H)7.42-7.52(m，4H)11.0-12.0(bs，1H)12.3-13.0(bs，1H)。
化合物202；3-{2-[4-(2-氯-苄基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84-2.96(m，2H)3.00-3.18(m，2H)3.28-3.37(m，2H)3.47(d，J＝12.0Hz，1H)3.61(d，J＝12.0Hz，1H)3.96-4.07(m，1H)4.10-4.18(m，1H)4.32(s，2H)4.86(d，J＝11.4Hz，1H)7.23-7.35(m，4H)7.37-7.43(m，3H)7.43-7.48(m，1H)11.2-11.9(bs，1H)12.3-12.9(bs，1H)。
化合物203；3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84-2.91(m，2H)3.01-3.18(m，2H)3.30-3.38(m，2H)3.48(d，J＝12.0Hz，1H)3.63(d，J＝12.0Hz，1H)3.93-4.05(m，1H)4.12-4.19(m，1H)4.29(s，2H)4.80-4.88(m，1H)7.17-7.24(m，1H)7.32-7.45(m，6H))11.0-11.6(bs，1H)12.1-12.7(bs，1H)。
化合物204；3-[2-(4-辛基硫烷基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-0.89(m，3H)1.19-1.31(m，8H)1.32-1.43(m，2H)1.51-1.61(m，2H)2.86-2.92(m，2H)2.94-2.99(m，2H)3.01-3.18(m，2H)3.27-3.37(m，2H)3.46(d，J＝12.1Hz，1H)3.60(d，J＝12.1Hz，1H)3.96-4.06(m，1H)4.10-4.18(m，1H)4.84(d，J＝10.4Hz，1H)7.28-7.36(m，4H)11.0-12.9(bs，2H)。
化合物205；3-{2-[4-(4，4-二甲基-环己氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(d，J＝3.3Hz，6H)1.22-1.32(m.，2H)1.39-1.47(m.，2H)1.50-1.61(m.，2H)1.75-1.84(m.，2H)2.82-2.90(m，2H)3.02-3.16(m，2H)3.26-3.59(m，4H)3.94(t，J＝11.4，1H)4.12(d，J＝11.4Hz，1H)4.30-4.39(m，1H)4.73(d，J＝11.4Hz，1H)6.95(d，J＝8.7Hz，2H)7.27(d，J＝8.7Hz，2H)10.9(bs，1H)12.9(bs，1H)。
化合物206；3-{2-[4-(2-二氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84-2.92(m，2H)3.04-3.16(m，2H)3.28-3.38(m，2H)3.43-3.51(m，1H)3.53-3.61(m，1H)3.97(t，J＝11.4，1H)4.13(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)4.78(d，J＝11.4Hz，1H)5.12(s，2H)7.02-7.09(m，2H)7.25(t，J＝75Hz，1H)7.24-7.35(m，4H)7.42-7.48(m，1H)7.57(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)11.1(bs，1H)12.9(bs，1H)。
化合物207；3-{2-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点209-211℃。
化合物208；3-{2-[4-(2-氯-6-乙基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点214-215℃。
化合物209；3-{2-[4-(2-氯-6-三氟甲氧基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点179-182℃。
化合物210；3-{2-[4-(2-氯-6-异丙基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点206-210℃。
化合物211；3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点171.5-172.5℃。
化合物212；3-{2-[4-(2-氯-6-三氟甲基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点200-201℃。
化合物213；3-{2-[4-(2-氯-6-环丙基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点203-204℃。
化合物214；3-{2-[4-(2，6-二乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(t，J＝7.5Hz，6H)1.88(d，J＝11.3Hz，1H)2.01-2.10(m.，3H)2.45-2.55(m.，2H)2.66(q，J＝7.4Hz，4H)2.71-2.75(m.，1H)2.80-2.85(m.，1H)3.58-3.67(m.，1H)3.87-3.92(m.，1H)4.37-4.42(m.，1H)5.01(s，2H)7.01(d，J＝8.7Hz，2H)7.11(d，J＝7.8Hz，2H)7.23-7.31(m，3H)。
化合物215；3-{2-[2-氯-4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.87-2.93(m，2H)3.04-3.20(m，2H)3.30-3.38(m，2H)3.46-3.55(m，2H)4.02-4.11(m，1H)4.12-4.20(m，1H)5.19-5.25(m，1H)5.27(s，2H)7.15(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.28(d，J＝2.6Hz，1H)7.46-7.53(m，2H)7.59(d，J＝8.8Hz，2H)11.8-12.9(bs，2H)。
化合物216：3-{2-[4-(2，6-二氯-苄基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83-2.93(m，2H)2.97-3.20(m，2H)3.22-3.39(m，2H)3.47(d，J＝12.38Hz，1H)3.55-3.66(m，1H)3.94-4.06(m，1H)4.08-4.19(m，1H)4.28(s，2H)4.78-4.89(m，1H)7.15(d，J＝8.34Hz，2H)7.26-7.40(m，3H)7.53(d，J＝8.08Hz，2H)。
化合物217：3-{2-[4-(2-氯-6-二氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.88-2.95(m，2H)3.05-3.18(m，2H)3.28-3.39(m，2H)3.42-3.51(m，1H)3.53-3.62(m，1H)3.97(t，J＝11.4，1H)4.13(d，J＝11.4Hz，1H)4.84(d，J＝11.4Hz，1H)5.13(s，2H)7.08(d，J＝8.7Hz 2H)7.33(t，J＝85Hz，1H)7.26-7.37(m，3H)7.47(d，J＝7.6Hz，1H)7.56(d，J＝7.6，1.9Hz，1H)11.8(bs，1H)12.8(bs，1H)。
化合物218：3-{2-[4-(2-氯-6-二氟甲氧基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点192-193℃。
化合物230；3-[2-(3-苄氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐。熔点222-225℃。
化合物231；3-[2-(3-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸盐酸盐。熔点218-220℃。
化合物232；3-{2-[3-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点229-230℃。
化合物233；3-{2-[3-(2-氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点233-234℃。
化合物234；3-[2-(4-苄氧基-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.91-1.99(m，2H)2.11-2.19(m，1H)2.25-2.33(m，1H)2.47-2.54(m，3H)2.72-2.83(m，1H)2.91-3.04(m，2H)3.81-3.88(m，1H)5.01(s，2H)6.88(d，J＝8.8Hz，2H)7.18-7.39(m，7H)。
化合物235；3-{2-[4-(2-氯-苄氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。熔点178-182℃
化合物236；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.89-2.99(m，3H)3.10-3.20(m，1H)3.33-3.54(m，4H)3.71-3.83(m，2H)4.54-4.60(m，1H)5.23(s，2H)7.11(d，J＝8.7Hz，2H)7.32(d，J＝8.7Hz，2H)7.46-7.52(m，1H)7.55-7.59(m，2H)11.4(bs，1H)12.8(bs，1H)。
化合物237；3-[2-(4-辛氧基-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-0.90(m，3H)1.23-1.34(m，8H)1.35-1.42(m，2H)1.64-1.73(m，2H)2.26-2.34(m，1H)2.35-2.41(m，2H)2.41-2.48(m，1H)2.57-2.63(m，1H)2.64-2.70(m，2H)2.81-2.89(m，1H)3.02-3.14(m，2H)3.89-3.96(m，3H)6.86(d，J＝8.8Hz，2H)7.26(d，J＝8.8Hz，2H)。
Figure BDA0000146733300001031
化合物238；3-{2-[5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.88-2.97(m，2H)3.11-3.26(m，2H)3.32-3.44(m，2H)3.52(d，J＝11.9Hz，1H)3.74(d，J＝11.9Hz，1H)4.06-4.21(m，2H)5.01(d，J＝11.9Hz，1H)5.34(s，2H)7.38(bs，1H)7.47-7.55(m，2H)7.56-7.61(m，2H)7.69(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)8.40(d，J＝3.0Hz，1H)11.8(bs，1H)。
化合物239；3-{2-[4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84-2.92(m，2H)3.00-3.18(m，2H)3.28-3.38(m，2H)3.42-3.51(m，1H)3.58-3.66(m，1H)3.94-4.04(m，1H))4.11-4.19(m，1H)4.42(s，2H)4.79-4.87(m，1H)7.28-7.37(m.，4H)7.54(t，J＝7.6Hz，2H)7.65(t，J＝7.0Hz，1H)8.05(t，J＝7.6Hz，2H)11.2(bs，1H)12.8(bs，1H)
方法C：
化合物69；3-{2-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸：将3-{2-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯溶解于HCl在1，4-二
Figure BDA0000146733300001041
烷(1mL，4mmol)中的4M溶液中，并在室温搅拌过夜。随后，在真空中去除溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到3-{2-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.00min(***B)。制备型LC-MS的条件：注射溶解在2700μLDMSO/CH3CN 1∶2中的粗产物；柱Waters SunFire Prep OBD C18柱5μm 30x100mm，流动相为水/CH3CN/HCOOH 0.1％，40mL/min，运行8.5min 5％-100％CH3CN，使用紫外线225nm检测。
根据类似的方式，得到下述化合物：
化合物70；3-{2-[4-(5-溴-2-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.26min(***B)。
化合物71；3-{2-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.61min(***B)。
化合物72；3-{2-[4-(2，3-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.99min(***B)。
化合物73；3-[2-(4-环戊基甲氧基-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸；Rt＝1.05min(***B)。
化合物74；3-{2-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.10min(***B)。
化合物75；3-{2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.68min(***B)。
化合物76；3-{2-[2-甲基-4-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.10min(***B)。
化合物77；3-{2-[4-(苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.01min(***B)。
化合物78；3-{2-[4-(2-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.92min(***B)。
化合物79；3-{2-[2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.71min(***B)。
化合物80；3-{2-[4-(2-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.04min(***B)。
化合物81；3-{2-[4-(2，5-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.93min(***B)。
化合物82；3-{2-[4-(2-溴-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.05min(***B)。
化合物83；3-{2-[2-甲基-4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.04min(***B)。
化合物84；3-{2-[4-(6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.21min(***B)。
化合物85；3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.03min(***B)。
化合物86；3-{2-[4-(联苯基-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.13min(***B)。
化合物87；3-{2-[2-甲基-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.06min(***B)。
化合物88；3-{2-[4-(3，5-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.13min(***B)。
化合物89；3-{2-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.09min(***B)。
化合物90；3-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.06min(***B)。
化合物91；3-{2-[4-(4-异丙基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.14min(***B)。
化合物92；3-{2-[2-甲基-4-(3-苯氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.15min(***B)。
化合物93；3-{2-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.92min(***B)。
化合物94；3-{2-[2-甲基-4-(2-苯乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.19min(***B)。
化合物95；3-{2-[4-(3，4-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.86min(***B)。
化合物96；3-{2-[4-(3，5-二甲基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.08min(***B)。
化合物97；3-{2-[4-(4-苄氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.05min(***B)。
化合物98；3-{2-[2-甲基-4-(噻吩-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.90min(***B)。
化合物99；3-{2-[4-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.03min(***B)。
化合物100；3-{2-[4-(3-苄氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.15min(***B)。
化合物101；3-{2-[4-(4-氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.01min(***B)。
化合物102；3-{2-[4-(联苯基-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.14min(***B)。
化合物103；3-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.03min(***B)。
化合物104；3-{2-[2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.75min(***B)。
化合物105；3-{2-[4-(4-丁氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.05min(***B)。
化合物106；3-[2-(4-环己基甲氧基-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸；Rt＝1.10min(***B)。
化合物107；3-{2-[2-甲基-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.83min(***B)。
化合物108；3-{2-[2-甲基-4-(3-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.05min(***B)。
化合物109；3-{2-[4-(2，3-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.03min(***B)。
化合物110；3-{2-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.12min(***B)。
化合物111；3-{2-[4-(3-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.05min(***B)。
化合物112；3-{2-[2-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.91min(***B)。
化合物113；3-{2-[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.08min(***B)。
化合物114；3-{2-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.05min(***B)。
化合物115；3-{2-[2-甲基-4-(2，3，4-三甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.91min(***B)。
化合物116；3-{2-[4-(环己-3-烯基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.07min(***B)。
化合物117；3-{2-[4-(4-丁基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.22min(***B)。
化合物118；3-{2-[2-甲基-4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.05min(***B)。
化合物119；3-{2-[4-(3-二甲氨基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.86min(***B)。
化合物120；3-{2-[2-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.66min(***B)。
化合物121；3-{2-[4-(2-碘-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.07min(***B)。
化合物122；3-{2-[4-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.00min(***B)。
化合物123；3-{2-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.03min(***B)。
化合物124；3-{2-[2-甲基-4-(2，4，5-三甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.88min(***B)。
化合物125；3-{2-[4-(3-溴-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.08min(***B)。
化合物126；3-{2-[4-(4-溴-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.07min(***B)。
化合物127；3-{2-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.18min(***B)。
化合物128；3-{2-[4-(2，5-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝1.02min(***B)。
化合物129；3-{2-[2-甲基-4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸；Rt＝0.83min(***B)。
方法D：
化合物130；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐：将3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸叔丁基酯(1.23g；2.6mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)中。加入TFA(5mL)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，用iPr2O处理残余物。通过过滤收集沉淀物，得到3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.27-2.38(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7.6Hz)，3.07(1H，t，J＝11.7Hz)，3.13-3.28(1H，m)，3.39(2H，t，J＝7.7Hz)，3.48-3.69(2H，m)，3.83-3.98(1H，m)，4.18(1H，d)，4.90(1H，d，J＝10.6Hz)，5.22(2H，d)，6.88-7.01(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43-7.52(1H，m)，7.58(2H，d)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
化合物131；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-3-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.73-2.90(m，2H)3.07-3.26(m，2H)3.28-3.45(m，2H)3.51(d，J＝12.1Hz，1H)3.71(d，J＝12.1Hz，1H)3.90(t，J＝12.1Hz，1H)4.20(d，J＝10.7Hz，1H)4.81(d，J＝10.7Hz，1H)5.38(s，2H)7.47-7.53(m，1H)7.56-7.63(m，3H)7.65-7.75(m，2H)10.84(br.s.，1H)12.42(br.s.，1H)。
方法E：
化合物132；{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-乙酸：将{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-乙酸乙基酯(0.62g；1.5mmol)、2M NaOH水溶液(5mL)和乙醇(25mL)的混合物在室温搅拌3小时。随后，加入1M HCl水溶液(9.8mL)，并在真空中浓缩混合物。用饱和NH4Cl和CH2Cl2处理残余物。通过过滤收集形成的沉淀物，用小量水和乙醇洗涤，并在真空中干燥，得到{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-乙酸(0.41g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.23(t，J＝10Hz，1H)2.40(dt，J＝10Hz J＝3Hz，1H)2.76-2.83(m，1H)2.86-2.93(m，1H)3.13-3.25(m，2H)3.67(dt，J＝11Hz J＝2Hz，1H)3.87-3.95(m，1H)4.46(dd，J＝10Hz J＝2Hz，1H)5.21(s，2H)6.99-7.06(m，2H)7.26-7.32(m，2H)7.44-7.50(m，1H)7.57(d，J＝7Hz，2H)12.3(br.s，1H)。
根据类似的方式，得到下述化合物：
化合物219；3-{2-[4-(茚满-1-基氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸。熔点124-129.5℃。
化合物220；3-{2-[4-(7-甲基-茚满-1-基氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸。熔点134-139℃。
化合物221；3-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸。熔点141.5-144.5℃。
化合物222；3-(2-{4-[3-(4-氯-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.33(t，J＝11.7Hz，1H)2.47-2.59(m，3H)2.74-2.86(m，2H)2.98-3.10(m，2H)3.87(td，J＝11.9，2.4Hz，1H)4.13(dd，J＝11.9，2.4Hz，1H)4.55(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)4.69(dd，J＝5.7，1.6Hz，2H)6.32-6.42(m，1H)6.68(d，J＝16.01H)6.95(d，J＝8.8Hz，2H)7.23-7.36(m，6H)。
化合物223；3-{2-[4-(3-苯基-丙-2-炔基氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.33(t，J＝11.7Hz，1H)2.47-2.60(m，3H)2.74-2.86(m，2H)2.98-3.11(m，2H)3.87(td，J＝11.9，2.5Hz，1H)4.13(dd，J＝11.9，2.4Hz，1H)4.55(dd，J＝10.5，2.5Hz，1H)4.91(s，2H)7.03(d，J＝8.8Hz，2H)7.25-7.36(m，5H)7.40-7.46(m，2H)。
化合物224；3-(2-{4-[3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.32(t，J＝11.7Hz，1H)2.47-2.59(m，3H)2.75-2.87(m，2H)2.98-3.11(m，2H)3.87(td，J＝11.9，2.5Hz，1H)4.14(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)4.55(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)4.70(dd，J＝5.7，1.6Hz，2H)6.36-6.44(m，1H)6.69(d，J＝15.91H)6.95(d，J＝8.8Hz，2H)7.22-7.43(m，7H)。
化合物225；3-(2-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基氧]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.28-2.36(m，1H)2.47-2.59(m，3H)2.73-2.86(m，2H)3.01(d，J＝11.5Hz，1H)3.08(d，J＝11.5Hz，1H)3.86-3.91(m，1H)4.11-4.16(m，1H)4.53-4.58(m，1H)4.89(s，2H)7.03(d，J＝8.7Hz，2H)7.25-7.37(m，6H)。
化合物226；3-{2-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.03-2.12(m，1H)2.20-2.28(m，1H)2.41-2.48(m，2H)2.63-2.71(m，2H)2.82-2.87(m，1H)2.88-2.96(m，1H)3.58-3.71(m，1H)3.75(s，3H)3.89-3.96(m，1H)4.35-4.44(m，1H)5.00(s，2H)6.88-6.99(m，4H)7.25(d，J＝8.7Hz，2H)7.37(d，J＝8.7Hz，2H)12.3(bs，1H)。
化合物227；3-{2-[4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.90-1.98(m，1H)2.08-2.17(m，1H)2.36-2.44(m，2H)2.54-2.61(m，2H)2.73-2.79(m，1H)2.82-2.88(m，1H)3.55-3.65(m，1H)3.82(s，3H)3.87-3.93(m，1H)4.35-4.40(m，1H)5.03(s，2H)6.91-6.99(m，3H)7.05(d，J＝7.8Hz，1H)7.27(d，J＝8.7Hz，2H)7.30-7.40(m，2H)12.1-12.6(bs，1H)。
方法F：
化合物133；3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-3-氧代-丙酸：向3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-3-氧代-丙酸乙基酯(0.46g；1.1mmol)在四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中的溶液中，加入氢氧化锂(54.3mg；2.3mmol)，将混合物在70℃搅拌3小时。冷却至室温以后，将得到的混合物装载上PE-AX柱[ISOLUTE(Biotage AB)；0.58mmol/g，10g]。用CH3CN洗涤该柱，然后用在CH3CN中的20v/v％TFA洗脱需要的化合物。在真空中浓缩含有化合物的级分，得到3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-3-氧代-丙酸(0.40g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.83-0.89(m，3H)1.22-1.34(m，8H)1.39(d，J＝7.52Hz，2H)1.65-1.73(m，2H)3.75(d，J＝1.20Hz，1H)3.91-3.99(m，3H)4.27(br.s.，1H)6.89(dd，J＝8.58，3.16Hz，2H)7.28(dd，J＝8.43，3.91Hz，2H)
化合物151：3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-3-氧代-丙酸根据类似的方式得到。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.71-2.79(m，2H)3.41-3.49(m，1H)3.56-3.72(m，3H)4.28-4.45(m，2H)4.70-4.76(m，1H)5.07(s，2H)6.98(d，J＝8.8Hz，2H)7.27-7.45(m，7H)。
方法G：
化合物134；2，2-二氟-3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸三乙铵盐：向2，2-二氟-3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸乙基酯(0.55g；1.3mmol)在THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中，加入氢氧化锂(0.06g；2.6mmol)，并在70℃搅拌3小时。冷却至室温以后，将反应混合物装载上SCX-3柱[ISOLUTE(Biotage AB)；0.61mmol/g，15g]。用CH3CN洗涤该柱(4x15mL)，随后，用CH3CN+10％Et3N(2x15mL)洗脱需要的化合物。在真空中浓缩含有化合物的级分，得到2，2-二氟-3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，为三乙铵盐(0.45g)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.85-0.92(m，1H)0.88(s，1H)1.13(d，J＝6.32Hz，5H)1.30(t，J＝7.37Hz，10H)1.43(qd，J＝7.22，6.92Hz，1H)1.72-1.79(m，J＝7.30，7.30，7.07，6.62Hz，1H)2.99-3.04(m，1H)3.06(s，1H)3.09(br.s.，1H)3.09-3.15(m，2H)3.11(d，J＝7.52Hz，2H)3.77-3.85(m，1H)3.92(t，J＝6.62Hz，2H)6.84(d，J＝8.73Hz，1H)7.24(d，J＝8.73Hz，1H)。
化合物150；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2，2-二氟-丙酸三乙铵盐：根据类似的方式得到。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(t，J＝10.8Hz，1H)2.32-2.42(m，1H)2.77-2.94(m，4H)3.56-3.65(m，1H)3.82-3.90(m，1H)4.34-4.41(m，1H)5.21(s，2H)7.02(d，J＝8.6Hz，2H)7.27(d，J＝8.6Hz，2H)7.44-7.50(m，1H)7.56(d，J＝8.3Hz，2H)10.4(bs，1H)。
方法H：
化合物135；2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙醇：向2-(4-辛氧基-苯基)-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-吗啉(1.85g；4.4mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.84g；4.4mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌3小时。在5％NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配反应混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩，得到2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙醇(1.44g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.85-0.92(m，3H)1.23-1.37(m，7H)1.39-1.48(m，2H)1.71-1.81(m，2H)2.05(s，1H)2.15-2.24(m，1H)2.36(td，J＝11.44，3.31Hz，1H)2.53-2.62(m，2H)2.79(dd，J＝11.44，1.50Hz，1H)3.32(d，J＝1.50Hz，1H)3.61-3.68(m，2H)3.76-3.88(m，1H)3.94(t，J＝6.62Hz，2H)4.03(dd，J＝11.44，1.81Hz，1H)4.48(dd，J＝10.23，2.11Hz，1H)6.84-6.89(m，2H)7.24-7.30(m，2H)
化合物141；2-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-乙醇根据类似的方式得到。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.06-3.28(m，4H)3.48-3.66(m，2H)3.81(t，J＝4.6Hz，2H)3.98-4.09(m，1H)4.10-4.19(m，1H)4.86(d，J＝10.6Hz，1H)5.24(s，2H)5.42(bs.，1H)7.11(d，J＝8.6Hz，2H)7.34(d，J＝8.6Hz，2H)7.45-7.51(m，1H)7.57(d，J＝8.3Hz，2H)10.9(s，1H)
方法I：
化合物136；{3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙基}-膦酸：向{3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙基}-膦酸二乙基酯(1.06g；2.26mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，加入溴三甲基硅烷(2.38ml；18.06mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。随后，在真空中浓缩混合物，重新溶解于MeOH(10mL)中，并在室温搅拌2小时。在真空中浓缩得到的混合物，并用iPr2O处理。通过过滤收集沉淀物，并在真空下干燥，得到{3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙基}-膦酸(0.82g；69.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure BDA0000146733300001141
ppm 0.75(t，3H)1.06-1.25(m，8H)1.24-1.35(m，2H)1.42-1.68(m，4H)1.73-1.94(m，2H)2.83-3.04(m，2H)3.10(t，2H)3.37(d，J＝12.04Hz，1H)3.43(d，J＝12.04Hz，1H)3.72-3.91(m，3H)4.04(d，J＝12.34Hz，1H)4.64(d，J＝10.83Hz，1H)6.83(d，J＝8.43Hz，2H)7.20(d，J＝8.43Hz，2H)。
根据类似的方式得到下述化合物：
化合物137；{2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙基}-膦酸。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-0.90(m，3H)1.15-1.45(m，9H)1.62-1.74(m，2H)2.04-2.20(m，2H)3.03-3.23(m，2H)3.25-3.39(m，2H)3.57(d，J＝11.74Hz，1H)3.67(d，J＝12.04Hz，1H)3.84-3.99(m，3H)4.09-4.22(m，1H)4.72(d，J＝10.53Hz，1H)6.94(d，J＝8.43Hz，2H)7.29(d，J＝8.73Hz，2H)。
化合物146；(3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙基)-膦酸；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.57-1.69(m，2H)1.86-2.00(m，2H)3.05-3.27(m，4H)3.47-3.65(m，2H)3.90(d，J＝12.8Hz，1H)4.18(d，J＝12.8Hz 1H)4.72(d，J＝10.9Hz，1H)5.24(s，2H)7.11(d，J＝8.6Hz，2H)7.37(d，J＝8.6Hz，2H)7.45-7.52(m，1H)7.58(d，J＝8.3Hz，2H)9.80-10.20(bs，1H)。
方法J：
化合物138；磷酸单-{2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙基}酯：将磷酸二-叔丁基酯2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙基酯(0.69g；1.31mmol)在TFA(3mL)和CH2Cl2(3mL)中的溶液在室温搅拌1小时。随后，在真空中浓缩反应混合物，并用iPr2O处理残余物。通过过滤收集沉淀物，并在真空中干燥过夜，得到磷酸单-{2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙基}酯三氟乙酸盐(0.42g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.63-0.79(m，3H)0.98-1.32(m，9H)1.45-1.58(m，2H)2.86-3.07(m，2H)3.13-3.28(m，2H)3.29-3.47(m，2H)3.68-3.83(m，3H)3.89-4.06(m，3H)4.57(d，J＝10.53Hz，1H)6.77(d，J＝8.43Hz，2H)7.10(d，J＝8.43Hz，2H)。
方法K：
化合物149；2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-4-(1(2)H-四唑-5-基甲基)-吗啉盐酸盐：向2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉盐酸盐(0.30g；0.80mmol)中，加入2M NaOH水溶液和EtOAc。分离各层，并干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并在真空中浓缩。在封闭的耐热玻璃瓶中，将得到的2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉与NaI(24.0mg；0.16mmol)、5-氯甲基-1(2)H-四唑(0.11g；0.96mmol)、K2CO3(0.33g；2.40mmol)和CH3CN(10mL)混合。在100℃加热得到的混合物过夜。冷却至室温以后，在真空中浓缩混合物，并通过柱色谱法(SiO2，EtOAc∶MeOH 1∶1)纯化残余物，得到2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-4-(1(2)H-四唑-5-基甲基)-吗啉。将游离碱溶解于HCl在1，4-二
Figure BDA0000146733300001151
烷(4mL，16mmol)中的4M溶液中，在室温搅拌1小时。随后，在真空中浓缩混合物，并用iPr2O处理残余物。通过过滤收集沉淀物，并在真空下干燥，得到2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-4-(1(2)H-四唑-5-基甲基)-吗啉盐酸盐(0.13g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.96(t，J＝10.9Hz，1H)2.13-2.21(m，1H)2.73-2.79(m，1H)2.84-2.90(m，1H)3.55-3.64(m，3H)3.84-3.91(m，1H)4.34-4.39(m，1H)5.21(s，2H)7.00(d，J＝8.6Hz，2H)7.24(d，J＝8.6Hz，2H)7.44-7.50(m，1H)7.56(d，J＝8.3Hz，2H)。
方法L：
化合物228；2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-4-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-吗啉盐酸盐：向3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙腈(0.30g；0.77mmol)在二甲苯(10mL)中的溶液中，加入三丁基氯化锡(0.46mL；1.7mmol)和NaN3(110mg；1.7mmol)。将得到的混合物在120℃加热2天。冷却至室温以后，用甲醇(10mL)处理混合物，并在真空中浓缩。通过柱色谱法(EtOAc∶甲醇90∶10至50∶50)纯化残余物，得到2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-4-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-吗啉，为游离碱(0.30g)。用HCl在1，4-二烷中的溶液处理游离碱，在室温搅拌4小时以后，沉淀出盐。通过过滤收集盐，用Et2O洗涤，并在真空中干燥，得到2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-4-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-吗啉盐酸盐(0.30g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.15-3.29(m，2H)3.53-3.75(m，6H)4.06-4.22(m，2H)4.94(d，J＝11.0Hz，1H)5.24(s，2H)7.11(d，J＝8.6Hz，2H)7.36(d，J＝8.6Hz，2H)7.45-7.52(m，1H)7.58(d，J＝8.3Hz，2H)12.31(bs，1H)。
方法M：
化合物229；3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2，2-二甲基-丙酸：向3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2，2-二甲基-丙酸甲基酯(1.05g；2.32mmol)在THF(21mL)和水(5.25ml)中的悬浮液中，加入LiOH(111.2mg；4.64mmol)。将得到的混合物在50℃搅拌2天。冷却至室温以后，用1M HCl水溶液(4.64mL)中和(pH 7)反应混合物，用水(50mL)稀释，并用CH2Cl2(3X50mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。与iPr2O(10mL)一起研磨固体残余物，通过过滤进行收集，得到3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2，2-二甲基-丙酸(0.72g)，为白色粉末。
表
Figure BDA0000146733300001171
Figure BDA0000146733300001172
Figure BDA0000146733300001181
Figure BDA0000146733300001191
Figure BDA0000146733300001201
Figure BDA0000146733300001211
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Figure BDA0000146733300001241
Figure BDA0000146733300001251
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Figure BDA0000146733300001271
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Figure BDA0000146733300001321
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Figure BDA0000146733300001341
Figure BDA0000146733300001351
Figure BDA0000146733300001362
Figure BDA0000146733300001363
Figure BDA0000146733300001364
§5.药物制剂
下面呈现了根据本发明的药物组合物的合适的实施例。
通过直接压片法，生产具有下述组成的片剂：
Figure BDA0000146733300001371
片剂强度：2、10和30mg化合物34b/单位。片剂重量：500mg。
§6.药理学试验和数据
对人S1P5受体的体外功能活性(激动作用)
CHO-人-S1P5-水母发光蛋白(Aeqorin)试验购自布鲁塞尔的Euroscreen(Euroscreen，技术文件，人溶血磷脂质S1P5(Edg8)受体，DNA克隆和CHO AequoScreenTM重组细胞系，目录号：ES-593-A，2006年9月)。人-S1P5-水母发光蛋白细胞表达线粒体靶向的脱辅基水母发光蛋白(apo-Aequorin)。细胞必须装载腔肠素(coelanterazine)，以便重构有活性的水母发光蛋白。在激动剂结合人S1P5受体以后，细胞内钙浓度增加，钙与脱辅基水母发光蛋白/腔肠素复合物的结合导致腔肠素的氧化反应，该氧化反应导致脱辅基水母发光蛋白(腔肠素酰胺)、CO2和光(λmax 469nm)的生成。该发光反应依赖于激动剂浓度。使用MicroBeta Jet(Perkin Elmer)，测量发光。将化合物的激动效应表示为pEC50。在10个点的半对数(10points half log)浓度范围内测试化合物，在单点测量中进行3个独立实验。
对人S1P3受体的体外功能活性(激动作用)
在Solvay Pharmaceuticals建立CHO-人-S1P3-水母发光蛋白试验(CHO/Gα16/AEQ/h-S1P3)。编码S1P3受体的质粒DNA(在GenBank中的登录号NM 005226)购自UMR cDNA资源中心(Rolla，MO)。在CHO K1细胞系中转染携带线粒体靶向的脱辅基水母发光蛋白和Gα16蛋白的pcDNA3.1/hS1P3构建体。
人-S1P3-水母发光蛋白细胞表达线粒体靶向的脱辅基水母发光蛋白。细胞必须装载腔肠素，以便重构有活性的水母发光蛋白。在激动剂结合人S1P3受体以后，细胞内钙浓度增加，钙与脱辅基水母发光蛋白/腔肠素复合物的结合导致腔肠素的氧化反应，该氧化反应导致脱辅基水母发光蛋白、腔肠素酰胺、CO2和光(λmax 469nm)的生成。该发光反应依赖于激动剂浓度。使用MicroBeta Jet(Perkin Elmer)，测量发光。将化合物的激动效应表示为pEC50。在10个点的半对数浓度范围内测试化合物，在单点测量中进行3个独立实验。
对人S1P1受体的体外功能活性(激动作用)
在布鲁塞尔的Euroscreenfast(Euroscreen，人S1P1偶联Gi/0，(Edg1)受体，目录号：FAST-0197C，2009年12月)，进行CHO-K1-人S1P1-c-AMP试验。
在不含抗生素的培养基中培养表达人S1P1的重组CHO-K1细胞至对数中期，脱离，离心，并重新悬浮。对于激动剂测试，将细胞与化合物和弗司扣林一起混合，在室温温育。裂解细胞，并使用来自CIS-BIO International的HTRF试剂盒(目录号62AM2PEB)，根据生产商的说明书，估测cAMP浓度。
将化合物的激动效应表示为参照化合物在它的EC100浓度的活性的百分比，计算EC50，并将结果报告为pEC50。在1个实验中一式两份地在10个点的半对数浓度范围内测试化合物。
选择的化合物的药理学数据(受体激动)：
Figure BDA0000146733300001391
nd＝未测到。
体内治疗模型；T型迷宫
年龄有关的记忆缺失发生在人类和啮齿类动物中。自发型变换是啮齿类动物在T型迷宫中在一系列连续跑动中变换自由选择的先天性趋势。该连续过程依赖于工作记忆，但是对影响记忆过程的不同药理学操作敏感(Aging and the physiology of spatial memory.Barnes C.A.Neurobiol.Aging 1988：563-8；Dember WN，Fowler H.Spontaneousalternation behavior.Psychol.Bull.1958，55(6)：412-427；Gerlai R.Anew continuous alternation task in T-maze detects hippocampaldysfun ction in mice.A strain comparison and lesion study.Behav BrainRes 1998 95(1)：91-101)。
对于该研究，在T型迷宫内的自发变换任务中使用2个月或12个月龄的雄性C57BL/6J小鼠。简而言之，对小鼠进行包含15个试验的一段期间，其由1个“强迫性选择”试验和随后14个“自由选择”试验组成。当所有4只爪子都放入臂中时，认为动物进入迷宫的臂之一中。在14个自由选择试验已经进行后或已经经过15min时(无论哪个事件先发生)，马上终止该期间，并取出动物。对于每只小鼠，测定在14个自由选择试验内的变换百分比，并用作工作记忆性能的指标。在T型迷宫试验之前21天和在T型迷宫当天在t＝-30min，口服施用化合物34b。经证实，在10mg/kg/天的剂量的化合物34b在12月龄C57BL6J小鼠中100％地逆转了年龄有关的认知减退。因而，治疗的12月龄小鼠在它们的性能方面与2月龄的媒介物治疗的小鼠相同。
结论：本发明的化合物对年龄有关的认知减退具有积极作用。

Claims (19)

1.式(I)的(硫)吗啉衍生物
Figure FDA0000146733290000011
其中
R1选自：
氰基，
(2-4C)炔基，
(1-4C)烷基，
(3-6C)环烷基，
(4-6C)环烯基，
(6-8C)二环烷基、(8-10C)二环基团，每个基团任选地被(1-4C)烷基取代，
苯基、联苯基、萘基，每个基团任选地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷基、(2-4C)炔基、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷氧基、氨基、二(1-4C)烷基氨基、-SO2-(1-4C)烷基、-CO-(1-4C)烷基、-CO-O-(1-4C)烷基、-NH-CO-(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基，
被苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或单环杂环取代的苯基，每个基团任选地被(1-4C)烷基取代，
任选地被下述取代基取代的单环杂环：卤素、(1-4C)烷基或任选地被(1-4C)烷基取代的苯基，
和
任选地被(1-4C)烷基取代的二环杂环；
A选自：-CO-O-、-O-CO-、-NH-CO-、-CO-NH、-C＝C-、-CCH3-O-和连接基团-Y-(CH2)n-X-，其中
Y与R1相连，且选自：键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-O-、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-C＝C-和-C≡C-；
n是1-10的整数；且
X与亚苯基/吡啶基相连，且选自：键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH、-CO-、-C＝C-和-C≡C-；
环结构B任选地含有1个氮原子；
R2是H、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷基、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷氧基或卤素；且
R3是(1-4C)亚烷基-R5，其中所述亚烷基可以被(CH2)2取代形成环丙基部分，或被1个或2个卤素原子取代，或R3是(3-6C)亚环烷基-R5或-CO-CH2-R5，其中R5是-OH、-PO3H2、-OPO3H2、-COOH、-COO(1-4C)烷基或四唑-5-基；
R4是H或(1-4C)烷基；
R6是一个或多个独立地选自下述的取代基：H、(1-4C)烷基或氧代；
W是-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；条件是，式(I)的衍生物不是2-(4-乙基苯基)-4-吗啉乙醇或4-[4-(2-羟基乙基)-2-吗啉基]苯乙腈。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述环结构B是亚苯基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其具有结构(II)
Figure FDA0000146733290000021
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R3选自：-(CH2)2-OH、-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CO-CH2-COOH、1，3-亚环丁基-COOH、-(CH2)2-PO3H2、-(CH2)3-PO3H2、-(CH2)2-OPO3H2、-(CH2)3-OPO3H2、-CH2-四唑-5-基、-(CH2)2-四唑-5-基和-(CH2)3-四唑-5-基；
且W是-O-或-S-。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R2是H、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、Cl或F；
且R4是H或甲基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中A选自：-CO-O-、-NH-CO-、-CO-NH、-C＝C-、-CCH3-O-和连接基团-Y-(CH2)n-X-，其中Y与R1相连，且选自：键、-O-、-SO2-、-CH2-O-、-CO-、-CO-O-、-NH-CO-、-C＝C-和-C≡C-；n是1-7的整数；X与亚苯基/吡啶基相连，且选自：键、-O-、-S-和-NH。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1选自：氰基，乙炔基，(1-4C)烷基，环戊基，环己基，环己烯基，
6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基，茚满基，其任选地被甲基取代，
联苯基、萘基，
苯基，其任选地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代：氯、氟、溴、(1-4C)烷基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、二甲氨基、三氟甲基、三氟甲氧基和(3-6C)环烷基，
被苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基、吡唑基或***基单取代的苯基，
吡唑基、噻唑基、
Figure FDA0000146733290000031
二唑基、噻吩基、四氢呋喃基、吡啶基、四氢吡喃基，每个基团任选地被下述取代基取代：氯、(1-4C)烷基或被(1-4C)烷基取代的苯基，和
吲哚基、咪唑并吡啶基、二氢苯并呋喃基和苯并二
Figure FDA0000146733290000041
烷基，每个基团任选地被(1-4C)烷基取代。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R1选自：(1-4C)烷基、环戊基、环己基、吡啶基和苯基，其中最后2个基团任选地被1个或2个独立地选自下述的取代基取代：氯、氟、溴、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和三氟甲基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R1选自：(1-4C)烷基和二氯苯基。
10.如权利要求1所述的化合物，其具有结构(II)，其中R1是2，6-二氯苯基；A是连接基团-Y-(CH2)n-X-，其中Y与R1相连，且是键，n是1，且X与亚苯基相连，且是-O-；环结构B是亚苯基；R2是H；R3是-(CH2)2-COOH，且R4是H。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有结构(II)，其中R1是(1-4C)烷基；A是连接基团-Y-(CH2)n-X-，其中Y与R1相连，且是键，n是1-6的整数，且X与亚苯基相连，且是-O-或键；环结构B是亚苯基；R2是H；R3选自：-(CH2)2-COOH、-(CH2)3-COOH、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-C(CH3)2-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-(CH2)2-PO3H2、-(CH2)3-PO3H2和-(CH2)2-OPO3H2；且R4是H。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R1和-(CH2)n-一起形成直链辛基，X是-O-，且R3是-(CH2)2-PO3H2。
13.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(3-{2-[4-(苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸
3-(2-{4-[3-(2-丙基-噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-{2-[4-(2-苄氧基-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-己-5-炔基氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(4-乙酰氧基-丁氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-(2-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-(2-{4-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-[2-(4-苯基氨甲酰基甲氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(4-吡唑-1-基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(6-氰基-己氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-苯乙氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(7-甲氧基-庚氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-(2-{4-[3-(4-叔丁基-苯基)-[1，2，4]
Figure FDA0000146733290000051
二唑-5-基甲氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-{2-[4-(5-氧代-己氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-环己基甲氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(2-苯磺酰基-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-[1，2，4]***-1-基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-联苯基-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氧代-2-苯基-乙氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-(2-{4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
(+)-3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
(-)-3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-(2-(4-辛基-苯基)-吗啉-4-基)-丙酸，
4-[2-(4-辛基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸，
3-[2-(4-己氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
4-[2-(4-己氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸，
3-[2-(4-庚氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
4-[2-(4-庚氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸，
3-(2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基)-丙酸，
(+)-3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
(-)-3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
4-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸，
2，2-二甲基-3-(2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基)-丙酸，
3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丁酸，
2-甲基-3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-氟苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基-]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，4-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苯基氨甲酰基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-(2-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙烯基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-[2-(4-苯乙基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄基氨基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-甲基-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
4-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸，
3-(2-{4-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-(2-{4-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-{2-[3-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(5-溴-2-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，3-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-环戊基甲氧基-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(2，5-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，5-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-溴-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(联苯基-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3，5-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-异丙基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(3-苯氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(2-苯乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3，4-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3，5-二甲基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-苄氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(噻吩-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-苄氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(联苯基-4-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-丁氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-环己基甲氧基-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(四氢-呋喃-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(3-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，3-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3，4-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(2，3，4-三甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(环己-3-烯基甲氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-丁基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸
3-{2-[2-甲基-4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-二甲氨基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-碘-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(2，4，5-三甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-溴-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-溴-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，5-二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-甲基-4-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-3-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-乙酸，
3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-3-氧代-丙酸，
2，2-二氟-3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙醇，
2-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-乙醇，
{3-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙基}-膦酸，
{2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙基}-膦酸，
磷酸单-{2-[2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-乙基}酯，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2-甲基-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丁酸，
磷酸单-(2-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-乙基)酯，
3-{2-[3-甲基-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-3-甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，3-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-3-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，3，6-三氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-5-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-5-乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-5-丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，。
3-{2-[4-(2-氯-5-异丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，4，6-三氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-碘-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-(2-{4-[3-(2-氟-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-辛氧基-苯基)-5-氧代-吗啉-4-基]-丙酸’
3-(2-{4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙氧基-]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-(2-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-(2-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-(2-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-(2-{4-[3-(2-氯-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-(2-{4-[3-(2，3-二氟-苯基)-丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-{2-[3-氯-4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[3-氯-4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[3-氯-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-2-氟-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[2-氟-4-(2-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-3-乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-异丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-环丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-异丁基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-5，5-二甲基-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[5，5-二甲基-2-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-辛氧基-2-三氟甲基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{6-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-2，2-二甲基-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2，2-二甲基-6-(4-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-异丙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-4-丙-1-炔基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-三氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-4-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-3-甲基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，4-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
2，6-二氯-苯甲酸4-[4-(2-羧基-乙基)-吗啉-2-基]-苯基酯，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-环丁烷羧酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-苄基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄基硫烷基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-辛基硫烷基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(4，4-二甲基-环己氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-二氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(3-三氟甲基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-乙基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-三氟甲氧基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-异丙基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-氟-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-三氟甲基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-环丙基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二乙基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸’
3-{2-[2-氯-4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-二氟甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-6-二氟甲氧基-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(3-苄氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-[2-(3-辛氧基-苯基)-吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[3-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[3-(2-氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-苄氧基-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[4-(2-氯-苄氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-硫吗啉-4-基}-丙酸，
3-[2-(4-辛氧基-苯基)-硫吗啉-4-基]-丙酸，
3-{2-[5-(2，6-二氯-苄氧基)-吡啶-2-基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(茚满-1-基氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(7-甲基-茚满-1-基氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-3-基氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-(2-{4-[3-(4-氯-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-{2-[4-(3-苯基-丙-2-炔基氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-(2-{4-[3-苯基-烯丙氧基]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-(2-{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基氧]-苯基}-吗啉-4-基)-丙酸，
3-{2-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-3-氧代-丙酸，
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2，2-二氟-丙酸，
(3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙基)-膦酸，
2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-4-(1(2)H-四唑-5-基甲基)-吗啉，
3-{2-[4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸，
2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-4-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-吗啉，和
3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-2，2-二甲基-丙酸，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
14.如权利要求1所述的化合物，它是(-)-3-{2-[4-(2，6-二氯-苄氧基)-苯基]-吗啉-4-基}-丙酸。
15.用于治疗的如权利要求1-14中任一项所述的化合物。
16.药物组合物，其包含如权利要求1-14中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的助剂。
17.如权利要求1-14中任一项所述的化合物用于生产药物的应用，所述药物用于治疗、减轻或预防其中涉及任意S1P受体，或其中涉及通过任意S1P受体调节内源S1P信号传导***的疾病和病症。
18.如权利要求17所述的应用，其中所述疾病是CNS障碍，诸如神经变性障碍，具体地选自认知障碍、阿尔茨海默氏病、(血管性)痴呆、尼曼-皮克病和精神***症中的认知缺陷、强迫观念与行为的行为、重性抑郁症、孤独症、多发性硬化和疼痛，且具体地，所述疾病是认知障碍，诸如年龄有关的认知减退。
19.S1P5激动剂用于生产药物的应用，所述药物用于治疗、减轻或预防选自下述的神经变性障碍：认知障碍、阿尔茨海默氏病、(血管性)痴呆、尼曼-皮克病和精神***症中的认知缺陷、强迫观念与行为的行为、重性抑郁症、孤独症、多发性硬化和疼痛，且具体地，所述障碍是认知障碍，诸如年龄有关的认知减退。
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