CN102532250A - 具有抗肿瘤活性的化合物甘西鼠尾草酮a，其制备方法和其应用 - Google Patents
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Abstract
由结构式(I)所示的甘西鼠尾草酮A(Przewalsikone)或其药用盐，以其为有效成分和至少一种药学上可接受的载体组成的药物组合物，其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用，特别在制备预防或治疗白血病、肺癌、结肠癌药物中的应用。甘西鼠尾草酮为化学结构新颖的萜类二聚体，具有显著的体外细胞毒活性，化学结构新颖，活性强，作为抗肿瘤药物有较多优势。
Description
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及具有抗肿瘤活性的化合物甘西鼠尾草酮A，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及其在***疾病中的应用，尤其是在制备预防或治疗白血病、肺癌、结肠癌药物中的应用。
背景技术：
鼠尾草属(Salvia L.)是唇形科(Labeatae)最大的一个属，全世界约1000种。东亚地区为世界三个多样化中心之一，约有90余种鼠尾草属植物，其中我国有84种，主要分布于西南地区。本属植物是一类重要的药用和观赏植物类群；其属名来源于古拉丁名“Salvare”，其意为——“治疗、安全”。据统计，在我国各地应用于民间传统中草药的鼠尾草属植物约有30多种，其中最具代表性的是甘西鼠尾草、丹参、云南鼠尾草和红根草等；多用于治疗心脑血管疾病。另外一串红，蓝花鼠尾草等因花色艳丽，花期较长而被作为常见的观赏花卉广泛栽培。正是由于该属植物中有许多种均具有长期的民间药用基础，各国先后对该属植物展开了大量的研究工作，尤其是在药学研究方面。先后从不同的鼠尾草属植物中发掘出了撒尔维辛，丹参酮IIA，丹参素以及丹酚酸B等活性成分。其化学成分主要分为两大类，分别为水溶性的丹酚酸类化合物以及脂溶性的二萜类化合物。其中二萜类化学成分结构类型十分丰富且多变，且多有全新骨架类型的化合物报道。一直是国际上相关领域的研究热点。据统计，目前由该属植物中分离的到的二萜类化合物已经多达600多个。然而迄今为止，现有技术中未见有化合物甘西鼠尾草酮A的报道。
发明内容：
本发明目的在于提供从甘西鼠尾草(Salvia przewalskii)中分离得到的一个具有显著抗肿瘤活性的C23萜类化合物与icetexane类二萜化合物的二聚体甘西鼠尾草酮A，其制备方法，在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的上述目的是由下面的技术方案加以实现的：
下述结构式(I)所示的甘西鼠尾草酮A或其药用盐，
所述的药用盐，是指药学上可接受的盐，与有机酸如酒石酸或柠檬酸或甲酸或乙二酸，或是与无机酸如盐酸或硫酸或磷酸形成的盐。
用于预防或***疾病的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐和至少一种药学上可接受的载体。
所述的药物组合物，作为适宜口服或注射给药的制剂形式。
所述的药物组合物，所述的口服给药的制剂形式为片剂、缓释片、控释片、锭剂、硬或软胶囊、滴丸、微丸、水性或油混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、口服溶液、糖浆剂或酏剂，所述的注射给药的制剂形式为灭菌的水性或油性溶液、无菌粉末、脂质体、乳剂、微乳剂、纳米乳剂或微囊。
所述的式(I)化合物的制备方法，包括用100％丙酮或乙醇或甲醇溶剂，冷浸或热回流浸提甘西鼠尾草根茎粗粉得总浸膏，总浸膏经各种正反相柱层析及制备和半制备HPLC分离后得式(I)化合物。
所述的式(I)化合物的制备方法，取干燥甘西鼠尾草根茎，粉碎后用100％丙酮，每次30升在室温下冷浸三次，每次3天，提取液浓缩后上大孔树脂，分别以50％及90％的甲醇-水冲柱，90％甲醇-水部以丙酮溶解，500g硅胶拌样上硅胶柱1250g，以Petroleumether-EtOAc为流动相梯度洗脱，用TLC进行检测，合并相同馏份，得到六个部分，其中第五部分经Rp-18反相柱层析MeOH∶H2O，4∶6，5∶5，6∶4，7∶3，10∶0划分为三个组分，组分3以85∶15的Petroleumether-EtOAc过硅胶柱之后再经Sephadex LH-20柱得到式(I)化合物甘西鼠尾草酮A。
式(I)化合物或其药用盐在制备预防或***药物中的应用。
式(I)化合物或其药用盐在制备预防或治疗白血病、肺癌、结肠癌药物中的应用。
本发明的化合物甘西鼠尾草酮A可直接作为药物使用，其余辅料为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的药用载体或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、超填料以及药物制品辅剂。将所述的有效提取物或有效部位以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经口服和口腔喷雾两种形式给药。
口服可用其固体或液体制剂，如粉剂、片剂、糖衣片剂、胶囊、酊剂、糖浆、滴丸剂等。
口腔喷雾可用其固体或液体制剂。
本发明药物可用于***疾病。
附图说明：
图1为化合物甘西鼠尾草酮A(przewalskone)的立体构型X-ray单晶衍射图。
具体实施方式：
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。
实施例1：
甘西鼠尾草酮A的制备：
1、分离流程：
干燥甘西鼠尾草根茎10.4kg，粉碎后用100％丙酮(每次30升)在室温下冷浸三次，每次3天，提取液浓缩后上大孔树脂，分别以50％及90％的甲醇-水冲柱。90％甲醇-水部共400g，以丙酮溶解，500g硅胶拌样上硅胶柱(1250g)，以Petroleum ether-EtOAc为流动相梯度洗脱，用TLC进行检测，合并相同馏份，得到六个部分。其中第五部分经Rp-18反相柱层析(MeOH∶H2O，4∶6，5∶5，6∶4，7∶3，10∶0)划分为三个组分，组分3以Petroleum ether-EtOAc(85∶15)过硅胶柱之后再经Sephadex LH-20柱得到化合物甘西鼠尾草酮A(8mg)。
2、化合物结构解析：
甘西鼠尾草酮A，无色柱状结晶，[α]22.8 D+255.4(c 0.09，MeOH)。FAB MS谱给出准分子离子峰为m/z 649[M+H]+，结合高分辨正离子HR-ESIMS(m/z[M+Na]+ 671.2984，calcd for 671.2985)和NMR谱提供的信息，确定其分子式为C41H44O7。UV光谱在352(1.00)，294(1.42)，283(1.43)，272(1.44)，227(89)和208(1.91)nm处有吸收，说明分子中存在多个共扼基团。IR光谱显示存在羟基(3468cm-1，br)和羰基(1719 and 1631cm-1)等基团。分析1H和13C NMR谱，再结合HSQC谱表明化合物1中含有41个碳信号，其中中包括7个甲基，6个亚甲基，10个次甲基(包括1个氧取代的次甲基和6个双键次甲基)；18个季碳(包括13个不饱和季碳，1个双氧取代季碳以及3个氧取代季碳)。仔细分析其NMR图谱特征可知，该化合物应该是二聚体类化合物。其构成单元分别为一个C23萜类化合物和icetaxane类二萜化合物。在该化合物的NMR信号中(表-1)，从C-1到C-23的信号与前期从该属植物中得到的C23萜类化合物danshenolC极为类似，其区别仅仅在于danshenol C的15，16位分别是一个甲基取代的次甲基和连氧亚甲基；而przewalskone的15，16位则分别增加了一个氧取代信号。该化合物中剩下的20个碳信号数据与本发明人前期从该植物中分离得到的icetaxane类化合物przewalskin E极为类似，不同之处在于przewalskin E的11，12位是两个羰基，而przewalskone的11，12均被还原为单取代氧并分别通过这两个氧原子与另外一个结构片段的15，16位连接最终形成二聚体。
通过上述波谱数据的分析，化合物甘西鼠尾草酮A(przewalskone)的结构得到确定。最后，通过X-单晶衍射分析进一步证实了以上分析，并确定了化合物przewalskone的立体构型(图1)。
表-1.甘西鼠尾草酮(przewalskone)的NMR波谱数据(CHCl3)
实施例2：
甘西鼠尾草酮(przewalskone)的体外抗肿瘤活性实验：
1、MTT法检测细胞活性原理：
MTT全称为3-(4，5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3，5-di-phenytetrazoliumromide，是一种黄颜色的染料。活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTT，同时在细胞色素C的作用下，生成蓝色(或蓝紫色)不溶于水的甲臜(Formazan)，甲臜的含量可以用酶标仪在570nm处进行测定。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度OD值推测出活细胞的数目。
2、实验方法：
(1)、接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔5000-10000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μl，贴壁细胞提前12小时接种培养。
(2)、加入待测化合物(本发明实施例1所得化合物甘西鼠尾草酮A)溶液(固定浓度40μM初筛，在该浓度对肿瘤细胞生长抑制在50％附近的化合物设5个浓度进入梯度复筛)，每孔终体积200μl，每种处理均设3个复孔。
(3)、显色：37摄氏度培养48小时后，每孔加MTT溶液20μl。继续孵育4小时，终止培养，吸弃孔内培养上清液，每孔加200μl的SDS溶液(10％)，过夜孵育(温度37℃)，使结晶物充分融解。
(4)、比色：选择595nm波长，酶联免疫检测仪(Bio-Rad 680)读取各孔光吸收值，记录结果，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的IC50值。
表-2甘西鼠尾草酮A对五种细胞株的细胞毒活性(IC50，μM)
实施例3：
按实施例1制得甘西鼠尾草酮A，按其与赋形剂重量比1∶1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例4：
按实施例1制得甘西鼠尾草酮A，按其与赋形剂重量比1∶2的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例5：
按实施例1制得甘西鼠尾草酮A，按常规胶囊制剂方法制成胶囊。
实施例6：
按实施例1制得甘西鼠尾草酮A，再按下述方法制成片剂：
片剂：
实施例7：
胶囊剂：甘西鼠尾草酮A， 100mg
淀粉 适量
硬脂酸镁 适量
制备方法：将甘西鼠尾草酮A，与助剂混合，过筛，在合适的容器中均匀混合，把得到的混合物装入硬明胶胶囊。
实施例8：
鼻喷雾剂：
制备方法：搅拌下于适当体积的重蒸馏水中每次加入一种成分，直至完全深解，然后再加入另一种成分。加水至2ml后，将该溶液在无菌过滤器上过滤，装入瓶中并按照适当的剂量分隔。
实施例9：
滴丸：甘西鼠尾草酮A 1g
聚乙二醇6000 9g
制法：甘西鼠尾草酮A与聚乙二醇6000熔融液的制备：按上述处方量称取甘西鼠尾草酮A，加入适量无水乙醇，微热溶解后，加入处方量的聚乙二醇熔融液中(60℃水浴保温)，搅拌混合均匀，直至乙醇挥尽为止，静置于60℃水浴中保温30分钟，待气泡除尽，然后将除尽气泡的上述混匀熔融液转入贮液筒内，在保温80-85℃的条件下，控制滴速，一滴滴地滴入冷凝液中，等冷凝完全，倾去冷凝液，收集滴丸，沥净和用滤纸除去丸上的冷凝液，放置硅胶干燥器中或自然干燥即可。
Claims (9)
1.下述结构式(I)所示的甘西鼠尾草酮A或其药用盐，
2.如权利要求1所述的药用盐，是指药学上可接受的盐，与有机酸如酒石酸或柠檬酸或甲酸或乙二酸，或是与无机酸如盐酸或硫酸或磷酸形成的盐。
3.一种用于预防或***疾病的药物组合物，其包含权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐和至少一种药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于作为适宜口服或注射给药的制剂形式。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，所述的口服给药的制剂形式为片剂、缓释片、控释片、锭剂、硬或软胶囊、滴丸、微丸、水性或油混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、口服溶液、糖浆剂或酏剂，所述的注射给药的制剂形式为灭菌的水性或油性溶液、无菌粉末、脂质体、乳剂、微乳剂、纳米乳剂或微囊。
6.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括用100％丙酮或乙醇或甲醇溶剂，冷浸或热回流浸提甘西鼠尾草根茎粗粉得总浸膏，总浸膏经各种正反相柱层析及制备和半制备HPLC分离后得式(I)化合物。
7.如权利要求6所述的式(I)化合物的制备方法，取干燥甘西鼠尾草根茎，粉碎后用100％丙酮，每次30升在室温下冷浸三次，每次3天，提取液浓缩后上大孔树脂，分别以50％及90％的甲醇-水冲柱，90％甲醇-水部以丙酮溶解，硅胶拌样上硅胶柱，以Petroleumether-EtOAc为流动相梯度洗脱，用TLC进行检测，合并相同馏份，得到六个部分，其中第五部分经Rp-18反相柱层析MeOH∶H2O划分为三个组分，组分3以Petroleum ether-EtOAc过硅胶柱之后再经Sephadex LH-20柱得到式(I)化合物甘西鼠尾草酮A。
8.权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐在制备预防或***药物中的应用。
9.权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐在制备预防或治疗白血病、肺癌、结肠癌药物中的应用。
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