CN102531989A - 一种（s）-奥拉西坦的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
一种(S)-奥拉西坦的纯化方法，将(S)-奥拉西坦粗品加入水中溶解，0～18℃静置1～3天、析出无色透明晶体；过滤、采用0～5℃的冰水顶洗；真空干燥，得高纯度(S)-奥拉西坦。采用本发明的以水作为溶剂的相应纯化工艺，将纯度为89%的（S）-奥拉西坦粗品有效提高到HPLC纯度98-98.4%，得到了高纯度的(S)-奥拉西坦；同时本发明方法简单、控制条件温和，生产成本低廉，无有机溶剂带来的污染、清洁环保，非常适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种结晶纯化方法，具体涉及一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的结晶纯化方法。
背景技术
奥拉西坦(Olaxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市。(S)-奥拉西坦是奥拉西坦的一个单一对映体，化学名为(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺（以下简称（S）-奥拉西坦），其化学结构如下：
奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，能够改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。
专利CN1513836、CN1948285、CN101121688分别报道了由两种异构体左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦组成的消旋体的合成方法；专利CN101367757、CN101575309分别报道了左旋-奥拉西坦的制备方法；专利CN1424034、CN1555794、CN1562000、CN101152175分别报道了奥拉西坦注射制剂、分散片、冻干制剂和一种新制剂的制备方法；国际专利WO 93/06826公开（S）-奥拉西坦对智力提高有较好疗效。但目前（S）-奥拉西坦的纯化工艺复杂或者是制得的产品纯度不高，难以在成本低、工艺简单的条件下制得纯度高的（S）-奥拉西坦。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(S)-奥拉西坦的纯化方法，该纯化方法简单、成本低廉，制得的(S)-奥拉西坦杂质含量低、纯度高。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种(S)-奥拉西坦的纯化方法，其特征在于：
（1）、将(S)-奥拉西坦粗品加入水中溶解，0～18℃静置1～3天、析出无色透明晶体；
（2）、过滤、采用0～5℃的冰水顶洗；
（3）、真空干燥，得高纯度(S)-奥拉西坦。
为了充分将溶于水中的(S)-奥拉西坦析出，上述步骤（1）中(S)-奥拉西坦粗品与水的质量体积比（g/ml）优选为1：0.5～2，进一步优选为1：0.8；上述步骤（1）中的静置温度优选为5～15℃，进一步优选为11℃。
为了进一步提高最终(S)-奥拉西坦的纯度，上述步骤（2）中采用的是2～4℃的冰水，进一步优选为3℃；所述步骤（1）析出的晶体与冰水的质量体积比（g/ml）优选为1：1～2。
进一步优选地，上述步骤（3）的真空干燥温度为26～28℃、时间为4～5h。
具体地说，一种(S)-奥拉西坦的纯化方法，按如下步骤进行：
（1）、将（S）-奥拉西坦粗品（纯度≤89%）溶于水中，11℃静置26～28小时，无色透明晶体析出；所述（S）-奥拉西坦粗品与水的质量体积比（g/ml）为1：0.8；
（2）、将上述所得无色透明晶体过滤、加入冰水顶洗；所述步骤（1）析出的无色透明晶体与冰水的质量体积比（g/ml）为1:1～2，所述冰水温度为3℃；
（3）、再经26～28℃真空干燥4～5h，得到高纯度（S）-奥拉西坦。
本发明具有如下的有益效果：
本领域技术人员不难得知，(S)-奥拉西坦水溶性很好、遇水迅速溶解成溶液，因此均会认为用水为溶剂对(S)-奥拉西坦结晶纯化是行不通的。发明人也一度沿着通常的思路采用有机溶剂对(S)-奥拉西坦进行纯化，并做了大量的实验研究、不断探索各种步骤及工艺条件，但最终所得(S)-奥拉西坦的纯度均达不到理想要求。发明人在长期试验中的一次偶然发现，采用本发明的以水作为溶剂的相应纯化工艺，将纯度为89%的（S）-奥拉西坦粗品有效提高到HPLC纯度98-98.4%，得到了高纯度的(S)-奥拉西坦；同时本发明方法简单、控制条件温和，生产成本低廉，无有机溶剂带来的污染、清洁环保，非常适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行进一步具体描述。有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
一种（S）-奥拉西坦的纯化方法，按如下步骤：
（S）-奥拉西坦粗品（纯度为89%）1克加水0.8毫升溶解，于11℃静止放置28小时，析出无色透明晶体，过滤、加入3℃、1ml冰水顶洗，26～28℃真空干燥4～5h、得无色结晶物体0.7克，HPLC纯度98.4%。
上述(S)-奥拉西坦粗品的制备方法，其具体步骤为：
(a)将甘氨酰胺盐酸盐28.50g、碳酸氢钠20.65g和无水乙醇200ml投入三口反应瓶中，控制pH值为7.4左右，搅拌下升温至回流；
(b)回流2小时以后逐步滴加(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯39.08g，在滴加的过程中，分5批加入其余的碳酸氢钠20.65g，通过PH值的检查控制每次加入的碱量，以保证所述反应的pH值≤8.5；
(c)滴加完(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后，再回流反应24小时，HPLC测定产物(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺含量为74%时终止反应，将得到的溶液热过滤浓缩得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品；
(d)将上述粗产品溶解于50ml水中，经过001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂500ml处理，收集产物部分。用201×7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和收集得到的水溶液，根据溶液的pH测定达到7.0±0.1时判定中和完成。
实施例2
一种（S）-奥拉西坦的纯化方法，按如下步骤：
（S）-奥拉西坦粗品（纯度为89%）8kg加水16升溶解，于15℃静止放置30小时，析出无色透明晶体，过滤、加入4℃、10.5升冰水顶洗，常温真空干燥5h、得无色结晶物体5kg，HPLC纯度98.2%。
实施例3
一种（S）-奥拉西坦的纯化方法，按如下步骤：
（S）-奥拉西坦粗品（纯度为89%）1kg加水0.6升溶解，于8℃静止放置25小时，析出无色透明晶体，过滤、加入5℃、0.8升0℃冰水顶洗，30℃真空干燥4h、得无色结晶物体0.6kg，HPLC纯度98.3%。
Claims (7)
1.一种(S)-奥拉西坦的纯化方法，其特征在于：
（1）、将(S)-奥拉西坦粗品加入水中溶解，0～18℃静置1～3天、析出无色透明晶体；
（2）、过滤、采用0～5℃的冰水顶洗；
（3）、真空干燥，得高纯度(S)-奥拉西坦。
2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：所述步骤（1）中(S)-奥拉西坦粗品与水的质量体积比（g/ml）为1：0.5～2，所述静置温度为5～15℃。
3.如权利要求2所述的纯化方法，其特征在于：所述步骤（1）中(S)-奥拉西坦粗品与水的质量体积比（g/ml）为1：0.8，所述静置温度为11℃。
4.如权利要求1、2或3所述的纯化方法，其特征在于：所述步骤（2）中采用的是2～4℃的冰水，所述步骤（1）析出的晶体与冰水的质量体积比（g/ml）优选为1：1～2。
5.如权利要求4所述的纯化方法，其特征在于：所述步骤（2）中采用的是3℃的冰水。
6.如权利要求1～6所述的纯化方法，其特征在于：所述步骤（3）的真空干燥温度为26～28℃、时间为4～5h。
7.如权利要求1所述的纯化方法，按如下步骤进行：
（1）、将（S）-奥拉西坦粗品（纯度为89%）溶于水中，11℃静置26～28小时，无色透明晶体析出；所述（S）-奥拉西坦粗品与水的质量体积比（g/ml）为1：0.8；
（2）、将上述所得无色透明晶体过滤、加入冰水顶洗；所述步骤（1）析出的无色透明晶体与冰水的质量体积比（g/ml）为1:1～2，所述冰水温度为3℃；
（3）、再经26～28℃真空干燥4～5h，得到高纯度（S）-奥拉西坦。
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