CN102458580A - 作为mek抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物和其药学上可接受的盐。这些化合物能作为潜在的MEK抑制剂用于治疗过度增殖性疾病，如癌症和炎症。本发明还披露了其制备方法。

Description

作为MEK抑制剂的杂环化合物
本发明涉及为MEK激酶活性的特异性抑制剂的化合物。本发明还涉及所述化合物、它们的前体药物或者包含所述化合物或它们的前体药物的药学上可接受的组合物在处置过度增殖性疾病(hyperproliferative disease)如癌症和炎症中的用途。
过度增殖性疾病如癌症和炎症吸引着科学工作者提供治疗益处。在此方面，一直努力鉴定和靶向于在使疾病增生中发挥作用的特定机理。
已知促***原活化蛋白(MAP)激酶级联的过度活化在细胞增殖和分化中起重要作用。当生长因子与其受体酪氨酸激酶结合时，该通路可被活化。这种相互作用促进RAS与RAF缔合并启动经由MEK(MAP激酶激酶)至ERK的磷酸化级联。已知在过度增殖性疾病中抑制该通路是有益的。因为MEK磷酸化唯一已知的底物是MAP激酶-ERK1和ERK2，所以MEK是有吸引力的治疗靶标。在胰腺、结肠、肺、肾和卵巢原发性肿瘤样本中已经发现了MEK/ERK的组成性活化。
MEK的磷酸化似乎增加其对ERK的亲和性和催化活性以及其对ATP的亲和性。本发明描述了通过调节ATP结合、MEK与ERK缔合(通过竞争性和/或变构性和/或非竞争性机理)来抑制MEK活性的化合物。
已经在许多疾病模型中证明了MEK的活化，从而表明MEK的抑制可能在许多疾病中具有潜在治疗益处，所述疾病如
·疼痛：在疼痛模型中的功效证明(Evidence of Efficacy in Pain Models)(J.Neurosci.22：478，2002；Acta Pharmacol Sin.26：789 2005；Expert Opin Ther Targets.9：699，2005；Mol.Pain.2：2，2006)
·中风：在中风模型中的功效证明：通过抑制MEK对局部缺血性脑损伤具有显著的神经保护作用(Evidence of Efficacy in Stroke ModelsSignificant Neuroprotection against Ischemic Brain Injury byInhibition of the MEK)(J.Pharmacol.Exp.Ther.304：172，2003；Brain Res.996：55，2004)
·糖尿病：在糖尿病并发症中的证明(Evidence In DiabeticComplications)(Am.J.Physiol.Renal.286，F120 2004)
·炎症：在炎症模型中的功效证明(Evidence of Efficacy inInflammation Models)(Biochem Biophy.Res.Com.268：647，2000)
·关节炎：在实验性骨关节炎中的功效证明(Evidence of efficacy inexperimental osteoarthritis)(Arthritis & (J.Clin.Invest.116：163.2006)
在多种研究中已经表明MEK的抑制具有潜在的治疗益处。
因此，作为第一个实施方案，本发明提供了式I的化合物
Figure BDA0000119795060000021
和其药学上可接受的盐，其中
X表示C1-3-亚烷基、-N(R6)-、-O-或-S(O)p-；
R1表示芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述各环任选被一个或多个独立地选自列表1的基团取代；
R2表示H、氰基或基团-Y-R7；
R3和R4独立地表示H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二C1-6-烷基氨基，或者R3还表示单环的环烷基或单环的杂环烷基，其中所述各环任选被一个或多个独立地选自列表1的基团取代；
R5表示H、卤素、C1-3-烷基、C1-3烷氧基、-SC1-3烷基或C1-3-卤代烷基；
Y表示选自-D-、-E-、-D-E-或-E-D-的基团；
D表示选自-N(R8)-、-CO-、-CO2-、-SO-、-SO2-、CON(R9)O-、-CON(R10)-、-N(R11)SO2-、-N(R24)SO2NR25-、-SO2N(R12)-、-N(R13)CO-、-N(R14)CON(R15)-、-N(R16)CO-或-C(＝NH)N(R17)-的基团；
E表示单环的亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基，其中所述各环任选被一个或多个独立地选自列表1的基团取代；
R7表示H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中当不是H时，R7任选被1至3个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、C2-C6-链烯基氧基、C2-C6-炔基氧基、C1-6-烷硫基(C1-6-thioalkyl)、C1-6卤代烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、C1-6酰基C1-6烷基氨基、单环的环烷基或单环的杂环烷基的基团取代，其中所述各环可以任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、C2-C6-链烯基氧基、C2-C6-炔基氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-酰基氨基和C1-6-酰基C1-6-烷基氨基的基团取代；
Z是O或N(R18)；
列表1选自羟基、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔基氧基、卤素、C1-6-烷基羰基、羧基、C1-6-烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基氨基羰基、二-C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基、C1-6-烷基磺酰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基硫基(C1-6-alkylsulfanyl)、C1-6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基和二-C1-6-烷基氨基磺酰基，其中上述烃基团各自可以任选被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基或氰基取代；
R26表示H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基或二C1-6-烷基氨基；
R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R24和R25独立地是H或C1-6-烷基；
m和n独立地是0、1、2或3；且m+n＝2或3；
p是0、1或2；并且其中
烷基或亚烷基是指1至20个碳原子的直链、支链和/或环状的烃。具有1至5个碳的烷基被称为“低级烷基”，实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基和异丁基。
环烷基或亚环烷基表示3-14元的单环或二环的碳环，其中所述单环或所述二环的一个环是饱和的或部分不饱和的，并且可以任选进一步包含-C(O)-环成员，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(＝O)、-N(R20)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R20是H或C1-6-烷基，q是0-1且r是0-2；
芳基或亚芳基表示6-14元的单环或二环的碳环，其中所述单环或所述二环的一个环是芳族的，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(O)、-N(R19)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R19是H或C1-6-烷基，q是0-1且r是0-2；
杂芳基或亚杂芳基表示5-14元的单环或二环，其中所述单环或所述二环的一个环是包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子或者(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子的芳族基团，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(O)、-N(R21)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R21是H或C1-6-烷基、q是0-1且r是0-2；且
杂环烷基或亚杂环烷基表示3-14元的单环或二环，其中所述单环或所述二环的一个环是包含1或2个选自-N(R22)-、-O-和-S(O)r-的环成员并且可以任选进一步包含-C(O)-环成员的饱和的或部分不饱和的基团，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(＝O)、-N(R23)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R22或R23是H或C1-6-烷基，q是0-1且r是0-2。
可以将本发明式(I)的下面的具体实施方案合并入式(I)的定义中并且可以以任何数目的合适方式组合。
在一个实施方案中，X表示-N(H)-。
在另一个实施方案中，R1表示任选被取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1上的任选的取代基表示1至3个独立地选自卤素例如氟、溴或碘、C1-6-烷基例如乙基、C2-6-炔基例如乙炔基、C1-6-卤代烷基例如三氟甲基和C1-6-烷硫基例如甲硫基(thiomethyl)的基团。
在另一个实施方案中，R1表示在2位、4位和任选6-位、合适地在2位和4位被取代的苯基。在一个进一步的实施方案中，R1表示2-氟和4-溴取代的苯基，或4-碘-2-氟苯基，或碘、三氟甲基、甲硫基、乙炔基或乙基的2-和4-取代的任意组合。
在一个实施方案中，-D-表示选自-C(O)-、-CO2-、C(O)N(H)O-、-C(O)N(C1-6-烷基)O-、-C(O)N(H)-和-C(O)N(C1-6-烷基)-的基团。
在一个实施方案中，-E-表示5-元亚杂芳基或5-元亚杂环烷基。在一个进一步的实施方案中，E表示选自以下的环：
Figure BDA0000119795060000051
在另一个实施方案中，在Y表示-D-E-的情况下，-D-可以表示-C(O)N(H)-，-E-可以表示任选被取代的环烷基例如环戊基或任选被取代的杂芳基例如噻唑。
在另一个实施方案中，在Y表示-E-D-的情况下，-E-可以表示任选被取代的杂芳基例如
Figure BDA0000119795060000052
二唑，-D-可以表示-C(O)N(H)-。
在另一个实施方案中，Y表示基团-D-或-E-。
在另一个实施方案中，R7表示H、C1-6-烷基例如甲基或乙基、被取代的C1-6-烷基例如被1至3个基团、在另一个实施方案中被一至两个基团取代，所述基团选自羟基(包括二-羟基)、C1-6-烷氧基例如甲氧基、C2-C6-链烯基氧基例如乙烯基氧基、二-C1-6-烷基氨基例如二甲基氨基、C1-6-酰基氨基例如乙酰基氨基和任选被取代的单环的环烷基例如环丙基。
在另一个实施方案中，R7表示H、甲基、乙基、环丙基甲基、2-羟基乙基、2-乙烯基氧基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、乙酰基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基或2，3-二羟基丙基。
在另一个实施方案中，R2表示-CO2H、COH、-CO2Et、C(O)N(H或CH3)OR7a，其中R7a表示甲基、乙基、环丙基甲基、2-乙烯基氧基乙基、2-羟基乙基和2，3-二羟基丙基、-C(O)N(H或CH3)R7b，其中R7b表示H、甲基、乙基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、乙酰基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、环戊基或2-噻唑基，或者R2表示
Figure BDA0000119795060000061
二唑基氨基。
在另一个实施方案中，本发明包括其中R2表示CONHOR7a的式I化合物，其中R7a表示环丙基甲基或2-羟基乙基。
在另一个实施方案中，m和n均是1，或者m和n中的一个是1，另一个是2。
在另一个实施方案中，R3和R4表示H。
在另一个实施方案中，R5表示H、卤素例如氟或氯、C1-3烷氧基例如甲氧基或乙氧基、-SC1-3烷基例如SCH3或C1-3烷基例如甲基或乙基。在一个进一步的实施方案中，R5是氟。在一个进一步的实施方案中，R5是甲基。
在另一个实施方案中，Z表示O。
在另一个实施方案中，芳基或亚芳基分别表示任选被取代的苯基或亚苯基。
在另一个实施方案中，环烷基或亚环烷基表示任选被取代的3-7元的饱和的单环的碳环，例如环丙基或环戊基。
在另一个实施方案中，杂芳基或亚杂芳基表示任选被取代的5-6元的单环的芳族基团，其包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子或者(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子，例如四唑基、噻唑基或
Figure BDA0000119795060000062
二唑基。
在另一个实施方案中，杂环烷基或亚杂环烷基表示包含1或2个选自-N(R22)-、-O-和-S(O)r-的环成员的任选被取代的5-6元的饱和的单环。
在本发明的另外一个实施方案中，所述化合物形成选自酸加成盐和碱加成盐的药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明包括包含式I或Id的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明包括包含式I或Id的化合物和第二种活性剂以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明包括式Id的化合物：
及其盐，其中
Rd1表示H、卤素、C1-3-烷基或C1-3-卤代烷基；
Rd2表示H、氰基或基团-Y-Rd5；
Rd3和Rd4独立地表示羟基、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔基氧基、卤素、C1-6-烷基羰基、羧基、C1-6-烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基氨基羰基、二-C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基、C1-6-烷基磺酰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基硫基、C1-6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基和二-C1-6-烷基氨基磺酰基，其中上述烃基团各自可以任选被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基或氰基取代；
Y表示选自-D-、-E-、-D-E-或-E-D-的基团；
D表示选自-N(Rd8)-、-CO-、-CO2-、-SO-、-SO2-、CON(Rd9)O-、-CON(Rd10)-、-N(Rd11)SO2-、-N(Rd12)So2NRd13-、-SO2N(Rd14)-、-N(Rd15)CO-、-N(Rd16)CON(Rd17)-、-N(Rd18)CO-或-C(＝NH)N(Rd19)-的基团；
E表示单环的亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基，其中所述各环任选被一个或多个独立地选自本文所定义的列表1的基团取代；
Rd5表示H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中当不是H时，Rd5任选被1至3个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、C2-C6-链烯基氧基、C2-C6-炔基氧基、C1-6-烷硫基、C1-6卤代烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、C1-6酰基C1-6烷基氨基、单环的环烷基或单环的杂环烷基的基团取代，其中所述各环可以任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、C2-C6-链烯基氧基、C2-C6-炔基氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-酰基氨基和C1-6-酰基C1-6-烷基氨基的基团取代；
Rd6和Rd7独立地表示羟基、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔基氧基、卤素、C1-6-烷基羰基、羧基、C1-6-烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基氨基羰基、二-C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基、C1-6-烷基磺酰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基硫基、C1-6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基和二-C1-6-烷基氨基磺酰基，其中上述烃基团各自可以任选被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基或氰基取代；
j和g独立地表示0、1、2或3；且
Rd8、Rd9、Rd10、Rd11、Rd12、Rd13、Rd14、Rd15、Rd16、Rd17、Rd18和Rd19独立地是H或C1-6-烷基。
在一个实施方案中，j和g独立地是0、1、2或3，且j+g＝2、3或4。在另一个实施方案中，j是0、1或2，g是1、2或3。在另一个实施方案中，j是0，g是0、1或2。
在涉及式(I)和(Id)时，含有所需碳原子数的烷基、链烯基、炔基和烷氧基可以是无支链的或支链的。烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基和叔-丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。
“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘。
C1-6-卤代烷基是指被至多7个卤素基团例如氟基团取代的烷基。例如，在取代基是氟的情况下，常见的卤代烷基有三氟烷基、2，2，2-三氟乙基或2，2，2，1，1-五氟乙基。
术语“链烯基”是指衍生自具有至少一个碳-碳双键的烃的单价基团。术语“C2-C6-链烯基”是指衍生自具有2至6个碳原子并包含至少一个碳-碳双键的烃的单价基团。
术语“炔基”是指衍生自具有至少碳-碳三键的烃的单价基团。术语“C2-C6-炔基”是指衍生自具有2至6个碳原子并包含至少一个碳-碳三键的烃的单价基团。
术语“烷氧基”是指其中烷基与氧相连的基团，其中烷基如前面所定义。
应当理解的是，术语C(O)是指-C＝O基团，不论其是酮、醛或酸，还是酸衍生物。类似地，S(O)是指-S＝O基团。
式(I)中所定义的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
式(I)中所定义的芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
式I中所定义的杂环烷基的实例包括[1，3]二氧戊环、[1，4]二
Figure BDA0000119795060000091
烷、环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂基、氧杂
Figure BDA0000119795060000093
基(oxapinyl)、氧杂氮杂
Figure BDA0000119795060000094
基(oxazepinyl)和二氮杂
Figure BDA0000119795060000095
基。
式(I)中所定义的单环杂芳基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA0000119795060000096
唑基、异
Figure BDA0000119795060000097
唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、
Figure BDA0000119795060000098
二唑基、噻二唑基和四唑基。二环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、二氢吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基和喹啉基。
在本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文有不同的需要，否则措辞“包含”或其变型“包括”应被理解为表示包括所述的整数或步骤或整数或步骤的组，但是不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。
在本发明的另外一个实施方案中，所述化合物是立体异构体或互变异构体。
本发明的合适的单个化合物选自：
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基-甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸二甲基酰胺；
7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸甲氧基酰胺；
7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酰胺；
7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸乙氧基酰胺；
7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸(2-羟基乙基)酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪8-甲酸甲基酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-乙基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲醛；
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸乙酯；
2-(4-溴-2-氟-苯基-氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸；
2-(4-溴-2-氟-苯基-氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸-环丙基-甲氧基酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸-(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸甲氧基酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸乙氧基酰胺；
7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基乙氧基)酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙酰基氨基-乙基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环戊基酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙基酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺；
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺；
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸噻唑-2-基酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸二甲基酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙酰基氨基-乙基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；
6-氟-7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
6-氟-7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
6-氟-7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-[5-(2-羟基-乙基氨基)-[1，3，4]
Figure BDA0000119795060000131
二唑-2-基]-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-8-(3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮盐酸盐；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-8-(3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-N，N-二甲基-氨基-磺酰胺；
2，3-二羟基-丙烷-氨基-磺酸-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基氨磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
2-羟基甲基-吡咯烷-1-磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-丁-3-烯基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-烯丙基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-(2，3-二羟基-丙酰基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(2-羟基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯；
7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲醛肟；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-(3-羟基-3-吡啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-甲磺酰基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省(as-indacene)-2，5-二酮；
环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-4-氟-苯磺酰胺；
[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-氨基甲酸叔-丁基酯；
环己烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺；
N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-N，N-二甲基氨基磺酰胺；
5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丁基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-羟基-2-甲基-丙氧基)-酰胺；
1-(2，3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
1-(2，3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
1-(2，3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丁基甲氧基-酰胺；
1-(2，3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；和
环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺，或其药学上可接受的盐。
式I和Id所表示的许多化合物能形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸的盐，所述无机酸例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸的盐，所述有机酸例如脂族单羧酸如甲酸、乙酸、丙酸和丁酸、脂族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、二羧酸如马来酸或琥珀酸、芳族羧酸如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳族羟基酸如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸和磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以通过已知的成盐操作由式I和Id的化合物来制备。
含有酸性基团例如羧基的式I和Id的化合物也能与碱、特别是药学上可接受的碱如本领域公知的那些碱形成盐；合适的该类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱如乙醇胺、苄胺或吡啶形成的盐。这些盐可以通过已知的成盐操作由式I和Id的化合物来制备。
在这些化合物中，在存在不对称碳原子的情况下，化合物以各光学活性异构形式或其混合物、例如外消旋混合物或非对映体混合物形式存在。本发明包括各个光学活性的R和S异构体以及其混合物，例如外消旋混合物或非对映体混合物。
本发明包括其中一个或多个原子被具有相同原子数、但具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换的所有药学上可接受的同位素标记的式(I)和(Id)的化合物。
适于包括在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，如2H和3H；碳的同位素，如11C、13C和14C；氯的同位素，如36Cl；氟的同位素，如18F；碘的同位素，如123I和125I；氮的同位素，如13N和15N；氧的同位素，如15O、17O和18O；磷的同位素，如32P；和硫的同位素，如35S。
替换为较重的同位素如氘、即2H可提供某些治疗优势，这是由于代谢稳定性更高，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，因此在某些情况中可能是优选的。
同位素标记的式(I)和(Id)的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备部分所述的方法类似的方法用适宜的同位素标记的试剂代替之前所用的非标记的试剂来制备。
另一方面，本发明提供了制备式(I)和(Id)化合物的方法。下面详细描述的流程给出了合成式(I)和(Id)的化合物的通过流程。应当意识到的是，这些流程中的罗马数字所对应的化合物并不对应于所要求保护的化合物的罗马数字。
流程1.
式II的化合物可以用J.Org.Chem.，1995，60，2912和Tetrahedron，2002，58，2821中所述的已经公开的方法来制备。
式II的化合物可以通过与卤化剂如三溴氧化磷(phosphorusoxybromide)在不加入其它物质的情况下或者在合适的溶剂如甲苯中在室温至140℃的温度下反应而被转化成式III的化合物。
或者，可以使式II的化合物与九氟丁烷磺酰氟在存在碱如二异丙基乙基胺和催化剂如N，N-二甲基-4-氨基吡啶的情况下在溶剂如二氯甲烷中在室温下反应，或者与N-苯基三氟甲磺酰胺在存在碱如二异丙基乙基胺的情况下在合适的溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中在室温至溶剂的回流温度的温度下反应。此外，可以将式II的化合物用三氟甲磺酸酐在存在碱如吡啶的情况下在溶剂如二氯甲烷中在-20℃至环境温度的温度下处理。
式IV的化合物可以通过使用Buchwald-Hartwig C-N/S/O偶联条件与适宜的苯胺或苯酚或苯硫酚反应由式III的化合物获得。所述Buchwald-Hartwig反应可以在存在催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯、碱如磷酸钾、叔-丁醇钠、1.8-二氮杂二环[5.4.1]十一碳-7-烯(1.8-Diazobicyclo[5.4.1]undec-7-ene)或碳酸铯、配体如9，9’-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)-呫吨、2，2’-双(二苯基膦基)-1-1’-联萘、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2’，6’-(二甲氧基)联苯或三丁基膦的情况下在合适的溶剂如甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二烷中在室温至溶剂的回流温度的温度下或者在微波辐射下在70℃至150℃的温度下进行。
式V的化合物可以由式IV的化合物通过与碱如氢氧化钠在质子溶剂如乙醇或甲醇中在室温至溶剂的回流温度的温度下反应来获得。
可以将式V的化合物用官能化的羟胺或胺和合适的偶联剂如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并-***-1-基)-N，N，N’，N’-四-甲基脲盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺或N，N-二环己基碳二亚胺在存在N-羟基苯并***以及合适的碱如二异丙基乙基胺或三乙胺的情况下在质子溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中在0℃至室温的温度下处理，获得式VI的化合物。或者，式VI的化合物可以直接由式IV的化合物通过与胺或羟胺在存在路易斯酸如三甲基铝的情况下在溶剂如二氯甲烷中在室温至溶剂的回流温度的温度下反应来获得。
流程2
流程2.
Figure BDA0000119795060000191
可以通过使用试剂如[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮
Figure BDA0000119795060000192
(diazonia)二环[2.2.2]辛烷-双(四氟硼酸盐)]在合适的溶剂如乙腈中在室温至70℃的温度下进行亲电卤化而将式III的化合物转化成式VII的化合物。
可以用如制备式IV化合物所述的条件(流程1)将式VII的化合物转化成式VIII的化合物。可以用如制备式V化合物所述的条件(流程1)将式VIII的化合物转化成式IX的化合物。可以用如制备式VI化合物所述的条件(流程1)将式IX的化合物转化成式X的化合物。
或者，式X的化合物可以直接由式VIII的化合物通过用如制备式VI化合物所述的条件(流程1)与胺或羟胺反应来获得。
流程3.
Figure BDA0000119795060000201
式XI的化合物可以通过将式II的化合物与碱如NaH和烷化剂如碘代甲烷或卤化剂如deoxyfluor、NCS、NBS、NIS在合适的溶剂如THF或DMF中在室温至100℃的温度下反应由式II的化合物制备。可以用与制备式II化合物所述的条件相同的条件(流程1)将式XI的化合物转化成式VII的化合物。
流程4.
Figure BDA0000119795060000202
式XII的化合物可以由式VII的化合物通过与碱如氢氧化钠或氢氧化锂在质子溶剂如乙醇或甲醇中在室温至溶剂的回流温度的温度下反应来获得。
然后，可以用SNAR反应将式XII的化合物转化成式IX的化合物。所述SNAR反应在合适的溶剂如THF中用酰胺碱如LDA、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS在适宜的温度、典型地为-78℃至室温的温度下进行。
可以用与制备式VI化合物所述的条件相同的条件(流程1)将式IX的化合物转化成式X的化合物。
流程5.
Figure BDA0000119795060000211
可以通过使用试剂如EDCI或PyBOP在存在HOBt的情况下在合适的有机溶剂如DMF、THF或二氯甲烷中进行标准偶联操作用肼将式IX的化合物转化成式XIII的化合物。
然后，可以用羰基二咪唑、光气或光气等价物在合适的有机溶剂如DMF、甲苯或二氯甲烷中将式XIII的化合物转化成式XIV的化合物。
式XV的化合物可以由式XIV的化合物通过加入适宜的胺、然后用三苯基膦、三乙胺和CCl4在二氯甲烷中将中间体酰肼再环化来获得。
流程6.
Figure BDA0000119795060000221
式XVI的醛和酮可以由式IX的酸用标准方法制备，如将酸转化成相应的Weinreb酰胺，然后用适宜的有机金属试剂处理。
式XVII的
Figure BDA0000119795060000222
二唑可以通过将各偕胺肟酰化、然后脱水环化来制备。
式XVIII的酰叠氮可以由通式IX的化合物经由酰卤、例如酰氯用标准条件来制备。然后可以经由库尔提斯重排将式XVIII的化合物转化成通式XIX的化合物。按照标准方法，将式IX的酸转化成相应的酰胺，然后将酰胺脱水，得到相应的式XX的腈。可以用叠氮基三甲基硅烷或NaN3在合适的非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在室温至100℃的温度下处理式XX的化合物，得到式XXI的化合物。
可以用下面的试验操作来证明式I和Id的化合物的抑制性质：
用BRAF-MEK-ERK级联测定来评价这些化合物作为MAP激酶通路抑制剂的效果。用由Upstate获得的重组人活化BRAF(V599E)激酶(目录号14-557)、人全长无活性MEK1激酶(目录号14-706)和人全长无活性MAP激酶2/ERK2(目录号14-536)建立酶级联测定。用TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)检测技术进行读数。测定缓冲液在384孔格式中含有50mMTris pH 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、0.01％吐温20、0.1nM活化的BRAF、2nM无活性的MEK1、10nM无活性的ERK2、100μM ATP和500nM长链生物素-肽底物(LCB-FFKNIVTPRTPPP)。90分钟后用10mM EDTA和Lance检测混合物(2nM Eu-标记的磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体(目录号AD0176-Perkin Elmer)停止激酶反应，加入20nM SA-APC(目录号CR130-100-Perkin Elmer)。在Victor3V荧光计上以50μs延迟时间读取TR-FRET信号(在340nm下激发，在615nm和665nm下发射)。用665nm与615nm下的读数比对数据进行计算。在该测定中DMSO的终浓度是2.5％。在存在试验化合物的情况下将酶预孵育45分钟，在10μM浓度下对化合物进行筛选。
使用用于S形剂量响应(可变斜率)的非线性回归曲线拟合用由GraphPad Prism软件Version 4(San Diego，California，USA)产生的10个点的剂量响应曲线测定每个化合物的IC50。
用由Upstate获得的活化的MAP激酶2/ERK2(目录号14-550)建立体外MAP激酶测定。用TR-FRET检测技术进行读数。
测定缓冲液在384孔格式中含有50mM Tris pH 7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、0.01％吐温20、1nM活化的ERK2、100μM ATP和500nM长链生物素-肽底物(LCB-FFKNIVTPRTPPP)。90分钟后，用10mMEDTA和Lance检测混合物(2nM Eu-标记的磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体(目录号AD0176-Perkin Elmer)停止激酶反应，加入20nM SA-APC(目录号CR130-100-Perkin Elmer)。在Victor3V荧光计上以50μs延迟时间读取TR-FRET信号(在340nm下激发，在615nm和665nm下发射)。用665nm与615nm下的读数比对数据进行计算。在该测定中DMSO的终浓度为2.5％。在存在试验化合物的情况下将酶预孵育45分钟，在10μM浓度下对化合物进行筛选。
用由Upstate获得的重组人活化BRAF(V599E)激酶(目录号14-557)和激酶死MEK1(K97R)(目录号14-737)将放射性滤器结合测定标准化。用50mM Tris pH 7.5，10mM MgCl2，1mM DTT，100mM蔗糖，100μM原矾酸钠，5μM ATP和2μCi[γ32P]ATP和500mg MEK1激酶死底物的最终测定缓冲液条件测量BRAF(V599E)的P32向MEK1(K97R)中的掺入。120分钟后，用8N HCl(盐酸)和1mM ATP停止酶反应。将溶液点样到P81滤纸上，用0.75％正磷酸洗涤4次，最后用丙酮洗涤。在Micro-beta Trilux闪烁计数器中对干燥的P81滤纸进行读数。在该测定中DMSO的终浓度为1％。在存在试验化合物的情况下将酶预孵育45分钟，在10μM浓度下对化合物进行筛选。
在Han，Shulin等人，Bioorganic & MediCinal Chemistry Letters(2005)15，5467-5473中和Yeh等人，Clin Cancer Res(2007)13(5)，1576-1583中对上述这些测定进行了充分的详细描述。
在96孔板格式中用XTT建立A375细胞的细胞生存力测定。
XTT是一种黄色的四唑
Figure BDA0000119795060000241
盐，其被代谢活性细胞的线粒体裂解成一种橙色的甲
Figure BDA0000119795060000242
该操作使得可在微量滴定板中迅速进行测定，给出可重现的敏感的结果。
使A375细胞在含有10％ FBS和1mM丙酮酸钠的DMEM培养基中生长。将细胞用胰蛋白酶处理，以1000个细胞/孔进行接种。在使细胞粘附过夜后，向孔中以下面的终浓度加入化合物：10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.001和0.0001μM。对于每个浓度，一式三份地进行测定。DMSO浓度被保持在0.5％/孔。在加入化合物后三天，进行XTT测定。将孔用PBS洗涤一次。向每个孔中加入100μL无酚红或FBS的DMEM培养基。制备每5ml含有1mg/ml XTT和100μL PMS的XTT工作溶液(储备液浓度为0.383mg/ml)。向每个孔中加入50μL该XTT工作溶液。用Spectramax190(Molecular Devices)在465nm下读取板的吸光度。将由仅具有培养基和XTT而没有细胞的孔获得的吸光度作为空白并从所有孔的读数中减去该空白。
在将得自仅用DMSO处理的孔的减去空白的值作为100％生存的情况下，计算生存力百分比。用Graphpad Prism、使用用于S形剂量响应(可变斜率)的非线性回归曲线拟合计算GI50值。
在Scudiero等人，Cancer Research(1988)48，4827-4833；Weislow等人，J.Natl.Cancer Institute，(1989)81，577-586中；和Roehm等人，J.Immunol.Methods[1991]142：257-265中对细胞生存力测定有进一步的描述。
本发明的化合物可用于预防和治疗与MEK活动过度(hyperactivity)有关的疾病或病症以及由Raf/Ras/Mek通路调节的疾病或病症。
因此，作为另一个方面，本发明涉及治疗与MEK活动过度有关的疾病或病症或由MEK级联调节的疾病或病症的方法，其包括施用有效治疗量的式(I)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐。
作为另一个方面，本发明涉及治疗增殖性疾病如癌症的方法，其包括施用有效量的式(I)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐。
癌症的实例包括但不限于：血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂瘤、畸胎瘤；支气管癌、鳞状细胞癌、未分化小细胞癌(undifferentiated small cell carcinoma)、未分化大细胞癌(undifferentiated large cell carcinoma)、细支气管肺泡癌(细支气管癌)、支气管腺瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤(chondromatous hanlartoma)、间皮瘤(inesothelioma)、食管鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、平滑肌肉瘤、导管腺癌(ductal adenocarcinoma)、胰岛素瘤、胰升糖素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤、胃和小肠类癌瘤、腺癌、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、管状腺瘤、绒毛状腺瘤(villous adenoma)、错构瘤、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤、白血病、膀胱和尿道鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、teratocareinoma、绒膜癌、***癌、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、骨原性肉瘤(骨肉瘤)、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤、骨瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎、脑膜瘤、meningiosarcoma、神经胶质瘤病、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤(congenital tumor)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、子宫内膜癌、***、肿瘤前宫颈非典型增生(pre-tumorcervical dysplasia)、卵巢癌、浆液囊性腺癌、粘液囊性腺癌、粒膜细胞瘤、塞-莱细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤、上皮内癌、腺癌、黑素瘤)、***透明细胞癌、葡萄簇状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌(fallopian tubecarcinoma)、急性和慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblastic leukemia)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocyticleukemia)、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、基底细胞癌、痣、发育不良痣、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病和神经母细胞瘤。
本发明的化合物还可用于治疗与MEK活动过度有关的其它疾病或病症。因此，作为另一个方面，本发明涉及治疗选自以下的病症的方法：异种移植物(cellos)、皮肤、四肢、器官或骨髓移植物)排斥；骨关节炎；类风湿性关节炎；囊性纤维化；糖尿病并发症(包括糖尿病性视网膜病变和糖尿病肾病)；肝肿大；心肥大；中风(如急性病灶缺血性卒中(acute focal ischemicstroke)和全脑缺血)；心力衰竭；败血症性休克；哮喘；慢性阻塞性肺疾病；阿尔茨海默病；和慢性或神经性疼痛。
就本发明的目的而言，术语“慢性疼痛”包括但不限于特发性疼痛(idiopathic pain)以及与慢性酒精中毒、维生素缺乏、***或甲状腺功能减退症有关的疼痛。慢性疼痛与多种情况相关，所述情况包括但不限于炎症和手术后疼痛。
本文所用的术语“神经性疼痛”与多种情况相关，所述情况包括但不限于炎症、手术后疼痛、幻肢痛、灼烧痛、痛风、三叉神经痛、急性疱疹性疼痛和疱疹后疼痛(postherpetic pain)、灼痛、糖尿病性神经病、丛撕裂(plexus avulsion)、神经瘤、脉管炎、病毒感染、挤压伤、压迫性损伤、组织损伤、截肢和外周神经***与中枢神经***之间的神经损伤。
本发明的化合物还可作为抗病毒剂用于治疗病毒感染如HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、人***状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV]和E-B病毒(EBV)。
本发明的化合物还可用于治疗再狭窄、银屑病、变应性接触性皮炎、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化和炎性肠病例如克隆病和溃疡性结肠炎。
本发明的MEK抑制剂可以与另一种药理学活性化合物或者与两种或更多种其它药理学活性化合物、特别是用于治疗癌症的化合物组合使用。例如，上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种选自以下的物质组合用于同时、相继或分别施用：化疗剂，例如有丝***抑制剂如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春烯碱或长春氟宁，和其它抗癌剂，例如顺铂、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1H，3H)-嘧啶二酮(5FU)、氟他胺或吉西他滨。
所述组合可在治疗中提供显著的优点，包括协同活性。
式(I)或(Id)的化合物还可有利地与其它抗增殖化合物组合使用。所述抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗***药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，如LBH589；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂，如RAD001；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向于、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂(gonadorelin agonist)；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；二膦酸盐；生物反应调节物；抗增殖抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物，如PKC412；Hsp90抑制剂如17-AAG(17-烯丙基氨基-格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(得自ConformaTherapeutics)和AUY922；替莫唑胺(TEMODAL)；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，如得自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921或者得自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；PI3K抑制剂，如BEZ235；RAF抑制剂，如RAF265；EDG结合剂、抗白血病化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、抗增殖抗体或其它化疗化合物。此外，作为替代选择地或者另外地，它们可以与其它肿瘤治疗方法组合使用，所述治疗方法包括手术、电离放射、光动力学疗法、植入剂例如含有皮质类固醇、激素的植入物，或者它们可以用作放射增敏剂。此外，在抗炎和/或抗增殖治疗中，还包括与抗炎药的组合。还可以与抗组胺药物、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂组合。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制***生成、即底物雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和***转化的化合物。该术语包括但不限于类固醇，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，和特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如***肿瘤。
本文所用的术语“抗***药”涉及在***受体水平上拮抗***作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者其可以例如以其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含为抗***药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗***受体阳性肿瘤，例如***肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能抑制雄性激素生物作用的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如如US 4,636,505中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，可以例如以其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“拓扑异构体I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以例如以其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标VM 26-BRISTOL市售的形式施用。多柔比星可以例如以其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以例如以其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。
术语“微管活性化合物”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱，尤其是硫酸长春碱、长春新碱，尤其硫酸长春新碱和长春烯碱；淅皮海绵内酯；秋水仙碱；和埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式、例如以TAXOL市售的形式施用。多西他赛可以例如以其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春碱可以例如以其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。淅皮海绵内酯可以例如如US 5,010,099中所公开的那样得到。还包括WO 98/10121、US6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。这包括化合物如丁酸钠、WO 02/22577中公开的LDH589，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。其还尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、MS275、FK228(以前的FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]-甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，或其药学上可接受的盐。
术语“抗肿瘤的抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化化合物如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以例如以其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物”；或者“靶向于/降低蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物”；或者“其它抗血管生成的化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如：
a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向于、降低或抑制***受体I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，如WO 02/092599中所公开的那些化合物；或者靶向于IGF-I受体或其生长因子的胞外域的抗体；
d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；
e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶、即C-kit受体酪氨酸激酶-(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物的活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；得自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；
i)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)成员和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如WO 00/09495中所公开的那些；FTI；BEZ235(一种P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
j)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin优选是低分子量(mw＜1500)化合物，或其药学上可接受的盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自以下的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；TyrphostinAG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；
k)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为均-或杂-二聚物的形式)或它们的突变体的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是一般性地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO97/49688、WO 97/38983，以及尤其是WO 96/30347(例如被称为CP358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(Herceptin)、西妥昔单抗(Erbitux)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和
l)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或者靶向于c-Met的胞外域或与HGF结合的抗体。
其它抗血管生成的化合物包括具有其它活性机理、例如与蛋白或脂质激酶抑制作用无关的机理的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸或生育酚或生育三烯酚。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸、芦米考昔。
本文所用的术语“二膦酸盐”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司(Rapamune)、依维莫司
Figure BDA0000119795060000331
CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物反应调节物”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素。
本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如比格麦德(bengamide)或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如硼替佐米(Velcade)和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP抑制剂”)包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-***呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、TKI258、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由遍在蛋白蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)-格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素有关的化合物，和根赤壳菌素。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(Herceptin)、曲妥单抗-DM1、爱必妥、贝伐珠单抗(Avastin)、利妥昔单抗(Rituxanr)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。特别地，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
术语“抗白血病的化合物”包括例如Ara-C-嘧啶类似物，它是脱氧胞苷的2-α-羟基核糖(***糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
本文所用的促生长素抑制素受体拮抗剂是指靶向于、降低或抑制促生长素抑制素受体的化合物如奥曲肽和SOM230(帕瑞肽)。
损害肿瘤细胞的方法是指例如电离放射等方法。上下文中所提到的术语“电离放射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式出现的电离放射。电离放射在放射疗法中提供，但是不限于此，并且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principlesand Practice of Oncology，Devita等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
本文所用的术语“EDG结合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如FTY720。
术语“核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C组合用于对抗ALL)和/或喷司他丁。核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提到的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中所公开的化合物。
还包括特别是WO98/35958中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，例如琥珀酸盐，或者WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0 769 947中公开的那些；下列文献中所述的那些：Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci U S A，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO00/37502和WO94/10202；O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)中所述的ANGIOSTATIN；O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)中所述的ENDOSTATIN；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐珠单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐珠单抗(Avastin)。
本文所用的“光动力学疗法”是指采用某些被称为光敏化合物的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力学疗法的实例包括用例如VISUDYNE和卟吩姆钠等化合物进行的治疗。
本文所用的抑制血管的类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和***。
含有皮质类固醇的植入物是指例如氟轻松、***等化合物。
“其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节物、优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物(miscellaneous compounds)或具有其它作用机理或作用机理未知的化合物。
通过代码号、通用名或商品名而被识别的活性化合物的结构可以从标准目录“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或从数据库例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)中获得。
本公开物中对参考文献的引用均不应理解为承认所引用的参考文献是将对本发明的专利性有消极影响的现有技术。
本发明的化合物还可以与一种或多种其它合适的活性剂组合用于同时、分别或相继施用，所述其它合适的活性剂选自：抗IL-1物质，例如：阿那白滞素；抗细胞因子和抗细胞因子受体的物质，例如抗IL-6 R Ab、抗IL-15Ab、抗IL-17Ab、抗IL-12Ab；B-细胞和T-细胞调节药，例如抗CD20Ab；CTL4-Ig、减轻疾病的抗风湿剂(DMARD)，例如甲氨蝶呤、来氟米特(leflunamide)、柳氮磺吡啶；金盐、青霉胺、羟氯喹和氯喹、硫唑嘌呤、糖皮质类固醇和非甾体抗炎药(NSAID)，例如环加氧酶抑制剂、选择性COX-2抑制剂、调节免疫细胞迁移的物质，例如趋化因子受体拮抗剂、粘着分子调节剂，例如LFA-1、VLA-4的抑制剂。
本发明还涉及包含式I或Id的化合物或其前体药物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在本发明的另外一个实施方案中，所述前体药物选自包含酯和水合物的组。
术语“前体药物”还包括当所述前体药物被施用于哺乳动物个体时在体内释放出本发明的活性化合物的任何共价结合的载体。可以通过以所进行的修饰可以以常规处理裂解或在体内裂解成本发明的母体化合物的方式对本发明的化合物中存在的官能团进行修饰来制备本发明的化合物的前体药物。
在本发明的另外一个实施方案中，所述赋形剂选自包含粘合剂、抗粘剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂和甜味剂或其组合的组。
在本发明的另外一个实施方案中，组合物被配制成选自包含以下剂型的组的各种剂型：片剂、糖锭剂(troches)、锭剂(lozenges)、水性或油性混悬剂、软膏剂、贴剂、凝胶剂、洗剂、洁牙剂(dentifrice)、胶囊剂、乳剂、乳膏剂、喷雾剂、滴剂、可分散的粉末或颗粒、位于硬或软明胶胶囊中的乳剂、糖浆剂和酏剂。
实施本发明时所用的本发明的活性剂的剂量当然将根据例如所治疗的具体病症、所需的效果和施用方式而变化。一般而言，用于口服施用的合适的日剂量在0.1至10mg/kg级别。
通过下面的非限制性实施例对本发明进行了进一步说明，其中使用了下列缩写：
TEA：三乙胺
DPPA：叠氮基磷酸二苯酯
LDA：二异丙基氨基锂
EDCI：1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
HOBt：1-羟基苯并***
Selectfluor：1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮
Figure BDA0000119795060000381
二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)
戴斯-马丁过碘烷(Dess-martin periodinane)：1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊二烯(benziodoxol)-3(1H)-酮
DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
DMF：二甲基甲酰胺
DIBAL-H：氢化二异丁基铝
EtOH：乙醇
EtOAc：乙酸乙酯
三氟甲磺酸酐：三氟甲烷磺酸酐；
DCM：二氯甲烷；
Pd(OAc)2：乙酸钯；
Cs2CO3：碳酸铯；
BINAP：2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘；
LiOH：氢氧化锂；
EDCI：1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
RT：室温；
TLC：薄层色谱，
NCS：N-氯琥珀酰亚胺，
NBS：N-溴琥珀酰胺，
NIS：N-碘琥珀酰亚胺，
LiHMDS：(三甲基硅烷基)氨基锂，
LDA：二异丙基氨基锂，
NaHMDS：双(三甲基硅烷基)氨基钠，
KHMDS：双(三甲基硅烷基)氨基钾，
ByBOP：六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷子基
Figure BDA0000119795060000391
TMS：三甲基硅烷基，
MgCl2：氯化镁，
TBTU：氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BDA0000119795060000392
NMR：核磁共振，
DMSO-d6：氘化二甲基亚砜，
CDCl3：氘化氯仿，
LC-MS：液相色谱-质谱，
HPLC：高压液相色谱或高效液相色谱。
本说明书中所提供的实施例仅是对本发明进行描述，因此不应将它们解释成对本发明范围的限制。
实施例1.
步骤1.
步骤I & II的化合物可以用J.Org.Chem.，1995，60，2912和Tetrahedron，2002，58，2821中描述的已公开的方法制备。
5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯的合成
在氮气气氛下，将吡咯烷-2-酮(85g，1mol)历经2小时滴加到搅拌着的硫酸二甲酯(126g，1mol)溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物倾倒到冰和饱和碳酸钾溶液上，用***萃取(2×500ml)，用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)。在20℃下减压除去有机萃取物，得到73g 5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯粗品，为淡黄色液体。将该化合物不经进一步纯化即用于下一步。标题化合物的NMR光谱与理论相符。
1H NMR(CDCl3，300MHZ)：δ3.80(s，3H)，3.66(t，2H)，2.48(t，2H)，2.08-1.95(m，2H)。
步骤2.
7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000119795060000402
在室温下，将三乙胺加入到5-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡咯(73g，0.73mmol)和3-氧代戊二酸二乙酯(200g，0.99mmol)的混合物中。将所得溶液搅拌5天，之后将反应混合物过滤，得到39g(收率24％)7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯，为白色固体。标题化合物的NMR光谱与理论相符。
1H NMR(CDCl3，300MHZ)：δ11.4(s，1H)，5.80(s，1H)，4.40(q，2H)，4.15(t，2H)，3.50(t，2H)，2.3-2.15(m，2H)，1.40(t，3H)。
步骤3.
5-氧代-7-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000119795060000403
将搅拌着的7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(60mg，0.2mmol)和三乙胺(30mg，0.4mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃。然后，历经20分钟滴加三氟甲磺酸酐(91mg，0.32mmol)，将所得反应混合物在环境温度下在TLC监测(100％EtOAc)下搅拌12小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(4ml)和水(4ml)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，将所得产物用硅胶柱色谱(60-120目)纯化，用15％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到40mg(收率48％)标题化合物。
LC-MS纯度：95％，m/z 356(M+1)。
1H NMR(CDCl3，300MHZ)：δ6.15(s，1H)，4.40(q，2H)，4.20(t，2H)，3.58(t，2H)，2.32-2.2(m，2H)，1.40(t，3H)。
步骤4.
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000119795060000411
将搅拌着的5-氧代-7-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(2.3g，6.4mmol)、2-氟-4-溴-苯胺(1.25g，6.5mmol)、碳酸铯(3.17g，9.7mmol)、BINAP(0.6g，0.97mmol)和Pd(OAc)2(0.15g，0.64mmol)在甲苯(100ml)中的混悬液在80℃下加热16小时。用TLC(9∶1 CHCl3-MeOH v/v)监测反应。将反应混合物用乙酸乙酯(60ml)稀释，过滤。将滤液用水(100ml)洗涤，将水层用乙酸乙酯(30ml)反萃取。将合并的有机萃取物干燥(无水Na2SO4)，浓缩，将粗品用硅胶柱色谱(60-120目)纯化，用0.1-0.5％ MeOH的氯仿溶液洗脱，得到336mg(收率13％)的标题化合物。
LC-MS纯度：98％，m/z 395，397(M+，Br模式)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHZ)：δ9.48(s，1H)，7.70(d，1H)，7.49-7.39(m，2H)，5.32(s，1H)，4.30(q，2H)，3.95(t，2H)，3.48(t，2H)，2.14-2.0(m，2H)，1.30(t，3H)。
实施例2.
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
向7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(280mg，0.71mmol)在THF∶MeOH(4∶1，v/v，6ml)中的溶液中加入1N LiOH水溶液(2ml)。在TLC监测(CHCl3-MeOH，8∶2)下，将所得混合物在室温下搅拌3小时。用10％HCl水溶液将反应混合物的pH调至1，将所得沉淀滤出，用水(20ml)和乙酸乙酯(10ml)洗涤，得到240mg(收率92％)的标题化合物。
LC-MS纯度：96％，m/z 367，369(M+，Br模式)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHZ)：δ13.40(s，1H)，9.90(s，1H)7.70(d，1H)，7.45(s，2H)，5.35(s，1H)，3.95(t，2H)，3.49(t，2H)，2.15-2.0(m，2H)。
实施例3.
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基-甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000422
向搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(140mg，0.38mmol)在10ml干燥DMF中的溶液中加入EDCI(220mg，1.14mmol)和HOBt(160mg，1.14mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后用O-环丙基甲基羟胺(141mg，1.14mmol)和TEA(232mg，1.14mmol)处理。在TLC监测(MeOH-CHCl32∶8，v/v)下，将所得反应混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(25ml)、饱和NaHCO3水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将合并的有机萃取物干燥(无水Na2SO4)，浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(1％MeOH的CHCl3溶液)纯化，以36％的收率得到标题化合物。
LC-MS纯度：97％，m/z 436，438(M+，Br模式)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHZ)：δ11.20(s，1H)，8.25(s，1H)，7.65(d，1H)，7.45-7.3(m，2H)，5.38(s，1H)，3.91(t，2H)，3.72(d，2H)，3.25(t，2H)，2.15-2.0(m，2H)，1.18-1.02(m，1H)，0.6-0.5(m，2H)，0.31-0.25(m，2H)。
实施例4.
7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸甲氧基酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000431
使用与实施例3相同的条件，使7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸(0.2g，0.544mmol)与盐酸甲氧基胺(136mg，1.63mmol)反应，得到粗品产物。用硅胶柱色谱(4％甲醇的CHCl3溶液)、然后用制备型HPLC纯化产物，以16％的收率得到标题化合物。
LC-MS纯度：99.27％，m/z＝396，398.9，(M+Br模式)。
H1 NMR：(DMSO-D6300MHZ)：11.4(s，1H)，8.4(s，1H)，7.7-7.6(m，1H)，7.5-7.3(m，2H)，7.223(t，1H)，5.3(s，1H)，3.9(t，2H)，3.3-3.1(m，4H)，3.0(s，3H)，2.1(t，2H)。
实施例5.
7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000432
使用与实施例3相同的条件，用氯化铵和三乙胺将7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸(0.2g，0.544mmol)转化成标题化合物。在用硅胶柱色谱(5％甲醇的CHCl3溶液)纯化后，以30％的收率得到该试验化合物，为白色固体。
LC-MS纯度：98.74％，m/z＝366，368，(M+Br模式)
H1 NMR：(DMSO-D6300MHZ)：9.0(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.4(t，2H)，5.3(s，1H)，3.9(t，2H)，3.2-3.1(m，2H)，3.0(s，3H)，2.1(t，2H)
实施例6.
7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸乙氧基酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000441
使用与实施例3相同的条件，用盐酸乙氧基胺将7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸(0.2g，0.54mmol)转化成标题化合物。用硅胶柱色谱(5％甲醇的CHCl3溶液)、然后用制备型HPLC纯化产物，以28％的收率得到试验化合物，为白色固体。
LC-MS纯度：99.27％，m/z＝410，412，(M+Br模式)。
H1 NMR：(DMSO-D6300MHZ)：11.4(s，1H)，8.3(s，1H)，7.7-7.5(m，1H)，7.5-7.3(m，2H)，5.3(s，1H)，4.0-3.8(m，4H)，3.4-3.2(m，2H)，2.1(t，2H)，1.2(t，3H)。
实施例7.
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲醛的合成
Figure BDA0000119795060000442
在-78℃下，历经5分钟向在氮气下的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基甲基酰胺(0.1g，0.25mmol)在5ml干燥THF中的溶液中滴加0.76ml(0.76mmol)DIBAH-H(1.0M的***溶液)。将反应混合物在78℃下搅拌4小时，用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥(无水硫酸钠)，浓缩。在用硅胶柱色谱(2％甲醇的CH2Cl2溶液)纯化后，以41％的收率得到标题化合物。
LC-MS纯度：90％，m/z＝350，(M+2Br模式)
HPLC：92％
H1 NMR：(DMSO-D6，300MHZ)：δ10.0(s，1H)，9.56(s，1H)，7.54(d，1H)，7.50(s，2H)，5.35(s，1H)，4.0(t，2H)，3.55(t，2H)，2.4-2.2(m，2H)。
实施例8.
步骤1.
7-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
向7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(500mg，2.2mmol)在POCl3(2g，13.4mmol)中的混悬液中加入TEA(0.226g，2.2mmol)，将反应混合物搅拌14小时。将反应物倾倒到冰水中并用K2CO3水溶液将混合物的pH调至7。将反应混合物用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物干燥(无水Na2SO4)，浓缩。在用硅胶柱色谱(1∶1 EtOAc-己烷，v/v)纯化后，以74％的收率得到标题化合物。
LC-MS纯度：100％，m/z＝242，(M+)
1H NMR(CDCl3，300MHZ)：6.60(s，1H)，4.40(q，2H)，4.12(t，2H)，3.50(t，2H)，2.32-2.19(m，2H)，1.40(t，3H)。
步骤2.
7-氯-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000119795060000452
将7-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(14.5g，0.06mol)和1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮
Figure BDA0000119795060000453
二环[2.2.2]辛烷-双(四氟硼酸盐)(44.7g，0.13mol)在700ml CH3CN中的混合物在搅拌下在80℃下加热5-10分钟；然后除去热源。减压除去挥发性组分，将残余物溶解于水中，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(无水Na2SO4)，浓缩，得到14g粗品产物。在用硅胶柱色谱(40％EtOAc的己烷溶液)纯化后，以33％的收率得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
LC-MS纯度：87％，m/z＝260，(M+)。
步骤3.
7-氯-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060000461
向含有5.2g 7-氯-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(0.02mol)的120ml THF∶MeOH(4∶1，v/v)的溶液中加入30ml 1N LiOH水溶液，将其整体在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物的pH调至1并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(无水Na2SO4)，浓缩，得到粗品产物。用EtOAc研磨，以78％的收率得到标题化合物，为灰色固体。
LC-MS纯度：95％，m/z＝232，(M+)
1H NMR(DMSO-D6，300MHZ)：13.4(s，1H)，s 4.08(t，2H)，3.30(t，2H)，2.18-2.06(m，2H)。
步骤4.
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060000462
在-78℃下，在氮气下，将搅拌着的2-氟-4-碘-苯基胺(6.4g，0.027mol)在60ml THF中的溶液用LDA(4g，0.037mol)处理。20分钟后，加入含有7-氯-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2.5g，0.011mol)的THF(330ml)的溶液。将反应混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后使其温热至环境温度。将反应混合物搅拌3天并减压除去挥发性组分。将残余物在50ml 3NHCl溶液和50ml***之间分配。搅拌15分钟后，收集所得固体，以72％的收率得到标题化合物，为淡棕色固体。
LC-MS纯度：96％，m/z＝433，(M+)
1H NMR(DMSO-D6，300MHZ)：δ13.8-13.6(br s，1H)，9.42(s，1H)，7.62(d，1H)，7.48(d，1H)，6.9-6.8(m，1H)，4.04(t，2H)，3.46(t，2H)，2.18-2.04(m，2H)。
实施例9.
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000471
使用与实施例3相同的条件，将6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(100mg，0.23mmol)、EDCI(133mg，0.69mmol)和HOBt(93mg，0.69mmol)在6ml干燥DMF中的混合物搅拌30分钟，与O-环丙基甲基-羟胺(86mg，0.69mmol)和TEA(70mg，0.69mmol)合并，在用硅胶柱色谱(0-2％MeOH的CHCl3溶液)纯化后，以34％的收率得到标题化合物，为灰色固体。
LC-MS纯度：91％，m/z 500，(M-)
1H NMR(DMSO-D6，300MHZ)：δ11.40(s，1H)，8.08(s，1H)，7.58(d，1H)，7.42(d，1H)，6.86-6.76(m，1H)，4.00(t，2H)，3.52(d，2H)，3.18(t，2H)，2.2-2.0(m，2H)，1.08-0.98(m，1H)，0.57-0.47(m，2H)，0.27-0.19(m，2H)。
实施例10.
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000472
使用如实施例5所述的相同反应条件和试剂，将6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(300mg，0.69mmol)转化成200mg标题化合物粗品。用EtOAc和***研磨，以40％的收率得到该试验化合物，为浅黄色固体。
LC-MS纯度：96％，m/z 432，(M+)
1H NMR(DMSO-D6，300MHZ)：δ8.58(s，1H)，7.75(d，2H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)6.82-6.7(m，1H)，4.02(t，2H)，3.3(t，2H)，2.2-2.08(m，2H)。
实施例11.
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060000481
使用与实施例8，步骤4中所述的那些反应条件和试剂相同的反应条件和试剂，将4-溴-2-氟-苯基胺(925mg，4.8mmol)与7-氯-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(450mg，1.94mol)合并，以60％的收率得到标题化合物，为淡棕色固体。
LC-MS纯度：94％，m/z＝385，387(M+，Br模式)
1H NMR(DMSO-D6，300MHZ)：δ13.9-13.80(br s，1H)，9.44(s，1H)，7.56(d，1H)，7.34(d，1H)，7.18-6.9(m，1H)，4.04(t，2H)，3.48(t，2H)，2.18-2.05(m，2H)。
实施例12.
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000482
使用与实施例9所述的那些反应条件和试剂相同的反应条件和试剂，将7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(100mg，0.25mmol)转化成标题化合物，在用硅胶色谱(0-2％MeOH的CHCl3溶液)处理后，以32％的收率得到标题化合物，为白色固体。
LC-MS纯度：98％，m/z＝454，456(M+，Br模式)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHZ)：δ11.40(s，1H)，8.06(s，1H)，7.54(d，1H)，7.28(d，1H)，7.04-6.94(m，1H)，4.00(t，2H)，3.52(d，2H)，3.20(t，2H)，2.18-2.04(m，2H)，1.08-0.98(m，1H)，0.55-0.45(m，2H)，0.28-0.19(m，2H)。
实施例13.
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000491
使用如实施例5所述的相同反应条件和试剂，将7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(250mg，0.64mmol))转化成140mg标题化合物粗品。用EtOAc和***研磨，以25％的收率得到该试验化合物，为淡黄色固体。
LC-MS纯度：99％，m/z 384，386(M+，Br模式)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHZ)：δ8.58(s，1H)，7.74(d，2H)，7.54(d，1H)，7.29(d，1H)7.0-6.9(m，1H)，4.00(t，2H)，3.3(t，2H)，2.19-2.08(m，2H)。
实施例14.
步骤1.
7-羟基-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成：
Figure BDA0000119795060000492
在0℃下，向在惰性气氛下搅拌着的氢化钠在THF中的混悬液中，滴加7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(7.5g，33.6mmol)在THF中的溶液。使反应混合物温热至环境温度，然后用碘甲烷处理。将所得反应混合物搅拌2天(TLC监测，100％EtOAc)，然后用冰淬灭。减压除去挥发物，将剩余的水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，浓缩。将粗品产物用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯的己烷溶液)处理，以38％的收率得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-D6)：δ11.5(s，1H)，4.3(q，2H)，4.0(t，2H)，3.48(t，2H)，2.1(q，2H)，1.8，(s，3H)，1.3(t，3H)。
步骤-2
6-甲基-5-氧代-7-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000119795060000501
使用与实施例1，步骤3的那些反应条件相同的反应条件，在环境温度下搅拌12小时后，用三氟甲磺酸酐(1.06g，3.79mmol)将7-羟基-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(0.75g，3.16mmol)转化成标题化合物。在用硅胶柱色谱(25％乙酸乙酯的己烷溶液)处理后，以40％的收率得到该试验化合物。
1H NMR(DMSO-D6)：4.40(q，2H)，4.20(t，2H)，3.5(t，2H)，2.3-2.2(m，2H)，2.05(s，3H)，1.35(t，3H)。
步骤3.
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000119795060000502
将搅拌着的含有6-甲基5-氧代-7-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(0.47g，1.26mmol)、2-氟-4-溴-苯胺(0.287g，1.26mmol)、碳酸铯(0.617g，1.89mmol)、BINAP(0.6g，0.19mmol)和Pd(OAc)2(0.028g，0.126mmol)的甲苯(100ml)的溶液在90℃下加热4小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物吸收于乙酸乙酯中，用盐水洗涤两次，然后干燥(无水Na2SO4)，浓缩。将粗品产物用硅胶柱色谱(75％乙酸乙酯的己烷溶液)处理，以19％的收率得到标题化合物。
LC-MS纯度：96.24％，m/z 409，(M+，Br模式)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ8.5(s，1H)，7.50(d，1H)，7.25(d，1H)，6.6(t，1H)，4.2-4.0(m，4H)，3.45(d，2H)，2.2-2.1(m，2H)，1.70(t，3H)，1.3(t，3H)。
实施例15.
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
将NaOH水溶液(1ml，1N)加入到位于THF∶MeOH(3∶1，v/v)溶剂混合物中的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(40mg，0.10mmol)中。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时，用1NHCl水溶液将反应混合物的pH调至1.5，将所得沉淀滤出，用水(20ml)和乙酸乙酯(10ml)洗涤，以53％的收率得到标题化合物。
LC-MS纯度：99.2％，m/z 381(M+，Br模式)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ13.30(s，1H)，9.10(s，1H)7.5(d，1H)7.20(d，1H)，6.5(s，1H)，4.05(t，2H)，3.5(t，2H)，2.10(t，2H)，1.6(s，3H)。
实施例16.
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000512
使用与实施例9相同的反应条件和试剂，用O-环丙基甲基羟胺将7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(300mg，0.787mmol)转化成标题化合物，在用硅胶柱色谱(1％MeOH的CHCl3溶液)纯化后，收率为8％。
LC-MS纯度：92.7％，m/z 450(M+，Br模式)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ11.20(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5(d，1H)，7.2(d，1H)，6.56(t，1H)，4.0(t，2H)，3.5(d，2H)，3.2(t，2H)，2.18(q，2H)，1.78(s，3H)，1.0(s，1H)，0.5(d，2H)，0.2(d，2H)。
实施例17.
步骤1
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000521
在0℃下，向搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(300mg，0.787mmol)在6ml干燥DMF和2ml二氯甲烷中的溶液中加入EDCI(165mg，0.865mmol)和HOBt(116mg，0.865mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后接连用O-(2-乙烯基氧基-乙基)-羟胺(71mg，0.787mmol)和TEA(158mg，1.57mmol)处理。12小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相干燥(无水Na2SO4)，减压浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理(1％MeOH的CHCl3溶液)，得到180mg低纯度的标题化合物。
LC MS：31.7％，m/z＝466，(M+Br模式)
步骤2
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000522
将7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺粗品(180mg，0.386mmol)溶解于含有1ml 1N HCl的乙醇中并在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机相用盐水洗涤，浓缩，将残余物用硅胶柱色谱进行处理(2％MeOH的CHCl3溶液)，以30％的收率得到标题化合物。
LC MS：96.5％，m/z＝440，(M+Br模式)
HPLC：94.05％
1H NMR(DMSO-D6)：δ11.20(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(d，1H)，7.18(d，1H)，6.5(t，1H)，4.0(t，2H)，3.7(t，2H)，3.5(s，3H)，3.2(t，2H)，2.14(quin，2H)，1.72(s，3H)。
实施例18.
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000531
在0℃下，向7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.524mmol)在6ml THF中的溶液中加入含有TBTU(292mg 0.787mmol)和TEA(79mg，0.787mmol)的THF溶液。使反应混合物缓慢温热至室温，然后搅拌1小时。加入氯化铵，将反应混合物在环境温度下再搅拌12小时。将反应混合物浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机相用NaHCO3水溶液洗涤，浓缩。在用中性氧化铝柱色谱(2％MeOH的CHCl3溶液)处理后，以25％的收率得到标题化合物。
LC MS：93.7％，m/z＝380，(M+Br模式)。
HPLC：98.7％
1H NMR(DMSO-D6)：δ7.7(s，1H)，7.5(dd，1H)，7.2(d，1H)，6.5(t，1H)，4.0(t，2H)，3.3(s，2H)，2.1(quin，2H)，1.78(s，3H)。
实施例19.
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000532
使用与实施例4相同的反应条件和试剂，用盐酸甲氧基胺(45mg，0.55mmol)将7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.525mmol)转化成标题化合物。通过硅胶柱色谱(1％MeOH的CHCl3溶液)处理后，以19％的收率得到该试验化合物。
LC-MS纯度：96.42％，m/z＝410，(M+Br模式)。
HPLC：97.8％
1H NMR(DMSO-D6)：δ11.20(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5-7.4(dd，1H)，7.2(d，1H)，6.5(t，1H)，4.0(t，2H)，3.5(s，3H)，3.2(t，2H)，2.1(quin，2H)，1.78(s，3H)。
实施例20.
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000541
使用与实施例3相同的反应条件，使7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.523mmol)与盐酸乙氧基胺(53mg，0.55mmol)反应，得到标题化合物。在硅胶柱色谱(1％MeOH的CHCl3溶液)处理后，以23％的收率得到该试验样品。
LC-MS纯度：95.58％，m/z＝424，(M+Br模式)
HPLC：98.61％
1H NMR(DMSO-D6)：δ11.20(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5-7.4(dd，1H)，7.2(d，1H)6.5(t，1H)，4.0(t，2H)，3.7(q，2H)，3.2(t，2H)，2.1(quin，2H)，1.78(s，3H)，1.1(t，3H)。
实施例21.
2-(4-溴-2-氟-苯基-氨基)-4-氧代--6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸-环丙基-甲氧基酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000542
按照实施例3所述的操作，用O-环丙基甲基羟胺将150mg 2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸(0.39mmol)转化成标题化合物。在用硅胶柱色谱(3％甲醇的CHCl3溶液)处理后，以29％的收率得到标题化合物。
LC-MS纯度：99.3％，m/z＝451，(M+Br模式)
1H NMR(DMSO-D6)：δ11.8(s，1H)，7.64(d，1H)，7.54(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(t，1H)，5.2(s，1H)，3.8(t，2H)，3.7(d，2H)，2.7(t，2H)，1.85-1.65(m，4H)，1.1-1.0(m，1H)，0.55-0.45(m，2H)，0.3-0.2(m，2H)。
实施例22.
步骤1
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸-(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000551
使用与实施例17，步骤1所述的那些反应条件相同的反应条件，用O-(2-乙烯基氧基-乙基)-羟胺(64mg，0.62mmol)将位于5ml DMF中的2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物。用硅胶柱色谱(甲醇∶氯仿)处理后，以62％的收率得到纯化的产物。
步骤2
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸-(2-羟基-乙氧基)-酰胺的合成
使用与实施例17，步骤2所述的那些反应条件相同的反应条件，将2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸-(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺(150mg，0.032mmol)转化成标题化合物，在用制备型HPLC处理后，以12％的收率得到标题化合物。
LC-MS纯度：98.7％，m/z＝441，(M+Br模式)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ11.6(s，1H)，7.68-7.58(dd，2H)，7.46-7.42(dd，1H)，7.3(t，1H)，5.2(s，1H)，4.85(t，1H)，4.0(t，2H)，3.8(t，2H)，3.6(q，2H)，2.7(t，2H)，1.85-1.65(m，4H)。
实施例23.
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代--6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000561
使用与实施例5相同的反应条件和试剂，用盐酸甲氧基胺(131mg，1.52mmol)将2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物。用硅胶柱色谱(3.5％MeOH的CHCl3溶液)、然后用制备型HPLC对产物进行纯化，得到25mg该试验化合物。
LC-MS纯度：96.4％，m/z＝409.9，(M+Br模式)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ11.65(s，1H)，7.64(d，1H)，7.59(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(t，1H)，5.2(s，1H)，3.8(t，2H)，3.7(s，3H)，2.7(t，2H)，1.85-1.65(m，4H)。
实施例24.
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代--6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸乙氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000562
用与实施例3相同的反应条件和试剂，使2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸(200mg，0.52mmol)与盐酸乙氧基胺(153mg，1.5mmol)反应，在制备型HPLC处理后，得到55mg(收率25％)标题化合物。
LC-MS纯度：97.9％，m/z＝425.8，(M+Br模式)。
1H NMR(DMSO-D6)：δ11.6(s，1H)，7.64(d，1H)，7.52(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(t，1H)，5.2(s，1H)，4.0(q，2H)，3.8(t，2H)，2.7(t，2H)，1.85-1.65(m，4H)，1.3-1.15(m，3H)。
实施例25
步骤1至4是用与实施例1所述的方式类似的方式进行的，步骤5是用与实施例2所述的方式类似的方式进行的。
步骤6
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000571
在0℃下，将EDCI(390mg，0.002mol)和HOBt(162mg，0.002mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪-8-甲酸(250mg，0.001mol)在DMF(6ml)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。向其中加入3-氨基-丙醇(0.156ml，0.002mol)，然后加入TEA(1mL，0.012mol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和冷水(20ml)之间分配。将有机层用NaHCO3溶液洗涤，浓缩。用制备型HPLC纯化，得到41mg(收率14.13％)7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺。
LC-MS纯度：97.2％，m/z＝426，428(M+Br模式)
H1 NMR(DMSO-D6，300MHZ)δ8.68(s，1H)，8.28(t，1H)，7.7-7.6(m，1H)，7.5-7.3(m，2H)，5.49(s，1H)，3.9(t，2H)，3.5(t，2H)，3.4-3.1(m，4H)，2.1(quin，2H)，1.7-1.5(q，2H)
实施例26
步骤1至4是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺的合成
在0℃下，将EDCI(530mg，0.003mol)和HOBt(364mg，0.003mol)加入到搅拌着的6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.46mmol)在DMF(20mL)和DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。向反应烧瓶中加入O-(2-乙烯基氧基-乙基)-羟胺(280mg，0.003mol)，然后加入TEA(272mg，0.003mol)并在RT下继续搅拌20小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯(20mL)之间分配，将有机层用饱和NaHCO3(20mL)、NH4Cl(20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将残余的粗品产物(450mg)不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS纯度：25％，m/z＝518，(M+)
步骤6
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000582
将1N HCl(3ml)加入到搅拌着的6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺(450mg 0.22mmol)在THF和EtOH的1∶1化合物(12ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌90分钟。由反应混合物中蒸馏掉溶剂，将反应混合物溶解于水(3mL)中，用2N NaOH溶液将pH调至6，用EtOAc分配。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。用制备型HPLC纯化，得到61mg(收率26％)6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，为白色固体。
LCMS纯度：95％，m/z＝491.9，(M+)
HPLC：96.6％
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)11.5-11.4(br s，1H)，8.2-8.0(br s，1H)，7.6(d，1H)，7.4(d，1H)，6.82-6.72(m，1H)，4.0(t，2H)，3.8(t，2H)，3.6(t，2H)，3.2(t，2H)，2.2-2.0(m，2H)
流程7
Figure BDA0000119795060000591
实施例27
步骤1
7-氯-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000119795060000592
将TEA(58.27mmol，8.4mL)加入到搅拌着的7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(13g，58.27mmol)在蒸馏的POCl3(32ml，349mmol)中的溶液中。将反应混合物在RT下在氮气气氛下搅拌16小时。由反应混合物中蒸馏掉POCl3，将残余物倾倒到冰冷的水中，用饱和K2CO3溶液碱化(pH＝8.5)。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用75％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到7.5mg(收率53.5％)7-氯-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯，为黄色固体。
1H NMR(DMSO_D6，300MHz)：δ6.6-6.5(br s，1H)，4.4-4.3(m，2H)，4.2-4.1(m，2H)，3.5-3.3(t，2H)，2.3-2.2(m，2H)，1.4-1.3(t，2H)
步骤2
7-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060000601
将1N LiOH(40ml)加入到搅拌着的7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-二氢吲哚-8-甲酸乙酯(7.5g，31.1mmol)在(4∶1)THF∶MeOH(75ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，用1N HCl酸化，收集所形成的沉淀，得到5.2g(收率78.7％)7-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸，为白色固体。
LC-MS纯度：99％，m/z＝212，(M-1)
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ13.25-13.15(br s，1H)，6.4(s，1H)，4.0(t，3H)，2.15-2.05(m，3H)。
步骤3
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060000602
在-78℃下，在氮气气氛下，将二异丙基氨基锂(16.5ml，32.8mmol)加入到搅拌着的2-氟-4-碘苯胺(5.6g，23.47mmol)在干燥THF(40mL)中的溶液中。然后加入位于干燥THF(150mL)中的7-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2g，9.38mmol)，将所得混合物首先在-78℃下搅拌30分钟，然后在RT下搅拌5天。将反应混合物浓缩，用1N HCl酸化至pH为约2。收集所形成的沉淀并用***洗涤，得到2.5g(收率65.7％)7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸，为白色固体。
LC-MS纯度：92.8％，m/z＝414.8，(M+1)
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ13.45-13.35(br s，1H)，10.05-9.95(brs，1H)，7.8(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.4-7.2(t，1H)，5.4-5.3(s，1H)，4.0(t，2H)，3.5-3.4(t，2H)，2.1-2.0(m，2H)
实施例28
步骤1至3是用与实施例27所述的方式类似的方式进行的。
步骤4
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000611
在0℃下，将EDCI(0.415mg，2.17mmol)和HOBt(0.293mg，1.7mmol)加入到搅拌着的7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(0.300mg，0.72mmol)在DMF(5mL)和TEA(0.05mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌30分钟。然后加入NH4Cl(0.115mg，2.17mmol)，然后加入TEA(0.3ml，2.17mmol)，将反应混合物在RT下搅拌6小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水溶液洗涤。收集所形成的沉淀，得到0.040mg(收率13％)7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺，为白色固体。
LC-MS纯度：98.7％，m/z＝412，(M-1)
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ9.0(br s，2H)，7.7(dd，1H)，7.7-7.6(d，1H)，7.3-7.2(t，1H)，5.5(s，1H)，3.9(t，2H)，2.1-2.0(m，2H)
实施例29
步骤1至3是用与实施例27所述的方式类似的方式进行的。
步骤4
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000612
在RT下，将EDCI(0.101mg，0.53mmol)和HOBt(0.072mg，0.53mmol)加入到搅拌着的7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(0.200mg，0.48mmol)在DMF(4mL)和TEA(0.1ml，1.44mmol)中的溶液中。将反应混合物在RT下在氮气气氛下搅拌30分钟。然后加入盐酸O-环丙基甲基-羟胺(0.072mg，0.57mol)、TEA(0.4ml，1.44mmol)，将反应混合物在RT下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用水、NaHCO3和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。将残余物用DCM(5mL)和甲醇(1mL)重结晶，得到0.059mg(收率25％)7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺，为棕色固体。
LC-MS纯度：97％，m/z＝481.9，(M-1)
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.4-11.3(br s，1H)，8.3-8.2(br s，1H)7.7(dd，1H)7.6-7.5，(d，1H)，7.2(t，1H)，5.4(s，1H)，3.9(t，2H)，3.7-3.6(d，2H)，3.2-3.1(m，2H)，2.1-2.0(m，2H)，1.1-1.0(m，1H)，0.5-0.4(m，2H)，0.3-0.2(m，2H)
实施例30
步骤1至3是用与实施例27所述的方式类似的方式进行的。
步骤4
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000119795060000621
将浓H2SO4(0.6mL)加入到搅拌着的溶解于EtOH(5ml)中的7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(0.300mg，0.72mol)的溶液中，将反应混合物在85℃下在氮气气氛下搅拌3天。将反应混合物浓缩并在EtOAc和水之间分配。将有机层用NaHCO3、盐水溶液洗涤，浓缩，用***洗涤。用柱色谱(使用硅胶，用1.5％甲醇的氯仿溶液作为洗脱剂)纯化，得到0.095mg，(收率29.6％)7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯，为白色固体。
LC-MS纯度：96％，m/z＝443，(M+1)
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ9.5-9.4(br s，1H)，7.8(dd，1H)7.6(d，1H)7.3-7.2(m，1H)，5.4-5.3(br s，1H)，4.4-4.2(m，2H)，3.9(t，2H)，3.5(t，2H)，2.1-2.0(m，2H)，1.4-1.2(m，3H)
实施例31
步骤1至3是用与实施例27所述的方式类似的方式进行的。
步骤4
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000631
在RT下，将EDCI(0.138mg，0.72mmol)和HOBt(0.097mg，0.72mmol)加入到搅拌着的7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(0.200mg，0.48mmol)在DMF(5ml)和TEA(0.13ml，0.96mmol)中的溶液中。然后加入O-(2-乙烯基氧基-乙基)-羟胺(0.99mg，0.96mmol)、TEA(0.13ml，0.96mmol)，将反应烧瓶在RT下在氮气气氛下搅拌5小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc分配。将有机层用NH4Cl、NaHCO3、盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。用制备型HPLC纯化，得到135mg(收率56％)7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺，为棕色树胶状固体。
步骤5
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的合成
将1N HCl(1.5ml)和EtOH(3ml)加入到搅拌着的7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸-(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺(0.135mg，0.27mmol)的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌3小时。用2N NaOH溶液将pH调至5-7。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。用制备型HPLC纯化，得到12mg(收率10％)7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，为白色固体。
LC-MS纯度：98.9％，m/z＝473.9，(M+1)
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)11.4-11.3(br s，1H)，8.3-8.2(br s，1H)，7.8-7.7(dd，1H)7.6-7.5(d，1H)7.2-7.1(m，1H)，5.4-5.3(br s，1H)，4.0-3.8(m，4H)，3.6(t，2H)，3.2(t，2H)，2.1-2.0(m，2H)
实施例32
步骤1至3是用与实施例27所述的方式类似的方式进行的。
步骤4
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺
Figure BDA0000119795060000641
在0℃下，将EDCI(0.280mg，0.001mol)和HOBt(0.197mg，0.001mmol)加入到搅拌着的7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(0.200mg，0.0005mol)在DMF(5ml)、TEA(0.005ml)和氯仿(2mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下、在氮气气氛下搅拌1.30小时。然后加入盐酸O-甲氧基-羟胺(0.121mg，0.001mol)，然后加入TEA(0.2ml，0.001mol)，将反应混合物在RT下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用水、NaHCO3和盐水溶液洗涤。将反应混合物用无水Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物用制备型HPLC纯化，得到6mg(收率2.8％)7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺，为白色固体。
LC-MS纯度：98％，m/z＝443.8，(M+1)
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.4-11.3(br s，1H)，8.3-8.2(br s，1H)7.7(dd，1H)7.5，(d，1H)，7.2-7.1(t，1H)，5.3(s，1H)，3.9(t，2H)，3.8-3.6(br s，2H)，3.3-3.2(m，2H)，2.1-2.0(m，2H)
实施例33
步骤1至3是用与实施例27所述的方式类似的方式进行的。
步骤4
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000651
在0℃下，将EDCI(0.277mg，0.001mol)和HOBt(0.200mg，0.001mmol)加入到搅拌着的7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(0.200mg，0.0005mol)在DMF(5mL)、TEA(0.1mL)和DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下、在氮气气氛下搅拌1.30小时。然后加入盐酸O-乙氧基-羟胺(0.141mg，0.001mol)，然后加入TEA(0.2ml，0.001mol)，将反应混合物在RT下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用水、NaHCO3和盐水溶液洗涤。将反应混合物用无水Na2SO4干燥，浓缩。用制备型HPLC纯化，得到13mg(收率6％)7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺，为白色固体。
LC-MS纯度：98％，m/z＝457.8，(M+1)
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.4-11.3(br s，1H)，8.3-8.25(br s，1H)7.8-7.7(d，1H)7.6-7.5，(d，1H)，7.3-7.1(t，1H)，5.4(s，1H)，4.0-3.8(m，4H)，3.3-3.0(m，2H)，2.1-2.0(t，2H)，1.3-1.1(t，3H)
实施例34
步骤1至4是用与实施例1所述的方式类似的方式进行的，步骤5是用与实施例2所述的方式类似的方式进行的。
步骤6
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000652
在0℃下，将EDCI(155mg，0.816mmol)和HOBt(110mg，0.816mmol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(0.2g，0.544mmol)在DMF(6mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后加入O-(4，4-二甲基-[1，3]二氧戊环-2-基甲基)-羟胺(180mg，0.653mmol)、TEA(0.45ml，3.264mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和冷水(50mL)之间分配。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。用柱色谱(使用硅胶，用5％甲醇的氯仿溶液作为洗脱剂)纯化，得到50mg(收率19.13％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺。
步骤7
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000661
将1N HCl(1mL)加入到搅拌着的溶解于乙醇(2mL)中的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺(50mg，0.010mmol)的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌3小时。蒸馏掉乙醇，将反应混合物在水和乙酸乙酯(20mL)之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩并通过用DCM进行重结晶来对浓缩物进行纯化，得到25mg(收率17.35％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺。
LC-MS：95.8％；m/z＝456(M+1)，458(M+2)
HPLC：97.3％
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.2(br s，1H)，8.3-8.2(br s，1H)，7.6-7.5(d，1H)，7.5-7.3(m，2H)，5.3(s，1H)，4.9(d，1H)，4.6-4.4(t，1H)，4.0-3.8(m，3H)，3.8-3.5(m，2H)，3.4(m，2H)，3.3-3.2(m，2H)，2.1-2.0(m，2H)
流程8：
Figure BDA0000119795060000671
实施例35
步骤1
7-氯-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
将TEA(58.27mmol，8.4mL)加入到搅拌着的7-羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(13g，58.27mmol)在蒸馏的POCl3(32ml，349mmol)中的溶液中，将反应混合物在室温下、在氮气气氛下搅拌16小时。蒸馏掉POCl3，将反应混合物倾倒到冰冷的水中，用饱和K2CO3溶液碱化至pH约8.5。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用75％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到7.5mg(收率53.5％)7-氯-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ6.6-6.5(br s，1H)，4.4-4.3(m，2H)，4.2-4.1(m，2H)，3.5-3.3(t，2H)，2.3-2.2(m，2H)，1.4-1.3(t，2H)
步骤2
6，7-二氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
将NCS(304mg，0.002282mol)加入到溶解于DMF中的7-氯-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(500mg，0.00201mol)的溶液中，将反应混合物在RT下、在氮气气氛下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到400mg(收率70％)所需产物6，7-二氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ4.3-4.2(m，2H)，4.1-4.0(t，2H)，3.3(t，2H)，2.2-2.1(m，2H)，1.3(t，3H)
LCMS：78％；m/z＝278，M+2
HPLC：89％
步骤3
6，7-二氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
将1N LiOH(10mL)加入到搅拌着的6，7-二氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(400mg，0.001mol)在(4∶1)THF∶MeOH(10mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用1N HCl酸化至pH约2。在减压下收集沉淀，得到375mg(收率100％)所需产物6，7-二氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHZ)：δ13.2(s，1H)，4.1-4.0(t，2H)，3.3(t，2H)，2.2-2.1(m，2H)
LCMS：92％；m/z＝248，M+1；249.7，M+2
HPLC：90.8％
步骤4
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060000691
在-78℃下，历经5分钟将正-丁基锂(2ml，0.003mol)滴加到搅拌着的二异丙基胺(0.65ml，0.005mol)在干燥THF(40mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌30分钟，然后在-78℃下加入溶解于干燥THF(5mL)中的4-溴-2-氟-苯基胺(462mg，0.002mol)。将反应混合物再搅拌30分钟，然后在-78℃下、在搅拌下历经30分钟加入溶解于干燥THF(10mL)中的6，7-二氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.001mol)。在RT下再继续搅拌16小时。蒸馏掉THF，通过加入1N HCl将残余物酸化，然后在搅拌下加入***达10分钟。收集所形成的沉淀，用***洗涤，干燥，得到232mg(收率72％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ13.3(s，1H)，9.6-9.5(br s，1H)，7.6-7.5(dd，1H)，7.3(d，1H)，6.9(t，1H)，4.1-4.0(t，2H)，3.5-3.4(t，2H)，2.2-2.1(m，2H)
LCMS：96％；m/z＝400.9，M+1
HPLC＝95.5％
实施例36
步骤5
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000692
操作：
在0℃下，将EDCI(143mg，0.001mol)和HOBt(102mg，0.001mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(100mg，0.0002mol)在DMF(3mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时.然后在0℃下加入盐酸O-环丙基甲基-羟胺(92mg，0.001mol)、TEA(0.1ml，0.001mol)。将反应混合物在RT下搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和NH4Cl溶液、NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。用制备型HPLC纯化，得到42mg(收率36％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.4-11.2(br s，1H)，8.04-7.96(br s，1H)，7.5(d，1H)，7.3(d，1H)，6.9(t，1H)，4.1-4.0(t，2H)，3.2(d，2H)，3.1(t，2H)，2.2-2.1(m，2H)，1.0-0.9(m，1H)，0.5(d，2H)，0.3(s，2H)
LCMS：100％；m/z＝471.7，M+1
HPLC＝99％
实施例37
步骤1至4是用与实施例1所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000701
在0℃下，将EDCI(286mg，0.001mol)和HOBt(202mg，0.001mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.0005mol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1.30小时。然后在0℃下加入盐酸O-甲氧基-羟胺(125mg，0.001mol)、TEA(0.21ml，0.001mol)。将反应混合物在RT下、在氮气气氛下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用水、饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，将粗品产物用甲醇洗涤，得到0.020g(收率9.3％)7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺，为白色固体。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.4-11.2(br s，1H)，8.0(br s，1H)，7.5(dd，1H)，7.3(d，1H)，6.9(t，1H)，4.0(t，2H)，3.4(s，3H)，3.1(t，2H)，2.1-2.0(m，2H)
LCMS：90％；m/z＝431.9，M+1
HPLC：99％
实施例38
步骤1至4是用与实施例1所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺的合成
在0℃下，将EDCI(286mg，0.001mol)和HOBt(202mg，0.0.001mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.005mol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1.30小时。然后在0℃下加入NH4Cl(80mg，0.001mol)，然后加入TEA(0.2ml，0.001mol)。将反应混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用水、饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到0.020g(收率9.3％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ8.44-8.4(br s，1H)，7.64-7.58(br s，2H)，7.5(dd，1H)，7.2(d，1H)，6.9-6.8(t，1H)，4.0(t，2H)，3.3-3.2(t，2H)，2.1-2.0(m，2H)
LCMS：94.2％；m/z＝401.9，M+1
HPLC：94.5％
实施例39
步骤1至4是用与实施例1所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺的合成
在0℃下，将EDCI(286mg，0.001mol)和HOBt(202mg，0.001mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.0005mol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1.30小时。然后在0℃下加入盐酸O-乙氧基-羟胺(145mg，0.001mol)，然后加入TEA(0.2ml，0.001mol)。将反应混合物在RT下、在氮气气氛下搅拌18小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用水、饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，将粗品产物用甲醇重结晶，得到52g(收率23.6％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.4-11.2(br s，1H)，8.1-7.9(br s，1H)，7.5(dd，1H)，7.3(d，1H)，6.9(t，1H)，4.0(t，2H)，3.6-3.5(m，2H)，3.1(t，2H)，2.2-2.0(m，2H)，1.1(t，3H)
LCMS：100％；m/z＝445.7，M+1；443.8，M-1
HPLC：96％
实施例40
步骤1至4是用与实施例1所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000731
在0℃下，将EDCI(572mg，0.003mol)和HOBt(191.7mg，0.003mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(400mg，0.0016mol)在干燥DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1.30小时。然后在0℃下加入O-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-羟胺(440mg，0.003mol)、TEA(0.4ml，0.003mol)，在RT下继续搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用水、饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。用柱色谱(使用硅胶，用2％甲醇和氯仿作为洗脱剂)纯化，得到0.3g(收率56.8％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.4(br s，1H)，7.94-8.06(br s，1H)，7.5(dd，1H)，7.3-7.24(d，1H)，6.9(t，1H)，4.2-4.1(m，1H)，4.1-4.0(m，3H)，3.6-3.5(m，3H)，3.1(t，2H)，2.1-2.0(m，2H)，0.8-0.7(s，6H)
LCMS：65％；m/z＝529.9M+1
步骤6
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000732
将1N HCl(0.6mL)加入到搅拌着的溶解于EtOH(12mL)中的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺(300mg，0.001mol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸馏掉乙醇，将残余物用EtOAc萃取。将有机层用水、饱和NaHCO3溶液、盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。用甲醇重结晶，得到50mg(收率18.5％)7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺，为白色固体。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.4(br s，1H)，8.0(br s，1H)，7.5-7.4(dd，1H)，7.3-7.2(d，1H)，6.9(t，1H)，4.8(d，1H)，4.6-4.5(t，1H)，4.0(t，2H)，3.7-3.5(m，2H)，3.5-3.4(m，1H)，3.2-3.1(t，2H)，2.1-2.0(m，2H)。
LCMS：85％；m/z＝491.7，M+1
HPLC＝96％
实施例41
步骤1至3是用与实施例1所述的方式类似的方式进行的。
步骤4
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060000741
在-78℃下，将正-丁基锂(20ml，0.032mol)历经5分钟滴加到搅拌着的二异丙基胺(4.5ml，0.032mol)在干燥THF(5mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌30分钟。然后在-78℃下加入溶解于干燥THF(10mL)中的2-氟-4-碘-苯基胺(5.75g，0.002mol)。将反应混合物再搅拌30分钟，然后在-78℃下、在搅拌下历经30分钟加入溶解于干燥THF(130mL)中的6，7-二氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2g，0.008mol)。在RT下、在氮气气氛下再继续搅拌2天。蒸馏掉THF，通过加入1N HCl酸化残余的反应混合物。加入***，搅拌10分钟，产生沉淀，收集该沉淀，用***洗涤，干燥，得到2.3g(收率63.8％)所需产物6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ13.6(s，1H)，9.5(br s，1H)，7.6(dd，1H)，7.4(d，1H)，6.7(t，1H)，4.1-4.0(t，2H)，3.5-3.4(t，2H)，2.2-2.1(m，2H)
LCMS：92％；m/z＝448.7
HPLC：98％
实施例42
步骤5
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000751
在0℃下，将EDCI(256mg，0.001mol)和HOBt(181mg，0.001mol)加入到搅拌着的6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.0004mol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1.30小时。然后在0℃下加入盐酸O-环丙基甲基-羟胺(165mg，0.001mol)、TEA(0.2ml，0.001mol)。将反应混合物在RT下、在氮气气氛下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用水、饱和NH4Cl、饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，将浓缩物用甲醇洗涤，得到55mg(收率24％)所需产物6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.25-11.2(br s，1H)，8.0-7.94(br s，1H)，7.6-7.5(dd，1H)，7.4(d，1H)，6.8-6.7(t，1H)，4.0(t，2H)，3.2(d，2H)，3.1(t，2H)，2.1(t，2H)，1.0-0.9(m，1H)，0.5(d，2H)，0.3(s，2H)
LCMS：94.5％；m/z＝517.6
HPLC：94.79％
实施例43
步骤1至3是用与实施例1所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例6所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000761
在0℃下，将EDCI(256mg，0.001mol)和HOBt(181mg，0.001mol)加入到搅拌着的6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.0004mol)在干燥DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1.30小时。然后在0℃下加入盐酸O-甲基-羟胺(111mg，0.001mol)，然后加入TEA(0.2ml，0.001mol)。将反应混合物在RT下、在氮气气氛下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用水、饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，将浓缩物用甲醇洗涤，得到105mg(收率48％)所需产物6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.4-11.2(br s，1H)，8.02-7.96(br s，1H)，7.6-7.5(dd，1H)，7.4(d，1H)，6.8-6.7(t，1H)，4.0(t，2H)，3.4(s，3H)，3.1(t，2H)，2.1-2.0(m，2H)
LCMS：90％；m/z＝477.9
HPLC：96.6％
实施例44
步骤1至3是用与实施例1所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例6所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000762
在0℃下，将EDCI(256mg，0.001mol)和HOBt(181mg，0.001mol)加入到搅拌着的6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.0004mol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下、在氮气气氛下搅拌1.30小时。然后在0℃下加入NH4Cl(0.071g，0.001mol)，然后加入TEA(0.2ml，0.001mol)。将反应混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用水、饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，将浓缩物用甲醇洗涤，得到60mg(收率30％)所需产物6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ8.46-8.4(br s，1H)，7.68-7.52(m，3H)，7.4(d，1H)，6.7(t，1H)，4.0(t，2H)，3.3-3.2(t，2H)，2.1-2.0(m，2H)
LCMS：98.68％；m/z＝447.8
HPLC：97.5％
实施例45
步骤1至3是用与实施例1所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例6所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺的合成
在0℃下，将EDCI(256mg，0.001mol)和HOBt(181mg，0.001mol)加入到搅拌着的6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.000446mol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下、在氮气气氛下搅拌1.30小时。然后在0℃下加入盐酸O-乙基-羟胺(130mg，0.001mol)、TEA(0.2ml，0.001mol)。将反应混合物在RT下搅拌18小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用水、饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，将浓缩物用甲醇洗涤，得到105mg(收率48％)所需产物6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.25-11.2(br s，1H)，8.02-7.94(br s，1H)，7.6-7.5(d，1H)，7.4(d，1H)，6.8-6.7(t，1H)，4.0(t，2H)，3.6-3.5(m，2H)，3.1(t，2H)，2.1-2.0(m，2H)，1.1(t，3H)
LCMS：99％；m/z＝491.6
HPLC：96％
实施例46
步骤1至3是用与实施例1所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例6所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000781
在0℃下，将EDCI(256mg，0.001mol)和HOBt(180mg，0.001mol)加入到搅拌着的6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.0004mol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下、在氮气气氛下搅拌1.30小时。然后在0℃下加入O-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-羟胺(196mg，0.001mol)、TEA(0.2ml，0.001mol)。将反应混合物在RT下搅拌18小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用水、饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到170mg(收率66％)所需产物6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺。
LCMS：61％；m/z＝577.8，M+1
步骤6
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000782
将1N HCl(0.6mL)加入到搅拌着的溶解于EtOH(6mL)中的6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺(170mg，0.0003mol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸馏掉乙醇，通过用甲醇重结晶将粗品产物纯化，得到25mg(收率17.35％)7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺，为白色固体。
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.4-11.35(br s，1H)，8.0-7.96(br s，1H)，7.6-7.5(dd，1H)，7.4(dd，1H)，7.4(d，1H)，6.8(t，1H)，4.8(d，1H)，4.6(t，1H)，4.0(t，2H)，3.7-3.4(m，1H)，3.1(t，2H)，2.1-2.0(m，2H)
LCMS：85％；m/z＝491.7，M+1
HPLC：96％
实施例47
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的。
步骤4
6-氟-7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060000791
在-78℃下，将LDA(416mg，0.004mol)加入到2-氟-4-三氟甲基-苯基胺(484mg，0.003mol)在THF(10mL)中的溶液中，将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。然后在-78℃下加入位于THF(30mL)中的7-氯-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(250mg，0.001mol)，在RT下再继续搅拌18小时。由反应混合物中蒸馏掉THF，然后加入1N HCl(5mL)和***(10mL)。将反应混合物搅拌15分钟并收集沉淀，得到150mg(收率37％)所需产物6-氟-7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸。
LC-MS纯度：100％，m/z＝375，(M+)
HPLC：91.4％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ13.8-13.6(br s，1H)，9.6(s，1H)，7.7(d，1H)，7.52(d，1H)，7.15(q，1H)，4.1(t，2H)，3.5(t，2H)，2.2-2.1(m，2H)。
实施例48
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例47所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
6-氟-7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000801
将EDCI(138mg，0.001mol)和HOBt(98mg，0.001mol)加入到搅拌着的6-氟-7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(90mg，0.0002mol)在DMF(6mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌30分钟。然后加入盐酸O-环丙基甲基-羟胺(90mg，0.001mol)和TEA(73mg，0.001mol)。将反应混合物在RT下搅拌20小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯(20mL)之间分配。将有机层用饱和NaHCO3(20mL)、NH4Cl(20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，将浓缩物溶解于甲醇(0.5mL)和***(10mL)中。收集所形成的沉淀，得到35mg(收率33％)所需产物6-氟-7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺。
LCMS纯度：100％，m/z＝443，(M+)
HPLC：94.3％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.40(s，1H)，8.4(s，1H)，7.65(d，1H)，7.43(d，1H)，7.12-7.02(m，1H)，4.1(t，2H)，3.5(d，2H)，3.2(t，2H)，2.2-2.1(m，2H)，1.05-0.95(m，1H)，0.52-0.42(m，2H)，0.25-0.15(m，2H)。
实施例49
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的。
步骤3a
2-氟-4-氰硫基(thiocyanato)-苯基胺的合成
Figure BDA0000119795060000811
将2-氟-苯基胺(2g，0.018mol)加入到selectfluor试剂(5.9g，0.017mol)和KSCN(1.81g，0.019mol)在乙腈中的溶液中，将所得反应物在RT下搅拌70小时。蒸馏掉溶剂，将反应物溶解于水(300mL)中，用DCM(75mL)萃取两次，将有机层用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将反应混合物用Na2SO4干燥，浓缩，将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用5-10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到740mg(收率25％)2-氟-4-氰硫基-苯基胺，为浅黄色液体。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.3-7.15(m，2H)，6.8(t，1H)，4.15-4.0(br s，2H)
步骤3b
2-氟-4-甲基硫基-苯基胺的合成
Figure BDA0000119795060000812
将位于水(2.2mL)中的Na2S(1.04g，0.011mol)加入到2-氟-4-氰硫基-苯基胺(730mg，0.004mol)在乙醇(12mL)中的溶液中，将反应混合物在50℃下搅拌2小时。然后加入位于乙醇(2mL)中的CH3I(683mg，0.0047mol)，再继续搅拌3小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，然后加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，浓缩，得到610mg(收率89％)所需产物2-氟-4-甲基硫基-苯基胺。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.2-6.92(m，2H)，6.72(t，1H)，3.8-3.6(br s，2H)，2.4(s，3H)
步骤4
6-氟-7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060000821
在-78℃下，将LDA(316mg，0.00296mol)加入到2-氟-4-甲基硫基-苯基胺(322mg，0.002mol)在THF(10mL)中的溶液中，将所得混合物在-78℃下搅拌1.30小时。然后在-78℃下加入位于THF(30mL)中的7-氯-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(190mg，0.001mol)，在RT下再继续搅拌24小时。由反应混合物中蒸馏掉THF，然后加入1N HCl(12mL)和***(10mL)。将反应混合物搅拌15分钟并收集沉淀，得到128mg 6-氟-7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸以及原料，将其不经进一步纯化即用于下一步。
LC-MS纯度：50％，m/z＝353，(M+)
步骤5
6-氟-7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000822
将EDCI(227mg，0.001mol)和HOBt(160mg，0.001mol)加入到搅拌着的6-氟-7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(120mg，0.0003mol)在DMF(5mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌1小时。然后加入盐酸O-环丙基甲基-羟胺(147mg，0.001mol)和TEA(120mg，0.001mol)。将反应混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、NH4Cl、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物溶解于甲醇(0.5mL)和***(10mL)中。收集沉淀，得到7mg(收率9.8％)所需产物6-氟-7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺。
LCMS纯度：89.5％，m/z＝422，(M+)
HPLC：91％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.4(s，1H)，8.0(s，1H)，7.2(d，1H)，7.0(s，2H)，4.0(t，2H)，3.5(d，2H)，3.2(t，2H)，2.5(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)，1.05-0.95(m，1H)，0.55-0.45(m，2H)，0.25-0.15(m，2H)。
实施例50
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例11所述的方式类似的方式进行的。
流程9
Figure BDA0000119795060000831
步骤5
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸五氟苯基酯的合成
Figure BDA0000119795060000832
将2，3，4，5，6-五氟-苯甲酸三氟甲基酯(136mg，0.0005mol)和吡啶(38mg，0.0005mol)加入到7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(170mg，0.0004mol)在DMF(3ml)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌4小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用NaHCO3洗涤，用1M HCl溶液和盐水溶液洗涤两次。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到256mg 7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸五氟苯基酯粗品产物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤6
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰肼的合成
Figure BDA0000119795060000841
将TEA(98mg，0.001mol)加入到搅拌着的盐酸肼(35mg，0.001mol)在DCM(5ml)中的溶液中，将反应混合物搅拌1小时。然后加入7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸五氟苯基酯(251mg，0.0005mol)，再继续搅拌8小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤两次、用饱和NaHCO3洗涤，用盐水溶液洗涤两次。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到138mg(收率55％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰肼。
LCMS纯度：78％，m/z＝399，401，(M+)
步骤6a
2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基胺的合成
Figure BDA0000119795060000842
将咪唑(23.4g，0.344mol)加入到2-氨基-乙醇(20g，0.327mol)在DMF(400mL)中的溶液中，将反应混合物冷却至0℃。然后加入叔-丁基-氯-二甲基-硅烷(51.8g，0.344mol)，将反应混合物在RT下搅拌3小时。将残余物用水(1L)稀释，用乙酸乙酯(300mL)萃取两次。将乙酸乙酯层用水、0.1N HCl(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，将粗品产物用柱色谱(使用硅胶，用30-40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱***)纯化，得到18.1g(收率31％)所需产物2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基胺。
LCMS纯度：92％，m/z＝176，(M+)
步骤6b
咪唑-1-甲酸[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000851
在RT下，将位于DCM(150mL)中的2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基胺(7.3g，0.042mol)加入到CDI(10.11g，0.062mol)在THF(60mL)中的溶液中，将反应混合物在50℃下搅拌8小时。从反应混合物中蒸馏掉溶剂，将残余的粗品产物用柱色谱(使用硅胶，用20-40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱***)纯化，得到2.1g(收率19％)所需产物咪唑-1-甲酸[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-酰胺。
LCMS纯度：94.5％，m/z＝270，(M+)
步骤7
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸N′-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基-氨基-羰基-酰肼的合成
Figure BDA0000119795060000852
将乙酸(63mg，0.0003mol)和7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰肼(135mg，0.0003mol)加入到咪唑-1-甲酸[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-酰胺(91mg，0.0003mol)在THF(10mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌14小时。从反应混合物中蒸馏掉溶剂，得到213mg 7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸N′-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基-氨基-羰基-酰肼粗品产物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
LCMS纯度：49％，m/z＝600，(M+)
步骤8
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-{5-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-[1，3，4]
Figure BDA0000119795060000861
二唑-2-基}-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮的合成
将甲苯磺酰氯(63mg，0.0003mol)和TEA(84mg，0.0008mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸N′-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基-氨基-羰基-酰肼(200mg，0.0003mol)在DCM(8mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌12小时。从反应混合物中蒸馏掉DCM，将残余的混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到18.1g(收率31％)7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-{5-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-[1，3，4]二
Figure BDA0000119795060000863
唑-2-基}-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮粗品产物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤9
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-[5-(2-羟基-乙基氨基)-[1，3，4]
Figure BDA0000119795060000864
二唑-2-基]-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮的合成
Figure BDA0000119795060000865
在0℃下，将乙酸(25mg，0.0004mol)和氟化四丁基铵(168mg，0.0006mol)加入到7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-{5-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-[1，3，4]
Figure BDA0000119795060000866
二唑-2-基}-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮(250mg，0.0004mol)在THF(6mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用NaHCO3溶液、1M HCl和盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将粗品产物溶解于DCM(2mL)中，然后加入***，收集所形成的沉淀，干燥，得到27.5mg(收率14％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-[5-(2-羟基-乙基氨基)-[1，3，4]
Figure BDA0000119795060000871
二唑-2-基]-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮。
LCMS纯度：92.2％，m/z＝468，470(M+)
HPLC：95％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.1(s，1H)，7.82(t，1H)，7.55(d，1H)，7.32(s，1H)，7.12(m，1H)，4.8(t，1H)，4.1(t，2H)，3.6-3.5(q，12H)，3.4-3.2(m，4H)，2.3-2.1(m，2H)。
实施例51
步骤1至4是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000872
将EDCI(296mg，0.0015mol)和HOBt(209mg，0.0015mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.0005mol)在DMF(5mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌1小时。然后加入O-甲基-羟胺(130mg，0.002mol)和TEA(156mg，0.002mol)。将反应混合物在RT下搅拌19小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、饱和NH4Cl和盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物溶解于IPA(2mL)中，然后加入***(15mL)。收集所形成的沉淀，得到57mg(收率27％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺。
LCMS纯度：97％，m/z 413，415(M+，Br模式)
HPLC：99％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.42(s，1H)，8.1(s，1H)，7.5(d，1H)，7.3(d，1H)，6.98(m，1H)，4.00(t，2H)，3.6(s，3H)，3.3(t，2H)，2.10(m，2H)
实施例52
步骤1至4是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000881
将EDCI(296mg，0.002mol)和HOBt(209mg，0.002mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(200mg，0.0005mol)在DMF(5mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌1小时。然后加入O-乙基-羟胺(152mg，0.002mol)和TEA(156mg，0.002mol)。将反应混合物在RT下搅拌18小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、饱和NH4Cl和盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物溶解于甲醇(1mL)中，向其中加入***(10mL)，收集所形成的沉淀，得到97mg(收率44％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺。
LCMS纯度：97％，m/z 428，430(M+，Br模式)
HPLC：97.6％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.4(s，1H)，8.08(s，1H)，7.52(d，1H)，7.28(d，1H)，6.98(m，1H)，4.00(t，2H)，3.8(q，2H)，3.2(t，2H)，2.10(m，2H)，1.12(t，3H)
实施例53
步骤1至4是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000891
将EDCI(148mg，0.001mol)和HOBt(104mg，0.001mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(100mg，0.0003mol)在DMF(3mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌1.30小时。然后加入O-(2-乙烯基氧基-乙基)-羟胺(80mg，0.001mol)和TEA(78mg，0.001mol)。将反应混合物在RT下搅拌19小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、饱和NH4Cl和盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到110mg粗品产物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤6
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000892
将1N HCl(1.6mL)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺(110mg，0.0002mol)在1∶1的THF和EtOH混合物(2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释；用2N NaOH将pH调至5，用EtOAc萃取。
将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物溶解于2mL IPA中，向其中加入10mL***并收集所形成的沉淀，得到8mg(收率7％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺。
LCMS纯度：91.8％，m/z＝443.9，445.9(M+，Br模式)
HPLC：98.2％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.42(s，1H)，8.1(s，1H)，7.5(d，1H)，7.3(d，1H)，6.98(m，1H)，4.8(t，1H)，4.00(t，2H)，3.8(t，2H)3.55(t，2H)，3.2(t，2H)，2.12(m，2H)
实施例54
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的。
步骤4
7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
在-78℃下，将LDA(2.33g，0.011mol)加入到4-溴-2-甲基-苯基胺(1.4mg，0.008mol)在THF(10mL)中的溶液中，将所得混合物在-78℃下搅拌1小时。然后在-78℃下加入位于THF(50mL)中的7-氯-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(700mg，0.003mol)，在RT下再继续搅拌20小时。蒸馏掉THF，然后加入1N HCl(20mL)、水(25mL)和***(10mL)。收集所形成的沉淀，得到281mg(收率24％)7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸。
LCMS纯度：96％，m/z 380，382(M+，Br模式)
HPLC：95.89％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ13.70(s，1H)，9.4(s，1H)，7.4(s，1H)，7.3(d，1H)，6.8(m，1H)，4.04(t，2H)，3.48(t，2H)，2.25(s，3H)，2.10(m，2H)。
实施例55
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例54所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000911
将EDCI(346mg，0.002mol)和HOBt(244mg，0.002mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(230mg，0.001mol)在DMF(3mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌1小时。然后加入O-环丙基甲基-羟胺(224mg，0.002mol)和TEA(183mg，0.002mol)。将反应混合物在RT下搅拌24小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、饱和NH4Cl和盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物溶解于5mL甲醇中，向其中加入25mL***并收集所形成的沉淀，得到40mg(收率14.7％)所需产物7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺。
LCMS纯度：95％，m/z 450，452(M+，Br模式)
HPLC：96.1％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.30(s，1H)，7.78(s，1H)，7.4(s，1H)，7.22(d，1H)，6.88(m，1H)，4.00(t，2H)，3.4(d，2H)，3.20(t，2H)，2.2(s，3H)2.10(m，2H)，1.00(m，1H)，0.50(m，2H)，0.20(m，2H)
实施例56
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的。
步骤4
7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060000912
在-78℃下，将LDA(2.7g，0.0253mol)加入到4-溴-2-甲基-苯基胺(3.28mg，0.018mol)在THF(30mL)中的溶液中，将所得混合物在-78℃下搅拌45分钟。然后在-78℃下加入位于THF(90mL)中的7-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(1.5g，0.01mol)并在RT下再继续搅拌21小时。蒸馏掉THF，然后加入60mL 1N HCl(pH＝1)、水(115mL)和***(115mL)。收集所形成的沉淀，得到610mg(收率36％)7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸。
LCMS纯度：93％，m/z 363，365(M+，Br模式)
HPLC：95.3％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ13.30(s，1H)，9.8(s，1H)，7.6(s，1H)，7.42(d，1H)，7.2(m，1H)，5.08(s，1H)，3.8(t，2H)，3.48(t，2H)，2.35(s，3H)，2.15(m，2H)。
实施例57
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例56所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000921
将EDCI(473mg，0.002mol)和HOBt(334mg，0.002mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(300mg，0.001mol)在DMF(3mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌1小时。然后加入O-环丙基甲基-羟胺(306mg，0.002mol)和TEA(250mg，0.002mol)。将反应混合物在RT下搅拌26小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用饱和NH4Cl、饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物溶解于2.5mL甲醇中，向其中加入10mL***并收集所形成的沉淀，得到47mg(收率13％)所需产物7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺。
LCMS纯度：96％，m/z 432，434(M+，Br模式)
HPLC：92.1％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.36(s，1H)，8.02(s，1H)，7.58(s，1H)，7.4(d，1H)，7.15(m，1H)，5.02(s，1H)3.8(t，2H)，3.7(d，2H)，3.20(t，2H)，2.2(s，3H)2.16(m，2H)，1.10(m，1H)，0.52(m，2H)，0.30(m，2H)
实施例58
步骤1至4是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
2-{1-[6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-羰基]-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的合成
Figure BDA0000119795060000931
将EDCI(154mg，0.001mol)和HOBt(100mg，0.001mol)加入到搅拌着的6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(140mg，0.0003mol)在DMF(4mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌1小时。然后加入2-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(S-异构体)(166mg，0.001mol)和TEA(98mg，0.001mol)。将反应混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用饱和NH4Cl、饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用2-3％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂)纯化，得到180mg(收率82.9％)所需产物2-{1-[6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-羰基]-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(S-异构体)。
步骤6
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-8-(3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮盐酸盐的合成
Figure BDA0000119795060000941
将4N位于HCl中的二
Figure BDA0000119795060000942
烷(2.5mL)加入到2-{1-[6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-羰基]-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(S-异构体)(50mg，0.0001mol)在甲醇(2mL)中的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌1小时。从反应混合物中蒸馏掉溶剂，将残余物用***研磨，得到34mg(收率75％)所需产物6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-8-(3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮盐酸盐(S-异构体)。
LCMS纯度：95.5％，m/z＝570.9(M+)
HPLC：91.6％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.4-8.2(br s，1H)，8.1(s，1H)，7.6(d，1H)，7.4(d，1H)，7.02-6.92(m，1H)，4.2-4.1(m，1H)，4.10-3.95(m，3H)，3.9-3.8(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.5-3.45(m，1H)，3.2-3.1(m，2H)，3.08(t，2H)，2.9-2.8(m，1H)，2.2-2.08(m，2H)，1.75-1.65(m，4H)，1.5-1.35(m，2H)
实施例59
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例11所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
2-{1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-羰基]-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的合成
Figure BDA0000119795060000943
将EDCI(185mg，0.001mol)和HOBt(131mg，0.001mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(250mg，0.001mol)在DMF(5mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌1小时。然后加入2-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(外消旋混合物)(199mg，0.001mol)和TEA(196mg，0.002mol)。将反应混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用饱和NH4Cl(10mL)、饱和NaHCO3溶液(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物溶解于3mL乙酸乙酯中，得到沉淀，对其进行收集，得到200mg(收率49.6％)所需产物2-{1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-羰基]-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(外消旋混合物)。
HPLC：98.4％
步骤6
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮的合成
Figure BDA0000119795060000951
将4N位于HCl中的二
Figure BDA0000119795060000952
烷(4mL)加入到2-{1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-羰基]-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(外消旋混合物)(75mg，0.0001mol)在甲醇(1mL)中的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌1小时。从反应混合物中蒸馏掉溶剂。用5mL***研磨，得到沉淀，对其进行收集，得到48mg(收率71.6％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮(外消旋混合物)。
LC-MS纯度：97％，m/z 523，525(M+，Br模式)
1H NMR(DMSO-D6)：δ8.3-8.2(br s，1H)，8.12(s，1H)，7.52(d，1H)，7.3(d，1H)，7.16-7.02(m，1H)，4.2-4.1(m，1H)，4.10-3.90(m，4H)，3.75-3.65(m，1H)，3.5-3.45(m，1H)，3.2-3.1(m，2H)，3.08(t，2H)，2.9-2.8(m，1H)，2.2-2.08(m，2H)，1.8-1.5(m，4H)，1.45-1.3(m，2H)
实施例60
步骤1至4是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
2-{1-[6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-羰基]-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的合成
Figure BDA0000119795060000961
将EDCI(165mg，0.001mol)和HOBt(178mg，0.001mol)加入到搅拌着的6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(250mg，0.001mol)在DMF(5mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌1小时。然后加入2-(3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(外消旋混合物)(180mg，0.001mol)和TEA(175mg，0.002mol)。将反应混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层用饱和NH4Cl(10mL)、饱和NaHCO3溶液(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物(100mg)不经进一步纯化即用于下一步。
步骤6
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-8-(3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮的合成
将4N位于HCl中的二
Figure BDA0000119795060000963
烷(5mL)加入到2-{1-[6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-羰基]-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(外消旋混合物)(100mg，0.0001mol)在甲醇(1mL)中的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌1小时。从反应混合物中蒸馏掉溶剂，得到沉淀，将其用制备型HPLC纯化，得到15mg(收率16.6％)所需产物6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-8-(3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮(外消旋混合物)。
LC-MS纯度：95％，m/z 571(M+)
1H NMR(DMSO-D6)：δ8.6-8.4(br s，1H)，8.2(s，1H)，7.6(d，1H)，7.44(d，1H)，6.98-6.9(m，1H)，4.2-4.1(m，1H)，4.10-3.95(m，3H)，3.9-3.8(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.5-3.45(m，1H)，3.2-3.1(m，2H)，3.08(t，2H)，2.9-2.8(m，1H)，2.2-2.08(m，2H)，1.75-1.65(m，4H)，1.5-1.35(m，2H)
实施例61
流程：10＊
Figure BDA0000119795060000971
＊在步骤8中，B必须是2。
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例11所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氟-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
Figure BDA0000119795060000981
将TEA(0.12mL，0.001mol)和DPPA(0.18mL，0.001mol)加入到7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(300mg，0.001mol)在DMF(5mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下、在氮气气氛下搅拌4小时。然后加入甲苯(5mL)，将反应混合物加热至90℃达2小时。将反应混合物减压浓缩，加入水，得到沉淀，对其进行收集和干燥，得到250mg(收率84％)所需产物3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氟-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮。
步骤6
3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-环丙烷磺酰基-4-氟-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
Figure BDA0000119795060000982
在0-5℃下，在氮气气氛下，将60％NaH(30mg，0.001mol)加入到搅拌着的3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氟-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(0.2g，0.001mol)在干燥DMF(4mL)中的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌1小时。然后在0℃下历经10分钟滴加位于干燥THF中的环丙烷磺酰氯(110mg，0.001mol)，接下来在RT下继续搅拌16小时。将粗品产物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤7
环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060000991
将1N NaOH水溶液(6mL)加入到3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-环丙烷磺酰基-4-氟-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮中，将所得混合物加热至65℃达4小时。向反应混合物中加入冰冷的水，用5％冰冷的HCl中和至pH约4，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用2％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂)纯化，得到21mg(收率8.5％)所需产物环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺。
LCMS纯度：98.89％，m/z＝461.9(M+)
HPLC：93.6％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.9(s，1H)，7.65-7.25(m，3H)，4.1(t，2H)，3.2(t，2H)，2.8-2.7(m，1H)，2.2-2.1(m，2H)，0.95-0.85(m，4H)
实施例62
步骤1至4是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤5是用与实施例61所述的方式类似的方式进行的。
步骤6
3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氟-2，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-1-甲酸叔-丁基酯的合成
Figure BDA0000119795060000992
在RT下，在氮气气氛下，将60％NaH(0.4g，0.01mol)加入到搅拌着的3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氟-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(2.5g，0.007mol)在干燥DMF(20mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌30分钟。然后在0℃下历经5分钟滴加位于干燥THF中的BOC酸酐(1.9g，0.009mol)，将反应混合物在RT下搅拌4小时。将粗品产物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤7
[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-氨基甲酸叔-丁基酯的合成
Figure BDA0000119795060001001
在0℃下，将1N NaOH水溶液(15mL)加入到3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氟-2，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-1-甲酸叔-丁基酯中，将所得混合物在RT下搅拌6小时。将反应物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到1.15g(收率28％)所需产物[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-氨基甲酸叔-丁基酯。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.45-6.7(m，3H)，6.1(s，1H)，5.65(s，1H)，4.25(t，2H)，3.15(t，2H)，2.25-2.0(m，2H)，1.45(s，9H)。
步骤8
8-氨基-7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮的合成
Figure BDA0000119795060001002
将1N浓HCl(4mL)加入到搅拌着的[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.9g，0.002mol)在THF(10mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，加入饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到360mg(收率72％)所需产物8-氨基-7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮。
1HNMR(DMSO，300MHz)：δ7.85-6.85(m，3H)，4.2(s，2H)，4.12(t，2H)，3.1(t，2H)，2.25-2.0(m，2H)
步骤9
N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-N，N-二甲基-氨基-磺酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001011
将吡啶(2mL)加入到8-氨基-7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮(200mg，0.001mol)的溶液中，将反应混合物在氮气气氛下搅拌5分钟。然后加入DMAP(5mg，0.0004mol)，将反应物冷却至0℃，加入N，N-二甲基-磺酰氯(85mg，0.001mol)，接下来继续在RT下搅拌16小时。用TLC(100％乙酸乙酯)监测反应，其表明存在原料。将反应混合物加热至50℃达2小时。将反应混合物在乙酸乙酯(3×50mL)和水之间分配。将有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，将浓缩物用柱色谱(使用中性氧化铝，用乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到22mg(收率8％)所需产物N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-N，N-二甲基-氨基-磺酰胺。
LCMS纯度：96.189％，m/z＝463(M+)
HPLC：98％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.7(s，1H)，7.6-6.85(m，3H)，4.15(t，2H)，3.29(t，2H)，2.7(s，6H)，2.2-2.1(m，2H)
实施例63
步骤1至4是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤5是用与实施例61所述的方式类似的方式进行的，步骤6至8是用与实施例62所述的方式类似的方式进行的。
步骤8a
N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氯-磺酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001012
在-78℃下，将位于干燥DCM中的C-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲基胺(300mg，0.00229mol)和DMAP(295mg，0.0024mol)加入到搅拌着的硫酰氯(320mg，0.0023mol)在DCM中的溶液中，将所得混合物在78℃下搅拌1小时，在-50℃下搅拌2小时，在RT下搅拌2小时。将所形成的产物用于下一步。
步骤9
N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-C-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲基胺-磺酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001021
在0℃下，历经10分钟将N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-氯-磺酰胺(0.001mol)滴加到搅拌着的8-氨基-7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮(200mg，0.001mol)在干燥吡啶(3mL)和DMAP(50mg，0.0004mol)中的溶液中，将反应混合物加热至40℃达16小时。将反应混合物减压浓缩，将浓缩物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层浓缩并将浓缩物用柱色谱(使用中性氧化铝，用DCM作为洗脱剂)纯化，得到26mg(收率5％)所需产物N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-C-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲基胺-磺酰胺。
1H NMR(DMSO，300MHz)：δ8.7(s，1H)，7.6-6.7(m，3H)，4.1-3.8(m，4H)，3.65-3.5(m，1H)，3.3-3.2(m，1H)，3.2(t，2H)，3.1-2.9(m，1H)，2.9-2.6(m，1H)，2.1(t，2H)，1.2(d，6H)
步骤10
2，3-二羟基-丙烷-氨基-磺酸-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001022
在20℃下，将浓HCl(1mL)加入到搅拌着的N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-C-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲基胺-磺酰胺(26mg，0.00005mol)在乙醇(4mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，加入***，滗析，减压干燥，得到16mg(收率70％)所需产物2，3-二羟基-丙烷-氨基-磺酸-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺。
LCMS纯度：97.1％，m/z＝509(M+)
HPLC：96.8％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.7(s，1H)，7.6-6.85(m，3H)，4.15(t，2H)，3.4(t，2H)，3.25-3.15(m，2H)，3.1-3.0(m，2H)，2.85-2.75(m，1H)
实施例64
步骤1至4是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤5是用与实施例61所述的方式类似的方式进行的，步骤6至8是用与实施例62所述的方式类似的方式进行的。
流程11
Figure BDA0000119795060001031
步骤8a
吡咯烷-2-甲酸苄酯盐酸盐的合成
Figure BDA0000119795060001032
在-10℃下，在氮气气氛下，将亚硫酰氯(8mL)和吡咯烷-2-甲酸(3g，0.026mol)加入到苄醇(20mL)中，将反应混合物在RT下搅拌16小时。将反应物用干燥***稀释，在RT下搅拌2小时，得到沉淀，用过量的***洗涤沉淀，滗析并减压干燥，得到4g(收率66％)所需产物吡咯烷-2-甲酸苄酯盐酸盐。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.9(s，1H)，9.2(s，1H)，7.2-7.6(s，5H)，5.2(t，2H)，4.9(s，1H)，4.5(s，1H)，3.5(t，2H)，2.4-2.3(m，1H)，2.2-2.1(m，2H)
步骤8b
1-氯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸苄酯的合成
在RT下，将DMAP(0.5g，0.004mol)和TEA(1.6mg，0.016mol)加入到搅拌着的吡咯烷-2-甲酸苄酯盐酸盐(3g，0.015mol)在干燥甲苯(40mL)中的溶液中，将所得混合物搅拌20分钟。将反应混合物冷却至-10℃，然后历经15分钟滴加硫酰氯(2g，0.015mol)并在RT下继续搅拌3小时。将反应物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用DCM萃取，将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到1.2g 1-氯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸苄酯粗品产物。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ10.9(s，1H)，9.2(s，1H)，7.6-7.2(br s，5H)，5.2(t，2H)，4.9(s，1H)，4.5(s，1H)，3.5(t，2H)，2.4(m，1H)，2.2(m，2H)
步骤9
1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基氨磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0000119795060001042
在氮气气氛下，将吡啶(3mL)和DMAP(20mg，0.0002mol)加入到8-氨基-7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮(110mg，0.0003mol)中，将反应混合物冷却至0℃。然后历经15分钟滴加位于DCM中的1-氯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸苄酯(300mg，0.001mol)，在RT下搅拌1小时，加热至60℃达16小时。将反应物减压浓缩，将浓缩物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，用柱色谱(使用硅胶，100％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到65mg(收率33％)所需产物1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基氨磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸苄酯。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.4-7.15(m，8H)，6.85-6.75(m，1H)，6.7-6.6(s，1H)，5.2(q，3H)，4.65-4.55(m，1H)，4.25-4.2(m，3H)，3.65-3.55(m，3H)，3.4(t，2H)，3.3(t，2H)，3.25-3.15(m，1H)，2.4(t，2H)，2.2(t，2H)，2.15-2.05(m，8H)
步骤10
1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基氨磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060001051
将LiOH溶液(20mg，0.0004mol)加入到搅拌着的1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基氨磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸苄酯(65mg，0.0001mol)在甲醇∶THF(2∶3)中的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌3小时。将反应物减压浓缩，用水稀释，用10％HCl中和至pH约2，收集所形成的沉淀，干燥，得到20mg(收率36％)所需产物1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基氨磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸。
HPLC：91.17％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：12.85(s，1H)，8.9(s，1H)，7.6-7.2(m，3H)，4.3-4.2(m，1H)，4.1(t，2H)，3.1(t，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)
实施例65
步骤1至4是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤5是用与实施例61所述的方式类似的方式进行的，步骤6至8是用与实施例62所述的方式类似的方式进行的。
步骤8
1-氯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000119795060001061
在RT下，将DMAP(0.5g，0.00409mol)和TEA(2.54g，0.0251mol)加入到搅拌着的吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(4g，0.024mol)在干燥甲苯(50mL)中的溶液中，将所得混合物搅拌10分钟。将反应混合物冷却至-20℃，然后历经30分钟滴加硫酰氯(3.3g，0.024mol)并在-10℃下继续搅拌1小时，在RT下再继续搅拌2小时。将反应物用DCM稀释，用NH4Cl水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到1.2g(收率24％)所需产物1-氯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯。
步骤9
1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基氨磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000119795060001062
将DMAP(50mg，0.0004mol)加入到搅拌着的8-氨基-7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮(300mg，0.001mol)在干燥吡啶(5mL)中的溶液中，在氮气气氛下将反应混合物冷却至0℃。然后历经10分钟滴加位于DCM中的11-氯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(1g，0.004mol)，将所得混合物在RT下搅拌4小时。将反应混合物加热至65℃达16小时。将反应物减压浓缩并将浓缩物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，减压浓缩并将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用70％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到110mg(收率24％)所需产物1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基氨磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯。
步骤10
2-羟基甲基-吡咯烷-1-磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001071
在氮气气氛下，将NaBH4(25mg，0.00065mol)加入到搅拌着的1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基氨磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(110mg，0.0002mol)在干燥THF(3mL)中的溶液中，将所得混合物在60℃下加热。然后历经5分钟滴加甲醇(2mL)，同时将温度维持在60℃达1小时。将反应物减压浓缩，加入冰冷的水，用5％稀HCl中和，用乙酸乙酯萃取，将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将粗品产物溶解于1∶9的甲醇∶DCM中，加入***并收集所形成的沉淀，得到75g(收率70％)所需产物2-羟基甲基-吡咯烷-1-磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺。
LCMS纯度：99.66％，m/z＝521(M+2)
HPLC：95.4％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.7(s，1H)，7.6-7.25(m，3H)，4.15(t，2H)，3.65(m，1H)，3.1-3.2(m，4H)，2.15-2.05(m，2H)，1.85-1.75(m，4H)
实施例66
流程12
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例11所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001091
将EDCI(0.99g，0.005mol)和HOBt(0.702g，0.005mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(1g，0.003mol)在DMF(50mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌1.30小时。然后在氮气气氛下加入盐酸O，N-二甲基-羟胺(0.506g，0.005mol)和TEA(2.16mL，0.016mol)。将反应混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和NH4Cl、盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到0.800mg(收率72.7％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-甲基-酰胺。
LCMS纯度：96.9％，m/z＝428(M+1)
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.0-7.95(br s，1H)，7.5-7.4(dd，1H)，7.3-7.2(dd，1H)，7.0(t，1H)，4.1-3.9(m，2H)，3.6(s，3H)，3.4(s，3H)，3.0-2.9(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)
步骤6
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲醛的合成
Figure BDA0000119795060001092
在-78℃下，将DIBAL-H(1.0M的甲苯溶液)(5.7mL，5.7mmol)加入到7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(0.7g，1.635mmol)在干燥THF(20mL)中的溶液中，将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。将反应物用饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用2％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂)纯化，得到0.2g(收率33.16％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲醛。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.83-9.8(d，1H)，9.6(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.4-7.3(d，1H)，7.2-7.15(m，1H)，4.1-4.0(t，2H)，3.5(t，2H)，2.2(t，2H)
步骤7
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-丁-3-烯基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮的合成
Figure BDA0000119795060001101
在-78℃下，在氮气气氛下，将烯丙基溴化镁(11.65mL，0.011653mol)加入到7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲醛(0.430g，0.001mol)在干燥THF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用1-1.5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂)纯化，得到0.250mg(收率52.4％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-丁-3-烯基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮。
LCMS：84.4％，m/z＝411(M+)
HPLC：90％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.2-8.1(br s，1H)，7.6-7.5(dd，1H)，7.3(d，1H)，6.8-6.7(m，1H)，6.4(d，1H)，5.7(m，1H)，5.0-4.8(m，2H)，4.7-4.6(d，1H)，4.0-3.9(m，2H)，3.1-2.9(m，2H)，3.0-2.9(m，1H)，2-5-2.4(m 1H)，2.3-2.2(m，1H)，2.1(t，2H)。
实施例67
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例111所述的方式类似的方式进行的，步骤5至6是用与实施例66所述的方式类似的方式进行的。
步骤7
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-烯丙基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮的合成
Figure BDA0000119795060001111
在-78℃下，在氮气气氛下，将乙烯基溴化镁(1M的在THF中的溶液)(1.62mL，0.002mol)加入到7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲醛(0.1g，0.0003mol)在干燥THF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌2小时。将反应混合物在-78℃下用饱和NH4Cl溶液淬灭，在RT下用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物用制备型HPLC纯化，得到10mg(收率9％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-烯丙基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮。
LCMS：96.4％，m/z＝399(M+2)，398(M+1)
HPLC：98％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.0-7.8(br s，1H)，7.6-7.4(d，1H)，7.6-7.3(d，1H)，6.6(t，1H)，6.6-6.5(br s，1H)，5.8-6.0(m，1H)，5.2(d，2H)，5.0(d，1H)，4.0(t，2H)，3.1(m，2H)，2.1(t，2H)。
实施例68
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例11所述的方式类似的方式进行的，步骤5至6是用与实施例66所述的方式类似的方式进行的，步骤7是用与实施例67所述的方式类似的方式进行的。
步骤8
8-丙烯酰基-7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮的合成
Figure BDA0000119795060001112
将戴斯-马丁过碘烷(0.582g，0.001mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-烯丙基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮(0.440g，0.001mol)在DCM(10mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌12小时。然后加入0.8g溶解于10mL水中的NaHCO3和2.48g溶解于10mL水中的硫代硫酸钠·5H2O，接下来继续搅拌5分钟。将反应混合物用DCM萃取，将有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到0.400g8-丙烯酰基-7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮粗品产物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤9
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-(2，3-二羟基-丙酰基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮的合成
Figure BDA0000119795060001121
在氮气气氛下，将4-甲基-吗啉-N-氧化物(0.118g，0.001012mol)和四氧化锇(0.025g，0.0001mol)加入到搅拌着的8-丙烯酰基-7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮(0.4g，0.001mol)在THF(10mL)中的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用1.5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂)纯化，得到黄色固体，将其用制备型HPLC进一步纯化，得到10mg(收率2.3％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-(2，3-二羟基-丙酰基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮。
LCMS：m/z＝431(M+2)
HPLC：90％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.6-8.5(br s，1H)，7.5-7.4(dd，1H)，7.3-7.2(dd，1H)，6.9-6.8(m，1H)，5.3(d，1H)，5.0(t，1H)，4.5-4.4(m，1H)，4.1-4.0(m，2H)，3.5(t，2H)，3.3-3.2(m，1H)，3.1-3.0(m，1H)，2.1(t，2H)
实施例69
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例11所述的方式类似的方式进行的，步骤5至6是用与实施例66所述的方式类似的方式进行的。
步骤7
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-2-甲氧基甲氧基-乙基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮的合成
Figure BDA0000119795060001131
在-78℃下，历经5分钟将正-丁基锂(2.5M的己烷溶液)(6.6mL，6.775mmol)滴加到搅拌着的三丁基-甲氧基甲氧基甲基-锡烷(3.72g，10.17mmol)在干燥THF中的溶液中，将所得混合物搅拌5分钟。然后在-78℃下加入位于THF中的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲醛(250mg，0.678mmol)并在-78℃下再继续搅拌40分钟。在-78℃下将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，温热至RT，用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤8
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(2-甲氧基甲氧基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮的合成
Figure BDA0000119795060001132
将戴斯-马丁过碘(0.180g，0.0004mol)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-2-甲氧基甲氧基-乙基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮(0.160g，0.0004mol)在DCM(10mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌1.30小时。然后加入10mL含有300mg硫代硫酸钠·5H2O的饱和NaHCO3溶液，接下来继续搅拌10分钟。将残余的混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用60-65％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到100mg(收率62.8％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(2-甲氧基甲氧基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮。
LCMS纯度：76.1％，m/z＝444(M+1)，445(M+2)
HPLC：80％
步骤9
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(2-羟基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮的合成
Figure BDA0000119795060001141
将10％HCl水溶液(4mL)和水(3mL)加入到搅拌着的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(2-甲氧基甲氧基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮(100mg，0.0002mol)在甲醇(3mL)中的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌18小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和，用乙酸乙酯稀释并将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物用制备型HPLC纯化，得到14mg(收率15.7％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(2-羟基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮。
LCMS：98.4％，m/z＝401(M+2)
HPLC：98.7％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.0-8.8(br s，1H)，7.5(dd，1H)，7.3(d，1H)，6.9-6.8(m，1H)，5.2(t，1H)，4.3-4.0(m，2H)，4.0(t，2H)，3.3-3.2(m，2H)，2.1(t，2H)
流程13
Figure BDA0000119795060001142
实施例70
步骤1
5-氧代-7-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
将TEA(5.082g，0.0502242mol)加入到溶解于DCM(70mL)中的7-羟基-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(7.0g，0.031mol)的溶液中，将反应混合物冷却至-78℃。向反应混合物中加入三氟甲磺酸酐(11.51g，0.041mol)，将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，将有机层干燥，浓缩。将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用5％MeOH的CHCl3溶液作为洗脱剂)纯化，得到7.78g(收率73.0％)所需产物5-氧代-7-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：6.3(s，1H)，4.4(q，2H)，4.2(t，2H)，3.5(t，2H)，2.35(q，3H)，1.4(t，3H)。
步骤2
7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
将乙酸钯(0.063g，0.003mol)、BINAP(0.263g，0.0003mol)、碳酸铯(1.37g，0.004mol)溶解于甲苯中，将所得混合物用氮气鼓泡30分钟。然后加入5-氧代-7-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(1g，0.003mol)和2-氟-4-三氟甲基苯胺(0.549g，0.003mol)，将反应烧瓶再鼓泡15分钟。将反应混合物在110℃下加热1.30小时。将反应混合物用硅藻土过滤并将滤液浓缩。将浓缩物用柱色谱(使用60-120目的硅胶，用70％MeOH的CHCl3溶液作为洗脱剂)纯化，得到0.4g(收率37％)所需产物7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯。
1H NMR(DMSO-D6)：7.6(t，1H)，7.4(t，2H)，6.0(s，1H)，4.4(q，2H)，4.2(t，2H)，3.5(t，2H)，2.2(q，3H)，1.4(t，3H)
实施例71
步骤1和2是用与实施例70所述的方式类似的方式进行的。
步骤3
7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
将LiOH(0.07g，0.002mol)加入到搅拌着的溶解于MeOH∶THF(6mL)中的7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(0.30g，0.0008mol)的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并将浓缩物用10％HCl酸化，得到沉淀，对其进行收集和干燥，得到0.270g(收率95.74％)所需产物7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：13.4(s，1H)，10.4(s，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.6(d，1H)，5.7(s，1H)，4.0(t，2H)，3.5(t，2H)，2.1(t，2H)
实施例72.
步骤1至2是用与实施例70所述的方式类似的方式进行的，步骤3是用与实施例71所述的方式类似的方式进行的。
步骤4
7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001162
将EDCI(0.322g，0.002mol)、HOBt(0.23g，0.002mol)和7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(0.2g，0.001mol)在惰性气氛下溶解于DMF中，将反应混合物在RT下搅拌30分钟。然后加入盐酸环丙基甲基羟胺(0.21g，0.002mol)和TEA(0.17g，0.002mol)，将反应混合物在RT下搅拌16小时。向反应混合物中加入水并将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢盐溶液、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，得到沉淀，将其用***研磨，得到0.1g(收率41.8％)7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基酰胺纯产物。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：11.4(s，1H)，8.7(s，1H)，7.8(d，1H)，7.65-7.55(m，2H)，5.8(s，1H)，3.8(t，2H)，3.6(d，2H)，3.2(t，2H)，2.2(t，2H)，1.25-1.15(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)，0.45-0.35(m，2H)。
流程14
实施例73
步骤1是用与实施例70所述的方式类似的方式进行的。
步骤2：7-(2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000119795060001172
将乙酸钯(0.06g，0.003mol)、BINAP(0.26g，0.0002mol)、碳酸铯(1.37g，0.004mol)溶解于甲苯中，将所得混合物用氮气鼓泡30分钟。然后加入5-氧代-7-三氟甲磺酰基氧基-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(1g，0.003mol)和2-氟-4-甲氧基苯胺(0.54g，0.003mol)，将反应烧瓶再鼓泡15分钟。将反应混合物在110℃下加热1.30小时。将反应混合物用硅藻土过滤并将滤液浓缩。将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用70％MeOH的CHCl3溶液作为洗脱剂)纯化，得到0.230g(收率23.6％)所需产物7-(2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：9.2(s，1H)，7.2(t，1H)，6.85-6.75(m，2H)，5.5(s，1H)，4.4(q，2H)，4.2(t，2H)，3.8(s，3H)，3.5(t，2H)，2.2(q，2H)，1.4(t，3H)。
步骤3
7-(2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060001181
将LiOH(0.05g，0.001mol)加入到搅拌着的溶解于MeOH∶THF(6mL)中的7-(2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(0.19g，0.001mol)溶液中，将所得混合物在RT下搅拌4小时。蒸馏掉溶剂，将粗品产物用10％HCl酸化，得到沉淀，对其进行收集和干燥，得到0.130g(收率76.023％)7-(2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：13.45-13.35(br s，1H)，9.6(s，1H)，7.3(t，1H)，7.0(d，1H)，6.8(d，1H)，5.0(s，1H)，4.0(t，2H)，3.8(s，3H)，3.5(t，2H)，2.15-2.05(m，2H)。
步骤4
7-(2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001182
在惰性气氛下，将EDCI(0.22g，0.001mol)、HOBt(0.15g，0.001mol)和7-(2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(0.12g，0.0004mol)溶解于DMF中，将反应混合物在RT下搅拌30分钟。然后加入盐酸环丙基甲基羟胺(0.140g，0.001mol)和TEA(0.114g，0.001mol)，将反应混合物在RT下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，然后加入饱和NH4Cl并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢盐溶液、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，得到沉淀，将其用***研磨，得到0.09g(收率61.6％)所需产物7-(2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基酰胺。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：11.4(s，1H)，7.9(s，1H)，7.2(t，1H)，6.9(d，1H)，6.8(d，1H)，5.0(s，1H)，3.9(t，2H)，3.8(s，3H)，3.7(d，2H)，3.2(t，2H)，2.05-2.0(m，2H)，1.05-1.0(m，1H)，0.65(d，2H)，0.2(d，2H)。
实施例74
流程15
Figure BDA0000119795060001191
步骤1至2是用与实施例27所述的方式类似的方式进行的。
步骤3
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060001201
在-78℃下，将LDA(50mL)加入到2-氟-4-溴-苯基胺(7g，0.037mol)在THF(550mL)中的溶液中，将所得混合物搅拌1小时。然后在-78℃下加入位于干燥THF(200mL)中的7-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(5.5g，0.025mol)，将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，用稀HCl中和。加入***，搅拌1小时，得到沉淀，收集该沉淀，得到5.2g(收率56％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸。
步骤4
3-(4-溴-2-氟-苯基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
Figure BDA0000119795060001202
在氮气气氛下，将TEA(1.52mg，0.015mol)加入到7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(5g，0.014mol)在干燥DMF(8mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌30分钟。然后在10℃下、在搅拌况下历经15分钟滴加DPPA(4.14g，0.015mol)。在RT下再继续搅拌5小时。然后加入甲苯(80mL)，将反应物加热至90℃达4小时。将反应物减压浓缩，然后加入冷冻的水。收集所形成的沉淀，干燥，得到3.4g(收率70％)所需产物3-(4-溴-2-氟-苯基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮。
步骤5
3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-甲磺酰基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
Figure BDA0000119795060001203
在0-5℃下，在氮气气氛下，将60％NaH(70mg，0.003mol)加入到搅拌着的3-(4-溴-2-氟-苯基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(300mg，0.001mol)在干燥DMF(10mL)中的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌1小时。然后在0℃下历经5分钟滴加位于干燥THF中的甲磺酰氯(150mg，0.001mol)，接下来在RT下搅拌16小时。在搅拌下向反应烧瓶中加入冰冷的水达5分钟，将pH调至5。用乙酸乙酯萃取，然后用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到160mg(收率47％)所需产物3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-甲磺酰基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮。
HPLC：93.7％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ，7.9-7.45(m，3H)，5.45(s，1H)，3.9(t，2H)，3.65(s，3H)，3.3(t，2H)，2.15-2.05(m，2H)
实施例75
步骤1至2是用与实施例27所述的方式类似的方式进行的，步骤3至4是用与实施例74所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-环丙烷磺酰基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
Figure BDA0000119795060001211
在0-5℃下，在氮气气氛下，将60％NaH(20mg)加入到搅拌着的3-(4-溴-2-氟-苯基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(200mg，0.001mol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌1小时。然后在0℃下历经10分钟滴加位于干燥THF中的环丙烷磺酰氯(150mg，0.002mol)，接下来在RT下继续搅拌16小时。在0℃下向反应混合物中加入NaH(20mg)，搅拌15分钟，然后加入位于干燥DMF中的环丙烷磺酰氯(150mg，0.002mol)，在RT下再继续搅拌5小时。将粗品产物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤6
环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001221
将1N NaOH水溶液(7mL)加入到3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-环丙烷磺酰基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮中，将所得混合物加热至75℃达4小时。向反应混合物中加入冰冷的水，用5％冰冷的HCl中和至pH约3，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，用柱色谱(使用硅胶，用3％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂)纯化，得到17mg(收率7％)所需产物环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺。
LC-MS纯度：98.5％
HPLC：97％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.75(s，1H)，7.65-7.25(m，3H)，5.25(s，1H)，3.9(t，2H)，3.2(t，2H)，2.9-2.8(m，1H)，2.2-2.1(m，2H)，0.95-0.85(m，4H)
实施例76
步骤1至2是用与实施例27所述的方式类似的方式进行的，步骤3至4是用与实施例74所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
Figure BDA0000119795060001222
在0-5℃下，在氮气气氛下，将60％NaH(50mg，0.001mol)加入到搅拌着的3-(4-溴-2-氟-苯基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(300mg，0.001mol)在干燥DMF(6mL)中的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌1小时。然后历经10分钟滴加位于干燥THF中的4-氟-苯磺酰氯(200mg，0.001mol)，接下来在RT下继续搅拌16小时。将粗品产物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤6
N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-4-氟-苯磺酰胺的合成
将1N NaOH溶液(6mL)加入到3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮中，将所得混合物加热至60℃达1小时。向反应混合物中加入冰冷的水，用5％HCl中和至pH约4，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用柱色谱(使用硅胶，用2％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂)纯化，得到20mg(收率6％)所需产物N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-4-氟-苯磺酰胺。
LC-MS纯度：97.5％
HPLC：96.274％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.25(s，1H)，7.0-7.85(m，7H)，5.25(s，1H)，3.9(t，2H)，2.75(t，2H)，1.95-1.8(m，1H)
实施例77
步骤1至2是用与实施例27所述的方式类似的方式进行的，步骤3至4是用与实施例74所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
3-(4-溴-2-氟-苯基)-2，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-1-甲酸叔-丁基酯的合成
Figure BDA0000119795060001241
在0℃下，在氮气气氛下，将60％NaH(67mg，0.003mol)加入到搅拌着的3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氟-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(2.5mg，0.001mol)在干燥DMF(10mL)中的溶液中。然后在0℃下历经5分钟滴加位于干燥THF中的BOC酸酐(260mg，0.001mol)，将所得混合物在RT下搅拌4小时。将粗品产物不经进一步纯化即用于下一步。
步骤6
[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-氨基甲酸叔-丁基酯的合成
将1N NaOH水溶液(6mL)加入到3-(4-溴-2-氟-苯基)-2，5-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-1-甲酸叔-丁基酯中，将所得混合物加热至65℃达3小时。向反应混合物中加入冰冷的水，用5％HCl中和至pH约7，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，将浓缩物用柱色谱(使用中性氧化铝，用3％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂)纯化，得到165mg(收率43.8％)所需产物[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-氨基甲酸叔-丁基酯。
HPLC：94.2％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.15(s，1H)，7.9-7.45(m，3H)，5.15(s，1H)，3.9(t，2H)，2.9(t，2H)，2.2-2.1(m，2H)，1.45(s，9H)
实施例78
步骤1至2是用与实施例27所述的方式类似的方式进行的，步骤3至4是用与实施例74所述的方式类似的方式进行的，步骤5至6是用与实施例77所述的方式类似的方式进行的。
步骤7
8-氨基-7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮的合成
Figure BDA0000119795060001251
在-10℃下，历经5分钟将TFA(1mL)滴加到搅拌着的[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-氨基甲酸叔-丁基酯(200mg，0.0005mol)在干燥DCM(5mL)中的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌4小时。将反应物减压浓缩。加入水，用NaHCO3溶液中和，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，得到120mg(收率79％)所需产物8-氨基-7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮。
LCMS纯度：88.3％
步骤8
环己烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺的合成
将位于DCM中的吡啶(4mL)加入到8-氨基-7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮(110mg，0.0003mol)的溶液中，将反应混合物在氮气气氛下搅拌10分钟。然后加入DMAP(5mg，0.0004mol)，将反应物冷却至0-5℃，历经10分钟滴加位于DCM中的环己基磺酰氯(80mg，0.0004mol)，接下来在RT下继续搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层用水和1N稀HCl洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩并将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用2％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂)纯化，得到10mg(收率8.5％)所需产物环己烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺。
LC-MS纯度：96.8％，m/z＝484，(M+1)
HPLC：93.4％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.8(s，1H)，7.65-7.25(m，3H)，5.95(s，1H)，4.1(t，2H)，3.2(t，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，2.2-2.1(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.65-1.6(m，4H)，1.3-1.25(m，2H)
实施例79
步骤1至2是用与实施例27所述的方式类似的方式进行的，步骤3至4是用与实施例74所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
Figure BDA0000119795060001261
在0℃下，将60％NaH(31mg，0.001mol)加入到搅拌着的3-(4-溴-2-氟-苯基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(200mg，0.001mol)在干燥DMF(4mL)中的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌1小时。然后在0℃下历经10分钟滴加位于干燥THF中的4-三氟甲基-苯磺酰氯(180mg，0.001mol)。接下来在RT下继续搅拌2天，得到粗品产物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤6
N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺的合成
将1N NaOH水溶液(15mL)加入到3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮中，将所得混合物加热至65℃达2小时。在RT下，向反应物中加入稀HCl(pH＝4)，然后用Na2CO3水溶液将pH调至7，用乙酸乙酯萃取反应物。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，1.5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到102mg(收率33％)所需产物。
LC-MS纯度：98.9％，m/z＝548，(M+2)
HPLC：99.6％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ9.4(s，1H)，7.85-6.85(m，7H)，5.25(s，1H)，3.9(t，2H)，2.85(t，2H)，2.0-1.9(m，1H)
实施例80
步骤1至2是用与实施例27所述的方式类似的方式进行的，步骤3至4是用与实施例74所述的方式类似的方式进行的，步骤5至6是用与实施例77所述的方式类似的方式进行的，步骤7是用与实施例78所述的方式类似的方式进行的。
步骤8
N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-N，N-二甲基氨基磺酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001272
在-35℃下，将N，N-二甲基磺酰氯(40mg，0.0003mol)加入到8-氨基-7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮(80mg，0.0002mol)在干燥THF和DMAP(30mg，0.0002mol)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌2小时。然后加入干燥吡啶(1.5mL)，将反应混合物加热至40℃达4小时。将反应物减压浓缩，将浓缩物用制备型HPLC纯化，得到6mg(收率9％)所需产物N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-N，N-二甲基氨基磺酰胺。
HPLC：91.4％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.15(s，1H)，7.85-7.25(m，3H)，5.9(s，1H)，4.2(t，2H)，3.29(t，2H)，2.9(s，6H)，2.25-2.15(m，2H)
流程16
实施例81
Figure BDA0000119795060001281
步骤1
5-羟基-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000119795060001282
历经30分钟将丙二酰氯(8.10g，0.057mol)滴加到(2，2-二甲基-四氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯-4-亚基)-乙酸乙酯(J.Chem.Soc.，PerkinsTransactions 1：Organic and Bio-organic Chemistry，第2371-2376页，(1987))(10.2g，0.048mol)在DCM(300mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌3小时。将反应物用5mL TEA淬灭并浓缩溶剂。将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用30-45％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到9.25g(收率69％)所需产物5-羟基-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸乙酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：11.25-11.15(br s，1H)，6.0(s，1H)，6.0-5.95(m，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.45-4.35(m，3H)，4.15-4.05(m，1H)，1.45-1.35(m，6H)，1.3(s，3H)。
步骤2
2，2-二甲基-7-氧代-5-三氟甲磺酰基氧基-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000119795060001291
在-70℃下，将TEA(4.9g，0.049mol)加入到5-羟基-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸乙酯(9.25g，0.033mol)在DCM(200mL)中的溶液中。然后历经1小时滴加位于DCM(500mL)中的三氟甲磺酸酐(12.06g，0.0427mol)，将反应混合物在RT下搅拌1小时。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水溶液洗涤，浓缩。将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，作为洗脱剂)纯化，得到9g(收率64.3％)所需产物2，2-二甲基-7-氧代-5-三氟甲磺酰基氧基-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸乙酯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：6.4(s，1H)，6.0(d，1H)，5.0(t，1H)，4.45-4.35(m，3H)，4.15-4.05(m，1H)，1.45-1.35(m，6H)，1.3(s，3H)。
步骤3
5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0000119795060001301
将乙酸钯(0.47g，0.002mol)、BINAP(1.96g，0.003mol)、碳酸铯(10.26g，0.032mol)溶解于甲苯(200mL)中，将所得混合物用氮气鼓泡30分钟。然后加入2，2-二甲基-7-氧代-5-三氟甲磺酰基氧基-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸乙酯(9g，0.021mol)和2-氟-4-溴苯胺(4.4g，0.023mol)，同时再继续鼓泡15分钟。将反应混合物加热至90℃达1.30小时。将反应混合物冷却，用200mL乙酸乙酯稀释，用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用10-70％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化，得到5g(收率51.5％)所需产物5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸乙酯。
LCMS：m/z＝467(M+H)
1H NMR(CDCl3，300MHz)：9.3(s，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.35-7.25(m，2H)，6.0(d，1H)，5.8(s，1H)，5.0(t，1H)，4.45-4.35(m，2H)，4.15-4.05(m，1H)，1.45-1.35(m，6H)，1.3(s，3H)。
步骤4
5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸的合成
将位于水中的LiOH(0.22g，0.005mol)加入到搅拌着的溶解于MeOH∶THF(1∶4)中的5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸乙酯(1g，0.002mol)的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将水层用10％柠檬酸溶液酸化(pH 2.5)。收集所形成的沉淀并减压干燥，得到粗品产物，将其用制备型HPLC纯化，得到50mg(收率58.5％)所需产物5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸。
LCMS纯度：99.5％，m/z＝439.0(M-H)
H在PLC：99.3％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：13.65-13.55(br s，1H)，9.55-9.45(br s，1H)，7.7(dd，1H)，7.55-7.45(m，2H)，6.0(d，1H)，5.4(s，1H)，4.9(t，1H)，4.05-3.95(m，2H)，1.4(s，3H)，1.2(s，3H)。
实施例82
步骤1至12是用与实施例81所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸环丙基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001311
将EDCI(262.4mg，1.369mmol)、HOBt(184.61mg，1.369mmol)和DIPEA(387mg，2.736mmol)加入到搅拌着的5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸(200mg，0.456mmol)在DMF(5mL)和DCM(5mL)中的溶液中。然后加入O-环丙基甲基-羟胺(168.38mg，1.369mmol)，将反应混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到120mg(收率51.7％)所需产物5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸环丙基甲氧基-酰胺。
LCMS纯度：82.9％，m/z＝508.1(M+H)。
HPLC：79.5％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：10.5(s，1H)，9.3(s，1H)，7.2-7.4(m，3H)，5.9(s，1H)，5.6(d，1H)，5.0(t，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，1.6(s，3H)，1.5(s，3H)，0.85-0.75(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)，0.45-0.35(m，2H)。
步骤6
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001321
将浓HCl(3mL)加入到溶解于甲醇(3mL)中的5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸环丙基甲氧基-酰胺(120mg)的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，将浓缩物用乙酸乙酯研磨两次(2×0.5mL)。干燥的残余物提供了20mg(收率18.2％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺。
LCMS纯度：95.3％，m/z＝470(M+H)。
HPLC：94.1％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：11.4(s，1H)，8.1(s，1H)，7.6(dd，1H)，7.45-7.35(m，2H)，5.4(s，1H)，5.1(d，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.8-3.7(m，3H)，1.25-1.15(m，1H)，0.6(d，2H)，0.4(d，2H)
实施例83
步骤1至12是用与实施例81所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001322
将EDCI(262.4mg，1.369mmol)、HOBt(186.6mg，1.369mmol)、TEA(279mg，2.736mmol)和O-(2-叔-丁氧基-乙基)-羟胺(182mg，1.369mmol)加入到搅拌着的5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸(200mg，0.456mmol)在DMF(5mL)和DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用2％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂)纯化，得到100mg(收率39.5％)所需产物5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺。
步骤6
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001331
将浓HCl(3mL)加入到5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺(100mg，0.18mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，将浓缩物用乙酸乙酯研磨。将所收集的沉淀用制备型HPLC纯化，得到50mg(收率61.3％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺。
LCMS纯度：98.9％，m/z＝458.0(M+H)。
HPLC：98.7％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：11.4(s，1H)，8.2(s，1H)，7.7(d，1H)，7.45-7.35(m，2H)，5.8(s，1H)，5.4(d，1H)，5.3(s，1H)，5.1(t，1H)，4.8(t，1H)，4.3(t，1H)，4.0(t，2H)，3.7-3.9(m，2H)，3.65-3.55(m，2H)。
实施例84
步骤1至12是用与实施例81所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸环丁基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001341
将EDCI(262.4mg，1.369mmol)、HOBt(61mg，0.456mmol)、TEA(279mg，2.736mmol)和O-环丁基甲基-羟胺(138mg，1.369mmol)加入到搅拌着的5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸(200mg，0.456mmol)在DMF(5mL)和DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯(2×25mL)之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用2％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂)纯化，得到140mg(收率61.4％)所需产物5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸环丁基甲氧基-酰胺。
LCMS：m/z＝522.1(M+H)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：10.4(s，1H)，9.2(s，1H)，7.2-7.4(m，3H)，5.8(s，1H)，5.6(d，1H)，5.1(t，1H)，4.4(d，1H)，3.95-4.05(m，3H)，2.85-2.75(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.95-1.85(m，4H)，1.5(s，6H)
步骤6
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丁基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001342
将浓HCl(3mL)加入到溶解于甲醇(3mL)中的5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸环丁基甲氧基-酰胺(130mg，0.249mmol)的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并将浓缩物用乙酸乙酯研磨。收集所形成的沉淀，用制备型HPLC纯化，得到35mg(收率29.1％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丁基甲氧基-酰胺。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：11.4(s，1H)，8.1(s，1H)，7.7(d，1H)，7.45-7.35(m，2H)，5.3(s，1H)，5.1(s，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.85-3.75(m，6H)，3.8-3.7(m，3H)，2.65-2.55(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.85-1.75(m，4H)。
实施例85
步骤1至12是用与实施例81所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸(3-叔-丁氧基-2-甲基-丙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001351
将EDCI(262.4mg，1.369mmol)、HOBt(186.6mg，1.369mmol)、TEA(279mg，2.736mmol)和O-(3-叔-丁氧基-2-甲基-丙基)-羟胺(220mg，1.369mmol)加入到搅拌着的5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸(200mg，0.456mmol)在DMF(5mL)和DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物用柱色谱(使用硅胶，用0-2％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂)纯化，得到100mg(收率37.8％)所需产物5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸(3-叔-丁氧基-2-甲基-丙氧基)-酰胺。
LCMS纯度：76.9％，m/z＝568.1(M+H)
HPLC：52.3％
步骤6
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-羟基-2-甲基-丙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001361
将浓HCl(3mL)加入到溶解于甲醇(3mL)中的5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸(3-叔-丁氧基-2-甲基-丙氧基)-酰胺(120mg，0.21mmol)的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将浓缩物用乙酸乙酯研磨，得到沉淀。用制备型HPLC纯化，得到50mg(收率48.5％)所需产物7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-羟基-2-甲基-丙氧基)-酰胺。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：11.4(s，1H)，8.1(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.45-7.35(m，2H)，5.85-5.75(m，1H)，5.4(t，1H)，5.3(s，1H)，5.15-5.05(m，1H)，4.7(dt，1H)，4.35-4.25(m，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.8(dd，1H)，3.7(dd，1H)，3.55-3.45(m，2H)，1.2(d，3H)。
流程17
步骤1-4与实施例8相同。
Figure BDA0000119795060001371
实施例86
步骤1至4是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的。
步骤5
4-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
Figure BDA0000119795060001372
在0℃下，将TEA(1.30mL，9.259mmol)和DPPA(2.0mL，9.259mmol)加入到搅拌着的6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(4.0g，9.259mmol)在DMF(30mL)中的溶液中，将反应混合物在RT下、在氮气气氛下搅拌4小时。将反应混合物加热至65℃过夜。用TLC(15％MeOH的DCM溶液)监测反应。将所得反应混合物冷却，加入水促使形成沉淀，收集该沉淀并减压干燥，得到3.65g产物(收率91％)。
LCMS纯度：98.96％，m/z＝429.9(M+1)
HPLC：84.6％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.3(s，1H)，7.9-7.25(m，3H)，4.0(t，2H)，3.1(t，2H)，2.3-2.2(m，2H)
步骤6
1-(1-烯丙基-环丙烷磺酰基)-4-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
Figure BDA0000119795060001381
在0℃下，在氮气气氛下，将60％NaH(0.37g，9.324mol)加入到搅拌着的4-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(2.0g，4.662mmol)在干燥DMF(20mL)中的溶液中，将所得混合物在0℃下搅拌20分钟。然后在0℃下加入1-烯丙基-环丙烷磺酰氯(1.26g，6.993mol)，接下来在RT下继续搅拌18小时。用TLC(10％MeOH的DCM溶液)监测反应。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到1.22g产物(收率46％)。
LCMS纯度：77.1％，m/z＝573.9(M+1)
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.62(d，2H)，7.15(t，1H)，5.7-5.6(m，1H)，5.1(d，2H)，4.4(t，2H)，3.5(t，2H)，2.7-2.6(m，2H)，2.3-2.2(m，2H)，1.9-1.8(m，1H)，1.8-1.7(m，1H)，1.2-1.1(m，2H)
步骤7
1-烯丙基-环丙烷磺酸[6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001382
将三甲基硅醇钾(potassium trimethyl silanoate)(0.23g，1.776mmol)加入到1-(1-烯丙基-环丙烷磺酰基)-4-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基)-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(0.50g，0.888mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下回流30分钟。用TLC(10％MeOH的DCM溶液)监测反应。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩。将浓缩物用***洗涤，得到405mg产物(收率83％)。
LCMS纯度：92.％，m/z＝548(M+1)
HPLC：95.8％
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.4-7.3(m，2H)，6.7(s，1H)，6.6-6.5(m，1H)，5.8-56(m，1H)，5.2-5.1(m，2H)，4.2(t，2H)，3.3(t，2H)，2.7(d，2H)，2.3-2.1(m，2H)，1.3(t，2H)，0.8(t，2H)
步骤8
1-(2，3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺的合成
将N-甲基-吗啉-N-氧化物(0.078g，0.676mmol)和OsO4(0.02g，0.067mmol)加入到搅拌着的1-烯丙基-环丙烷磺酸[6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺(0.37g，0.676mmol)在THF(10mL)中的溶液中，将所得混合物在RT下搅拌过夜。用TLC(10％MeOH的DCM溶液)监测反应。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(5％甲醇的氯仿溶液)纯化，得到86mg产物(收率22％)。
LCMS纯度：96.2％，m/z＝582.1(M+1)
HPLC：98.7％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.95-8.85(br s，1H)，7.9-7.8(br s，1H)，7.6(d，1H)，7.45(d，1H)，6.9-6.7(m，1H)，4.8-4.6(m，2H)，4.2-4.0(m，2H)，3.8-3.7(m，1H)，3.4-3.2(m，3H)，2.3(d，1H)，2.1(t，2H)，1.6-1.4(m，1H)，1.1-0.8(m，3H)
实施例87
步骤1至3是用与实施例14所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例15所述的方式类似的方式进行的。
步骤-5
3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
使用与实施例86的步骤5相同的反应条件，使在DMF(20mL)中的7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2.75g，7.21784mmol)与TEA(1.0mL，7.218mmol)和DPPA(1.55mL，7.218mmol)反应，得到2.2g产物(收率80％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.0(s，1H)，7.8(dd，1H)，7.6(m，2H)，4.0(t，2H)，3.0(t，2H)，2.2(t，2H)，1.5(s，3H)
步骤-6
1-(1-烯丙基-环丙烷磺酰基)-3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
在0℃下，将TEA(0.15mL，1.06mmol)加入到搅拌着的3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(0.20g，0.531mmol)在DCM(8mL)中的溶液中。然后在0℃下加入1-烯丙基-环丙烷磺酰氯(0.196g，1.06mmol)和DMAP(0.013g，0.106mmol)，将所得混合物在RT下搅拌过夜。用TLC(10％MeOH的DCM溶液)监测反应。将反应混合物在水和DCM之间分配。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。用硅胶柱色谱(70％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到70mg产物(收率25％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ7.5-7.3(m，3H)，5.9-5.6(m，1H)，5.1-4.9(m，3H)，4.2(t，2H)，3.5(t，2H)，2.7(t，2H)，2.3-2.1(m，2H)，2.1-2.0(m，2H)，1.9-1.8(m，1H)，1.8-1.7(m，2H)，1.2-1.1(m，4H)
步骤-7
1-烯丙基-环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001411
使用与实施例86的步骤7相同的反应条件，使在THF(4.0mL)中的1-(1-烯丙基-环丙烷磺酰基)-3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(0.065g，0.124mmol)与三甲基硅醇钾(0.032g，0.249mmol)反应，得到40mg产物(收率59％)。
LCMS纯度：87.3％，m/z＝497.9(M+)
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.9-8.8(br s，1H)，7.5(d，1H)，7.35(s，1H)，7.2(d，1H)，6.4(t，1H)，5.7-5.5(m，1H)，5.1-4.9(m，2H)，4.1(t，2H)，3.2(t，2H)，2.6(d，2H)，2.2-2.1(m，2H)，1.7(s，3H)，1.05(t，2H)，0.75(t，2H)
步骤-8
1-(2，3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺的合成
使用与实施例86的步骤8相同的反应条件，使在THF(4.0mL)中的1-烯丙基-环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺(0.025g，0.050mmol)与N-甲基-吗啉-N-氧化物(0.006g，0.050mmol)、OsO4(0.001g，0.005mmol)反应，得到粗品产物。用硅胶柱色谱(5％甲醇的DCM溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到8mg产物(收率26％)。
LCMS纯度：96.32％，m/z＝530(M+)
HPLC：93.5％
1H NMR(CDCl3-D6，300MHz)：δ7.45-7.4(br s，1H)，7.21(d，1H)，7.15(d，1H)，7.1-7.0(br s，1H)，6.45(t，1H)，4.25(t，2H)，4.1-3.9(m，1H)，3.7-3.6(m，1H)，3.5-3.4(m，1H)，3.3(t，2H)，2.4-2.1(m，3H)，1.8-1.6(m，4H)，1.6-1.3(m，2H)，0.9(t，2H)
实施例88
步骤1至3是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例11所述的方式类似的方式进行的，步骤5是用与实施例61所述的方式类似的方式进行的。
步骤-6
1-(1-烯丙基-环丙烷磺酰基)-3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氟-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
使用与实施例86的步骤6相同的反应条件，使在DMF(12mL)中的3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氟-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(1.0g，2.624mmol)与NaH(0.21g，5.249mmol)和1-烯丙基-环丙烷磺酰氯(0.71g，3.937mmol)反应，得到粗品产物。用硅胶柱色谱(5％甲醇的DCM溶液)纯化，得到300mg产物(收率21％)。
LCMS纯度：97.3％，m/z＝526(M+)
HPLC：95.2％
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.5-7.4(m，2H)，7.35(d，1H)，5.8-5.6(m，1H)，5.1(d，2H)，4.25(t，2H)，3.45(t，2H)，2.8-2.6(m，2H)，2.3-2.1(m，2H)，2.0-1.7(m，2H)，1.3-1.1(m，2H)
步骤-7
1-烯丙基-环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001431
使用与实施例86的步骤7相同的反应条件，使在THF(8mL)中的1-(1-烯丙基-环丙烷磺酰基)-3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-氟-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(0.26g，0.494mmol)与三甲基硅醇钾(0.12g，0.989mmol)反应，得到195mg产物(收率79.2％)。
LCMS纯度：96.4％，m/z＝500.0(M+)
HPLC：98.5％
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.25-7.1(m，2H)，6.8-6.1(m，1H)，6.65(s，1H)，6.4(s，1H)，5.8-5.6(m，1H)，5.2-5.1(m，2H)，4.2(t，2H)，3.3(t，2H)，2.7(d，2H)，2.3-2.1(quin，2H)，1.3(t，2H)，0.85(t，2H)
步骤-8
1-(2，3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺的合成
使用与实施例86的步骤8相同的反应条件，使在THF(4.0mL)中的1-烯丙基-环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺(0.19g，0.38mmol)与N-甲基-吗啉-N-氧化物(0.045g，0.380mmol)、OsO4(0.01g，0.038mmol)反应，得到粗品产物。用硅胶柱色谱(7％甲醇的氯仿溶液)纯化，得到68mg产物(收率34％)。
LCMS纯度：96.8％，m/z＝534.0(M+)
HPLC：99.7％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.95-8.85(br s，1H)，7.9-7.8(br s，1H)，7.55(d，1H)，7.3(d，1H)，7.1-6.9(m，1H)，4.8-4.6(m，2H)，4.1(t，2H)，3.8-3.7(br s，1H)，3.3-3.1(m，4H)，2.3(d，1H)，2.1(m，2H)，1.6-1.5(m，1H)，1.2-0.8(m，4H)
实施例89
步骤1至4是用与实施例8所述的方式类似的方式进行的。
步骤-5
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001441
将EDCI(1.45mg，0.008mol)和HOBt(1.03g，0.008mol)加入到6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(1.1g，0.003mol)在DMF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌1小时。然后加入O-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-羟胺(1.12g，0.008mol)和TEA(0.77g，0.008mol)。将所得混合物在RT下搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(150mL)之间分配。将有机层用饱和NaHCO3溶液(50mL)、NH4Cl、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到780mg粗品化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤-6
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001442
将2N HCl(5ml)加入到6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺(780mg，0.001mol)在甲醇(20mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，然后加入1N NaOH直至pH为约8，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。将有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到250mg粗品产物。用制备型HPLC纯化，得到18mg产物(收率2.4％)。
LC-MS纯度：96％，m/z＝521.9，(M+)
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.5(s，1H)，8.06(s，1H)，7.58(d，1H)，7.42(d，1H)，6.80(t，1H)，4.9-4.4(m，2H)，4.00(t，2H)，3.9-3.8(m，1H)，3.7-3.6(m，3H)，3.14-3.12(m，3H)2.18-2.04(m，2H)
实施例90
流程18
步骤1是用与实施例18所述的方式类似的方式进行的。
步骤-2
7-氯-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯的合成
在RT下，将磷酰氯(phosphorusoxy chloride)(5.8g，0.038mol)加入到7-羟基-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(2g，0.008mol)在甲苯(75mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌2小时。用TLC(60％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应。将反应混合物减压浓缩，然后加入冰水(50mL)和饱和K2CO3溶液(75mL)(pH＝10)。将所得反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到1.6g粗品化合物。通过用己烷重结晶进行纯化，得到1.54g产物(收率％)。
步骤-3
7-氯-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060001461
将1N LiOH溶液(25mL)加入到7-氯-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯(1.5g，0.006mol)在75ml THF∶MeOH(4∶1)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌18小时。用TLC(20％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应混合物减压浓缩，然后加入1N HCl(100mL)直至pH为约1。收集沉淀并减压干燥，得到1.12g产物(收率84％)。
LC-MS纯度：98％，m/z＝226(M-)
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ13.2(s，1H)，4.00(t，2H)，3.28(t，2H)，2.2-2.02(m，5H)
步骤-4
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸的合成
Figure BDA0000119795060001462
在-78℃下，将LDA(1.86g，0.017mol)加入到2-氟-4-碘-苯基胺(2.9g，0.012mol)在干燥THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟。然后在-78℃下加入位于THF(90mL)中的7-氯-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(1.1g，0.005mol)并在RT下再继续搅拌20小时。用TLC(20％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应混合物减压浓缩，然后加入2N HCl溶液(50mL)和***(50mL)。将反应混合物搅拌15分钟。收集沉淀，用***洗涤(2×20mL)并减压干燥，得到820mg产物(收率41％)。
LC-MS纯度：94％，m/z＝429(M+)
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ13.30(s，1H)，9.36(s，1H)，7.60(d，1H)，7.38(s，1H)，6.40(t，1H)，4.04(t，2H)，3.48(t，2H)，2.18-2.02(m，2H)，1.64(s，3H)
步骤-5
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001471
将EDCI(334mg，0.002mol)和HOBt(236mg，0.002mol)加入到7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(250mg，0.001mol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌1小时。然后加入盐酸O-环丙基甲基-羟胺(216mg，0.002mol)和TEA(176mg，0.002mol)。将所得混合物在RT下搅拌2小时。用TLC(10％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应混合物在乙酸乙酯(75mL)和水(125mL)之间分配。将有机层用饱和NH4Cl(50mL)、NaHCO3、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到210mg粗品化合物。通过用甲醇(2mL)和***(20mL)重结晶进行纯化，得到140mg产物(收率48.2％)。
LC-MS纯度：97％，m/z＝498，(M+)
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.22(s，1H)，7.7(s，1H)，7.56(d，1H)，7.32(d，1H)，6.40(t，1H)，4.02(t，2H)，3.48(d，2H)，3.2(t，2H)，2.18-2.04(m，2H)，1.68(s，3H)，1.04-.094(m，1H)，0.58-0.46(m，2H)，0.26-0.18(m，2H)。
实施例91
步骤1是用与实施例14所述的方式类似的方式进行的，步骤2至4是用与实施例90所述的方式类似的方式进行的。
步骤-5
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-叔-丁氧基-乙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001481
将EDCI(334mg，0.002mol)和HOBt(236mg，0.002mol)加入到7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(250mg，0.001mol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌30分钟。然后加入O-(2-叔-丁氧基-乙基)-羟胺(233mg，0.002mol)和TEA(176mg，0.002mol)。将所得混合物在RT下搅拌16小时。用TLC(10％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机层用饱和NH4Cl(50mL)、NaHCO3、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到300mg粗品化合物。用硅胶柱色谱(2％甲醇的DCM溶液)纯化，得到228mg产物(收率71％)。
LC-MS纯度：96％，m/z＝544，(M+)
步骤-6
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001482
在0℃下，将三氟乙酸(2.5mL)加入到7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-叔-丁氧基-乙氧基)-酰胺(220mg，0.0004mol)在DCM(2.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时。用TLC(10％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应混合物减压浓缩，然后加入NaHCO3直至pH为约8，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用5％NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。将浓缩物用***和乙酸乙酯洗涤，得到89mg产物(收率45％)。
LC-MS纯度：93％，m/z＝488，(M+)
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.24(s，1H)，7.68(s，1H)，7.54(d，1H)，7.32(d，1H)，6.40(t，1H)，4.7(s，1H)，4.00(t，2H)，3.7(t，2H)，3.55-3.42(m，2H)，3.18(t，2H)，2.18-2.04(m，2H)，1.72(s，3H)
实施例92
步骤1是用与实施例14所述的方式类似的方式进行的，步骤2至4是用与实施例90所述的方式类似的方式进行的。
步骤-5
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丁基甲氧基-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001491
将EDCI(167mg，0.001mol)和HOBt(118mg，0.001mol)加入到7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(125mg，0.0003mol)在DMF(8mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌1小时。然后加入O-环丁基甲基-羟胺(88mg，0.001mol)和TEA(88mg，0.001mol)。将所得混合物在RT下搅拌2小时。用TLC(10％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(75mL)之间分配。将有机层用饱和NH4Cl(50mL)、NaHCO3、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到150mg粗品化合物。通过用乙酸乙酯(10mL)和***(50mL)重结晶进行纯化，得到85mg产物(收率57％)。
LC-MS纯度：94％，m/z＝512，(M+)
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.2(s，1H)，7.68(s，1H)，7.58(d，1H)，7.34(d，1H)，6.40(t，1H)，4.00(t，2H)，3.56(d，2H)，3.18(t，2H)，2.18-2.04(m，2H)，2.02-1.92(m，3H)，1.9-1.62(m，7H)。
实施例93
步骤和3是用与实施例14所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例15所述的方式类似的方式进行的。
步骤-5
3-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
Figure BDA0000119795060001501
使用与实施例86的步骤5相同的反应条件，使在DMF(30mL)中的7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3.14g，7.34mmol)与TEA(1.03mL，7.34mmol)和DPPA(1.59mL，7.34mmol)反应，得到1.85g产物(收率59％)。
LCMS纯度：97.0％，m/z＝426.0(M+)
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ11.1(s，1H)，7.9(d，1H)，7.7(d，1H)，7.4-7.1(m，2H)，3.9(t，2H)，3.1(t，2H)，2.4-2.2(m，2H)，1.45(s，3H)
步骤-6
1-(1-烯丙基-环丙烷磺酰基)-3-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
Figure BDA0000119795060001502
使用与实施例109的步骤6(当前实施例组)相同的反应条件，使在DMF(20mL)中的3-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(1.80g，4.24mmol)与NaH(0.34g，8.47mmol)和1-烯丙基-环丙烷磺酰氯(1.14g，6.35mmol)反应，得到粗品产物。用硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到490mg产物(收率20％)。
LCMS纯度：83.9％，m/z＝569.9(M+)
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.7-7.6(m，2H)，7.15(t，1H)，5.7-5.6(m，1H)，5.1-4.9(m，2H)，4.2(t，2H)，3.5(t，2H)，2.7(t，2H)，2.3-2.1(m，3H)，1.9-1.8(m，1H)，1.8-1.6(m，1H)，1.3-1.11(m，2H)
步骤-7
1-烯丙基-环丙烷磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺
Figure BDA0000119795060001511
使用与实施例109的步骤7(当前实施例组)相同的反应条件，使在THF(12mL)中的1-(1-烯丙基-环丙烷磺酰基)-3-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(0.48g，0.84mmol)与三甲基硅醇钾(0.21g，1.69mmol)反应，得到310mg产物(收率63％)。
LCMS纯度：85.2％，m/z＝544.0(M+)
HPLC：86.7％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.8(s，1H)，7.6(d，1H)，7.35(d，2H)，6.3(t，1H)，5.7-5.5(m，1H)，5.1(d，2H)，4.1(t，2H)，3.25(t，2H)，2.6(d，2H)，2.1(quin，2H)，1.7(s，3H)，1.1(t，2H)，0.75(t，2H)
步骤-8
1-(2，3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001512
使用与实施例109的步骤8(当前实施例组)相同的反应条件，使在THF(10mL)中的1-烯丙基-环丙烷磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺(0.25g，0.46mmol)与N-甲基-吗啉-N-氧化物(0.054g，0.46mmol)、OsO4(0.01g，0.046mmol)反应，得到粗品产物。用硅胶柱色谱(5％甲醇的CHCl3溶液)纯化，然后用制备型HPLC纯化，得到95mg产物(收率36％)。
LCMS纯度：96.7％，m/z＝577.8(M+)
HPLC：97.2％
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.75(s，1H)，7.6-7.3(m，3H)，6.3(t，1H)，4.6(t，2H)，4.1(t，2H)，3.6-3.5(m，1H)，3.3-3.2(m，4H)，2.1-2.0(m，3H)，1.75-1.6(m，5H)，1.3-1.0(m，4H)
流程19
Figure BDA0000119795060001521
实施例94
步骤1至3是用与实施例14所述的方式类似的方式进行的，步骤4是用与实施例15所述的方式类似的方式进行的，步骤5是用与实施例87所述的方式类似的方式进行的。
步骤-6
3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-环丙烷磺酰基-4-甲基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮的合成
Figure BDA0000119795060001522
在0℃下，将氢化钠(0.04gm，0.001mol)加入到3-(4-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(0.2gm，0.0005mol)在干燥DMF(3mL)中的溶液中。然后在0℃下加入环丙烷磺酰(0.11gm，0.0008mol)，将反应混合物在RT下搅拌过夜。用TLC(5％MeOH的CHCl3溶液)监测反应。加入冰，用稀HCl中和，用乙酸乙酯萃取，然后浓缩，得到0.25g粗品产物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤-7
环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺的合成
Figure BDA0000119795060001523
将6ml 1N NaOH溶液加入位于DMF中的3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-环丙烷磺酰基-4-甲基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮(0.25g)中，将混合物加热至65℃达1.30小时。加入冰，用稀HCl中和，用乙酸乙酯萃取，然后浓缩，用硅胶柱色谱(2％甲醇的CHCl3溶液)纯化，得到0.090g产物(收率37.34％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ8.9(s，1H)，7.5(d，1H)，7.4(s，1H)，7.2(d，1H)，6.5(t，1H)，4.0(t，2H)，3.3(t，2H)，2.5(m，1H)，2.1(q，2H)，1.7(s，3H)，0.9(m，4H)
在BRAF-MEK-ERK酶级联测定和细胞活力测定中对作为MAP激酶通路抑制剂的上面实施例的化合物进行评估，在表1中集中给出了其结果。清楚的是，本领域技术人员能用其已知的方法和/或本文所述的方法制备本文所述的其它化合物。
表1.
Figure BDA0000119795060001541
Figure BDA0000119795060001551
Figure BDA0000119795060001561
Figure BDA0000119795060001571
Figure BDA0000119795060001581
Figure BDA0000119795060001591
Figure BDA0000119795060001601
Figure BDA0000119795060001611
Figure BDA0000119795060001621
Figure BDA0000119795060001631
Figure BDA0000119795060001641
Figure BDA0000119795060001651
Figure BDA0000119795060001661
本说明书中所提供的实施例仅用于描述本发明，因此其不应被理解为对本发明范围的限制。

Claims (22)

1.式I的化合物：
Figure FDA0000119795050000011
和其药学上可接受的盐，其中
X表示C1-3-亚烷基、-N(R6)-、-O-或-S(O)p-；
R1表示芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述各环任选被一个或多个独立地选自列表1的基团取代；
R2表示H、氰基或基团-Y-R7；
R3和R4独立地表示H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二C1-6-烷基氨基，或者R3还表示单环的环烷基或单环的杂环烷基，其中所述各环任选被一个或多个独立地选自列表1的基团取代；
R5表示H、卤素、C1-3-烷基或C1-3-卤代烷基；
Y表示选自-D-、-E-、-D-E-或-E-D-的基团；
D表示选自-N(R8)-、-CO-、-CO2-、-SO-、-SO2-、CON(R9)O-、-CON(R10)-、-N(R11)SO2-、-N(R24)SO2NR25-、-SO2N(R12)-、-N(R13)CO-、-N(R14)CON(R15)-、-N(R16)CO-或-C(＝NH)N(R17)-的基团；
E表示单环的亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基，其中所述各环任选被一个或多个独立地选自列表1的基团取代；
R7表示H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中当不是H时，R7任选被1至3个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、C2-C6-链烯基氧基、C2-C6-炔基氧基、C1-6-烷硫基、C1-6卤代烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、C1-6酰基C1-6烷基氨基、单环的环烷基或单环的杂环烷基的基团取代，其中所述各环可以任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、C2-C6-链烯基氧基、C2-C6-炔基氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-酰基氨基和C1-6-酰基C1-6-烷基氨基的基团取代；
Z是O或N(R18)；
列表1选自羟基、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔基氧基、卤素、C1-6-烷基羰基、羧基、C1-6-烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基氨基羰基、二-C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基、C1-6-烷基磺酰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基硫基、C1-6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基和二-C1-6-烷基氨基磺酰基，其中上述烃基团各自可以任选被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基或氰基取代；
R26表示H、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基或二C1-6-烷基氨基；
R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R24和R25独立地是H或C1-6-烷基；
m和n独立地是0、1、2或3；且m+n＝2或3；
p是0、1或2；并且其中
烷基或亚烷基是指1至20个碳原子的直链、支链和/或环状的烃。具有1至5个碳的烷基被称为“低级烷基”，实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基和异丁基。
环烷基或亚环烷基表示3-14元的单环或二环的碳环，其中所述单环或所述二环的一个环是饱和的或部分不饱和的，并且可以任选进一步包含-C(O)-环成员，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(＝O)、-N(R20)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R20是H或C1-6-烷基，q是0-1且r是0-2；
芳基或亚芳基表示6-14元的单环或二环的碳环，其中所述单环或所述二环的一个环是芳族的，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(O)、-N(R19)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R19是H或C1-6-烷基，q是0-1且r是0-2；
杂芳基或亚杂芳基表示5-14元的单环或二环，其中所述单环或所述二环的一个环是包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子或者(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子的芳族基团，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(O)、-N(R21)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R21是H或C1-6-烷基，q是0-1且r是0-2；且
杂环烷基或亚杂环烷基表示3-14元的单环或二环，其中所述单环或所述二环的一个环是包含1或2个选自-N(R22)-、-O-和-S(O)r-的环成员并且可以任选进一步包含-C(O)-环成员的饱和的或部分不饱和的基团，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(＝O)、-N(R23)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R22或R23是H或C1-6-烷基，q是0-1且r是0-2。
2.权利要求1的化合物，其中X表示-N(H)-。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1表示在2位和4位被取代的苯基。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R1表示4-溴-2-氟苯基或4-碘-2-氟苯基。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中Y表示D，D表示选自-C(O)-、-CO2-、C(O)N(H)O-、-C(O)N(C1-6-烷基)O-、-C(O)N(H)-或-C(O)N(C1-6-烷基)-的基团。
6.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2表示-COH-、-CO2H、-CO2Et、CON(H或CH3)OR7a，其中R7a表示甲基、乙基、环丙基甲基、2-乙烯基氧基乙基、2-羟基乙基或2，3-二羟基丙基、-CON(H或CH3)-R7b，其中R7b表示H、甲基、乙基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、乙酰基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、环戊基或2-噻唑基，或者R2表示
Figure FDA0000119795050000031
二唑基氨基。
7.权利要求1-4或6中任意一项的化合物，其中R2表示CONHOR7a，其中R7a表示环丙基甲基或2-羟基乙基。
8.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中-E-表示环烷基、5-元亚杂芳基或5-元亚杂环烷基，其可以是被取代的或未被取代的。
9.权利要求1-4或8中任意一项的化合物，其中E表示环戊基、噻唑或
Figure FDA0000119795050000041
二唑，其可以是被取代的或未被取代的。
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中R3和R4表示H。
11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中R5是H、甲基、乙基、氯或氟。
12.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R5是甲基。
13.权利要求1-12中任意一项的化合物，其中Z是O。
14.权利要求1-13中任意一项的化合物，其中m和n均是1，或者m和n中一个是1且另一个是2。
15.式Id的化合物：
Figure FDA0000119795050000042
和其盐，其中
Rd1表示H、卤素、C1-3-烷基或C1-3-卤代烷基；
Rd2表示H、氰基或基团-Y-Rd5；
Rd3和Rd4独立地表示羟基、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔基氧基、卤素、C1-6-烷基羰基、羧基、C1-6-烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基氨基羰基、二-C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基、C1-6-烷基磺酰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基硫基、C1-6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基和二-C1-6-烷基氨基磺酰基，其中上述烃基团各自可以任选被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基或氰基取代；
Y表示选自-D-、-E-、-D-E-或-E-D-的基团；
D表示选自-N(Rd8)-、-CO-、-CO2-、-SO-、-SO2-、CON(Rd9)O-、-CON(Rd10)-、-N(Rd11)SO2-、-N(Rd12)So2NRd13-、-SO2N(Rd14)-、-N(Rd15)CO-、-N(Rd16)CON(Rd17)-、-N(Rd18)CO-或-C(＝NH)N(Rd19)-的基团；
E表示单环的亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基，其中所述各环任选被一个或多个独立地选自本文所定义的列表1的基团取代；
Rd5表示H、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中当不是H时，Rd5任选被1至3个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、C2-C6-链烯基氧基、C2-C6-炔基氧基、C1-6-烷硫基、C1-6卤代烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、C1-6酰基C1-6烷基氨基、单环的环烷基或单环的杂环烷基的基团取代，其中所述各环可以任选被1或2个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6-烷氧基、C2-C6-链烯基氧基、C2-C6-炔基氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-卤代烷基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-酰基氨基和C1-6-酰基C1-6-烷基氨基的基团取代；
Rd6和Rd7独立地表示羟基、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C2-6-链烯基氧基、C2-6-炔基氧基、卤素、C1-6-烷基羰基、羧基、C1-6-烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基氨基羰基、二-C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基磺酰基氨基、C1-6-烷基磺酰基(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基亚磺酰基、C1-6-烷基硫基、C1-6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6-烷基氨基磺酰基和二-C1-6-烷基氨基磺酰基，其中上述烃基团各自可以任选被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基或氰基取代；
j和g独立地表示0、1、2或3；
Rd8、Rd9、Rd10、Rd11、Rd12、Rd13、Rd14、Rd15、Rd16、Rd17、Rd18和Rd19独立地是H或C1-6-烷基；
烷基或亚烷基是指1至20个碳原子的直链、支链和/或环状的烃。具有1至5个碳的烷基被称为“低级烷基”，实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基和异丁基；
环烷基或亚环烷基表示3-14元的单环或二环的碳环，其中所述单环或所述二环的一个环是饱和的或部分不饱和的，并且可以任选进一步包含-C(O)-环成员，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(＝O)、-N(R20)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R20是H或C1-6-烷基，q是0-1且r是0-2；
芳基或亚芳基表示6-14元的单环或二环的碳环，其中所述单环或所述二环的一个环是芳族的，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(O)、-N(R19)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R19是H或C1-6-烷基，q是0-1且r是0-2；
杂芳基或亚杂芳基表示5-14元的单环或二环，其中所述单环或所述二环的一个环是包含(a)1至4个氮原子、(b)1个氧原子或1个硫原子或者(c)1个氧原子或1个硫原子和1或2个氮原子的芳族基团，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(O)、-N(R21)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R21是H或C1-6-烷基，q是0-1且r是0-2；且
杂环烷基或亚杂环烷基表示3-14元的单环或二环，其中所述单环或所述二环的一个环是包含1或2个选自-N(R22)-、-O-和-S(O)r-的环成员并且可以任选进一步包含-C(O)-环成员的饱和的或部分不饱和的基团，另一个环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的，并且可以包括1至3个选自-C(＝O)、-N(R23)q-、-O-和S(O)r的环成员，其中R22或R23是H或C1-6-烷基，q是0-1且r是0-2。
16.权利要求1-15中任意一项的化合物，其用在治疗中。
17.治疗与MEK抑制相关的疾病、障碍或综合征的方法，所述方法包括给需要其的个体施用权利要求1-15中任意一项的化合物或其前体药物或包含式I化合物或其前体药物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
18.权利要求17所述的治疗方法，其中所述疾病、障碍或综合征在个体中是过度增殖性的，其中所述个体是动物，包括人，所述疾病、障碍或综合征选自癌症和炎症。
19.与实施例一起的基本如本文所述的式I化合物、治疗与MEK抑制相关的疾病、障碍或综合征的方法。
20.药物组合物，其包含权利要求1-15中任意一项的式I化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
21.药物组合物，其包含权利要求1-15中任意一项的式I化合物以及第二种活性剂，和药学上可接受的载体或赋形剂。
22.一种化合物，其选自
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基-甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸二甲基酰胺；
7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸甲氧基酰胺；
7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酰胺；
7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸乙氧基酰胺；
7-(4-溴2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢吲嗪8-甲酸(2-羟基乙基)酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪8-甲酸甲基酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-乙基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲醛；
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸乙酯；
2-(4-溴-2-氟-苯基-氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸；
2-(4-溴-2-氟-苯基-氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸-环丙基-甲氧基酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸-(2-乙烯基氧基-乙氧基)-酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸甲氧基酰胺；
2-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-喹嗪-1-甲酸乙氧基酰胺；
7-(4-溴-2-氟苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基乙氧基)酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙酰基氨基-乙基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环戊基酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙基酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氯-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺；
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺；
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酰胺；
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；
6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸噻唑-2-基酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸二甲基酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-乙酰基氨基-乙基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；
6-氟-7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
6-氟-7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
6-氟-7-(2-氟-4-甲基硫基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-[5-(2-羟基-乙基氨基)-[1，3，4]
Figure FDA0000119795050000101
二唑-2-基]-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-8-(3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮盐酸盐；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-8-(3-羟基-3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-N，N-二甲基-氨基-磺酰胺；
2，3-二羟基-丙烷-氨基-磺酸-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
1-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基氨磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸；
2-羟基甲基-吡咯烷-1-磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-丁-3-烯基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(1-羟基-烯丙基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-(2，3-二羟基-丙酰基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-8-(2-羟基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯；
7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸；
7-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(2-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲醛肟；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-(3-羟基-3-吡啶-2-基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-8-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲嗪-5-酮；
3-(4-溴-2-氟-苯基)-1-甲磺酰基-1，6，7，8-四氢-3H-1，3，5a-三氮杂-不对称-引达省-2，5-二酮；
环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-4-氟-苯磺酰胺；
[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-氨基甲酸叔-丁基酯；
环己烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺；
N-[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-N，N-二甲基氨基磺酰胺；
5-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2，2-二甲基-7-氧代-3a，7，8，8a-四氢-1，3-二氧杂-7a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-4-甲酸；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸乙酯；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丁基甲氧基-酰胺；
7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-1，2-二羟基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(3-羟基-2-甲基-丙氧基)-酰胺；
1-(2，3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
1-(2，3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
1-(2，3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-氟-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；
6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丙基甲氧基酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺；
7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-甲酸环丁基甲氧基-酰胺；
1-(2，3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺；和
环丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-6-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢-吲嗪-8-基]-酰胺，或其药学上可接受的盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105384754A (zh) * 2014-09-02 2016-03-09 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CN108640916A (zh) * 2018-06-07 2018-10-12 广东药科大学 一类具有抗癌活性的硫代吲嗪类化合物及其衍生物

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8022057B2 (en) 2007-11-12 2011-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited MAPK/ERK kinase inhibitors
BR112012010519A2 (pt) 2009-11-04 2017-12-05 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos
CA2838029A1 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
KR20140138910A (ko) 2012-03-14 2014-12-04 루핀 리미티드 헤테로사이클릴 화합물
LT3702351T (lt) * 2012-10-19 2024-01-10 Array Biopharma, Inc. Kompozicijos, apimančios mek inhibitorių
WO2016009306A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Lupin Limited Heterocyclyl compounds as mek inhibitors
WO2016035008A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Lupin Limited Pyridopyrimidine derivatives as mek inhibitors
CN109761977B (zh) * 2019-03-05 2020-07-17 江西省药品检验检测研究院 一种黄精生物碱c及其制备方法与应用
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050049276A1 (en) * 2003-07-23 2005-03-03 Warner-Lambert Company, Llc Imidazopyridines and triazolopyridines
US8022057B2 (en) * 2007-11-12 2011-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited MAPK/ERK kinase inhibitors

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105384754A (zh) * 2014-09-02 2016-03-09 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CN108640916A (zh) * 2018-06-07 2018-10-12 广东药科大学 一类具有抗癌活性的硫代吲嗪类化合物及其衍生物
WO2019232665A1 (zh) * 2018-06-07 2019-12-12 广东药科大学 一类具有抗癌活性的硫代吲嗪类化合物及其衍生物

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