CN102497857A - 纳米结构的西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶、它们的组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及纳米结构的(纳米颗粒的)西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶、包含它们的组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物。本发明的西地那非碱纳米颗粒、其药学可接受的盐和共结晶、包含它们的组合物具有小于约500nm的平均粒度。枸橼酸西地那非抑制cGMP特异性磷酸二酯酶5型(PDEV)，即调节***中血流的酶。本发明的组合物用于治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压(PAH)。

Description

纳米结构的西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶、它们的组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物
发明领域
本发明涉及纳米结构的(纳米颗粒的)西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶、包含它们的组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物。
本发明的西地那非碱纳米颗粒、其药学可接受的盐和共结晶、其组合物具有小于约500nm的平均粒度。西地那非碱及其盐、尤其是枸橼酸西地那非抑制cGMP特异性磷酸二酯酶5型(PDEV)，即调节***中血流的酶。本发明的组合物用于治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压(PAH)。
发明背景
A.有关纳米颗粒形成/产生的背景
用于制药应用的纳米颗粒的研发涉及用于研发递药***专用溶液的新技术的出现。递药***应积极地影响药物或其他相关化学物质在体内的吸收、分布、代谢和***的速率。此外，递药***应使得药物结合其靶标受体并且影响该受体的信号传导和活性。递药材料应与特定的药物相容、易于与之结合并且能够在使用后降解成通过正常***途径代谢或排出的部分。
不同的方法在于生产纳米颗粒形式的活性成分(API)。
纳米颗粒组合物描述在，例如US 5,298,262、US 5,318,767、US5,328,404、US 5,336、US 5,340,564、US 5,466,440、US 5,552,160、US5,560,931、US 5,573,783、US 5,593,657、US6,045,829、US 6,264,922、US6,428,814、US 6,592,903、US 6,656,504、US 6,976,647中。
例如，正如本领域公知的，可以使用研磨、匀化、沉淀技术或超临界流体技术制备API纳米颗粒。纳米颗粒组合物的制备方法还描述在US5,718,388、US 5,862,999、US 5,665,331、US 5,543,133、US 5,534,270、US5,510,118、US 5,470,583、US 2009/0028948和EP 1658053中。
B.有关枸橼酸西地那非的背景
枸橼酸西地那非在化学上命名为枸橼酸1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪并且具有如下结构式：
Figure BDA0000136008060000021
枸橼酸西地那非是黄白色结晶粉末，在水中的溶解度为3.5mg/mL，分子量为666.7。
其制备方法首次描述在US 5250534中。已知枸橼酸西地那非可以用于治疗如US 6469012中所讨论的***功能障碍。
将枸橼酸西地那非配制成相当于25mg、50mg和100mg枸橼酸西地那非的蓝色薄膜包衣的圆形-菱形片剂，用于口服施用并且在VIAGRA名称下销售。
另外，WO 1999/021562描述了PDEV抑制剂可以用于治疗女性性功能障碍。
药理学特性
口服枸橼酸西地那非快速吸收，其中峰值血浆浓度(Cmax)在1小时内出现。绝对生物利用度为41％。食物减缓了吸收，但不影响血浆西地那非浓度-时间曲线下的面积(AUC)。AUC和Cmax在1.25-200mg单枸橼酸西地那非剂量内与剂量成正比。
吸收和分布
口服枸橼酸西地那非快速吸收。观察到的最大血浆浓度在禁食状态下口服给药的30-120分钟(平均60分钟)内达到。当将VIAGRA与高脂肪膳食一起摄入时，吸收率下降，其中tmax的平均延迟为60分钟且Cmax平均减少29％。
副作用
已知口服摄入的枸橼酸西地那非可以导致头痛、潮红、保护色效应、消化不良(dyspersia)。在服用有机硝酸酯类的个体中禁忌口服使用枸橼酸西地那非。由于枸橼酸西地那非在水中的溶解度低(3.5mg/mL)、低(41％)生物利用度和副作用，所以本领域中需要提高亲脂性/生物利用度/增加吸收/减少副作用/降低剂量/减少食物效应，以克服与现有常规枸橼酸西地那非制剂相关的这些和其他问题。此外，可以通过表面修饰以减少首过效应或改变枸橼酸西地那非代谢来解决这些问题。除枸橼酸西地那非传统制剂外，透皮施用/局部应用也可以增加生物利用度和/或缩短达到枸橼酸西地那非期望效果所需的时间。本发明满足了这一需求。
本发明的描述
本发明描述了纳米结构的(纳米颗粒的)西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶、其组合物，它们具有提高的亲脂性/生物利用度/增加的吸收和溶出速率/减少的副作用/降低的剂量/减少的食物效应。
作为如下实例中的典型，并非每种稳定剂的组合物都会导致稳定的纳米颗粒形成。发现通过连续流动法、优选通过基于微流体的连续流动法可以制备稳定的西地那非纳米颗粒。表述西地那非一般用于西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶。
本发明包含具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶。
本发明纳米结构的西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶具有500nm-50nm、优选350nm-50nm、优选100nm-50nm的平均粒度。
本发明还涉及稳定的纳米结构的西地那非组合物，其包含：
(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的西地那非碱、其药学可接受的盐或共结晶；
(b)至少一种阴离子型聚电解质或稳定剂或其混合物或用于空间或静电稳定的任意其他稳定剂。
优选用连续流动反应器、最优选用基于微流体的连续流动反应器制备本发明的组合物。
本发明的组合物包含具有小于约500nm、优选500nm-50run、优选350nm-50nm、优选100nm-50nm的平均粒度的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶。
在本发明的组合物中：(a)西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的存在量选自约99.5％-约0.001％、约95％-约0.1％和约90％-约0.5％重量，以西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶和至少一种稳定剂或聚电解质的总合并重量为基准，不包括其他赋形剂；(b)稳定剂或聚电解质的存在量选自约0.5％-约99.999％重量、约5.0％-约99.9％重量和约10％-约99.5％重量，以西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶和至少一种稳定剂的总合并干重为基准，不包括其他赋形剂。
在本发明的组合物中，西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶可以以选自结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相及其任意多晶型的混合物的形式使用。
为了制备本发明的组合物，可以使用阴离子型聚电解质，优选核酸、蛋白质、磷壁酸、多肽类和多糖类(例如果胶、角叉菜胶、藻酸盐、羧甲基纤维素(天然聚电解质))和聚(苯乙烯磺酸钠)(PSS)和聚(丙烯酸)及其交联烯丙基酯类或蔗糖或季戊四醇的衍生物(例如：卡波普2623、卡波普971P、卡波普980、Pemulen TR1、Pemulen TR2)、基于聚(甲基)丙烯酸酯的聚合物和共聚物
Figure BDA0000136008060000041
(合成的)；非离子型稳定剂，优选聚(乙烯基-吡咯烷酮)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、聚乙烯醇、与1-乙烯基-2-吡咯烷酮的乙酸乙烯基酯聚合物(PVP/VA共聚物)、聚(乙二醇)及其衍生物(例如：PEG 2000、6000、35000)、环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物及其衍生物(例如：Pluronic 10 500、6100、6800)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类(例如商购
Figure BDA0000136008060000042
产品例如
Figure BDA0000136008060000043
20和
Figure BDA0000136008060000044
80(ICI SpecialityChemicals))；和作为其他稳定剂的优选的羟丙基纤维素衍生物、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、任意的阳离子型稳定剂优选氯化月桂基三甲基铵、氯化烷基苄基甲基铵、溴化烷基苄基二甲基铵、溴化苄基三甲基铵、苯扎氯铵、十六烷基三甲基铵溴化物。
本发明组合物的优点包括、但不限于：(1)较小的片剂或其他固体剂型大小和有益的透皮/局部施用；(2)与常规枸橼酸西地那非剂型相比得到相同药理学效果所需的较低剂量药物；(3)与常规枸橼酸西地那非剂型相比增加的生物利用度；(4)改进的药代动力学特性；(5)与相同活性化合物的常规剂型相比增加的枸橼酸西地那非溶出率；(6)枸橼酸西地那非纳米颗粒的改进的代谢。
本发明的另一个方面在于纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的制备方法，包含用连续流动反应器混合西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的适合溶液与一种或多种稳定剂或聚电解质或其混合物的溶液，如果需要，在药学可接受的酸或碱的存在下进行。
优选本发明组合物的制备方法通过如下步骤进行：
(1)将西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶和任选的一种或多种稳定剂或聚电解质或其混合物溶于适合的溶剂；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含一种或多种聚电解质或稳定剂或其混合物的溶液中，如果需要，在药学可接受的酸或碱的存在下进行；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
优选本发明组合物的制备方法通过下列步骤进行：(1)将西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶和一种或多种稳定溶于适合的溶剂；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含一种或多种聚电解质或稳定剂或其混合物的溶液中，如果需要，在药学可接受的酸或碱的存在下进行；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
本发明的另一个优选的实施方案是，其中组合物的制备方法通过下列步骤进行：(1)将西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶和一种或多种稳定溶于适合的溶剂；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含药学可接受的酸或碱的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
该方法通过下列步骤进行：(a)使用彼此易溶混的两种不同溶剂，其中西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶仅溶于其中之一；或(b)可以在两个步骤中使用相同的溶剂，其中西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的聚电解质复合物形成纳米结构的颗粒，实际上，限制在于所应用的聚电解质、稳定剂溶于所用的溶剂。
作为连续流动反应器，优选使用基于微流体的连续流动反应器，所用的基于微流体的连续流动反应器描述在公开文献I.Hornyak，B.Borcsek和F.Darvas的Microfluid Nanofluid DOI 10.1007/s10404-008-0257-9中。
如果本发明方法中两种不同溶剂用于化学沉淀，则它们必须彼此易混溶，其中西地那非仅溶于其中之一。这种溶剂可以优选是二甲亚砜、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甘醇***、吡啶。就聚电解质配合物而言，优选可以使用基于水的溶液。
纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的粒度可以受到所用溶剂、流速和西地那非-稳定剂之比的影响。
本发明的另一个方面涉及固体纳米大小形式的西地那非在生物相关介质例如生理盐水溶液、pH＝2.5HCl溶液中的良好/瞬时再分散性。
本发明的另一个方面在于药物组合物，其包含本发明稳定的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶或其组合物和任选的药学可接受的辅助材料。
可以将本发明的药物组合物配制成：(a)用于选自口服、肺、直肠、结肠、胃肠外、脑池内、***内、腹膜内、眼、耳、局部、***、鼻和局部施用的施用；(b)选自液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏剂、霜剂、冻干制剂、口腔薄膜、片剂、胶囊的剂型；(c)选自控释制剂、速熔制剂、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂和混合的速释和控释制剂的剂型；或(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。
可以通过添加不同类型的赋形剂配制用于口服(固体、液体)、***、直肠、局部(粉末、软膏剂、凝胶或滴剂)或局部施用等的组合物。
本发明的最优选剂型是口腔薄膜和凝胶剂型，不过，可以使用任意药学可接受的剂型。
为了口服递送入人体，还可以将纳米颗粒作为其最终剂型的水性分散体施用。这是在纳米颗粒形成后不进行进一步加工的递送方式。然而，药物或聚合物在水性环境中的稳定性差或药物的味道差可能需要将胶体颗粒掺入固体剂型，即掺入胶囊和片剂。
或者，可以将胶体颗粒的水性分散体作为液体掺入固体剂型，例如通过用胶体分散体将适合的填充剂制粒，形成颗粒。然后可以将这种颗粒填充入胶囊或压制成片剂。或者，通过在流化床中使分散体在例如作为载体的糖丸上成层，可以形成纳米颗粒的固体形式。在这些生产片芯或颗粒或丸粒的方式后可进行包衣步骤，以展示薄膜包衣片或作为最终剂型的胶囊中的薄膜包衣颗粒。
适合于胃肠外注射的组合物可以包含生理学可接受的无菌水或非水溶液、分散液、混悬液或乳剂和再溶解成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水和非水载体的实例为稀释剂、溶剂或媒介物，包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯类，例如油酸乙酯。例如，可以通过使用包衣衣料例如卵磷脂、就分散体而言通过维持所需的粒度和通过使用表面活性剂维持适合的流动性。
用于口服施用的固体剂型包括、但不限于胶囊、片剂、丸剂、薄膜包衣片、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，将活性剂与至少一种下列成分之一混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(c)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚(乙烯吡咯烷酮)、蔗糖和***树胶；(d)；保湿剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、一些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶出阻滞剂，例如石蜡；(g)吸收促进剂，例如季胺类化合物；(h)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和j)薄膜包衣材料，如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯类、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素；和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂。典型的乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯类或这些物质的混合物等。
除这种多项稀释剂外，组合物还可以包括辅剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明的药物组合物显示提高的亲脂性/生物利用度/增加的吸收和溶出速率/减少的副作用，它们可以以比常规的枸橼酸西地那非剂型降低的剂量用于治疗男性和女性性功能障碍和肺动脉高压。
本发明还涉及用本文公开的新西地那非纳米颗粒治疗***功能障碍、女性性功能障碍和肺动脉高压(PAH)的方法。
A.本发明西地那非纳米颗粒的优选特征
1.增加的生物利用度
提出本发明的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的组合物显示比现有已知的常规枸橼酸西地那非制剂增加的生物利用度、更快速的起效、减少的食物效应且需要更少的剂量。
实施例1：
两种西地那非制剂在狗中的相对生物利用度比较
本研究的目的在于研究实施例9的***测试制剂(纳米大小的西地那非组合物)和口服施用的参比Viagra片在饲喂条件下的相对生物利用度。
动物
比哥犬是用于药代动力学研究的适合的非啮齿动物种类并且是管理机关可接受的。该犬易于得到、易于控制、居留和给药且适合于研究每一个体动物的完整血浆水平曲线。
对相同的3只犬测试测试物和参比物的全身暴露。该组的大小对大动物中的药代动力学研究是最佳的。
对Ssniff，Spezialdiaten GmbH生产的犬而言，动物接受ssniff Hd-H膳食。每日几乎同时提供300g/犬的食物。第2天早晨弃去剩余的食物。
在施用前，使动物禁食过夜，并且在治疗日施用前1小时动物接受约150g标准膳食。在施用后约4小时再提供150g食物。
施用
用单剂量(25mg/犬是无毒性的口服剂量)研究西地那非制剂相对生物利用度，2个期限。通过将固体纳米结构的制剂放入口腔前部的粘膜表面上并且保持在口腔中15分钟以使制剂吸收进行***施用。该制剂即刻在口腔中溶解并且截止到15分钟时无施用剂量残留。
血液采集和血浆分离
为了测定西地那非的血浆水平，将约3ml血液采集入具有肝素锂作为抗凝剂的塑料小瓶。血液采集的时间点是如下两期：给药前(0min)、给药后15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、6h、9h、12h、24h和48h。
使用无菌一次性针头抽取前臂头静脉(v.cephalica antebrachii)或隐静脉(v.saphena)血液。采样后，将血液保持在碎冰上冷却至离心为止。在采血样后60分钟内通过在4℃以2,000g离心10分钟制备血浆样品。将分离的血浆(约1ml)转入埃彭道夫管。即刻冷冻血浆样品并且贮存在深度冷冻器(-20±5℃)中至分析为止。
使用可靠的色谱生物分析方法测定西地那非浓度。
药代动力学评价
通过使用WinNonlin Professional 4.0.1版软件(Pharsight Corporation，USA)进行药代动力学评价。使用非隔室法评价个体血浆水平与时间关系曲线。
结果
口服施用Viagra片剂和***施用纳米结构的西地那非(两种情况均为25mg剂量)导致产生可检测到的血清浓度，显示15min-48h间隔内的双相特征。纳米结构的西地那非的***吸收快速发生。***施用的血浆浓度可以在早至施用后15分钟检测到，而在该时间点时片剂的施用后未检测到血浆西地那非浓度。此外，对***制剂而言，血浆西地那非浓度在30min时仍然较高(图2)。
从该曲线计算完整研究期限(0-48h)的曲线下面积(AUC最后)、Cmax和tmax并且测定与商购药物比较纳米大小的制剂的相对生物利用度(F相对)(表1)。两种制剂和施用途径具有极为类似的药代动力学特性，实际上tmax值相同。对于***施用来说，暴露(AUC)和Cmax值较低，与口服施用的商购药物相比，具有62％的相对生物利用度(图1，图12，(表1))。
纳米结构的西地那非的***施用导致西地那非在血浆中更快速出现和具有较低生物利用度的类似的动力学特性。此外，就***途径而言无预计的饲喂/禁食效应。
图1：参比片剂的口服施用和25mg/kg纳米结构的西地那非的***施用后早期时间点的西地那非血清浓度
图2：参比片剂和的口服施用和25mg/kg纳米结构的西地那非的***施用后西地那非的血清浓度
表1：口服Viagra和***西地那非纳米制剂施用的主要药代动力学参数
2.本发明纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶组合物的溶解度和溶出特性
本发明纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶组合物因减小的粒度和纳米结构的颗粒形成而具有增加的溶解度和提高的溶出特性。优选施用的活性剂快速溶出，因为溶出越快一般导致更快速起效和更高的生物利用度。
实施例2：
Cmax的测定
在292nm波长和室温通过UV-VIS测定(Helios Alfa UV分光光度计)来确定与参比API相比实施例9的纳米结构的枸橼酸西地那非在蒸馏水中的溶解度。通过0.45μm一次性注射过滤器过滤再分散的样品。为了检查溶液中存在的纳米颗粒，用在670nm波长下操作的红光激光指示器照射。如果未观察到散射，则过滤是成功的，该溶液不含纳米颗粒。
纳米结构的枸橼酸西地那非的溶解度为24.5mg/mL，其高于枸橼酸西地那非在蒸馏水中的溶解度6.8倍。
图3：纳米制剂提高枸橼酸西地那非溶解度
实施例3：
纳米大小的组合物的溶出增加
在292nm波长和室温通过UV-VIS测定(Agilent 8453)来确定与参比API相比实施例9的纳米结构的枸橼酸西地那非的溶出速率。将37.5mg参比枸橼酸西地那非混悬于1.5mL蒸馏水中，同时将40.76mg包含37.5mg枸橼酸西地那非的纳米结构的枸橼酸西地那非粉末混悬于1.5mL蒸馏水。将该混悬液搅拌1秒、1、3和5分钟，然后通过0.45μm一次性注射过滤器过滤。为了检查溶液中存在的纳米颗粒，用在670nm波长下操作的红光激光指示器照射。如果未观察到散射，则过滤是成功的，该溶液不含纳米颗粒。
结果显示了显著性差异。在第一秒中，枸橼酸西地那非从纳米结构的枸橼酸西地那非中的溶出量比参比物高6.19倍。
图4：纳米结构的枸橼酸西地那非与参比枸橼酸西地那非相比的溶出特性
3.本发明纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶组合物的晶体结构
固体药物的化学稳定性受到药物的晶态影响。许多药物物质呈现多态现象。每种晶态具有不同的化学反应性。药物在其无定形形式下的稳定性一般低于药物在其晶型下的稳定性，这是因无定形态具有较高自由能水平所致。
通过机械应力例如研磨带来的固体药物化学稳定性降低在于晶态改变。
固体药物的化学稳定性还受到药物的自始至终表面积差异的晶态影响。就在药物固体表面上进行反应而言，表面积的增加可以增加参与反应的药物的量。
实施例4：晶体结构测定
本发明稳定的无定形/部分结晶/结晶/多晶型西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶组合物在与结晶参比物比较时因其表面积增加而显示明显提高的溶解度。
通过X-射线衍射分析(Philips PW1050/1870 RTG粉末衍射计)研究通过聚电解质复合物形成、使用卡波普971(交联烯丙基醚类的丙烯酸聚合物)制备的实施例9的枸橼酸西地那非纳米颗粒的结构。测定显示纳米结构的枸橼酸西地那非组合物是部分结晶的。15-20 2θ值的宽反射表明卡波普971的无定形结构。在纳米大小的枸橼酸西地那非的XRD衍射图上发现了结晶枸橼酸西地那非的特征反射，但具有的强度较低。这显示纳米化产生部分结晶的枸橼酸西地那非形式。X-射线衍射图如图6中所示。
基于衍射图，可以推断参比枸橼酸西地那非的粒度为1-2μm，然而，纳米大小的枸橼酸西地那非具有小于100nm的粒度。
图5：本发明参比枸橼酸西地那非、纳米结构的枸橼酸西地那非和卡波普971的X-射线衍射图
4.本发明纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶组合物的再分散特性
本发明的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶组合物的另一个特征在于用表面活性剂稳定的干燥纳米颗粒可以瞬时或使用传统再分散剂例如甘露糖醇、蔗糖再分散。
实施例5：
再分散性试验
进行再分散性试验以测定实施例9的纳米结构的枸橼酸西地那非在蒸馏水中的溶解度。将15mg冻干的纳米结构的枸橼酸西地那非和50mg甘露糖醇在剧烈搅拌下再分散于10mL蒸馏水。通过DLS方法检测再分散样品的粒度(Nanotrac仪器，Mictrotrac Co.，USA)。
再分散纳米结构枸橼酸西地那非(基于强度的平均值)的主要粒度为d＝230nm，而d(90)值为368nm，如图7中所示。
可以通过纳米制剂得到的显著有益效果在于本发明枸橼酸西地那非纳米颗粒可以在具有类似平均粒度的干燥/固体配制方法之后再分散。由于再分散后类似的平均粒度，所以剂型不会失去纳米颗粒形成提供的有益效果。适合于本发明的纳米大小为小于约290nm的平均粒度。
图6：再分散前后枸橼酸西地那非纳米颗粒的大小和大小分布
5.增加本发明纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶组合物吸收和渗透性的增强的亲脂性
由于细胞膜的磷脂性质，所以一定程度的亲脂性通常是药物化合物的要求，不仅是通过口服施用后的肠壁吸收，而且能够在靶组织中发挥其药理学作用(F.Kesisoglou等人/Advanced Drug Delivery Reviews 59(2007)631-644)。
可以通过使用亲脂性稳定剂或/和在聚合物主链上具有亲脂性侧基的稳定剂和/或纳米沉淀过程中的两亲稳定剂增加西地那非的亲脂性。由于所应用的稳定剂的亲脂性和/或亲脂性侧基，所以本发明的西地那非纳米颗粒不仅在亲脂性、而且吸收和渗透性方面都可以得到增加。
例如，使用脱乙酰壳多糖，可以增加肠上皮细胞旁渗透性，这归因于跨膜吸收增强。
用于递药目的的大部分两亲共聚物包含聚酯或聚(氨基酸)-衍生物作为疏水性节段。药物关注的大部分聚醚类属于伯洛沙姆家族，即聚丙二醇和聚乙二醇的嵌段共聚物。
实施例6：
体外渗透性的对比
在安装了自动采样器的直立式Franz-扩散池(Hanson Microette TMTopical & Transdermal Diffusion Cell System，Hanson ResearchCorporation)中进行体外实验。在渗透性实验过程中，将300μl枸橼酸西地那非溶液放置在Prorafil膜上作为供体相。有效扩散表面积为1.767cm2。受体相在所有情况中均为蒸馏水。全部测定在37℃下进行，研究6次平行进行的样品。
就渗透性试验而言，制备24.5mg/mL枸橼酸西地那非参比混悬液和24.5mg/mL实施例9的纳米结构的枸橼酸西地那非溶液，过滤后使用。在两种情况中，检测到渗透量，正如图8中所观察到的那样。
结果显示了显著性差异。在前30分钟中，从由纳米结构的枸橼酸西地那非制备的供体溶液渗透的枸橼酸西地那非的量比参比物高390％。
图7：使用纳米结构的枸橼酸西地那非的渗透性增强
6.本发明纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶组合物的较快表面湿润特性
为了使枸橼酸西地那非溶解，其表面首先必须被环境流体湿润。纳米大小的部分结晶形式具有化学随机表面，其表示因稳定剂/和活性药物成分特性导致的疏水和亲水相互作用，可以导致湿润性改善。如果本发明的枸橼酸西地那非纳米颗粒表面被亲水性基团/稳定剂官能化，则较高程度的亲水性导致与原始晶型相比表面湿润较快且溶出较快。本发明的枸橼酸西地那非纳米颗粒的这种先进特性得到再分散性试验结果支持。由于纳米结构的枸橼酸西地那非颗粒和稳定剂的亲水性基团的表面积较大，所以表面湿润比晶型快。
实施例7：
纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶湿润性的目视观察
研究纳米结构的枸橼酸西地那非颗粒在蒸馏水中的湿润性并且用安装了CCD照相机的立体显微镜观察。将0.1mg参比和纳米结构的西地那非粉末置于载玻片上，然后向粉末上加入1滴蒸馏水。纳米结构的枸橼酸西地那非粉末即刻开始溶胀，其湿润完全，而参比枸橼酸西地那非颗粒停留在其聚集状态，正如图8中所示的那样。
图8：通过40X放大倍数的立体显微镜观察的参比枸橼酸西地那非(a)和实施例9(b)的纳米结构的枸橼酸西地那非的湿润性
B.组合物
本发明提供了纳米大小的西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶纳米结构的颗粒形成，其包含至少一种稳定剂，以使它们在空间和/或静电方面稳定。
稳定剂优选与西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶缔合或与之发生相互作用，但不与它们或自身发生化学反应。
可以形成复合物、使用生物相容性或生物可降解聚电解质形成或通过溶剂-抗溶剂沉淀法、使用稳定剂制备本发明西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶的纳米颗粒。可以通过合并复合物形成与空间或静电颗粒稳定增加所制备的纳米大小的枸橼酸西地那非的胶体溶液的稳定性。此外，使用另外的稳定剂可以减小和控制本发明西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶的粒度。
西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶纳米颗粒的粒度
本发明包含西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶纳米颗粒，其具有小于约500nm的平均粒度，正如通过动态光散射法测定的那样。
所谓“小于约500nm的平均粒度”意指在通过上述技术测定时，至少50％的西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶纳米颗粒具有小于数字/强度平均值的粒度，即小于约500nm等。
实施例8：
纳米结构的西地那非的生产
在实验过程中，用基于微流体的连续流动反应器制备枸橼酸西地那非纳米颗粒。作为起始溶液，使用溶于100mL蒸馏水的250mg枸橼酸西地那非(SD)。使用进料部件使制备的溶液以3mL/min的流速通过反应器部件。同时，使用第二个进料部件，使溶于100mL蒸馏水的2.5-25mg卡波普971(CD)(Lubrisol)溶液以1mL/min的流速通入混合部件，其中使其与来源于第一个反应部件的包含枸橼酸西地那非的溶液混合。因通入混合部件的卡波普971溶液产生的聚电解质复合物形成导致在大气压下连续产生纳米颗粒。所产生的胶体溶液被驱动通过第二个反应部件，开始接触与该装置集成一体的动态光散射部件(Nanotrac)，这可以连续检测得到的纳米颗粒的粒度。可以通过改变流速、压力和所施用的卡波普971在宽范围内控制纳米颗粒大小(参见图9)。枸橼酸西地那非颗粒的粒度在最佳情况下为74nm(参见图13(表2))。改变流速，粒度可以在70-500nm之间改变。
图9：使用不同APP：聚电解质比率的枸橼酸西地那非纳米颗粒的粒度和大小分布
图13(表2)：流速对枸橼酸西地那非粒度的影响
实施例9：
纳米结构的枸橼酸西地那非的生产
在实验过程中，用基于微流体的连续流动反应器制备枸橼酸西地那非纳米颗粒。作为起始溶液，使用溶于60mL蒸馏水的200mg枸橼酸西地那非(SD)。使用进料部件使制备的溶液以4mL/min的流速通过反应器部件。同时，使用第二个进料部件，使溶于100mL蒸馏水的50mg十二烷基苯磺酸钠(SDBS)溶液以1mL/min的流速通入混合部件，其中使其与来自于第一个反应部件的包含枸橼酸西地那非的溶液混合。因通入混合部件的SDBS溶液的沉淀效应导致在大气压下连续产生纳米颗粒。所产生的胶体溶液被驱动通过第二个反应部件，开始接触与该装置集成一体的动态光散射部件(Nanotrac)，这可以连续检测得到的纳米颗粒的粒度。可以通过改变流速在宽范围内控制纳米颗粒大小(参见图10)。枸橼酸西地那非颗粒的粒度在最佳情况下为263nm(参见图14(表3))。改变流速，粒度可以在263-769nm之间改变。
图10：使用不同APL：抗溶剂比率的枸橼酸西地那非纳米颗粒的粒度和大小分布
图14(表3)：流速对枸橼酸西地那非粒度的影响
实施例10：
纳米结构的西地那非碱的生产
在实验过程中，用基于微流体的连续流动反应器制备西地那非碱纳米颗粒。作为起始溶液，使用溶于60mL蒸馏水的100-300mg枸橼酸西地那非(SD)和60-1000mg聚乙烯醇(PVA，Mw＝30,000-70,Q00)。使用进料部件使制备的溶液以1-10mL/min的流速通入反应器部件。同时，使用第二个进料部件，使0.001-0.1M氢氧化钠(NaOH)溶液以1-10mL/min的流速通入混合部件，其中使其与来自于第一个反应部件的包含枸橼酸西地那非的溶液混合。因通过混合部件的NaOH溶液的沉淀效应导致在大气压下连续产生纳米颗粒。所产生的胶体溶液被驱动通过第二个反应部件，开始接触与该装置集成一体的动态光散射部件(Nanotrac)，其可以连续检测得到的纳米颗粒的粒度。可以通过改变流速在宽范围内控制纳米颗粒大小。西地那非碱颗粒的粒度在最佳情况下为349nm(参见图8)。改变流速，可以改变粒度。
图11：使用不同APL：抗溶剂比率的西地那非碱纳米颗粒的粒度和大小分布
实施例11：荷载西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶纳米颗粒的口腔薄膜制剂
使用0.3∶1.0∶0.7之比的羟丙基甲基纤维素∶聚乙二醇400∶卡波普934P制备薄膜。将总1％w/v聚合物溶液搅拌6h，静置过夜，以除去全部截留的气泡。加入纳米结构的枸橼酸西地那非，在培养皿上注塑该溶液，用烘箱在60℃干燥至完全干燥。从培养皿上谨慎取出薄膜，检查任何不合格的缺陷，根据测试所需的大小切下。

Claims (33)

1.纳米结构的西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶，其具有小于约500nm的平均粒度。
2.根据权利要求1的纳米结构的西地那非碱、其药学可接受的盐和共结晶，其中西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的平均粒度为500nm-50nm，优选350nm-50nm，优选100nm-50nm。
3.根据权利要求1的纳米结构的西地那非碱，具有小于约500nm、优选500nm-50nm、优选350nm-50nm、优选100nm-50nm的平均粒度。
4.根据权利要求1的药学可接受的纳米结构的西地那非盐，优选枸橼酸西地那非，具有小于约500nm、优选500nm-50nm、优选350nm-50nm、优选100nm-50nm的平均粒度。
5.根据权利要求1的药学可接受的纳米结构的西地那非碱共结晶和药学可接受的酸，优选枸橼酸，其具有小于约500nm、优选500nm-50nm、优选350nm-50nm、优选100nm-50nm的平均粒度。
6.稳定的纳米结构的西地那非组合物，其包含：
(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶；
(b)至少一种阴离子型聚电解质或稳定剂或其混合物或任意的其他稳定剂。
7.根据权利要求6的稳定的纳米结构的西地那非组合物，其包含：
(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶；
(b)至少一种阴离子型聚电解质或稳定剂或其混合物或任意的其他稳定剂，其中用连续流动反应器制备该组合物。
8.根据权利要求7的稳定的纳米结构的西地那非组合物，其包含：
(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶；
(b)至少一种阴离子型聚电解质或稳定剂或其混合物，或任意的其他稳定剂，其中用基于微流体的连续流动反应器制备该组合物。
9.根据权利要求6-8的组合物，其包含具有小于约500nm、优选500nm-50nm、优选350nm-50nm、优选100nm-50nm的平均粒度的西地那非碱。
10.根据权利要求6-8的组合物，其包含药学可接受的西地那非盐，优选具有小于约500nm、优选500nm-50nm、优选350nm-50nm、优选100nm-50nm的平均粒度的枸橼酸西地那非。
11.根据权利要求6-8的组合物，其包含西地那非碱和药学可接受的酸，优选具有小于约500nm、优选500nm-50nm、优选350nm-50nm、优选100nm-50nm的平均粒度的共结晶形式的西地那非碱和枸橼酸。
12.权利要求6的组合物，其中：(a)西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的存在量选自约99.5％-约0.001％、约95％-约0.1％和约90％-约0.5％重量，以西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶和至少一种稳定剂或聚电解质的总合并重量为基准，不包括其他赋形剂；(b)稳定剂或聚电解质的存在量选自约0.5％-约99.999％重量、约5.0％-约99.9％重量和约10％-约99.5％重量，以西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶和至少一种稳定剂的总合并干重为基准，不包括其他赋形剂。
13.根据权利要求1-10的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶，其为选自结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相、共结晶及其任意多晶型的混合物的形式。
14.权利要求6的组合物，其包含作为聚电解质的：核酸、蛋白质、磷壁酸、多肽类和多糖类和聚(苯乙烯磺酸钠)和基于聚(甲基)丙烯酸酯的聚合物和共聚物(合成的)、聚(丙烯酸)及其交联烯丙基酯类或蔗糖或季戊四醇的衍生物。
15.权利要求6的组合物，其包含作为非离子型稳定剂的聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、聚乙烯醇、与1-乙烯基-2-吡咯烷酮的乙酸乙烯基酯聚合物(PVP/VA共聚物)、聚(乙二醇)及其衍生物(例如：PEG 2000、6000、35000)、环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物及其衍生物(例如：Pluronic 10500、6100、6800)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类(例如商购
Figure FDA0000136008050000031
产品)。
16.权利要求6的组合物，其包含作为其他稳定剂的羟丙基纤维素衍生物、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、任意的阳离子型稳定剂优选氯化月桂基三甲基铵、氯化烷基苄基甲基铵、溴化烷基苄基二甲基铵、溴化苄基三甲基铵、苯扎氯铵、十六烷基三甲基铵溴化物。
17.权利要求1-16的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的制备方法，包括在连续流动反应器中、如果需要在药学可接受的酸或碱的存在下从西地那非碱或其药学可接受的盐与一种或多种稳定剂或聚电解质或其混合物的适合溶液中沉淀纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶。
18.根据权利要求17的方法，其使用基于微流体的连续流动反应器作为连续流动反应器。
19.根据权利要求17-18的方法，包括：(1)将西地那非碱或其药学可接受的盐和任选的一种或多种聚电解质或稳定剂或其混合物溶于适合的溶剂；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含一种或多种聚电解质或稳定剂或其混合物、如果需要在药学可接受的酸或碱的存在下的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
20.根据权利要求17-18的方法，包括：(1)将西地那非碱或其药学可接受的盐和一种或多种稳定剂溶于适合的溶剂；将来自步骤(1)的制剂加入到任选包含一种或多种聚电解质或稳定剂或其混合物、如果需要药学可接受的酸或碱的存在下的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
21.根据权利要求17的方法，包括：(1)将西地那非碱或其药学可接受的盐和一种或多种稳定剂溶于适合的溶剂；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含药学可接受的酸或碱的溶液中；和(3)沉淀来自步骤(2)的制剂。
22.根据权利要求17-21的方法，包括：(a)使用彼此易混溶的两种不同溶剂，其中西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶仅溶于它们之一；或(b)在两个步骤中使用相同的溶剂，其中西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶的聚电解质复合物形成纳米结构的颗粒，实际上，限制为所应用的聚电解质、稳定剂可溶于所用的溶剂。
23.药物组合物，其包含根据权利要求1和6的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶和任选的药学可接受的辅助材料。
24.权利要求23的药物组合物，其中将该组合物配制成：(a)用于选自口服、肺、直肠、结肠、胃肠外、脑池内、***内、腹膜内、眼、耳、局部、***、鼻和局部施用的施用；(b)选自液体分散体、气雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶、冻干制剂、口腔薄膜、片剂、胶囊的剂型；(c)选自控释制剂、速熔制剂、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂和混合的速释和控释制剂的剂型；或(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。
25.权利要求23的药物组合物，其中将该组合物配制成口腔薄膜剂型。
26.对需要的个体的治疗方法，通过对该个体施用有效量的权利要求1-26的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶来进行。
27.权利要求1-26的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶在制备药物中的用途。
28.权利要求1-26的在水中具有约24.5mg/ml的溶解度的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶在降低用于治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压的剂量中的用途。
29.权利要求1-26的在生理介质中具有瞬时再分散性的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶用于治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压的用途。
30.权利要求1-26的具有增强的透皮渗透性的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶在降低用于治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压的剂量中的用途。
31.权利要求1-26的在人胃肠道中具有增加的吸收的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶在降低用于治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压的剂量中的用途。
32.权利要求1-26的具有快速起效的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶在降低用于治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压的剂量中的用途。
33.权利要求1-26的在降低剂量下具有减少的变异性的纳米结构的西地那非碱或其药学可接受的盐或共结晶在治疗男性或女性性功能障碍和肺动脉高压的剂量中的用途。
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