CN102531955B - 奥沙拉秦钠的制备方法和甲磺化反应的后处理方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥沙拉秦钠的制备方法和甲磺化反应的后处理方法。该方法以水杨酸为原料，经硝化反应、酯化反应、甲磺化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应制备得到，其中所述的甲磺化反应步骤中甲磺化反应结束后在反应液中加入冰水混合物处理收集2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯即可，所述的冰水混合物中冰与水的质量比为0.1∶1～10∶1。所述的甲磺化反应的后处理方法为甲磺化反应结束后在反应液中加入冰水混合物处理收集产物即可，所述的冰水混合物中冰与水的质量比为0.1∶1～10∶1。该方法简单无毒，制得产品杂质较少，产率大于85％，效果显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥沙拉秦钠的制备方法和甲磺化反应的后处理方法。
技术背景
奥沙拉秦钠是以水杨酸为原料，经硝化、酯化、甲磺化、还原、重氮化偶合、以及水解反应制备得到。据公开文献：《奥沙拉嗪合成工艺的改进》(陈小全，翟虎等，中国药房，2008，19(16)：1222-1223)、《奥沙拉秦的合成改进》(杜海堂，当代化工，2006，35(3)：161-162)、《奥沙拉秦的合成实验研究》(张玮，董月芬等，河北化工，2007，30(12)：47-48)等文献中提供的内容，在制备奥沙拉秦钠涉及甲磺化反应这步反应时，均采用加盐酸处理后，再用三氯甲烷等有机溶剂提取，该方法毒性大、操作繁琐、成本很高。
针对在甲磺化这步反应中，据公开文献《磺胺合成工艺的改进》中有采用全碎冰处理的方式(李志裕等，中国现代应用药学杂志，1999.10，16(5)：25)。但该方法并不适用于制备奥沙拉秦钠的甲磺化反应中，其主要原因是在于最终获得的产品杂质较多。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术的制备奥沙拉秦钠中的甲磺化反应步骤需要使用三氯甲烷、甲苯等有机溶剂存在毒性大、操作繁琐、成本很高的缺陷，或者使用全碎冰处理的方式也存在最终获得的产品杂质较多的缺陷，提供了一种奥沙拉秦钠的制备方法和甲磺化反应的后处理方法，该方法简单无毒，制得产品杂质较少，产率大于85％，效果显著。
本发明提供的奥沙拉秦钠的制备方法，以水杨酸为原料，经硝化反应、酯化反应、甲磺化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应制备得到，其中，所述的甲磺化反应步骤中甲磺化反应结束后在反应液中加入冰水混合物处理收集2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯即可，其中，所述的冰水混合物中冰与水的质量比为0.1∶1～10∶1。
本发明中，所述的冰水混合物中冰与水的质量比较佳的为0.3∶1～5∶1，更佳的为1∶1～3∶1。
本发明中，所述的冰水混合物与反应液的质量比较佳的为0.1∶1～5∶1，更佳的为0.5∶1～2∶1，进一步更佳的为1∶1～1.5∶1。
本发明中，所述的处理的次数较佳的为1～5次，更佳的为2～4次，进一步更佳的为2～3次。
本发明中，所述的处理的时间较佳的为0.5～3小时。更佳地，当处理次数大于1次时，第一次处理时间优选1～2小时，后续处理的时间优选0.5～1小时。
本发明中，所述的奥沙拉秦钠的制备方法中的硝化反应、酯化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应均可按照本领域常规进行，可参见《奥沙拉嗪合成工艺的改进》(陈小全，翟虎等，中国药房，2008，19(16)：1222-1223)、《奥沙拉秦的合成改进》(杜海堂，当代化工，2006，35(3)：161-162)、《奥沙拉秦的合成实验研究》(张玮，董月芬等，河北化工，2007，30(12)：47-48)等现有技术文献。
本发明中，所述的甲磺化反应为本领域常规所说的反应，一般为将反应物5-硝基水杨酸甲酯与吡啶反应，控制温度升至38℃～42℃，较佳的为40℃，反应物溶解完全，然后滴加甲磺酰氯，之后控制反应温度在58℃～62℃，较佳的为60℃，保温1～2小时，较佳的为1小时，即可。
其中，所述的5-硝基水杨酸甲酯、吡啶和甲磺酰氯的用量一般按反应配比进行，较佳的为质量比200∶130∶150。
本发明中，所述的收集的2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯一般按照本领域常规处理方式处理，离心、晾干即可。
本发明还提供一种甲磺化反应的后处理方法，所述的甲磺化反应结束后在反应液中加入冰水混合物处理收集产物即可，其中，所述的冰水混合物中冰与水的质量比为0.1∶1～10∶1。
其中，所述的冰水混合物中冰与水的质量比、冰水混合物与反应液的质量比、处理的次数和时间、甲磺化反应及具体反应条件参数的各优选条件均如前所述。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
在符合本领域常识的基础上，本发明中上述的各技术特征的优选条件可以任意组合得到本发明较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：本发明的奥沙拉秦钠的制备方法中的甲磺化反应和所述的甲磺化反应的后处理方法，均步骤简单无毒，产品杂质少，产率得到很大提高，收率大于85％，保证了产品质量，效果显著。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
奥沙拉秦钠的制备过程中的硝化反应、酯化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应参照《奥沙拉嗪合成工艺的改进》(陈小全，翟虎等，中国药房，2008，19(16)：1222-1223)、《奥沙拉秦的合成改进》(杜海堂，当代化工，2006，35(3)：161-162)、《奥沙拉秦的合成实验研究》(张玮，董月芬等，河北化工，2007，30(12)：47-48)中记载的相应步骤。
甲磺化反应：将200份(重量份)的5-硝基水杨酸甲酯、130份的吡啶投入到反应釜中，加热使温度升至38℃～42℃、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，边加边搅拌，直到加完；继续升温至58℃～62℃，保温1小时。往反应釜中加入48份的冰水混合物，冰与水的质量比为10∶1，搅拌2小时，使结晶物析出，继续搅拌15分钟，将上层反应液吸出，重复上述操作5次(搅拌时间为0.5小时)，收集析出物，离心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯241份，收率为86.3％，熔点：57.5～58.7℃，一般2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯的熔点为55.0～60.0℃，本实施例产品较纯。
实施例2
奥沙拉秦钠的制备过程中的硝化反应、酯化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应参照《奥沙拉嗪合成工艺的改进》(陈小全，翟虎等，中国药房，2008，19(16)：1222-1223)、《奥沙拉秦的合成改进》(杜海堂，当代化工，2006，35(3)：161-162)、《奥沙拉秦的合成实验研究》(张玮，董月芬等，河北化工，2007，30(12)：47-48)中记载的相应步骤。
甲磺化反应：将200份(重量份)的5-硝基水杨酸甲酯、130份的吡啶投入到反应釜中，加热使温度升至38℃～42℃、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，边加边搅拌，直到加完。继续升温至58℃～62℃，保温1小时。往反应釜中加入2400份的冰水混合物，冰与水的质量比为0.1∶1，搅拌1小时，使结晶物析出，继续搅拌15分钟，将上层反应液吸出，重复上述操作5次(搅拌1小时)，收集析出物，离心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯240份，收率为86.0％，熔点：57.0～58.5℃，本实施例产品较纯。
实施例3
奥沙拉秦钠的制备过程中的硝化反应、酯化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应参照《奥沙拉嗪合成工艺的改进》(陈小全，翟虎等，中国药房，2008，19(16)：1222-1223)、《奥沙拉秦的合成改进》(杜海堂，当代化工，2006，35(3)：161-162)、《奥沙拉秦的合成实验研究》(张玮，董月芬等，河北化工，2007，30(12)：47-48)中记载的相应步骤。
甲磺化反应：将200份(重量份)的5-硝基水杨酸甲酯、130份的吡啶投入到反应釜中，加热使温度升至38℃～42℃、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，边加边搅拌，直到加完。继续升温至58℃～62℃，保温1小时。往反应釜中加入240份的冰水混合物，冰与水的质量比为5∶1，搅拌1小时，使结晶物析出，继续搅拌15分钟，将上层反应液吸出，重复上述操作4次(搅拌0.5小时)，收集析出物，离心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯246份，收率为88.1％，熔点：56.5～57.3℃，本实施例产品较纯。
实施例4
奥沙拉秦钠的制备过程中的硝化反应、酯化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应参照《奥沙拉嗪合成工艺的改进》(陈小全，翟虎等，中国药房，2008，19(16)：1222-1223)、《奥沙拉秦的合成改进》(杜海堂，当代化工，2006，35(3)：161-162)、《奥沙拉秦的合成实验研究》(张玮，董月芬等，河北化工，2007，30(12)：47-48)中记载的相应步骤。
甲磺化反应：将200份(重量份)的5-硝基水杨酸甲酯、130份的吡啶投入到反应釜中，加热使温度升至38℃～42℃、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，边加边搅拌，直到加完。继续升温至58℃～62℃，保温1小时。往反应釜中加入960份的冰水混合物，冰与水的质量比为0.3∶1，搅拌2小时，使结晶物析出，继续搅拌15分钟，将上层反应液吸出，重复上述操作2次(搅拌1小时)，收集析出物，离心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯244份，收率为87.4％，熔点：56.8～58.0℃，本实施例产品较纯。
实施例5
奥沙拉秦钠的制备过程中的硝化反应、酯化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应参照《奥沙拉嗪合成工艺的改进》(陈小全，翟虎等，中国药房，2008，19(16)：1222-1223)、《奥沙拉秦的合成改进》(杜海堂，当代化工，2006，35(3)：161-162)、《奥沙拉秦的合成实验研究》(张玮，董月芬等，河北化工，2007，30(12)：47-48)中记载的相应步骤。
甲磺化反应：将200份(重量份)的5-硝基水杨酸甲酯、130份的吡啶投入到反应釜中，加热使温度升至38℃～42℃、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，边加边搅拌，直到加完。继续升温至58℃～62℃，保温1小时。往反应釜中加入480份的冰水混合物，冰与水的质量比为3∶1，搅拌1小时，使结晶物析出，继续搅拌15分钟，将上层反应液吸出，重复上述操作3次(搅拌0.5小时)，收集析出物，离心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯249份，收率为89.2％，熔点：57.5～59.0℃，本实施例产品较纯。
实施例6
奥沙拉秦钠的制备过程中的硝化反应、酯化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应参照《奥沙拉嗪合成工艺的改进》(陈小全，翟虎等，中国药房，2008，19(16)：1222-1223)、《奥沙拉秦的合成改进》(杜海堂，当代化工，2006，35(3)：161-162)、《奥沙拉秦的合成实验研究》(张玮，董月芬等，河北化工，2007，30(12)：47-48)中记载的相应步骤。
甲磺化反应：将200份(重量份)的5-硝基水杨酸甲酯、130份的吡啶投入到反应釜中，加热使温度升至38℃～42℃、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，边加边搅拌，直到加完。继续升温至58℃～62℃，保温1小时。往反应釜中加入720份的冰水混合物，冰与水的质量比为1∶1，搅拌1小时，使结晶物析出，继续搅拌15分钟，将上层反应液吸出，重复上述操作2次(搅拌0.5小时)，收集析出物，离心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯250g，收率为89.5％，熔点：57.0～58.4℃，本实施例产品较纯。
实施例7
奥沙拉秦钠的制备过程中的硝化反应、酯化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应参照《奥沙拉嗪合成工艺的改进》(陈小全，翟虎等，中国药房，2008，19(16)：1222-1223)、《奥沙拉秦的合成改进》(杜海堂，当代化工，2006，35(3)：161-162)、《奥沙拉秦的合成实验研究》(张玮，董月芬等，河北化工，2007，30(12)：47-48)中记载的相应步骤。
甲磺化反应：将200份(重量份)的5-硝基水杨酸甲酯、130份的吡啶投入到反应釜中，加热使温度升至38℃～42℃、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，边加边搅拌，直到加完。继续升温至58℃～62℃，保温1小时。往反应釜中加入2400份的冰水混合物，冰与水的质量比为3∶1，搅拌2小时，使结晶物析出，继续搅拌15分钟，将上层反应液吸出，重复上述操作1次(搅拌1小时)，收集析出物，离心，自然晾干，得2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯247g，收率为88.5％，熔点：56.8～57.1℃，本实施例产品较纯。
对比例1
奥沙拉秦钠的制备过程中的硝化反应、酯化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应参照《奥沙拉嗪合成工艺的改进》(陈小全，翟虎等，中国药房，2008，19(16)：1222-1223)、《奥沙拉秦的合成改进》(杜海堂，当代化工，2006，35(3)：161-162)、《奥沙拉秦的合成实验研究》(张玮，董月芬等，河北化工，2007，30(12)：47-48)中记载的相应步骤。
甲磺化反应：将200份(重量份)的5-硝基水杨酸甲酯、130份的吡啶投入到反应釜中，加热使温度升至38℃～42℃、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，边加边搅拌，直到加完，继续升温至58℃～62℃，保温1小时。往反应釜中加入960份的20℃水，搅拌3小时，结果无明显结晶物析出；将上层反应液吸出，再加入2400份的20℃水，无明显结晶性析出；冷冻盐水(-10℃)保温并搅拌4小时，有少量结晶物析出；继续保温并搅拌至8小时，结晶物也没有明显增加。
对比例2
奥沙拉秦钠的制备过程中的硝化反应、酯化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应参照《奥沙拉嗪合成工艺的改进》(陈小全，翟虎等，中国药房，2008，19(16)：1222-1223)、《奥沙拉秦的合成改进》(杜海堂，当代化工，2006，35(3)：161-162)、《奥沙拉秦的合成实验研究》(张玮，董月芬等，河北化工，2007，30(12)：47-48)中记载的相应步骤。
甲磺化反应：将200份(重量份)的5-硝基水杨酸甲酯、130份的吡啶投入到反应釜中，加热使温度升至38℃～42℃、固形物溶解完全，加入150份的甲磺酰氯，边加边搅拌，直到加完，继续升温至58℃～62℃，保温1小时。往反应釜中加入960份的碎冰，搅拌2小时，有明显结晶物析出；将上层反应液吸出，重复上述操作3次(搅拌0.5小时)，收集析出物，离心，自然晾干，得结晶物206g，收率为73.8％。
测得产品熔点为53.5～55.7℃，而2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯的熔点为55.0～60.0℃，即该结晶物含有较多杂质。
对比例3-12
试验中，曾在甲磺化反应后的反应液中加入大量的纯碎冰(反应液的1倍、2倍、5倍(重量倍数)，结果收率低于80％，测得的熔点与纯品相差较大，杂质较多；也曾在甲磺化反应后的反应液中加入大量的不同温度的水(反应液的1倍、2倍、5倍；温度有0℃、10℃、20℃等)，上述处理方法未提及均同实施例1，结果记录于下表中，结果表明处理方法均不可行。
碎冰倍数情况：
| 编号 | 碎冰倍数 | 收率 | 熔点 |
| 对比例3 | 1 | 60.5％ | 54.2～56.2℃ |
| 对比例4 | 2 | 73.8％ | 53.5～55.7℃ |
| 对比例5 | 5 | 76.1％ | 51.5～53.8℃ |
不同温度不同倍数水的情况：
| 编号 | 水倍数 | 水温度 | 收率 | 熔点 |
| 对比例6 | 2 | 20℃ | 无 | 无 |
| 对比例7 | 5 | 20℃ | 无 | 无 |
| 对比例8 | 5 | 10℃ | 13％ | 57.0～58.8℃ |
| 对比例9 | 2 | 10℃ | 无 | 无 |
| 对比例10 | 5 | 0℃ | 39％ | 56.7～57.9℃ |
| 对比例11 | 2 | 0℃ | 21％ | 57.2～58.9℃ |
| 对比例12 | 1 | 0℃ | 15％ | 57.5～59.1℃ |
Claims (13)
1.一种奥沙拉秦钠的制备方法，以水杨酸为原料，经硝化反应、酯化反应、甲磺化反应、还原反应、重氮化偶合反应和水解反应制备得到，其特征在于：所述的甲磺化反应为将反应物5-硝基水杨酸甲酯与吡啶反应，控制温度升至38℃～42℃，反应物溶解完全，然后滴加甲磺酰氯，之后控制反应温度在58℃～62℃，保温1～2小时，即可；所述的甲磺化反应步骤中甲磺化反应结束后在反应液中加入冰水混合物处理收集2-甲磺酰氧-5-硝基苯甲酸甲酯即可，其中，所述的冰水混合物中冰与水的质量比为0.1:1～10:1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的冰水混合物中冰与水的质量比为0.3:1～5:1。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于；所述的冰水混合物中冰与水的质量比为1:1～3:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的冰水混合物与反应液的质量比为0.1:1～5:1。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的冰水混合物与反应液的质量比为0.5:1～2:1。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的冰水混合物与反应液的质量比为1:1～1.5:1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的处理的次数为1～5次。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的处理的次数为2～4次。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的处理的次数为2～3次。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的处理的时间为0.5～3小时。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：当处理次数大于1次时，第一次处理时间为1～2小时，后续处理的时间为0.5～1小时。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的甲磺化反应为将反应物5-硝基水杨酸甲酯与吡啶反应，控制温度升至40℃，反应物溶解完全，然后滴加甲磺酰氯，之后控制反应温度在60℃，保温1小时，即可。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述的5-硝基水杨酸甲酯、吡啶和甲磺酰氯的用量为质量比200:130:150。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ZHEJIANG ZHONGYI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: ZHONGYI PHARMACEUTICAL INDUSTRY CO., LTD. Effective date: 20140102 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 321016 JINHUA, ZHEJIANG PROVINCE TO: 323000 LISHUI, ZHEJIANG PROVINCE |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20140102 Address after: No. 279 road 323000 Zhejiang Green Valley City of Lishui province Shuige Industrial Zone Applicant after: Zhejiang Zhongyi Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 321016 Zhejiang province Jinhua Bada big industrial zone Mount Huangshan Road No. 328 Applicant before: Zhongyi Pharmaceutical Industry Co., Ltd. |
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Address after: No. 279 road 323000 Zhejiang Green Valley City of Lishui province Shuige Industrial Zone Patentee after: Zhejiang Zhongyi Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: No. 279 road 323000 Zhejiang Green Valley City of Lishui province Shuige Industrial Zone Patentee before: Zhejiang Zhongyi Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
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