CN102458412A - 作为激酶抑制剂的吡唑并嘧啶和相关杂环 - Google Patents

Abstract

本发明提供抑制选定激酶(Pim和/或CK2激酶)的通式(I)化合物和包含所述化合物的组合物。所述化合物和组合物用于治疗增殖性疾病，例如癌症，和其它激酶相关病症，包括炎症、疼痛以及某些感染和免疫性疾病。

Description

作为激酶抑制剂的吡唑并嘧啶和相关杂环

本申请案要求2009年5月20日提交的美国临时申请序列号61/180,090，以及2009年6月18日提交的美国临时申请61/218,318的优先权。这些申请案的内容全文以引用的方式并入文中。

发明领域

本发明部分涉及具有某些生物活性的分子，此类生物活性包括但不限于抑制细胞增殖和调节某些蛋白激酶活性。本发明的分子可调节酪蛋白激酶活性(例如，CK2活性)和/或Pim激酶活性(例如，PIM-1活性)，并且可用于治疗癌症和炎症和某些感染性疾病。本发明还部分涉及使用此类化合物和包含此类化合物的药物组合物的方法。

发明背景

蛋白激酶CK2(先前称为酪蛋白激酶II，文中称为“CK2”)是一种普遍且高度保守的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。全酶通常存在于由两个催化(α和/或α’)亚单位和两个调节(β)亚单位组成的四聚复合物中。CK2具有多个生理标靶并参与一系列复杂的细胞功能，包括细胞活力的维持。CK2在正常细胞中的水平受到严格调节，并且其一直被认为在细胞生长和增殖中发挥作用。PCT/US2007/077464、PCT/US2008/074820、PCT/US2009/35609描述了可用于治疗某些类型的癌症的CK2抑制剂。

CK2的普遍性和重要性表明其在进化水平上是一种古老的酶，对其序列的进化分析也表明了这一点；其长久的寿命可解释其在诸多生化进程中变得重要的原因，和感染性病原体(例如，病毒、原生动物)将来自宿主的CK2选定为其生存和生命周期生化***的组成部分的原因。这些相同特征解释了认为CK2抑制剂可用于多种如本文所述的医疗处理的原因。因为CK2对许多生物进程极其重要(如Guerra & Issinger，Curr.Med.Chem.，2008，15：1870-1886所总结)，所以CK2抑制剂(包括本文所述的化合物)应可用于治疗多种疾病和病症。

癌细胞表现出高水平的CK2，并且近期证据表明CK2通过保护调节蛋白免于胱天蛋白酶介导的降解而在细胞中发挥有效抑制细胞凋亡的作用。CK2的抗凋亡功能可有助于其参与细胞转化和肿瘤形成的能力。具体而言，已证实CK2与急性和慢性髓细胞性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤相关。此外，在结肠、直肠和乳腺实体瘤、肺和头颈鳞状上皮细胞癌(SCCHN)、肺、结肠、直肠、肾脏、乳腺和***腺癌中发现CK2活性增强。据报道小分子对CK2的抑制诱导胰腺癌细胞和肝细胞癌细胞(HegG2、Hep3、HeLa癌细胞系)的凋亡；CK2抑制剂针对TRAIL诱导的凋亡使RMS(横纹肌肉瘤)肿瘤显著敏化。因此，单独的CK2抑制剂，或其与TRAIL或TRAIL受体配位体的组合可用于治疗RMS(一种儿童中最常见的软组织肉瘤)。此外，发现CK2的升高与瘤形成的侵略性密切相关，用本发明的CK2抑制剂进行治疗应因此降低良性病变发展成恶性病变的趋势，或恶性病变发生转移的趋势。

与其中突变通常与引起调控损失的结构变化相关的其它激酶和信号转导途径不同，CK2活性水平的增加似乎通常由活性蛋白的上调或过表达而非影响活化程度的变化引起。由于活性水平与mRNA水平关联性不强，Guerra和Issinger推断这可能是由于聚集调节。许多癌症(包括SCCHN肿瘤、肺部肿瘤、乳腺肿瘤及其它)中已显示CK2活性过量，同前文所述。

经证实结肠直肠癌中CK2活性的升高与恶性肿瘤增多相关。据报道CK2表达和活性异常可促进NF-kappaB在乳腺癌细胞中的细胞核水平增加。AML和CML患者体内的CK2活性在白血病急性发作期间显著提高，这表明CK2抑制剂在这些病症中特别有效。已证实多发性骨髓瘤细胞的存活依赖于高活性CK2，CK2抑制剂对MM细胞具有细胞毒性。同样，CK2抑制剂抑制鼠p190淋巴瘤细胞的生长。据报道其与Bcr/Abl的相互作用在Bcr/Abl表达细胞的增殖中起着重要作用，这表明CK2抑制剂可用于治疗Bcr/Abl-阳性白血病。已证实CK2抑制剂可抑制小鼠皮肤乳突淋瘤、***癌和乳腺癌异种移植物的发展，并延长表达***启动子的转基因小鼠的存活时间，同前文所述。

近期综述了CK2在多种非癌症进程中的作用。参见Guerra & Issinger，Curr.Med.Chem.，2008，15：1870-1886。越来越多的证据表明CK2涉及中枢神经***重症，包括(例如)阿尔茨海默症、帕金森氏病和罕见神经退化性疾病如关岛-帕金森痴呆(Guam-Parkinson dementia)、染色体18缺失综合症、进行性核上性麻痹、库福斯病(Kuf’s disease)或皮克氏病(Pick’s disease)。表明τ蛋白的选择性CK2-介导的磷酸化可涉及阿尔茨海默症的进行性神经变性。此外，近期研究表明CK2在记忆损伤和脑缺血中起作用，后者作用明显受CK2对PI3K存活途径的调节作用的介导。

还证实CK2涉及炎症的调节，例如，急性或慢性炎症疼痛、肾小球性肾炎和自体免疫性疾病，包括(例如)多发性硬化(MS)、***性红斑狼疮、类风湿性关节炎和幼年型关节炎。其积极地调节血清素5-HT3受体通道的功能、活化血红素加氧酶2型并提高神经元一氧化氮合酶活性。据报道在进行疼痛试验前将选择性CK2抑制剂施用至脊髓组织时显著减轻了小鼠的疼痛反应。其使来自RA患者滑液的分泌型IIA磷脂酶A2磷酸化，并调节DEK(核DNA结合蛋白)分泌，DEK是存在于幼年型关节炎患者的滑液中的一种促炎分子。因此，预期抑制CK2可控制炎症病状(诸如文中所述的那些病状)的进展，经证实本文中所公开的抑制剂可有效治疗动物模型的疼痛。

还证实蛋白激酶CK2在血管***疾病(例如，动脉硬化症、层剪切应力和缺氧)中起作用。还证实CK2在骨骼肌和骨组织疾病(例如，心肌细胞肥大、胰岛素信号转导受损和骨组织矿化)中起作用。在一项研究中，CK2抑制剂可有效减缓培养细胞中生长因子诱导的血管生成。此外，在视网膜病变模型中，与奥曲肽(octreotide)(一种生长抑素类似物)组合的CK2抑制剂减小了新生血管性簇；因此文中所述的CK2抑制剂与生长抑素类似物组合有效治疗视网膜病变。

还证实CK2可使GSK、肌钙蛋白和肌球蛋白轻链磷酸化；因此其在骨骼肌和骨组织生理学中至关重要，并且与影响肌组织的疾病相关。

有证据表明CK2还涉及原生动物寄生虫的发育和生命周期的调节，此类原生动物寄生虫诸如，例如，牛泰勒原虫(Theileria parva)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、家蝇匐滴虫(Herpetomonas muscarum muscarum)、镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)和曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)。多项研究证实了CK2在调节原生动物寄生虫的细胞运动中的作用，所述细胞运动对侵袭宿主细胞必不可少。已证实CK2活化或CK2活性过量出现在经杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、家蝇匐滴虫(Herpetomonas muscarum muscarum)、镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)和曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)感染的宿主中。实际上，已证实对CK2的抑制可阻断T.cruzi感染。

还证实CK2可与相关于人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人***瘤病毒和单纯疱疹病毒和其它病毒类型(例如，人巨细胞病毒、丙型肝炎和乙型肝炎病毒、包那病病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、流感和水痘带状疱疹病毒)的病毒蛋白相互作用和/或使此类病毒蛋白磷酸化。CK2在体外和在体内使HIV-1逆转录酶和蛋白酶磷酸化并活化，并且提高猴-人免疫缺陷病毒(SHIV)(HIV模型)致病性。因此，CK2抑制剂可降低HIV感染模型的致病效果。CK2也使单纯疱疹病毒和多种其它病毒中的多种蛋白磷酸化，一些证据表明病毒将CK2用作其生命周期必需蛋白的磷酸化酶。因此，预期对CK2的抑制可阻止感染和病毒感染进程(依赖于宿主各自生命周期的CK2)。

CK2在其影响的多种生物进程中较为独特，并且在其它方面也不同于大多数激酶：其具有组成性活性，其可利用ATP或GTP，并且其在大多数肿瘤和快速增殖组织中的水平较高。其还具有独特的结构特征，这些结构特征可使其与大多数激酶区分开，也可使其抑制剂对CK2具高度特异性而许多激酶抑制剂影响多种激酶，增加脱靶效应的可能性，或各受试者间的差异性。对于所有这些原因，CK2是药物开发最受关注的目标物，本发明提供了高效CK2抑制剂，其可用于治疗由CK2活性过量、异常或非所需水平介导或与其相关的多种不同疾病和病症。

PIM蛋白激酶(包括密切相关的PIM-1、PIM-2和PIM-3)参与多个生物进程，例如细胞存活、增殖和分化。PIM-1涉及多个与肿瘤形成密切相关的信号转导途径[参见Bachmann & Moroy，Internat.J.Biochem.Cell Biol.，37，726-730(2005)]。这些激酶中的许多激酶涉及细胞周期进程和凋亡。已证实PIM-1可通过使促凋亡因子BAD(Bcl2相关死亡启动子，一种凋亡起始子)失活而充当抗凋亡因子。此发现表明PIM-1在预防细胞死亡中的直接作用，这是因为BAD的失活可增强Bcl-2活性并可因此促进细胞存活[Aho等，FEBS Letters，571，43-49(2004)]。PIM-1也已被认为是一种细胞周期进程的正调节因子。PIM-1结合Cdc25A并使其磷酸化，这导致其磷酸酶活性增加并促进Gl/S转换[参见Losman等，JBC，278，4800-4805(1999)]。此外，发现PIM-1使得抑制Gl/S进程的细胞周期素激酶抑制剂p21Waf失活[Wang等，Biochim.Biophys.Acta.1593，45-55(2002)]。而且，通过磷酸化，PIM-1使C-TAKl失活并且使Cdc25C活化，这导致G2/M转换加快[Bachman等，JBC，279，48319-48(2004)]。

PIM-1似乎在造血增殖中发挥着关键作用。由gpl30-介导的STAT3增殖信号而言，需要激酶活性PIM-1[Hirano等，Oncogene 19，2548-2556，(2000)]。PIM-1在多种肿瘤和不同类型的肿瘤细胞系中过表达或甚至突变并导致基因组不稳定。Fedorov等推断，开发用于治疗白血病的III期化合物LY333’531是选择性的PIM-1抑制剂。O.Fedorov等，PNAS 104(51)，20523-28(2007年12月)。已经公开的证据显示PIM-1涉及人类肿瘤，包含***癌、口腔癌和伯基特淋巴瘤(Gaidano & Dalla Faver，1993)。所有这些发现表明PIM-1在人类癌症(包括多种肿瘤和造血癌症)的引发和进程中发挥重要作用，因此PIM-1活性的小分子抑制剂是有前景的治疗策略。

此外，PIM-2和PIM-3的功能与PIM-1重叠，并且对不止一种同工型的抑制可提供额外的治疗益处。然而，有时优选的是，PIM抑制剂通过抑制多种其它激酶而具有极小或不具有体内影响，因为此类效应可能引起副作用或不可预计的结果。参见例如，O.Fedorov等，PNAS 104(51)，20523-28(2007年12月)，其讨论了非特异性激酶抑制剂可产生的效应。因此，在一些实施方案中，本发明提供一种化合物，该化合物为PIM-1、PIM-2和PIM-3中至少一种或这些激酶的某种组合的选择性抑制剂，同时对某些其它人类激酶具有非常小的活性，如本文中进一步阐述，但式I化合物一般对CK2和一或多种Pim蛋白具有活性。在一些实施方案中，化合物对PIM和CK2激酶表现出小于1微摩尔的IC-50。

PIM-3在癌症中的作用首次在转录谱试验中表明，该试验显示PIM3基因转录在EWS/ETS诱导的NIH 3T3细胞恶性转化中上调。对这些结果的拓展显示，PIM-3在人和鼠肝细胞和胰腺癌而非正常肝或胰腺组织中选择性表达。此外，PIM-3mRNA和蛋白在多种人胰腺和肝细胞癌细胞系中组成性表达。

PIM-3过表达与促进肿瘤形成的功能性作用间的关联来自于在过表达PIM-3的人胰腺和肝细胞癌细胞系中进行的RNAi研究。在这些研究中，内源性PIM-3蛋白的去除促进了这些细胞的凋亡。PIM-3抑制凋亡的分子机理部分是通过调节促凋亡蛋白BAD的磷酸化来进行。与使BAD蛋白磷酸化的PIM-1和PIM-2类似，PIM-3蛋白通过siRNA的敲除导致BAD在Serll2处的磷酸化减少。因此，类似于PIM-1与2，PIM-3在内胚层源性癌症(例如，胰腺癌和肝癌)中充当凋亡抑制剂。而且，因为胰腺癌的常规疗法临床效果不佳，因此PIM-3可代表新的重要分子标靶，以成功控制此不可治愈的疾病。

在2008AACR年会上，SuperGen宣布其已确定了一种前导性PIM激酶抑制剂SGI-1776，其在急性髓细胞性性白血病(AML)异种移植物模型中引起肿瘤消退(摘要号4974)。在题目为“A potent small molecule PIM kinaseinhibitor with activity in cell lines from hematological and solid malignancies”的口头报告中，Steven Warner博士详述了科学家如何使用SuperGen′sCLIMB(TM)技术来构建产生小分子PIM激酶抑制剂的模型。SGI-1776被确定为PIM激酶的有效和选择性抑制剂，其诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，从而造成磷酸-BAD水平的降低和体外mTOR抑制的增强。特别值得注意的，SGI-1776在MV-4-11(AML)和MOLM-13(AML)异种移植模型中诱导了显著的肿瘤消退。这表明PIM激酶抑制剂可用于治疗白血病。

Fedorov等在PNAS第104(51)卷，20523-28中证实，PIM-1激酶的选择性抑制剂(Ly5333’531)在AML病患的白血病细胞中抑制细胞生长并诱导细胞死亡。已证实PIM-3在胰腺癌细胞中表达，而在正常胰腺细胞中不表达，这表明PIM-3是胰腺癌的良好标靶。Li等，Cancer Res.66(13)，6741-47(2006)。描述为可用于治疗某些种类癌症的PIM激酶抑制剂在PCT/US2008/012829中有所阐述。

因为这两种蛋白激酶在与癌症和炎症相关的生化途径中具有重要功能，并且在许多微生物的病原性中也至关重要，其活性抑制剂具有许多医学应用。本发明提供抑制CK2或PIM或两者的新颖化合物，以及利用此类化合物的组合物和使用方法。

发明概述

本发明部分提供具有某些生物活性的化合物，此类生物活性包括但不限于抑制细胞增殖、抑制血管生成和调节蛋白激酶活性。这些分子调节酪蛋白激酶2(CK2)活性和/或Pim激酶活性，并因此影响生物功能，此类生物功能包括但不限于例如，抑制γ磷酸自ATP转移至蛋白或肽底物、抑制血管生成、抑制细胞增殖和导致细胞凋亡。本发明还部分提供制备新颖化合物及其类似物的方法，以及用此类化合物的方法。还提供了包含与其它物质(包括其它治疗剂)组合的上述分子的组合物，以及使用此类组合物的方法。

本发明化合物具有通式(I)：

其中包含Z¹-Z⁴的双环环系是芳族；

Z¹和Z²中一者是C，Z¹和Z²中另一者是N；

Z³和Z⁴独立地为CR⁵或N，

其中R⁵可为H或R¹；

R¹是H、卤素、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的芳基或杂芳基、任选取代的C1-C4烷氧基或-NR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基，

或R⁷和R⁸与-NR⁷R⁸的N一起可形成任选地包含选自N、O和S的附加杂原子作为环成员的任选取代的5-8元环；

R²是H、卤素、CN或任选取代的选自C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团；

R³和R⁴独立地选自H和任选取代的C1-C10烷基；

X是NR⁶、O或S，其中R⁶是H或任选取代的选自C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团；

Y是O或S或NR¹⁰；

R¹⁰选自H、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4烷氧基或-NR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基，

或R⁷和R⁸与-NR⁷R⁸的N一起可形成任选地包含选自N、O和S的附加杂原子作为环成员的任选取代的5-8元环；

W是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或-NR⁷R⁸、-OR⁷、S(O)_nR⁷、任选取代的杂环基、任选取代的C3-C8环烷基或CR⁷R⁸R⁹，

其中n是0、1或2，且

R⁷和R⁸和R⁹独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；

其中NR⁷R⁸中R⁷和R⁸与N一起可形成可包含选自N、O和S的附加杂原子作为环成员的任选取代的5-8元环。

本发明也包括式(I)化合物的可药用盐。

在某些实施方案中，本发明提供式Ia或式Ib的化合物以及此类化合物的可药用盐：

其中R¹、R³、R⁴、R⁷、R⁸、X和Y如式I所定义，Ar是任选取代的芳基。

本发明还提供包含此类化合物和一或多种可药用载剂或赋型剂的药物组合物，以及使用此类化合物和组合物以治疗文中进一步描述的具体病症的万法。

本文还提供包含如本文所述的式I化合物和至少一可药用载剂或赋型剂或两或更多种可药用载剂和/或赋型剂的药物组合物。应理解式I化合物可包括式Ia和式Ib化合物。包含这些化合物中至少一种的药物组合物可用于诸如文中所述的那些治疗方法中。

式I化合物与被认为是其药物活性基础的某些激酶蛋白结合。在某些实施方案中，例如，所述蛋白是CK2蛋白，例如包含氨基酸序列SEQ ID NO：1、2或3或其基本相同变体的CK2蛋白。

SEQ ID NO：1(NP_001886；酪蛋白激酶IIα1亚单位同工型a[人])

msgpvpsrar vytdvnthrp reywdyeshv vewgnqddyq lvrklgrgkysevfeainit

nnekvvvkil kpvkkkkikr eikilenlrg gpniitladi vkdpvsrtpalvfehvnntd

121 fkqlyqtltd ydirfymyei lkaldychsm gimhrdvkph nvmidhehrklrlidwglae

181 fyhpgqeynv rvasryfkgp ellvdyqmyd ysldmwslgc mlasmifrkepffhghdnyd

241 qlvriakvlg tedlydyidk ynieldprfn dilgrhsrkr werfvhsenqhlvspealdf

301 ldkllrydhg srltareame hpyrytvvkd qarmgsssmp ggstpvssanmmsgissvpt

361 psplgplags pviaaanplg mpvpaaagaq q

SEQ ID NO：2(NP_808227；酪蛋白激酶IIα1亚单位同种型a[人])

msgpvpsrar vytdvnthrp reywdyeshv vewgnqddyq lvrklgrgkysevfeainit

nnekvvvkil kpvkkkkikr eikilenlrg gpniitladi vkdpvsrtpalvfehvnntd

121 fkqlyqtltd ydirfymyei lkaldychsm gimhrdvkph nvmidhehrklrlidwglea

181 fyhpggeynv rvasryfkgp ellvdyqmyd ysldmwslgc mlasmifrkepffhghdnyd

241 qlvriakvlg tedlydyidk ynieldprfn dilgrhsrkr werfvhsenqhlvspealdf

301 ldkllrydhq srltareame hpyfytvvkd qarmgsssmp ggstpvssanmmsgissvpt

361 psplgplags pviaaanplg mpvpaaagaq q

SEQ ID NO：3(NP_808228；酪蛋白激酶IIα1亚单位同种型b[人])

myeilkaldy chsmgimhrd vkphnvmidh ehrklrlidw glaetyhpgqeynvrvasry

fkgpellvdy qmydysldmw slgcmlasmi frkepffhgh dnydqlvrlakvlgtedlyd

121 yidkynield prfndilgrh srkrwerfvh senqhlvspe aldfldkllrydhgsrltar

181 eamehpyfyt vvkdqarmgs ssmpggstpv ssanmmsgis svptpsplgplagspviaaa

241 nplgmpvpaa agaqq

这些基本相同的变体包括与其中一者具有至少90％序列同源性，优选至少90％序列同一性；并具有在常见试验条件下至少50％的特定序列的体外激酶活性水平的蛋白。

本发明包括在体外或体内调节CK2蛋白活性的方法。适当的方法包括将包含蛋白的***与有效调节蛋白活性的量的本文所述化合物接触。在某些实施方案中，蛋白活性受到抑制，例如，所述蛋白有时是包含氨基酸序列SEQ ID NO：1、2或3其基本上相同的变体的CK2蛋白。在某些实施方案中，CK2在细胞或组织中；在其它实施方案中，其可在不含细胞的***中。

还提供调节Pim蛋白活性的方法，该方法包括将包含蛋白的***与有效调节蛋白活性的量的本文所述化合物接触。在某些实施方案中，该***是细胞，在其它实施方案中，该***是不含细胞的***。在某些实施方案中，Pim蛋白活性受到抑制。

还提供了抑制细胞增殖的方法，该方法包括将细胞与有效抑制细胞增殖的量的本文所述化合物接触。例如，所述细胞有时在细胞系中，例如癌细胞系(例如，乳腺癌细胞系、***癌细胞系、胰腺癌细胞系、肺癌细胞系、造血***癌症细胞系、结肠直肠癌细胞系、皮肤癌细胞系、卵巢癌细胞系)。在一些实施方案中，所述癌细胞系是乳腺癌细胞系、***癌细胞系或胰腺癌细胞系。所述细胞有时在组织中，可在受试者体内，有时在肿瘤中，有时在受试者肿瘤中。在某些实施方案中，所述方法进一步包括诱导细胞凋亡。细胞有时来自于患有黄斑变性的受试者。

还提供了治疗与异常细胞增殖相关的病症的方法，所述方法包括将本文所述化合物以有效治疗细胞增殖性病症的量施用给有此需求的受试者。在某些实施方案中，该细胞增殖性病症是与肿瘤相关的癌症。该癌症有时是乳腺癌、***癌、胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、皮肤癌或卵巢癌。在一些实施方案中，该细胞增殖性病症是非肿瘤癌症如造血***癌症，例如，包含白血病和淋巴瘤。在一些实施方案中，该细胞增殖性病症是黄斑变性。

本发明还包括治疗对此类治疗有需求的受试者的癌症或炎症的方法，所述方法包括：对该受试者施用有效量的可用于治疗此类疾病的治疗剂；和以有效提高治疗剂所期效果的量对该受试施用抑制CK2和/或Pim的分子。在某些实施方案中，抑制CK2和/或Pim的分子是式I化合物，包括式Ia和Ib化合物，或其可药用盐。在某些实施方案中，治疗剂因抑制CK2和/或Pim的分子而提高的所期效果是至少一种细胞类型中的细胞凋亡增加。

在一些实施方案中，基本上同时施用治疗剂和抑制CK2和/或Pim的分子。受试者有时同时使用治疗剂和抑制CK2和/或Pim的分子。在某些实施方案中，可将治疗剂和抑制CK2和/或Pim的分子组合到一种药物组合物中；在其它实施方案中，将其作为独立的组合物施用。

还提供组合物，其包含本文所述的化合物和分离的蛋白质。所述蛋白有时是CK2蛋白，例如包含氨基酸序列SEQ ID NO：1、2或3或其基本上相同变体的CK2蛋白。在一些实施方案中，该蛋白是Pim蛋白。某些组合物包含与细胞组合的本文所述化合物。所述细胞可来自细胞系，例如癌细胞系。在后者实施方案中，癌细胞系有时是乳腺癌细胞系、***癌细胞系、胰腺癌细胞系、肺癌细胞系、造血***癌症细胞系、结肠直肠癌细胞系、皮肤癌细胞系或卵巢癌细胞系。

以下说明内容描述了本发明的这些和其它实施方案。

具体实施方式

式I化合物可发挥生物活性，此类活性包括但不限于抑制细胞增殖、降低血管生成、预防或减小炎症反应和疼痛和调节特定免疫应答。由文中数据表明，该式化合物可调节CK2活性、Pim活性或两者。因此，本领域的普通技术人员可将此类化合物用于多项应用。例如，文中所述化合物可用于(例如)(i)调节蛋白激酶活性(例如，CK2活性)，(ii)调节Pim活性(例如，PIM-1活性)，(iii)调节细胞增殖，(iv)调节细胞凋亡，和(v)治疗细胞增殖的相关病症(例如，单独施用或与另一分子共同施用)。

在一些情况下，本发明化合物包含一个或多个手性中心。本发明包括每种单独的立体异构形式和各种手性纯度不同的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物。其还涵盖可形成的多种非对映异构体和互变异构体，包括环中无双键的E与Z异构体。本发明化合物也可以一种以上的互变异构体形式存在；本文中对一种互变异构体的描述仅出于方便的目的，并且应理解为涵盖所示形式的其它互变异构体。

仅举例而言，式I化合物具有连接R⁴基团的碳-碳双键。对该式的描述表明其可代表E异构体或Z异构体或两者。其它结构可看似描绘特定异构体，但仅为方便起见，并无意将本发明限制于所述的烯烃异构体。

如本文所用，术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链、支链和环状单价烃基及其组合，当其未经取代时仅包含C和H。实例包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。上述每种基团中的碳原子总数有时如本文所述，例如，当所述基团可包含最多10个碳原子时，其可表示为1-10C或C1-C10或C1-10。当如在杂烷基中允许杂原子(常为N、O和S)替代碳原子时，例如，描述基团的数字(虽然仍写成例如C1-C6)表示基团中碳原子数加上杂原子数的和，所述杂原子作为碳原子的替代物而被包括在和替代所述环或链主链中。

通常，本发明的烷基、烯基和炔基包括1-10C(烷基)或2-10C(烯基或炔基)。其优选地包含1-8C(烷基)或2-8C(烯基或炔基)。其有时包含1-4C(烷基)或2-4C(烯基或炔基)。单个基团可包含一种以上的重键，或一个以上的重键；此类基团当包含至少一个碳碳双键时可包括在术语“烯基”的定义内，当包含至少一个碳碳三键时可包括在术语“炔基”内。

烷基、烯基和炔基通常任选地被取代，其程度是此类取代在化学上是合理的。常见取代基包括但不限于卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR、＝NR、OR、NR₂、SR、SO₂R、SO₂NR₂、NRSO₂R、NRCONR₂、NRCSNR₂、NRC(＝NR)NR₂、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR₂、OOCR、COR和NO₂，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环基烷基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，各R任选地经卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’₂、SR’、SO₂R’、SO₂NR’₂、NR’SO₂R’、NR’CONR’₂、NR’CSNR’₂、NR’C(＝NR’)NR’₂、NR’COOR’、NR’COR’、CN、C≡CR’、COOR’、CONR’₂、OOCR’、COR’、和NO₂取代，其中各R’独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C3-C8杂环基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基。烷基、烯基和炔基也可经C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基或C5-C10杂芳基取代，其中各者可经适宜特定基团的取代基取代。当取代基在相同或相邻原子上包含两个R或R’基团时(例如，-NR₂或-NR-C(O)R)，两R或R’基团可任选地与连接的取代基中的原子一起形成具有5-8个环成员的环，其可按照针对R或R’本身所允许的方式进行取代，并可包含附加杂原子(N、O或S)作为环成员。

如本文所用“任选取代”表示所述特定基团可不具有非氢取代基，或所述基团可具有一个或多个非氢取代基。若未另外指出，可存在的此类取代基的总数等于所述基团未取代形式上存在的H原子数。当任选的取代基通过双键(例如羰基氧(＝O))连接时，所述基团占据两个可用化合价，从而使可包括的取代基总数相对于可用化合物价的数目是减少的。

“炔属”取代基是任选取代并具有式-C≡C-R^a的2-10C炔基，其中R^a是H或C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳烷基或C6-C12杂芳烷基，各R^a基团任选地经选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’₂、SR’、SO₂R’、SO₂NR’₂、NR’SO₂R’、NR’CONR’₂、NR’CSNR’₂、NR’C(＝NR’)NR’₂、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’₂、OOCR’、COR’和NO₂，其中各R’独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳烷基或C6-12杂芳烷基，其中各者任选地经选自以下的一个或多个基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基和＝O；其中两R’可连接形成任选地包含最多三个选自N、O和S的杂原子的3-7元环。在一些实施方案中，-C≡C-R^a中R^a是H或Me。

“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”等的定义类似于相应的烃基(烷基、烯基和炔基)，但术语“杂”表示主链残基内包含1-3个O、S或N杂原子或其组合的基团，因此相应的烷基、烯基或炔基中至少一个碳原子被指定杂原子中之一替代而形成杂烷基、杂烯基或杂炔基。烷基、烯基和炔基的杂化形式的常见和优选大小一般与相应烃基相同，杂化形式上可存在的取代基与以上针对烃基所述的取代基相同。应理解的是，除非另外指出，出于化学稳定性原因，此类基团不包含两个以上的相邻杂原子，除了在N或S上存在氧代基团(如硝基或磺酰基)的情况。

虽然文中所用“烷基”包括环烷基和环烷基烷基，但术语“环烷基”可在本文中用于描述通过环碳原子连接的非芳族碳环基团，并且“环烷基烷基”可用于描述通过烷基连接基连接至分子的非芳族碳环基团。同样，“杂环基”可用于描述包含至少一个杂原子作为环成员并通过环原子(可为C或N)连接至分子的非芳族环状基团；“杂环基烷基”可用于描述通过连接基连接至另一分子的基团。适于环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基的大小和取代基与以上针对烷基所述的那些大小和取代基相同。如本文所用，只要该环是非芳族，则这些术语还包括含有一个或两个双键的环。

如本文所用，“酰基”涵盖在羰基碳原子的两个可用化合价位置中之一处连接烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基的基团，杂酰基指其中至少一个非羰基碳的碳被选自N、O和S的杂原子替代的相应基团。因此，杂酰基包括(例如)-C(＝O)OR和-C(＝O)NR₂及-C(＝O)-杂芳基。

酰基和杂酰基与通过羰基碳原子的开放化合价连接的任意基团或分子结合。通常，酰基和杂酰基是C1-C8酰基(包括甲酰基、乙酰基、新戊酰基和苯甲酰基)和C2-C8杂酰基(包括甲氧基乙酰基、乙氧基羰基和4-吡啶甲酰基)。包含酰基或杂酰基的烃基、芳基和此类基团的杂化形式可由本文中所述的取代基(例如通常适于酰基或杂酰基的各相应部分的取代基)取代。

“芳族”部分或“芳基”部分指具有熟知芳香性特征的单环或稠合双环部分，实例包括苯基和萘基。同样，“杂芳族”和“杂芳基”指包含一个或多个选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环或稠合双环环系。杂原子的并入使得5元环和6元环具有芳香性。典型的杂芳族***包括单环C5-C6芳族基团(例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基和咪唑基)和通过使其中一个单环基团与苯基环或与任一杂芳族单环基团稠合以形成C8-C10双环基团(例如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等)而形成的稠合双环部分。就电子在整个环系中的分布而言，具有芳香性特征的任意单环或稠合双环系包括在该定义中。其还包括双环基团，其中至少直接连接分子其余部分的环具有芳香性特征。通常，所述环系包含5-12环成员原子。优选地，单环杂芳基包含5-6个环成员，双环杂芳基包含8-10个环成员。

芳基和杂芳基可经多种取代基取代，包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C1-C8酰基和此等基团的杂化形式，其中其各自本身可经进一步取代；芳基和杂芳基部分的其它取代基包括卤素、OR、NR₂、SR、SO₂R、SO₂NR₂、NRSO₂R、NRCONR₂、NRCSNR₂、NRC(＝NR)NR₂、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR₂、OOCR、COR和NO₂，其中各R独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环基烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳烷基或C6-C12杂芳烷基，各R如以上针对烷基所述那样被任选地取代。芳基或杂芳基上取代基当然可进一步取代有本文所述适于每种此类取代基或适于所述取代基中各部分的基团。因此，例如，芳烷基取代基可在芳基部分上取代有本文所述适于芳基的取代基，并且可在烷基部分上取代有本文所述适于烷基的取代基。当取代基在相同或相邻原子上包含两个R或R′基团(例如-NR₂或-NR-C(O)R)时，R或R′两个基团可任选地与取代基中与其接的原子一起形成具有5-8环成员的环，其可如针对R或R′本身那样被取代，并可包含附加杂原子(N、O或S)作为环成员。

同样地，“芳烷基”和“杂芳烷基”指芳族和杂芳族环系，其通过连接基团例如亚烷基(包括取代或未经取代的、饱和或不饱和的、环状或非环状的连接基)与它们的连接点结合。通常，所述连接基是C1-C8烷基或其杂化形式。这些连接基也可包括羰基，从而使其能够提供如酰基或杂酰基部分那样的取代基。芳烷基或杂芳烷基中的芳基或杂芳基环可经以上针对芳基所述的相同取代基取代。优选地，芳烷基包含任选地经取代有以上针对芳基所定义的基团的苯基环和未经取代或取代有一个或两个C1-C4烷基或杂烷基的C1-C4亚烷基，其中所述烷基或杂烷基可任选地环合形成例如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷的环。同样地，杂芳烷基优选地包含任选地取代有如上就芳基上的常见取代基所述的基团的C5-C6单环杂芳基和未经取代或取代有一个或两个C1-C4烷基或杂烷基取代的C1-C4亚烷基，或其包含任选取代的苯基环或C5-C6单环杂芳基和未经取代或取代有一个或两个C1-C4烷基或杂烷基的C1-C4杂亚烷基，其中所述烷基或杂烷基可任选地环合形成例如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷的环。

当将芳烷基或杂芳烷基描述为经任选取代时，取代基可位于基团的烷基或杂烷基部分上或位于芳基或杂芳基部分上。任选地存在于烷基或杂烷基部分上的取代基与以上针对烷基所述的常见取代基相同；任选地存在于芳基或杂芳基部分上的取代基与以上针对芳基所述的常见取代基相同。

如果本文所用“芳烷基”未经取代，则其为烃基，并通过环和亚烷基或类似连接基中的碳原子总数来进行描述。因此，苯甲基是C7-芳烷基，苯乙基是C8-芳烷基。

上述“杂芳烷基”指包含通过连接基团连接的芳基的部分，其与“芳烷基”的不同之处在于芳基部分中至少一个环原子或连接基团中的一个原子是选自N、O和S的杂原子。本文中根据环和所结合的连接基中的总原子数来描述杂芳烷基，并且杂芳烷基包括通过杂烷基连接基连接的芳基；通过烃基连接基(例如亚烷基)连接的杂芳基；和通过杂烷基连接基连接的杂芳基。因此，例如，C7-杂芳烷基包括吡啶基甲基、苯氧基和N-吡咯基甲氧基。

本文所用“亚烷基”指二价烃基；因为是二价，所以其可将两个其它基团连接在一起。通常，亚烷基是指-(CH₂)_n-，其中n是1-8，且n优选是1-4，但在特定情况下，亚烷基也可经其它基团取代，并可具有其它长度，开放化合价不必位于链两端。因此，-CH(Me)-和-C(Me)₂-也可称作亚烷基，诸如环丙-¨-二基的环状基团也可称作亚烷基。当亚烷基经取代时，取代基包括本文所述通常存在于烷基上的那些取代基。

通常，取代基中所包含的任何烷基、烯基、炔基、酰基或芳基或芳烷基或其中一种基团的任何杂化形式本身可任选地经其它取代基取代。如果未另外描述这些取代基，则这些取代基的性质与针对主要取代基本身所述的取代基的性质类似。因此，例如R⁷的实施方案是烷基时，该烷基可任选地被列作R⁷实施方案的其余取代基取代，其中所述取代在化学上是合理的，且其未超出针对烷基本身所提供的大小限制；例如，经烷基或经烯基取代的烷基完全可扩大这些实施方案的碳原子上限，且不包括在本发明中。然而，经芳基、氨基、烷氧基、＝O等取代的烷基将包括在本发明范围内，并且这些取代基中的原子不计入用于描述烷基、烯基等基团的数值中。当未指定取代基数目时，此类烷基、烯基、炔基、酰基或芳基各自可根据其可用化合价而经多个取代基取代；具体而言，例如，这些基团中的任一者可在其任意或所有可用化合价处经氟原子取代。

如本文所用“杂化形式”是指诸如烷基、芳基或酰基的基团的衍生物，其中所所指碳环状基团中至少一个碳原子经选自N、O和S的杂原子取代。因此，烷基、烯基、炔基、酰基、芳基和芳烷基的杂化形式分别是杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂酰基、杂芳基和杂芳烷基。应了解，通常连续连接不多于两个N、O或S原子，除了氧代基团与N或S连接形成硝基或磺酰基。

如本文所用“卤素”包含氟、氯、溴和碘。通常优选氟和氯。

如本文所用“氨基”指NH₂，但当氨基以“取代的”或“任选取代”描述时，该术语包括NR’R”，其中各R’和R”独立地为H，或是烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳烷基或其中一种基团的杂化形式，并且烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳烷基或其中一种基团的杂化形式各自任选地经本文所述适于相应基团的取代基取代。该术语也包括如下形式，其中R′和R”连接在一起形成3-8元环，该环可为饱和的、不饱的和或为芳族，并包含1-3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，并任选地经所述适于烷基的取代基取代，或如果NR′R”是芳基，其任选地经所述适于杂芳基的取代基取代。

如本文所用，术语“碳环”是指环中仅包含碳原子的环状环，而术语“杂环”是指包含杂原子的环。碳环结构和杂环结构涵盖具有单环状***、双环***或多环***的化合物。

如本文所用，术语“杂原子”指非碳或氢的任意原子，例如氮、氧或硫。当杂原子是链或环主链或骨架的一部分时，其必须为少二价，并且通常选自N、O、P和S。

杂环的示例性实例包括但不限于四氢呋喃、1，3-二氧戊环、2，3-二氢呋喃、吡喃、四氢吡喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、1，3-二氢-异苯并呋喃、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、哌啶、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、吡咯、吡啶、嘧啶、八氢-吡咯并[3，4b]吡啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、硫代吗啉、咪唑、咪唑烷2，4-二酮、1，3-二氢苯并咪唑-2-酮、吲哚、噻唑、苯并噻唑、噻二唑、噻吩、四氢噻吩1，1-二氧化物、二氮杂卓、***、胍、二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉、环氧乙烷、环氧丙烷、四氢吡喃、二噁烷、内酯、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、哌啶和内酰胺，也可涵盖杂芳基。杂芳基的其它示例性实例包括但不限于呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、咪唑、苯并咪唑和***。

本发明提供式I化合物和这些化合物的可药用盐：

其中包含Z¹-Z⁴的双环环系是芳族；

Z¹与Z²中一者是C，Z¹与Z²中另一者是N；

Z³与Z⁴独立地为CR⁵或N，

其中R⁵可为H或R¹；

R¹是H、卤素、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基，任选取代的C2-C4炔基、任选取代的芳基或杂芳基、任选取代的C1-C4烷氧基或-NR⁷R⁸，其中R⁷与R⁸独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基，

或R⁷与R⁸和-NR⁷R⁸中的N一起可形成任选地包含选自N、O和S的附加杂原子作为环成员的任选取代的5-8元环；

R²是H、卤素、CN或任选取代的选自C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团；

R³和R⁴独立地选自H和任选取代的C1-C10烷基；

X是NR⁶、O或S，其中R⁶是H或任选取代的选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、及C2-C4炔基的基团；

Y是O或S或NR¹⁰；

R¹⁰选自H、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4烷氧基或-NR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基，

或R⁷与R⁸和-NR⁷R⁸中的N一起可形成任选地包含选自N、O和S的附加杂原子作为环成员的任选取代的5-8元环；

W是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或-NR⁷R⁸、-OR⁷、S(O)_nR⁷、任选取代的杂环基、任选取代的C3-C8环烷基或CR⁷R⁸R⁹，

其中n是0、1或2，且

R⁷与R⁸与R⁹独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；

并且其中NR⁷R⁸中R⁷与R⁸和N一起可形成可任选取代并可包含选自N、O和S的附加杂原子作为环成员的5-8元环。

本发明化合物的特征在于包含两或更多个氮原子的双环芳族杂环环系：示出一个N原子，Z¹和Z²中一者也是N。在所关注的某些实施方案中，Z¹是N且Z²是C；在其它实施方案中，Z¹是C且Z²是N。

任选地，Z³和/或Z⁴也可为N。在某些实施方案中，两者均为C；在其它实施方案中，Z³是N和Z⁴是C；在其它实施方案中，Z⁴是N和Z³是C；而在其它实施方案中，Z³和Z⁴均为N。Z³或Z⁴是C时，其可为CH或CR¹；在此类化合物的优选实施方案中，Z³和/或Z⁴是CH。

此外，式I化合物包含连接至双环基团的另一杂环基团和另一羰基或硫代羰基(C＝O或C＝S)，所述另一杂环基团环内包含酰胺键。所述另一杂环基团通过一连接至双环基团五元环的环外亚甲基(sp²碳)连接至双环基团。

所述另一杂环基团包含X，X可为NR⁶、O或S。在某些实施方案中，其是NR⁶，R⁶通常是H或小烷基，例如Me。优选地，NR⁶是NH。在其它实施方案中，X是O。在某些实施方案中，X是S。

所述另一杂环基团经＝Y取代；在一些实施方案中，Y是O且在一些实施方案中，Y是S。在其它实施方案中，Y是NR¹⁰，R¹⁰如式I所定义，在一些实施方案中，R¹⁰选自H和C1-C4烷基。

所述另一杂环基团也包含NR³，该基团中R³可为H或小烷基，例如Me。在一些实施方案中，其为经取代的烷基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等。优选地，R³是H。

连接两个杂环基团的sp²碳是CR⁴，其中R⁴可为H或小烷基；在优选实施例中，其为H。

双环基团的五元环经R²取代。其可为H、卤素或小烷基，例如Me、Et、CF₃、-CH₂OMe、乙烯基或乙炔。在优选实施方案中，R²是H。

双环基团的六元环经R¹取代。其可为多种基团，包括H、卤素或任选取代的烷基、芳基、氨基或烷氧基。在一些实施方案中，其为H、卤素或小烷基，例如Me、Et、CF₃、-CH₂OMe、乙烯基或乙炔。在多个实施方案中，R¹选自H、任选取代的C1-4烷基或C2-4烯基、任选取代的苯基或苯甲基、CN和卤素。在某些实施方案中，R¹是H、卤素、Me、OMe、NHMe、NMe₂、CF₃或CN。在某些实施方案中，R¹选自H、F、Me、OMe和CF₃，在优选实施方案中，R¹是H。

双环基团的六元环也经W基团取代。其可呈现多种不同特征，同时保留所需的蛋白激酶调节活性。在某些实施方案中，W是任选取代的芳基或杂芳基，通常选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。具体而言，其可为任选取代的苯基。在具体实施方案中，W是经最多两个取代基取代的苯基；在某些实施方案中，苯基经至少一个非H基团取代，例如，F、Cl、Me、CF₃、CN、OMe、COOH或COOMe，取代位置是苯基与双环基团的连接点的邻位或间位。

W可为芳香环，优选为苯环或包含最多3个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6员杂芳基环，这些芳香环可被任选地取代。W的优选芳香环包括苯基和硫代苯基(噻吩基)，其被任选地取代。可为W的经取代苯基的具体实施方案包括卤代苯基，例如2-氟苯基或3-氟苯基、3-羧基苯基、及3-(COOMe)-苯基。合适的噻吩基环包括5-羧基噻吩-2-基的酰胺，其中该酰胺具有式NHR”，其中R”是H或任选取代的C1-C8烷基，例如乙氧基乙基或羟乙基或羟丙基，或C3-C8环烷基或环烷基烷基，例如环丙基甲基。

在其它实施方案中，W可为式-NR⁷R⁸的基团，其中R⁷和R⁸如上所述。通常，R⁷和R⁸不皆为H。在其中某些实施方案中，R⁷是H、Me或酰基，例如甲酰基、乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；此类酰基化化合物可具有激酶抑制剂活性，或其可用作其中R⁷是H的化合物的前药。在此类实施方案中，R⁸可为任选取代的烷基或芳基或杂芳基，例如苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等，其可任选取代。合适的任选取代的烷基包括C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、异丙基、第三丁基、氟乙基、甲氧基乙基、异丁基等。在某些实施方案中，芳基或杂芳基经至少一个非H取代基取代。R⁸也可为通过C1-C4亚烷基链连接至NR⁷的芳基或杂芳基；例如，其可为咪唑基甲基、苯乙基等。在某些实施方案中，芳基是苯基，并经至少一个非H取代基取代，取代位置通常是苯基与NR⁷R⁸中N的连接点的间位或对位。

该芳基或杂芳基的取代基可为卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或芳基或杂芳基，例如咪唑、苯基、吡啶基、吡唑基、***基等；或其可为C5-C8杂环基团，例如吗啉、哌啶、哌嗪等。在一些实施方案中，R⁸所表示的芳基环(例如，苯基)经式R’₂N-(CH₂)_p-L-基团取代，其中p是0-3，L是键、O、S或NR”(R”是H或C1-C4烷基)，各R’独立地为H或任选取代的C1-C6烷基，其中两个R’基团可任选地环合形成环，该环可包含附加杂原子(N、O或S)作为环成员。该R⁸形式的示例性实例包括二甲氨基、4-甲基哌嗪基、4-吗啉基、4-吗啉基甲基、4-Me-哌嗪基乙基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二甲氨基乙氧基等。

或者，R⁸可为芳烷基或杂芳烷基，例如任选取代的苯甲基。

或者，W可为NR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸与N一起形式环，在一些实施方案中，该环是可任选地包含N、O或S作为另一环成员并可经取代的5-8元环。示例性环包括哌啶、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、吡咯烷酮等。

在式I化合物中，X与Y各表示杂原子，其可相同或其可不同。在一些实施方案中，Y是O，而X是S或NH或NMe或O，在其它实施方案中，Y是S，而X是S或NH或NMe或O。X是NR⁶时，R⁶可为H、甲基、乙基、甲氧基乙基等，在优选实施方案中，R⁶是H或其为Me。

本发明化合物包括具有下述具体特征或此类特征的任意组合的式I化合物。

在式I化合物的某些实施方案中，Z¹是N且Z²是C。

在上述化合物的某些实施方案中，Z³是N。

在上述化合物的某些实施方案中，Z⁴是CR⁵。

在上述化合物的某些实施方案中，X是NR⁶或S。

在上述化合物的某些实施方案中，R²是H或Me。

在上述化合物的某些实施方案中，R³和R⁴均为H。

在上述化合物的某些实施方案中，R¹是H、Me、卤素、OMe或CF₃或任选取代的苯甲基或苯基。在一些实施方案中，其选自H、Me、卤素、OMe和CF₃；在一些优选实施方案中，R¹是H。

在上述化合物的某些实施方案中，Y是O。

在上述化合物的某些实施方案中，Y是S。

在上述化合物的某些实施方案中，W是-NH-A，其中A是任选取代的苯基。在上述化合物的替代实施方案中，W是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在此类具体实施方案中，W可为任选取代的苯基。

在一个方面，本发明提供式Ia或式Ib化合物：

其中R¹、R³、R⁴、R⁷、R⁸、X和Y如以上针对式I所定义，Ar是任选取代的芳基。在式Ib的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯基。在这些实施方案中，R³和R⁴在一些情况下选自H和Me，优选地，R³和R⁴均为H。在这些实施方案中，R¹可为H、Me、CF₃、CN、NH₂、NHMe、NMe₂、OMe或卤素，优选为H、F或Cl。

本发明化合物包括包含以下具体描述特征或此类特征的任意组合的式Ia或Ib化合物。

在此类化合物的某些实施方案中，X是NR⁶或S。

在此类化合物的某些实施方案中，R³与R⁴均为H。

在此类化合物的某些实施方案中，R¹是H、Me、卤素、OMe或CF₃，或任选取代的苯甲基或苯基。在其中一些实施方案中，R¹选自H、F、Me、OMe和CF₃，在优选实施方案中，R¹是H。

在此类化合物的某些实施方案中，Y是O。

在此类化合物的某些实施方案中，Y是S。

在这些化合物的某些实施方案中，NR⁷R⁸是NHR⁸，其中R⁸是任选取代的苯基。

在式Ia中，R⁷可为H或其可为经取代的C1-C10烷基。当其表示任选取代的烷基时，其通常为Me或C1-C6酰基，例如甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。

在式Ia中，R⁸可为任选取代的芳基或杂芳基或芳烷基或杂芳烷基。在一些实施方案中，R⁸是任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在此类实施方案中，R⁸可为H。

在式Ib化合物中，Ar可为选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基(噻吩环)、呋喃基、吡唑基、吡咯烷基等的任选取代的芳基。Ar的优选芳香环包括苯基和硫代苯基(噻吩基)，其被任选地取代。可为Ar的经取代的苯基的具体实施方案包括卤代苯基，例如2-氟苯基或3-氟苯基、3-羧基苯基和3-(COOMe)-苯基。合适的噻吩基环包括5-羧基噻吩-2-基的酰胺；其中该酰胺具有式NHR”，其中R”是H或任选取代的C1-C8烷基，例如乙氧基乙基或羟乙基或羟丙基，或C3-C8环烷基或环烷基烷基，例如环丙基甲基。

在式I(包含Ia与Ib)化合物中，取代基R¹可位于6元环的任意可用位置，其中取代符合保持双环核的芳香性。在一些实施方案中，R¹位于双环的位置6处，在一些实施方案中，位于双环的位置7处，此时应用文中定义的编号规则。

本发明化合物通常具有可离子化基团，从而能够制备成盐的形式。在这种情况下，无论在何种情况下提及该化合物时，在本领域中应当理解的是，也可使用可药用盐，这些盐可为涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或就本发明化合物的酸形式而言，这些盐可由无机碱或有机碱制备。通常，所述化合物是以制成可药用酸或碱的加成产物的可药用盐制备或使用。合适的可药用酸与碱为本领域中所熟知，例如用于形成酸加成盐的盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸或酒石酸，和用于形成碱性盐的氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、多种胺类等。合适盐的制备方法在本领域中已明确。在一些情况下，所述化合物可包含酸性和碱性官能团，在这种情况下其可具有两个离子化基团但不含有静电荷。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，该组合物包含与可药用赋形剂混合的上述任一化合。

在另一方面，本发明提供一种治疗癌症、血管疾病、炎症或病原性传染的方法，该方法包括对需要该治疗的受试者施用有效量的上述任一化合物。

本发明化合物用作药物，并用于制造药物，包括治疗文中所公开的病症(例如癌症、炎症、感染、疼痛和免疫疾病)的药物。

本文所用术语“治疗”指改善、缓解、减轻、及消除疾病或病症的症状。本文中所述候选分子或化合物可以治疗有效量存在于制剂或药物中，该有效量是可导致生物效应(例如某些细胞如癌细胞凋亡、某些细胞增殖减小)或使得疾病或病症的症状得以改善、缓解、减轻或消除的量。该术语也可指减小或终止细胞增殖速率(例如，减缓或阻止肿瘤增长)或减小增殖癌细胞数目(例如，消除部分或全部肿瘤)。

这些术语也可适用于降低微生物感染***(即，细胞、组织或受试者)中的微生物效价、减小微生物增殖速率、降低与微生物感染相关的症状数目或症状作用、和/或从***中移除可检测量的微生物。微生物的实例包括但不限于病毒、细菌和真菌。

式I化合物具有CK2抑制剂活性，因此可用于治疗某些病原体(包含原生动物和病毒)感染。因此，本发明提供治疗原生动物病症的方法，例如原生动物寄生虫病，包括导致免疫受损患者神经障碍(例如精神***症、妄想症和脑炎)的寄生原生动物感染，和恰加斯氏(Chagas’disease)病。还提供了治疗多种病毒疾病的方法，包括人类免疫缺陷性病毒1型(HIV-1)、人类***瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、人类巨细胞病毒、丙型肝炎与乙型肝炎病毒、流感病毒、博纳病病毒(Bornadisease virus)、腺病毒、柯萨奇病毒(coxsackievirus)、冠状病毒和水痘带状疱疹病毒。治疗此类病症的方法包括对有此需求的受试者施用有效量的式(I)化合物。

如本文所用，术语“凋亡”指内源性细胞自毁或***程序。在对触发刺激的应答中，细胞经历级联事件，包括细胞收缩、细胞膜起泡和染色质凝聚和断裂。这些事件在细胞向膜结合粒子簇(凋亡小体)的转化中达到极点，所述膜结合粒子簇(凋亡小体)随后被巨噬细胞吞噬。

本发明部分提供包含至少一种本发明范围之内的如本文所述的化合物的药物组合物，以及使用本文所述化合物的方法。

此外，本发明部分地提供一种识别与CK2和/或Pim相互作用的候选分子的方法，该方法包括使包含CK2或Pim蛋白和本文所述分子的组合物与候选分子接触，并确定与蛋白相互作用的本文所述分子的量是否受到调节，从而将对与蛋白相互作用的本文所述分子的量的候选分子确定为与蛋白相互作用的候选分子。

本发明还提供调节某些蛋白激酶活性的方法。蛋白激酶催化γ磷酸从三磷酸腺苷转移到肽或蛋白质底物中的丝氨酸或苏氨酸氨基酸(丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)、酪氨酸氨基酸(酪氨酸蛋白激酶)、酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸(双重特异性蛋白激酶)或组氨酸氨基酸(组氨酸蛋白激酶)。因此，本文所包括的方法包括使含有蛋白激酶蛋白的体系与有效调节(例如，抑制)蛋白激酶活性的量的本文所述化合物接触。在一些实施方案中，蛋白激酶活性是蛋白催化活性，例如，催化γ磷酸酯从三磷酸腺苷转移到肽或蛋白质底物。在某些实施方案中，提供识别与蛋白激酶相互作用的候选分子的方法，该方法包括：使包含蛋白激酶和本中所述化合物的组合物与候选分子在化合物与蛋白激酶相互作用的条件下接触，相对于在不含候选分子下的化合物与蛋白激酶间的对照相互作用，确定与蛋白激酶相互作用的化合物量是否受到调节，从而相对于对照相互作用而对与蛋白激酶相互作用的化合物的量进行调节的候选分子被确定为与蛋白激酶相互作用的候选分子。在此类实施方案中，该***可为无细胞***或含有细胞的***(例如体外)。在一些实施方案中，使蛋白激酶、化合物或分子与固相缔合。在某些实施方案中，通过可检测标记来检测化合物与蛋白激酶间的相互作用，其中在一些实施方案中，蛋白激酶包含可检测标记，以及在某些实施方案中，化合物包含可检测标记。化合物与蛋白激酶间的相互作用有时是在可检测标记不存在的情况下下检测。

还提供包含蛋白激酶和本文所述化合物的物质组合物。在一些实施方案中，组合物中的蛋白激酶是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。在一些实施方案中，组合物中的蛋白激酶是或包含CK2或Pim亚族蛋白激酶(例如，PIM1、PIM2、PIM3)的亚单位(例如，催化亚单位、SH2域、SH3域)。在某些实施方案中，该组合物不含细胞，并且所述蛋白激酶有时是重组蛋白。

例如，蛋白激酶可出自任何来源，例如哺乳动物、猿或人类的细胞。可被文中公开的化合物抑制，或有可潜在地被抑制的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶的实例非限制性包括人类型式的CK2、CK2α2和Pim亚族激酶(例如，PIM1、PIM2、PIM3)。丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶有时为如下亚族的成员，所述亚族在与人类CK2中所列相应的位置含有一种或多种以下氨基酸：在45位的白氨酸、在163位的甲硫氨酸和在174位的异亮氨酸。此类蛋白激酶的实例包括但不限于人类型式的CK2、STK10、HIPK2、HIPK3、DAPK3、DYK2和PIM-1。蛋白激酶的核苷酸序列和氨基酸序列和试剂是公众可得到的(例如，WorldWide Web URLs ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/and Invitrogen.com)。例如，可利用以下登录号得到多种核苷酸序列：PIM1的NM_002648.2和NP_002639.1；PIM2的NM_006875.2和NP_006866.2；PIM3的XM_938171.2和XP_943264.2。

本发明还部分提供治疗异常细胞增殖相关病症的方法。例如，提供治疗受试者细胞增殖性病症的方法，该方法包括对有此需求的受试者施用有效治疗该细胞增殖性病症的量的本文所述化合物。所述受试者可为任选地患有肿瘤，例如异种移植肿瘤(例如，人类肿瘤)的研究用动物(例如，啮齿动物、狗、猫、猴)，或可为人。细胞增殖性病症有时是肿瘤或非肿瘤癌症，包括但不限于结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、***癌、脑癌、头颈部肿瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、血癌和心脏癌症(例如，白血病、淋巴瘤、癌)。

本发明化合物和组合物可单独使用或与抗癌剂或其它通常对癌症治疗患者施用的药剂(例如缓和剂)组合使用，如文中进一步描述。

还提供治疗炎症或疼痛相关病症的方法。例如，提供治疗受试者疼痛的方法，该方法包括对有此需求的受试者施用有效治疗疼痛的量的本文所述化合物。还提供治疗受试者炎症的方法，该方法包括对有此需求的受试者施用有效治疗炎症的量的本文所述化合物。例如，所述受试者可为研究用动物(例如，啮齿动物、狗、猫、猴)，或可为人。炎症和疼痛相关病症包括但不限于返酸(acid reflux)、胃灼热、痤疮、过敏症和敏感症、阿尔茨海默症、哮喘、动脉粥样硬化、支气管炎、心炎、乳糜泻、慢性疼痛、克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、肝硬化、结肠炎、痴呆、皮炎、糖尿病、干眼症、浮肿、肺气肿、湿疹、纤维性肌痛、肠胃炎、牙龈炎、心脏病、肝炎、高血压、胰岛素抵抗、间质性膀胱炎、关节痛/关节炎/类风湿性关节炎、新陈代谢综合症(综合症X)、肌炎、肾炎、肥胖症、骨质减少、肾小球肾炎(GN)、幼年型囊性肾病和I型肾囊性病(NPHP)、骨质疏松症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、关岛-帕金森痴呆、核上性麻痹、库福斯病和皮克氏病和记忆障碍、脑缺血和精神***症、牙周病、多动脉炎、多软骨炎、牛皮癣、硬皮病、鼻窦炎、

氏综合症、痉挛性结肠、***性念珠菌病、肌腱炎、泌尿道感染、***炎、炎性癌症(例如，炎性乳腺癌)等。

确定和监测本文化合物对疼痛或炎症的效应的方法是已知的。例如，在施用本文所述化合物后，监测研究用动物的福马林刺激的疼痛行为以评价对疼痛的治疗(例如，Li等，Pain 115(1-2)：182-90(2005))。例如，也可在施用本文所述化合物后监测促炎分子(例如，IL-8、GRO-α、MCP-1、TNFα和iNOS)的调节以评价对炎症的治疗(例如，Parhar等，Int J Colorectal Dis.22(6)：601-9(2006))。因此，还提供确定本文化合物是否缓解炎症或疼痛的方法，该方法包括使***与有效调节(例如，抑制)疼痛信号或炎症信号活性的量的本文所述化合物接触。

还提供确定缓解炎症或疼痛的化合物的方法，该方法包括使***与式I化合物接触；检测疼痛信号或炎症信号，从而将相对于对照分子而对疼痛信号进行调节的化合物确定为缓解炎症或疼痛的化合物。疼痛信号的非限制性实例是福马林刺激的疼痛行为，炎症信号的实例包括但不限于促炎分子的水平。因此，本发明部分涉及调节受试者血管生成的方法，以及治疗受试者异常血管生成相关症状(增殖性糖尿病性视网膜病变)的方法。

还证实CK2可在动脉粥样硬化发病机理中发挥作用，并可通过维持层剪切应力流来防止动脉粥样化形成。CK2在血管形成中发挥作用，经证实可介导缺氧引起的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的活化。CK2也涉及与骨骼肌和骨组织相关的疾病，包括(例如)心肌细胞肥大、心力衰竭、胰岛素信号转导受损和胰岛素抵抗、低磷酸盐血症和骨基质矿化不足。

因此在一方面中，本发明提供治疗其中各病症的方法，该方法包括对有此治疗需求的受试者施用有效量的CK2抑制剂，例如本文所述的式I化合物。

本发明还部分涉及调节受试者免疫应答的方法，以及治疗受试者异常免疫应答相关病症的方法。因此，提供用于确本文化合物是否调节免疫应答的方法，该方法包括使***与有效调节(例如，抑制)免疫应答或免疫应答相关信号的量的本文所述化合物接触。免疫调节活性相关信号包括(例如)对T-细胞增殖刺激、对细胞因子(包括例如白介素、干扰素-γ和TNF)抑制或诱导。评价免疫调节活性的方法是本领域中已知的。

还提供治疗受试者异常免疫应答相关病症的方法，该方法包括对有此需求的受试者施用有效治疗该病症的量的本文所述化合物。由异常免疫应答表征的病症包括但不限于器官移植排斥、哮喘、自体免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、重症肌无力、***性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎、混合***病(MCTD)、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。在某些实施方案中，可通过将本文化合物与调节(例如抑制)mTOR途径成员或相关途径(例如，mTOR、PI3激酶、AKT)成员生物活性的分子进行组合施用来调节免疫应答。在某些实施方案中，调节mTOR途径成员或相关途径成员的生物活性的分子是雷帕霉素(rapamycin)。在某些实施方案中，本文提供一种组合物，该组合物包含本文所述化合物与调节mTOR途径成员或相关途径成员的生物活性的分子(例如，雷帕霉素)的组合。

在本发明的某些实施方案中，该化合物是式Ia化合物，在某些实施方案中，其为式Ib化合物。

制剂和施用途径

可通过本领域中已知的方法制备用于施用的上述化合物的任意合适制剂。可根据所需施用途径和所施用化合物的物理性质选择可用赋形剂或载剂，而不通过大量试验。

可使用治疗医师确定的任何适宜施用途径，包括但不限于口服、非肠道途径、静脉途径、肌内途径、经皮途径、外用和皮下途径。根据所治疗的受试者，施用方式和所需治疗类型(例如，抑制、预防、治疗)；化合物以符合这些参数的方式配制。适于每种施用途径的制剂的制备是本领域已知的。此类配制方法和技术的概述参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，最新版本，Mack Publishing Co.，Easton，PA。每种物质或两种物质组合的制剂常含有稀释剂以及一些情况下的佐剂、缓冲剂、防腐剂等。待施用物质也可以脂质体组合物或以微乳剂施用。

就注射用而言，可将制剂制备成常规形式，例如液体溶液或悬浮液或适于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式或乳液。合适的赋形剂包括(例如)水、盐水、葡萄糖、甘油等。此类组合物也可包含一定量的非毒性辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如，醋酸钠、单月桂酸丙二醇酯等。

还已经设计出多种药物持续释放***并可应用于本发明化合物。参见例如，美国专利5,624,677，其中的方法以引用方式并入。

全身施用也可包括相对非侵入性方法，例如使用栓剂、经皮贴片、转化粘液质递送和鼻内施用。口服也适用于本发明化合物。如本领域所理解，合适的形式包含糖浆、胶囊、片剂。

为对动物或人类受试者施用，上述化合物的合适剂量通常是0.01-15mg/kg，有时是0.1-10mg/kg。在一些实施方案中，用于成年患者的本发明化合物适宜剂量是1至500mg/剂量，通常是10至300mg，该剂量可每天施用1-4次。剂量水平取决于病症性质、药物效力、患者情况、执业人员的判断以及施用频率和模式；但是，对这些参数的优化在本领域技术人员的能力范围内。

治疗组合

本发明化合物可单独使用或与另一种治疗剂组合使用。本发明提供治疗病症(例如癌症、炎症和免疫病症)的方法，该方法通过对有此治疗需求的受试者施用治疗有效量的治疗该病症用的治疗剂和对同一受试者施用治疗有效量的本发明调节剂。CK2和/或Pim调节剂是抑制或提高CK2蛋白、Pim蛋白或两者生物活性的药剂，并在下文中统称为“调节剂”。式I化合物是示例性“调节剂”。治疗剂和调节剂可一起施用，其形式为分开的药物组合物或混合在单一的药物组合物中。治疗剂和调节剂也可分开施用，包含在不同的时间和以不同频率施用。可通过任何已知途径施用调节剂，例如口服、静脉、肌内、经鼻等；也可通过任意常规途径施用治疗剂。在多个实施方案中，可口服调节剂和治疗剂中至少一种和任选两种。优选地，该调节剂是一种抑制剂，其可抑制CK2和Pim中的任一者或两者，以提供文中所述疗效。

在某些实施方案中，上述“调节剂”可与通过结合至可形成某些四元结构的DNA区域来发挥作用的治疗剂组合使用。在此类实施方案中，所述治疗剂本身具有抗癌剂活性，但当与调节剂组合使用时活性得以提高。该协同效应允许以较低剂量施用所述治疗剂，同时达到相当或更高水平的至少一所需效应。

调节剂可具治疗癌症的单独活性。对于上述组合治疗而言，当调节剂与治疗剂组合使用时，其剂量通常比单独使用调节剂来治疗相同病症或受试者的所需剂量低2至10倍。易于通过本领域已知的方法来确定与治疗剂组合使用的调节剂的合适量。

本发明化合物和组合物可与抗癌剂或常对癌症治疗患者所施用的其它药剂(例如，缓解剂)组合使用。此类“抗癌剂”包括，例如常规的的化疗剂，和分子标靶的治疗剂、生物治疗剂和放疗剂。

当本发明化合物或组合物与抗癌剂或另一制剂组合使用时，本发明提供例如，同时、交错或交替治疗。因此，本发明化合物可在同一药物组合物中与抗癌剂同时施用；本发明化合物可在分开的药物组合物中与抗癌剂同时施用；可先施用本发明化合物，然后施用抗癌剂，或先施用抗癌剂，然后施用本发明化合物，例如，间隔数秒、数分钟、数小时、数天或数周。

在交错治疗实例中，在实施本发明化合物疗程后，进行抗癌剂疗程，或可采用相反顺序的治疗，也可采用一个系列以上的各组分治疗。在本发明的某些实例中，将一种组分(例如，本发明化合物或抗癌剂)施用给哺乳动物，而另一种组分，或其衍生物保留在哺乳动物血液中。例如，可施用式(I)-(IV)化合物，而抗癌剂或其衍生物保留在血液中，或施用抗癌剂，而式(I)-(IV)化合物或其衍生物保留在血液中。在其它实例中，在所有或大部分第一组分，或其衍生物留在哺乳动物血液后，施用第二组分。

本发明化合物和抗癌剂可以相同剂型施用，例如，均以静脉液施用，或其可以不同剂型施用，例如，一种合物可局部施用而另一种口服。本领域的普通技术人员将能根据所涉及药物和肿瘤的具体特性辨别何种制剂组合有效。

与本发明化合物组合使用的抗癌剂可包含选自本领域的普通技术人员所知的任一种类的制剂，包括但不限于抗微管剂(例如二萜类化合物和长春花生物碱)；铂配位络合物；烷化剂(例如氮芥类、氧氮磷环类、烷基磺酸盐、亚硝酸脲和三氮烯)；抗菌剂(例如蒽环霉素、放线菌素和争光霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如表鬼臼毒素)；抗代谢物(例如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物)；拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱)；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体型酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；和细胞周期信号转导抑制剂；其它制剂。

抗微管剂或抗有丝***剂是在细胞周期的M期或有丝***期的过程中对肿瘤细胞微管具有活性的细胞周期特异性药剂(phase specific agent)。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。

源自天然来源的二萜类化合物据信是在细胞周期的G2/M阶段起作用的细胞周期特异性抗癌剂。据信二萜类化合物是通过与蛋白结合来稳定微管的p-微管蛋白亚单位。然后使蛋白的分解受到抑制，有丝***停止，接着发生细胞死亡。

二萜类化合物实例包括但不限于紫杉烷，例如紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、拉洛他塞(larotaxel)、欧塔他塞(ortataxel)和特西他塞(tesetaxel)。紫杉醇是一种自太平洋紫杉树短叶紫杉(Taxus brevifolia)分离的天然二萜产物并可以注射液

购得。多西他赛是是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，利用天然前体(自欧洲紫衫树针叶提取的10-去乙酰基-浆果赤霉素III)制备。多西他赛可以注射液

购得。

长春花生物碱是源自长春花属植物的细胞周期特异性抗肿瘤药剂。据信长春花生物碱通过特异性结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝***)起作用。因此，结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。据信有丝***在中期停止，随后细胞死亡。长春花生物碱实例包括但不限于长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。长春花碱(硫酸长春花碱)是以注射液购得。长春新碱(长春花碱22-氧-硫酸盐)是以

注射液购得。长春瑞滨是以长春瑞滨酒石酸盐

注射液购得，并且是一种半合成的长春花生物碱衍生物。

铂配位络合物是与DNA相互作用的非细胞周期特异性抗癌剂。据信铂络合物会进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成链内和链间交联，产生不利于肿瘤的生物效应。铂基配位络合物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、赛特铂和(SP-4-3)-(顺式)-氨合二氯-[2-甲基吡啶]铂(II)。顺铂(顺式-二氨合二氯铂)是以注射液购得。卡铂([1，1-环丁烷-二羧酸(2-)-0，0′]二氨合铂)是以

注射液购得。

烷化剂通常是非细胞周期特异性药剂且通常为强亲电子试剂。通常，烷化剂通过DNA分子的亲核部分(例如磷酸根、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基)与DNA烷化形成共化合价。此类烷化作用破环核酸功能而导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于烷基磺酸盐(例如白消安(busulfan))；吖丙啶和甲蜜胺衍生物(例如六甲蜜胺和噻替派)；氮芥类(例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥、美法仑和芥尿嘧啶)；亚硝基脲(例如卡氮芥、洛莫司汀(lomustine)和链佐星)；三氮烯和咪唑四嗪(例如达卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbazine)、替莫唑酰胺(temozolamide)和替莫唑胺(temozolomide))。环磷酰胺(2-[双(2-氯乙基)-氨基]四氢-2H-1，3，2-氧氮磷杂环己烷2-氧化物一水合物)可以

注射液或片剂购得。美法仑(4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-***酸)是以

注射液或片剂购得。苯丁酸氮芥(4-[双(2-氯乙基)氨基]-苯丁酸)是以

片剂购得。白消安，1，4-丁二醇二甲磺酸酯，是以

片剂购得。卡氮芥(1，3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲)是以单瓶装的冻干物瓶购得。(5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺)是以

单瓶装的材料购得。

据信抗菌素类抗癌剂是结合或嵌入DNA的非细胞周期特异性药剂。这可导致稳定的DNA络合物或链断裂，破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗菌素类抗癌剂的实例包括但不限于蒽环霉素例如柔红霉素(包含脂质体柔红霉素)、多柔比星(doxorubicin)(包含脂质体多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)和戊柔比星(valrubicin)；链霉素相关制剂，例如争光霉素、放线菌素、米拉霉素(mithramycin)、丝裂霉素、泊非霉素；和米托蒽醌。更生霉素，也称为放线菌素D，是以

的可注射形式购得。柔红霉素，(8S-顺-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-αt-L-来苏己吡喃糖基)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮盐酸盐，是以脂质体可注射形式或

可注射形式购得。多柔比星，(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰，7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮盐酸盐，是以

或ADRIAMYCIN可注射形式购得。争光霉素，一种自轮丝链霉菌(Streptomyces verticil/us)菌株分离的细胞毒素糖肽抗菌素的混合物，是以

购得。

拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素，表鬼臼毒素为源自曼德拉草植物的细胞周期特异性抗肿瘤剂。表鬼臼毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元络合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，随后细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不限于依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)和安吖啶(amsacrine)。依托泊苷(4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷])是以

可注射溶液或胶囊购得并常称为VP-16。替尼泊苷(4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷])是以

可注射溶液购得并常称为VM-26。

抗代谢物肿瘤剂是细胞周期特异性抗肿瘤剂，其通常作用于细胞周期的S期(DNA合成)，通过抑制DNA合成或通过抑制嘌呤或嘧啶碱基合成，从而抑制DNA合成。因此，S期不能继续下去，随后细胞死亡。抗代谢药包括嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、克拉屈滨(cladribine)、氯去氧腺苷、氯法拉滨(clofarabine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、喷司他丁(pentostatin)、红羟基壬基腺嘌呤、磷酸氟达拉滨和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、依达曲沙(edatrexate)、氮尿苷(floxuridine)和曲沙他滨(troxacitabine)；抗叶酸物，例如甲氨蝶呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)和三甲曲沙(trimetrexate)。阿糖胞苷(4-氨基-1-p-D-***呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮)是以

购得并常称为Ara-C。巯嘌呤(1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物)是以

购得。硫鸟嘌呤(2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮)是以购得。吉西他滨(2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷单盐酸盐(p-异构体))是以

购得。

拓扑异构酶I抑制剂包括喜树碱和喜树碱衍生物。拓扑异构酶I抑制剂的实例包括但不限于喜树碱、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、鲁比替康(rubitecan)、贝洛替康(belotecan)和7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙基二氧基-喜树碱的各种旋光体(即，(R)、(S)或(R，S))，如美国专利6,063,923、5,342,947、5,559,235、5,491,237和1997年11月24日提交的待审的美国专利申请08/977,217中所述。伊立替康HCl((4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)-羰氧基]-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮盐酸盐)是以

可注射液购得。伊立替康是喜树碱衍生物的，其与活性代谢物8N-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA络合物上。拓扑替康HCl，(S)-10-[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮单盐酸盐，是以

可注射液购得。

激素和激素类似物是可用于治疗癌症的化合物，其中激素与癌的生长和/或缺乏生长之间存在关联性。可用于癌症治疗的激素和激素类似物的实例包括但不限于雄激素(例如氟***与睾内酯)；抗雄激素(例如，比卡鲁胺(bicalutamide)、环丙孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide)和尼鲁米特(nilutamide))；芳香酶抑制剂(例如，氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、伏氯唑(vorazole)和来曲唑(letrozole))；皮质类固醇(例如，***(dexamethasone)、强的松(prednisone)和***龙(prednisolone))；***(例如，己烯雌酚(diethylstilbestrol))；抗***(例如，氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifine)、屈洛昔芬(droloxifene)和奥多昔芬(iodoxyfene))；和选择性***受体调节剂(SERMS)，例如美国专利5,681,835、5,877,219和6,207,716中所述的那些；5α-还原酶(例如，非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride))；***释放激素(GnRH)和刺激黄体化激素(LH)释放的其类似物和/或促卵泡激素(FSH)，例如LHRH激动剂和拮抗剂(例如，布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprolide)和曲普瑞林(triptorelin))；孕酮(例如醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮)；和甲状腺激素(例如左甲状腺素和碘塞罗宁(liothyronine))。

信号转导途径抑制剂是阻断或抑制引起细胞内变化(例如细胞增殖或分化)的化学过程进程的抑制剂。用于本发明的信号转导抑制剂包括(例如)受体型酪氨酸激酶、非受体型酪氨酸激酶、SH2/SH3域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷酯肌醇-3激酶、肌醇信号转导和Ras癌基因抑制剂。

若干种蛋白酪氨酸激酶催化细胞生长的调节中所涉及的各种蛋白中特定酪氨酰残基的磷酸化。此类蛋白酪氨酸激酶可广泛地分为受体型或非受体型激酶。受体型酪氨酸激酶是具有细胞外配体结合域、跨膜域和酪氨酸激酶域的跨膜蛋白。受体型酪氨酸激酶涉及细胞生长调节，并且时称为生长因子受体。

已证实，许多这些激酶(例如)通过过表达或突变引起的不当或非受控活化导致非受控的细胞生长。因此，此类激酶的异常活性与恶性组织生长相关。因此，此类激酶的抑制剂可提供癌症治疗方法。

生长因子受体包括(例如)表皮生长因子受体(EGFr)、血小板来源的生长因子受体(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶(TIE-2)、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(eph)受体和RET原癌基因。

正在开发若干生长因子受体的抑制剂，其包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。有关生长因子受体和抑制生长因子受体功能的药剂的描述，参见例如Kath，John C.，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818；Shawver等，Drug Discov.Today(1997)，2(2)：50-63；和Lofts，F.J.等，″Growth factor receptors as targets″，New Molecular Targets for CancerChemotherapy，ed.Workman，Paul and Kerr，David，CRC出版社1994，London。受体型酪氨酸激酶抑制剂的具体实例包括但不限于舒尼替尼(sunitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和伊马替尼(imatinib)。

将非生长因子受体型激酶的酪氨酸激酶称为非受体型酪氨酸激酶。可用于本发明的抗癌药物标靶或潜在标靶的非受体型酪氨酸激酶包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(黏着斑激酶)、Brutons酪氨酸激酶和Bcr-Abl。有关此类非受体型激酶和抑制非受体型酪氨酸激酶功能的药剂的描述，参见Sinh，S.与Corey，S.J.，J.Hematotherapy & Stem Cell Res.(1999)8(5)：465-80；和Bolen，J.B.，Brugge，J.S.，Annual Review of Immunology.(1997)15：371-404。

SH2/SH3域阻断剂是破坏在多种酶或衔接蛋白(包括PI3-K p85亚单位、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP)中结合的SH2或SH3域的制剂。有关抗癌药物标靶的SH2/SH3域的描述，参见Smithgall，T.E，J.Pharmacol.Toxicol.Methods.(1995)，34(3)：125-32。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂(其包括Raf激酶(rafk))、促细胞***原或细胞外调节激酶(MEK)，以及细胞外调节激酶(ERK)；蛋白激酶C家族成员阻断剂，包括PKC(α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ)阻断剂。IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、AKT激酶家族成员和TGFβ受体激酶。有关此类丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂的描述，参见Yamamoto，T.，Taya，S.，Kaibuchi，K.，J.Biochemistry.(1999)126(5)：799-803；Brodt，P，Samani，A，& Navab，R，Biochem.Pharmacol.(2000)60：1101-1107；Massague，J.，Weis-Garcia，F.，Cancer Surv.(1996)27：41-64；Philip，P.A，和Harris，AL，Cancer Treat.Res.(1995)78：3-27；Lackey，K.等.Bioorg.Med.Chem.Letters，(2000)10(3)：223-226；U.S.专利号6,268,391；和Martinez-Lacaci，I.，等，Iht.J.Cancer(2000)，88(1)：44-52。本发明中还可使用磷脂酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂。有关此类激酶的描述，参见Abraham，RT.Current Opin.Immunol.(1996)，8(3)：412-8；Canman，C.E.，Lim，D.S.，Oncogene(1998)17(25)：3301-8；Jackson，S.P.，Iht.J.Biochem.Cell Biol.(1997)29(7)：935-8；和Zhong，H.等，Cancer Res.(2000)60(6)：1541-5。本发明中还可使用肌醇信号转导抑制剂，例如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。有关此类信号抑制剂的描述，参见Powis，G.，和Kozikowski A，(1994)NewMolecular Targets for Cancer Chemotherapy，ed.，Paul Workman和David Kerr，CRC出版社1994，London。

另一组信号转导途径抑制剂是Ras癌基因抑制剂。此类抑制剂包括法尼基转移酶、香叶草基-香叶草基转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核酶抑制剂和免疫疗法的抑制剂。已证实，此类抑制剂阻断包含野生型突变体ras的细胞中的ras活化，从而可充当抗增殖剂。有关Ras癌基因抑制，参见Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R，Gervasoni，SI，Matar，P.，J.Biomed.Sci.(2000)7(4)：292-8；Ashby，M.N.，Curr.Opin.Lipidol.(1998)9(2)：99-102；和Oliff，A.，Biochim.Biophys.Acta，(1999)1423(3)：C19-30。

如上所述，受体型激酶配体结合的抗体拮抗剂也可充当信号转导抑制剂。该组信号转导途径抑制剂包括对受体型酪氨酸激酶细胞外配体结合域应用人源化抗体。例如，Imclone C225 EGFR特异性抗体(参见，Green，M.C.等，Cancer Treat.Rev.，(2000)26(4)：269-286)；

erbB2抗体(参见，Stern，DF，Breast Cancer Res.(2000)2(3)：176-183)；和2CB VEGFR2特异性抗体(参见，Brekken，R.A.等，Cancer Res.(2000)60(18)：5117-24)。

非受体型激酶血管生成抑制剂也可用于本发明。以上在信号转导抑制剂相关部分已对血管生成相关VEGFR与TIE2的抑制剂进行讨论(两受体是受体型酪氨酸激酶)。血管生成通常与erbB2/EGFR信号转导相关，因为已证实erbB2与EGFR抑制剂抑制血管生成，主要是抑制VEGF表达。因此，erbB2/EGFR抑制剂可与血管生成抑制剂组合。因此，非受体型酪氨酸激酶抑制剂可与本发明EGFR/erbB2抑制剂组合使用。例如，抗-VEGF抗体，其不识别VEGFR(受体型酪氨酸激酶)，但结合配体；抑制血管生成的整合蛋白(αvβ3)的小分子抑制剂；内皮抑素和血管抑素(非-RTK)也证实可与所公开的erb家族抑制剂组合使用(参见，Bruns，CJ等，Cancer Res.(2000)，60(11)：2926-2935；Schreiber AB，Winkler ME，& Derynck R.，Science(1986)232(4755)：1250-53；Yen L.等，Oncogene(2000)19(31)：3460-9)。

用于免疫治疗方案中的药剂也可与式(I)化合物组合使用。存在多种免疫策略来产生对erbB2或EGFR的免疫应答。此类策略一般用于肿瘤疫苗领域。可利用小分子抑制剂组合抑制erbB2/EGFR信号转导途径来极大提高免疫方法的效力。有关erbB2/EGFR的免疫/肿瘤疫苗法的讨论，参见Reilly RT，等，Cancer Res.(2000)60(13)：3569-76；与Chen Y，等，Cancer Res.(1998)58(9)：1965-71。

用于促凋亡疗法的药剂(例如，bcl-2反义寡核苷酸)也可用于本发明的组合。Bcl-2家族蛋白成员阻断凋亡。因此，bcl-2上调与化学抗性相关。研究表明表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族抗凋亡成员。因此，针对下调肿瘤内bcl-2表达而设计的策略表现出临床有益效果，并且正处于II/III期试验，即Genta′s G3139 bcl-2反义寡核苷酸。有关这种利用bcl-2的反义寡核苷酸策略的促凋亡策略的讨论，参见Waters JS，等，J.Clin.Oncol.(2000)18(9)：1812-23；和Kitada S，等.Antisense Res.Dev.(1994)4(2)：71-9中。

细胞周期信号转导抑制剂抑制细胞周期控制所涉及的分子。称为周期素依赖性激酶(CDK)的蛋白激酶家族和其与称为周期素的蛋白家族的相互作用控制真核细胞周期的进程。不同周期素/CDK络合物的配位活化和失活为细胞周期正常进程所必需。若干细胞周期信号转导抑制剂正在开发中。例如，周期素依赖性激酶的实例(包括CDK2、CDK4和CDK6和其抑制剂)描述于RosaniaGR & Chang Y-T.，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215-30中。

其它分子标靶制剂包括FKBP结合剂，例如抑制免疫力的大环内酯类抗生素、雷帕霉素；基因治疗剂、反义治疗剂和基因表达调节剂，例如类视色素和rexinoids，例如，阿达帕林、贝沙罗汀、反式视黄酸、9-顺式视黄酸、与N-(4羟苯基)维胺酸；表现型导向性治疗剂，包含：单克隆抗体，例如阿来组单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、利妥昔单抗(rituximab)和曲妥珠单抗(trastuzumab)；免疫毒素例如吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、放射免疫偶联物例如131-托西莫单抗(tositumomab)；和肿瘤疫苗。

混杂制剂包括六甲蜜胺、三氧化二砷、硝酸镓、羟基脲、左旋咪唑、米托坦、奥曲肽、丙卡巴肼、苏拉明、沙利度胺、光动力化合物，例如甲氧沙林(methoxsalen)和卟菲尔钠(sodium porfimer)和蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米(bortezomib)。

生物治疗剂包括干扰素例如干扰素-u2a和干扰素-u2b，和白介素例如阿地白介素(aldesleukin)、地尼白介素(denileukin diftitox)和奥普瑞白介素(oprelvekin)。

除用于对抗癌细胞的抗癌剂，也可预期使用保护剂或辅佐剂的组合疗法，包括：细胞保护剂，例如氨磷汀(armifostine)、右雷佐生(dexrazonxane)和美司钠(mesna)，膦酸盐，例如帕米德诺内(parmidronate)和唑来膦酸，和刺激因子，例如依伯汀(epoetin)、达依泊汀(darbepoetin)、非格司亭(filgrastim)、PEG-非格司亭和沙格司亭(sargramostim)。

本发明化合物可根据以下反应方案和实例利用已知原料和方法制得。提及所述化合物的具***置时，出于一致性考虑使用以下编号规则。

可通过以下合成法并结合可使普通技术人员将适宜3-位基团引入双环环系上的以下实例中的反应来制得某些7-取代吡唑并[1，5-a]嘧啶环系。

以上反应(WO2005/63755)是已知的，并且可以下步骤实施：例如，将2-氟-3-甲氧基苯基硼酸与5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶1添加至1，4-二噁烷/水和碳酸钾和四(三苯基膦)钯(0)的混合物中，然后加热。化合物2和3可自残余物中分离出并进行柱层析分离。

化合物4可这样合成：通过将含有5-氯-7-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶2的1，4-二噁烷与碳酸铯、Pd(OAc)₂、(+)-BINAP和3-氯苯胺一起加热。残余物可进行柱层析纯化以得到化合物4。

以上反应(WO2005/63755和WO2008/134035)是已知的，并且可这样进行：例如，通过将3-丁烯基氯化镁加入含5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶1和乙酰丙酮铁(III)的THF/NMP溶液中。残余物可进行柱层析纯化以得到化合物5和6。

化合物7可这样合成：通过将含7-(丁-3-烯基)-5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶5的1，4-二噁烷与碳酸铯、Pd(OAc)₂、(+)-BINAP和3-氯苯胺一起加热。残余物可进行柱层析纯化以得到化合物7。同样可使用其它苯胺以得到苯环的多种取代形式。

以上反应(WO2008/63671)是已知的，并且可这样进行：例如，通过将HOAt与KCN加入含5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶1的DMF溶液中，然后加热。残余物可进行柱层析纯化以得到化合物8和9。

化合物10可这样合成：通过将含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-甲腈8的1，4-二噁烷与碳酸铯、Pd(OAc)₂、(+)-BINAP和3-氯苯胺一起加热。残余物可进行柱层析纯化以得到化合物10。该反应也可使用多种苯胺以改变苯环的取代形式。

上述反应(WO2008/63671)是已知的，并且可这样进行：例如，通过将5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶1和四(三苯基膦)钯(0)加入含(4-氟苯甲基)氯化锌的THF溶液中，并加热。残余物可通过柱层析纯化以得到化合物11和12。

化合物13可这样合成：通过将含5-氯-7-(4-氟苯甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶11的1，4-二噁烷溶液与碳酸铯、Pd(OAc)₂、(+)-BINAP和3-氯苯胺一起加热。残余物可进行柱层析纯化以得到化合物13。

以上反应(US6194410)是已知的，并且可这样进行：例如，通过将含5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶1的1，4-二噁烷溶液与碳酸铯、Pd(OAc)₂、(+)-BINAP和3-氯苯胺一起加热。残余物可进行柱层析纯化以得到化合物14和15。

以上反应(EP1354884)是已知的，并且可这样进行：通过将丙二酸二乙酯加入含氢化钠的THF悬浮液中，然后添加5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶1并加热。残余物可进行硅胶柱层析纯化以得到化合物18和19。

化合物20可这样合成：通过将含2-(5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)丙二酸二乙酯18的1，4-二噁烷溶液与碳酸铯、Pd(OAc)₂、(+)-BINAP和3-氯苯胺一起加热。残余物可进行柱层析纯化以得到化合物20。

最终化合物的一般制法

以上方案中的化合物是中间物，用于合成文中所述的式I与Ia/Ib化合物。用于将另一杂环基团加入此类化合物的方法在本领域中是已知的；此处描述具有普遍适用性的代表性方法，并且还在以下实施例中阐述。

结构式22的化合物可利用维尔斯迈尔-哈克反应(Vilsmeier-Haackreaction)制备，通过使吡唑并[1，5-a]嘧啶21与***在DMF中反应。水处理后，残余物可进行柱层析纯化以得到醛22。

使所得醛(22)与乙内酰脲在含碱(例如，哌啶)乙醇中反应以得到所需的具结构式23的吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。另外，可利用上述方法合成化合物23的相应噻唑烷-2，4-二酮和罗丹宁衍生物。

以下实施例是进行说明而并不限制本发明。识别质谱峰时，其为对应所期化合物或其质子化形式的实验值，并提供获得所需化合物的证据。

实施例1

合成5-((5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二 酮

将POCl₃(358μL，3.92mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，1.31mmol)的1.5ml DMF溶液中。室温下，搅拌反应过夜。使该混合物在冰浴中冷却至0℃并随后以6M NaOH进行中和。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到165mg呈黄色固体的5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(70％收率)。LCMS(M+1＝182)

将3-氯苯胺(35μL，3.31mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(120mg，0.66mmol)的1.5ml二噁烷中。使该混合物在120℃下微波加热10分钟。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到呈橙色固体的5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1＝273)

将乙内酰脲(54mg，0.552mmol)和哌啶(54μL，0.552mmol)加入含5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.184mmol)的1ml EtOH溶液中。使该混合物在80℃下微波(200W)加热60分钟。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝355)

实施例2

合成5-((5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二 酮

将2，4-噻唑烷二酮(22mg，0.184mmol)与哌啶(54μL，0.184mmol)加入含5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.184mmol)的1mlEtOH溶液中。使该混合物在80℃下微波(200W)加热60分钟。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝372)

实施例3

合成5-((5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-2-硫酮噻唑烷 -4-酮

将罗丹宁(24mg，0.184mmol)和哌啶(18μL，0.184mmol)加入含5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.184mmol)的1mL EtOH溶液中。使该混合物在80℃下微波(200W)加热10分钟。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-2-硫酮噻唑烷-4-酮。LCMS(M+1＝388)

实施例4

合成5-((5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-1-甲基咪唑烷 -2，4-二酮

将1-甲基咪唑烷-2，4-二酮(8.4mg，0.074mmol)和哌啶(7.5μL，0.074mmol)加入含5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(20mg，0.074mmol)的0.5mL EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热过夜。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝369)

实施例5

合成3-(3-((4-氧-2-硫酮噻唑烷-5-亚基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯 甲酸甲酯

将3-(甲氧基羰基)苯基硼酸(171mg，0.95mmol)和碳酸铯(623mg，1.91mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(115mg，0.64mmol)的二噁烷/水(2850μL/150μL)溶液中。在氮气下使该混合物脱气10分钟，随后添加PdCl₂dppf(23mg，0.03mmol)。使该混合物在105℃下加热过夜。加水并过滤分离所得固体。然后将该固体溶于二氯甲烷中并用水冲洗，Na₂SO₄干燥并通过硅胶柱。真空浓缩所得溶液以得到125mg呈黄色固体的3-(3-甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲酸酯(70％收率)。LCMS(M+1＝282)

将罗丹宁(19mg，0.14mmol)和哌啶(14μL，0.14mmol)加入含3-(3-甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲酸酯(40mg，0.14mmol)的0.5mL EtOH溶液中。室温下将该混合物搅拌过夜，经过三个夜晚。过滤分离所形成的固体并通过制备TLC(1％MeOH/DCM)纯化以得到3-(3-((4-氧-2-硫酮噻唑烷-5-亚基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯。LCMS(M+1＝397)

实施例6

合成3-(3-((2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲酸 甲酯

将2，4-噻唑烷二酮(11mg，0.096mmol)与哌啶(9.5μL，0.096mmol)加入含3-(3-甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲酸酯(27mg，0.096mmol)的0.5mLEtOH溶液中。使该混合物在50℃下搅拌过夜。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到27mg呈橙色固体的3-(3-((2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(74％收率)。LCMS(M+1＝381)

实施例7

合成3-(3-((2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲酸

将1mL 6M NaOH加入含3-(3-((2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(25mg，0.066mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在室温下搅拌过夜。减压去除溶剂。加水并利用1M HCl对该混合物进行中和。过滤分离所得固体并空气干燥以得到3-(3-((2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲酸。LCMS(M+1＝367)

实施例8

合成5-((5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚 甲基)噻唑烷-2，4-二酮

将3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(90mg，0.520mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(39mg，0.215mmol)的二噁烷中。使该混合物在120℃下微波(200W)加热50分钟。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到48mg5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(70％收率)。LCMS(M+1＝319)

将2，4-噻唑烷二酮(18mg，0.151mmol)与哌啶(15μL，0.151mmol)加入含5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(48mg，0.151mmol)的0.5mL EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热过夜。过滤分离所形成的固体并溶于DMF中。过滤掉不溶物，所得滤液进行HPLC纯化以得到5-((5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝418)

实施例9

合成5-((5-(3-叔丁基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷 -2，4-二酮

将3-叔丁基苯胺(206mg，1.381mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.276mmol)的二噁烷中。使该混合物在120℃下微波加热10分钟。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到78mg 5-(3-叔丁基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(96％收率)。LCMS(M+1＝295)

将乙内酰脲(28mg，0.280mmol)和哌啶(13μL，0.133mmol)加入含5-(3-叔丁基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(39mg，0.133mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热过夜。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到5-((5-(3-叔丁基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝377)

实施例10

合成5-((5-(3-叔丁基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷 -2，4-二酮

将2，4-噻唑烷二酮(16mg，0.133mmol)和哌啶(13μL，0.133mmol)加入含5-(3-叔丁基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(39mg，0.133mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到5-((5-(3-叔丁基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝394)

实施例11

合成5-((5-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮

将乙内酰脲(38mg，0.380mmol)、DIEA(5μL，0.028mmol)和醋酸铵(88mg，1.143mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.276mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热过夜。过滤分离所得固体并进行HPLC纯化以得到5-((5-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝245)

实施例12

合成5-((5-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮

将4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(264mg，1.381mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.276mmol)的二噁烷中。使该混合物在120℃下微波加热20分钟。过滤分离所形成的固体以得到5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。残余物可无需进一步纯化用于下一步骤中。LCMS(M+1＝337).

将乙内酰脲(17mg，0.167mmol)和哌啶(17μL，0.167mmol)加入含5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(56mg，0.167mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下受热。减压移除溶剂，随后将固体再溶于MeOH中并超声波处理。过滤掉不溶物，滤液进行HPLC纯化以得到5-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝419)

实施例13

合成5-((5-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚 甲基)咪唑烷-2，4-二酮

将3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯胺(115mg，0.663mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(40mg，0.221mmol)的二噁烷中。使该混合物在120℃下微波加热120分钟。将EtOAc加入该混合物中，并用水冲洗。然后，将有机层经Na₂SO₄干燥并减压移除溶剂以得到5-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。所得固体可无需进一步纯化用于下一步骤中。LCMS(M+1＝319)

将乙内酰脲(23mg，0.233mmol)和哌啶(23μL，0.233mmol)加入含5-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(74mg，0.233mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下受热48小时，然后进行HPLC纯化以得到5-((5-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝401)

实施例14

合成5-((5-(哌啶-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮

将3-氯苯酚(42mg，0.331mmol)和K₂CO₃(190mg，1.380mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.276mmol)的DMF溶液中。使该混合物在70℃下受热多个小时。加水，过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到70mg呈橙色固体的5-(3-氯苯氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(93％收率)。LCMS(M+1＝274)

将乙内酰脲(10.9mg，0.109mmol)和哌啶(21.8μL，0.218mmol)加入含5-(3-氯苯氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(30mg，0.109mmol)的DMF溶液中。使该混合物在70℃下受热。加水，过滤分离所形成的固体得到5-((5-(哌啶-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝313)

实施例15

合成5-((5-(3-((二乙氨基)甲基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基) 咪唑烷-2，4-二酮

将3-((二乙氨基)甲基)苯胺(148mg，0.829mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.276mmol)的二噁烷中。使该混合物在120℃下微波加热140分钟。添加二氯甲烷并用水冲洗。将有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。所得溶液进行通过TLC(10％MeOH/DCM)制备以得到10mg5-(3-((二乙氨基)甲基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(11％收率)。LCMS(M+1＝324)

将乙内酰脲(3mg，0.031mmol)和哌啶(3μL，0.031mmol)加入含5-(3-((二乙氨基)甲基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(10mg，0.031mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热过夜。对产物进行HPLC纯化以得到5-((5-(3-((二乙氨基)甲基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝406)

实施例16

合成5-((5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲 基)咪唑烷-2，4-二酮

将1-甲基高哌嗪(103μL，0.829mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.276mmol)的NMP溶液中。使该混合物在140℃下微波加热10分钟。添加二氯甲烷和水，二氯甲烷萃取产物。然后，用水冲洗有机层，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩以得到5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1＝260)

将乙内酰脲(14mg，0.138mmol)和哌啶(14μL，0.138mmol)加入含5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(36mg，0.138mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热并进行HPLC纯化以得到5-((5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝342)

实施例17

合成5-((5-(4-甲基-1，4-二氯杂环庚烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲 基)噻唑烷-2，4-二酮

将2，4-噻唑烷二酮(16mg，0.138mmol)和哌啶(14μL，0.138mmol)加入含5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(36mg，0.138mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热并进行HPLC纯化以得到5-((5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝359)

实施例18

合成5-((5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲 基)咪唑烷-2，4-二酮

将3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(127mg，0.663mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(40mg，0.221mmol)的二噁烷中。使该混合物在120℃下微波加热。添加二氯甲烷和水，二氯甲烷萃取产物。然后，使有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩以得到5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1＝337)

实施例19

合成5-((5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲 基)咪唑烷-2，4-二酮

将乙内酰脲(22mg，0.221mmol)和哌啶(22μL，0.221mmol)加入含5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(74mg，0.221mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热。过滤出所形成的固体，滤液通过HPLC制备以得到5-((5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]咪唑-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝419)

实施例20

合成5-((5-(3-(2-吗啉基乙氧基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基) 咪唑烷-2，4-二酮

将3-(2-吗啉基乙氧基)苯胺(147mg，0.663mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(40mg，0.221mmol)的二噁烷中。使该混合物在120℃下微波加热。添加二氯甲烷，并用水冲洗。将有机层经Na₂SO₄干燥，并减压浓缩以得到5-(3-(2-吗啉基乙氧基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。该固体可无需进一步纯化用于下一步骤中。LCMS(M+1＝368)

将乙内酰脲(27mg，0.270mmol)和哌啶(22μL，0.221mmol)加入含5-(3-(2-吗啉基乙氧基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(81mg，0.221mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热48小时。然后，溶液通过HPLC纯化以得到5-((5-(3-(2-吗啉基乙氧基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝450)

实施例21

合成5-((5-(3-异丙氧基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷 -2，4-二酮

将3-异丙氧基苯胺(125mg，0.829mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.276mmol)的二噁烷中。使该混合物在120℃下微波加热20分钟。过滤分离所得固体，随后通过制备性TLC(2％MeOH/DCM)纯化以得到5-(3-异丙氧基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1＝297)

将乙内酰脲(27mg，0.270mmol)和哌啶(27μL，0.270mmol)加入含5-(3-异丙氧基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(80mg，0.270mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热数小时。过滤分离所得固体以得到5-((5-(3-异丙氧基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝379)

实旋例22

合成5-((5-(异丁基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮

将2-甲基丙-1-胺(22μL，0.221mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(20mg，0.110mmol)的乙腈溶液中。使该混合物在70℃下加热，得到所需产物，5-(异丁基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1＝219)

将乙内酰脲(11mg，0.110mmol)和哌啶(11μL，0.110mmol)加入含5-(异丁基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(24mg，0.110mmol)的乙腈溶液中。使该混合物在70℃下加热48小时。使反应冷却至室温，过滤分离所得固体以得到5-((5-(异丁基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝301)。

实施例23

合成5-((5-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚 甲基)咪唑烷-2，4-二酮

将4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯胺(149mg，0.829mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.276mmol)的二噁烷中。使该混合物在120℃下微波加热100分钟。加水和二氯甲烷，将产物用二氯甲烷萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩以得到5-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1＝408)

将乙内酰脲(28mg，0.276mmol)和哌啶(28μL，0.276mmol)加入含5-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(90mg，0.276mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热过夜，经过三个夜晚。减压去除溶剂并添加MeOH。过滤出不溶物，滤液进行HPLC纯化以得到5-((5-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝408)

实施例24

合成5-((5-(异丙氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮

将异丙胺(19μL，0.22mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(20mg，0.11mmol)的乙腈溶液中。使该混合物在70℃下加热。形成所需产物(5-(异丙氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛)溶液。LCMS(M+1＝205)

将乙内酰脲(22mg，0.22mmol)和哌啶(22μL，0.22mmol)加入该溶液中。使该混合物在70℃下加热过夜，经过两个晚上。使该溶液冷却至室温，然后过滤分离所形成的固体以得到5-((5-(异丙氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝287)

实施例25

合成5-((5-(2-氟乙氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮

将2-氟乙胺盐酸盐(22mg，0.22mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(20mg，0.11mmol)的ACN溶液中。使该混合物在70℃下加热。形成所需产物(5-(2-氟乙氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛)溶液，LCMS(M+1＝209)

将乙内酰脲(22mg，0.22mmol)和哌啶(22μL，0.22mmol)加入该溶液中。使该混合物在70℃下加热过夜，经过两个夜晚。使该溶液冷却至室温，然后过滤分离所形成的固体以得到5-((5-(2-氟乙氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝291)

实施例26

合成5-((5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二 酮

将POCl₃(358μL，3.92mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，1.31mmol)的1.5mL DMF溶液中。使该反应在室温下搅拌过夜。使该混合物在冰浴中冷却至0℃，然后利用6M NaOH进行中和。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到165mg呈黄色固体的5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(70％收率)。LCMS(M+1＝182)

将3-氯苯胺(351μL，3.31mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(120mg，0.66mmol)的1.5mL二噁烷中。使该混合物在120℃下微波加热10分钟。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到呈橙色固体的5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1＝273)

将乙内酰脲(54mg，0.552mmol)和哌啶(54μL，0.552mmol)加入含5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.184mmol)的1mL EtOH溶液中。使该混合物在80℃下微波加热60分钟。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝355)

实施例27

合成5-((5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二 酮

将2，4-噻唑烷二酮(22mg，0.184mmol)和哌啶(18μL，0.184mmol)加入含5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg，0.184mmol)的1mL EtOH溶液中。使该混合物在80℃下微波加热20分钟。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝372)

实施例28

合成5-((5-(2-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮

将2-氟苯基硼酸(174mg，1.245mmol)与碳酸铯(812mg，2.49mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(150mg，0.83mmol)的4mL DMF/水(0.05％)溶液中。使该混合物在氮气下脱气10分钟。然后，添加PdCl2(dppf)2(30.3mg，0.041mmol)。使该混合物在100℃下微波加热10分钟。加水，过滤分离沉淀并空气干燥以得到5-(2-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1)＝241

将噻唑烷-2，4-二酮(16mg，0.137mmol)和哌啶(14μL)加入含5-(2-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(33mg，0.137mmol)的3mL ETOH溶液中。使该混合物在室温下搅拌过夜。过滤分离所形成的固体并利用EtOH洗涤以得到5-((5-(2-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。

实施例29

合成(Z)-5-((5-(2-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-2-硫酮噻唑烷 -4-酮

利用合成5-((5-(2-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮的相同步骤制备5-((5-(2-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-2-硫酮噻唑烷-4-酮，使用罗丹宁替代噻唑烷-2，4-二酮。

实施例30

合成(Z)-5-((5-(2-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二 酮

利用合成5-((5-(2-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷2，4-二酮的相同步骤制备5-((5-(2-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮，使用乙内酰脲替代噻唑烷-2，4-二酮。

实施例31

合成5-((5-(4-氟苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二 酮

将3-氯苯胺(421mg，3.315mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(120mg，0.633mmol)的二噁烷中。使该混合物在120℃下微波加热20分钟。过滤分离所形成的固体并真空干燥以得到5-(4-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1＝273)

将乙内酰脲(43mg，0.430mmol)和哌啶(43μL，0.430mmol)加入含5-(4-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(117mg，0.430mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热过夜。减压移除溶剂，利用EtOAc冲洗所得固体以得到5-((5-(4-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝355)

实施例32

合成5-((5-(4-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二 酮

将噻唑烷-2，4-二酮(50mg，0.430mmol)和哌啶(43μl，0.430mmol)加入含5-(4-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(117mg，0.430mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热，产物迅速形成。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到5-((5-(4-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝372)

实施例33

合成5-((5-(3-(吗啉基甲基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪 唑烷-2，4-二酮

将3-(吗啉基甲基)苯胺(233mg，1.213mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(30mg，0.166mmol)的DMF溶液中。使该混合物在140℃下微波加热40分钟。加水，过滤分离所形成的固体以得到5-(3-(吗啉基甲基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1＝338)

将乙内酰脲(16.6mg，0.166mmol)和哌啶(16.8μL，0.166mmol)加入含5-(3-(吗啉基甲基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(56mg，0.166mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热过夜。过滤出所形成的固体，滤液进行HPLC和随后的TLC(1％MeOH/DCM)制备以得到5-((5-(3-(吗啉基甲基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝420)

实施例34

合成5-((5-(4-异丙氧基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷 -2，4-二酮

将4-异丙氧基苯胺(125mg，0.829mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(30mg，0.166mmol)的二噁烷中。使该混合物在120℃下微波加热20分钟。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到5-(4-异丙氧基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛，其中的杂质将在最后的步骤中去除。LCMS(M+1＝297)

将乙内酰脲(23.6mg，0.236mmol)和哌啶(23.9μL，0.236mmol)加入含5-(4-异丙氧基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(70mg，0.236mmol)的EtOH溶液中。使该混合物在70℃下加热过夜。过滤分离所形成的固体并空气干燥以得到5-((5-(4-异丙氧基苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮。LCMS(M+1＝379)

实施例35

合成5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛

将POCl₃(7.5mL，81.2mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(5.0g，32.5mmol)的DMF溶液中。使该混合物在室温下搅拌过夜。加冰以淬灭POCl₃，然后利用1M NaOH对该混合物进行中和。过滤所得的黄色沉淀物并干燥以得到4.85g(82％收率)呈黄色固体的5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1＝182)

实施例36

合成5-(3-甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-甲酸

将5-羧基噻吩-2-硼酸(670mg，3.9mmol)、三乙胺(1.13mL，8.11mmol)和二氯-((双-二苯基膦)二茂铁基)钯(II)二氯甲烷加成物(120mg，0.16mmol)加入含5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(590mg，3.25mmol)的DMF溶液中。以氮气对该反应混合物进行脱气，随后在100℃下加热2小时。使该混合物冷却至室温，用1N HCl稀释，并过滤。用1N HCl冲洗所收集的固体并真空干燥。回收所得产物，5-(3-甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-甲酸，收率为22％，并在未进一步纯化下用于下一步骤。LCMS(M+1＝274)

实施例37

合成N-(环丙基甲基)-5-(3-甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻唑-2-甲酰胺

将5-(3-甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-甲酸(43mg，0.16mmol)加入反应烧瓶中的DMF(1mL)与HOBt(25mg，0.16mmol)、三乙胺(22uL，0.16mmol)和环丙基甲胺(11mg，0.16mmol)中。使该反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加EDC(31mg，0.16mmol)。使该反应另搅拌2小时，随后用水稀释并过滤。所回收固体利用过量水冲洗，然后利用乙醇冲洗。收集产物固体，N-(环丙基甲基)-5-(3-甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻唑-2-甲酰胺，收率是19％。LCMS(M+1＝327)

实施例38

合成N-(2-乙氧基乙基)-5-(3-甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-甲酰 胺

根据实施例37的步骤，利用2-乙氧基乙胺替代环丙基甲胺，得到目标化合物。LCMS(M+1＝345)

实施例39

合成5-(3-甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-N-(2-羟丙基)噻吩-2-甲酰胺

根据实施例37的步骤，利用2-羟丙基胺替代环丙基甲胺，得到目标化合物。LCMS(M+1＝331)

实施例40

合成N-(环丙基甲基)-5-(3-((2，5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1，5-a] 嘧啶-5-基)噻吩-2-甲酰胺

将N-(氯丙基甲基)-5-(3-甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-甲酰胺(10mg，0.030mmol)加入反应烧瓶中的乙醇(0.5mL)与乙内酰脲(3mg，0.03mmol)和哌啶(3uL，0.03mmol)中。使该反应在80℃下微波加热1小时，随后冷却至室温并用水稀释。过滤收集固体，用水、50％乙醇/水和随后的100％乙醇冲洗。真空干燥该物质过夜。回收固体产物，N-(环丙基甲基)-5-(3-((2，5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-甲酰胺，收率是29％。LCMS(M+1＝409)

实施例41

合成5-(3-((2，5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-N-(2- 乙氧基乙基)噻吩-2-甲酰胺

利用实施例38制得的醛进行实施例40的步骤得到目标化合物。LCMS(M+1＝427)

实施例42

合成5-(3-((2，5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-N-(2- 羟丙基)噻吩-2-甲酰胺

利用实施例39制得的醛进行实施例40的步骤得到目标化合物。LCMS(M+1＝413)

生物数据试验方法

实施例43

CK2测定方法

在无细胞的CK2测定中通过以下方法体外评价文中所述化合物的调节活性。

将体积10微升的测试化合物水溶液加入反应混合物中，该反应混合物包含10微升试验稀释缓冲液(ADB；20mM MOPS，pH 7.2，25mM β-甘油磷酸酯，5mM EGTA，1mM原钒酸钠和1mM二硫苏糖醇)、10微升底物肽(RRRDDDSDDD，以1mM浓度溶于ADB中)、10微升重组人CK2(25ng溶于ADB中；Upstate)。添加10微升ATP溶液(90％75mM MgCl₂，75微摩尔ATP溶于ADB中；10％[γ-33P]ATP(原液为1mCi/100μl；3000Ci/mmol(Perkin Elmer))开始反应，并在30℃下保持10分钟。利用100微升0.75％磷酸使反应淬灭，然后转移至磷酸纤维素滤板(Millipore)并过滤。利用0.75％磷酸对每个孔冲洗5次后，将真空干燥滤板5分钟，然后将15ul闪烁液加入每个孔中，利用Wallac发光计数器测量残余放射性。

实施例44

PIM-1试验方法

利用以下步骤分析本发明化合物的PIM-1激酶活性。该技术中已知分析PIM-1和其它PIM激酶的其它方法，和对表1中多种激酶的活性分析方法。

在50ul最终反应体积中，利用12mM MOPS pH 7.0、0.4mM EDTA、甘油1％、brij 35 0.002％、2-巯基乙醇0.02％、BSA 0.2mg/ml、100uMKKRNRTLTK、10mM乙酸Mg、15uM ATP、[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol)、DMSO 4％和所需浓度的试验抑制剂化合物培养重组PIM-1(1ng)。通过添加镁ATP混合物开始反应。在23℃下培养40分钟后，通过添加100ul0.75％磷酸、磷酸纤维素滤板过滤所收集的标记肽来使该反应淬灭。用0.075％磷酸(100ul/孔)对该滤板冲洗4次，然后添加闪烁液(20ul/孔)，闪烁计数器计数。

实施例45

PIM-2试验方法

将溶解并稀释于DMSO(2ul)中的试验化合物加入反应混合物中，该反应混合物包含10ul 5X反应缓冲液(40mM MOPS pH 7.0，5mM EDTA)、10ul重组人PIM2溶液(4ng PIM-2溶于稀释缓冲液(20mM MOPS pH 7.0；EDTA 1mM；5％甘油；0.01％Brij 35；0.1％；0.1％2-巯基乙醇；1mg/ml BSA))和8ul水中。通过添加10ul ATP溶液(49％(15mM MgCl₂；75uM ATP)1％([γ-³³P]ATP：原液1mCi/100μl；3000Ci/mmol(Perkin Elmer))和10ul底物肽溶液(RSRSSYPAGT，以1mM浓度溶于水溶液)使该反应开始，使该反应在30℃下保持10分钟。利用100ul 0.75％磷酸使该反应淬灭，然后转移至磷酸纤维素滤板(Millipore，MSPH-N6B-50)并过滤。利用0.75％磷酸对每个孔冲洗4次后，将闪烁液(20ul)加入每个孔中并利用Wallac发光计数器测量残余放射性。

实施例46

细胞增殖调节活性

以下描述利用Alamar蓝色颜料(4℃下储存，20ul/孔)的细胞增殖测定方案。

96-孔板设置和化合物处理

a.分离和消化细胞。

b.利用血细胞计数器对细胞计数。

c.每孔100ul培养基涂布4,000-5,000个细胞，并根据以下板配置种于96-孔板中。仅将细胞培养基加入孔B10至B12中。孔B1至B9含有细胞但未添加化合物。

d.将100μl 2X药物稀释液加入每个孔中，浓度为以上板配置中所示。同时，将100μl培养基加入对照孔(孔B10至B12)中。总体积是200μl/孔。

e.在37℃，5％CO₂加湿培养箱中培养四(4)天。

f.将200μl Alamar蓝色试剂加入每个孔中。

g.在37℃，5％CO₂加湿培养箱下培养四(4)天。

h.在544nm激发波长和590nm发射波长下，利用微盘读取器记录荧光。

在测定中，利用试验化合物培养细胞约4天，然后将染料加入细胞中并在约4小时后检测未被还原的染料的荧光性。试验可使用多种细胞，例如，HCT-116人结肠直肠癌细胞、PC-3人***癌细胞、MDA-MB231人乳腺癌细胞、K-562人慢性粒细胞白血病(CML)细胞、MiaPaca人胰腺癌细胞、MV-4人急性髓样白血病细胞和BxPC3人胰腺腺癌细胞。

表1中汇总了式I化合物在这些体外和细胞测定中的活性：

本发明的示例性实施方案包含在以下所列举的实施方案中。

1.一种式(I)化合物或其可药用盐：

其中包含Z¹-Z⁴的双环环系是芳族；

Z¹和Z²中一者是C，Z¹和Z²中另一者是N；

Z³和Z⁴独立地为CR⁵或N，

其中R⁵可为H或R¹；

R¹是H、卤素、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的芳基或杂芳基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4烷氧基或-NR⁷R⁸；

R²是H、卤素、CN或任选取代的选自C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团；

R³和R⁴独立地选自H和任选取代的C1-C10烷基；

X是NR⁶、O或S，其中R⁶是H或任选取代的选自C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团；

Y是O或S或NR¹⁰；

R¹⁰选自H、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4烷氧基或-NR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基，

或R⁷和R⁸与-NR⁷R⁸的N一起可形成任选地包含选自N、O和S的附加杂原子作为环成员的任选取代的5-8元环；

W是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR⁷、-NR⁷R⁸、S(O)_nR⁷、任选取代的杂环基、任选取代的C3-C8环烷基或CR⁷R⁸R⁹，

其中n是0、1或2，

每个R⁷和R⁸和R⁹独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；

其中NR⁷R⁸中R⁷和R⁸与N一起可形成可包含选自N、O和S的附加杂原子作为环成员的任选取代的5-8元环。

2.根据实施方案1所述的化合物，其中Z¹是N且Z²是C。

3.根据实施方案1或2所述的化合物，其中Z³是N。

4.根据实施方案1至3中任一项所述的化合物，其中Z⁴是CR⁵。

5.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中X是NR⁶或S。

6.根据实施方案1或2所述的化合物，其中R²是H、Me。

7.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中R³和R⁴均为H。

8.根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，其中R¹是H、Me、卤素、OMe或CF₃。

9.根据实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中Y是O。

10.根据实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中Y是S。

11.根据实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中W是-NH-A，其中A是任选取代的苯基。

12.根据实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中W是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

13.根据实施方案12所述的化合物，其中W是任选取代的苯基。

14.根据实施方案1所述的化合物，其为式Ia或式Ib的化合物：

其中R¹、R³、R⁴、R⁷、R⁸、X和Y如权利要求1中定义，

并且Ar是任选取代的芳基。

15.根据实施方案1所述的化合物，其选自表1中的化合物。

16.一种药物组合物，其包含根据实施方案1至15中任一项所述的化合物，所述化合物与可药用赋形剂混合。

17.根据实施方案1至15中任一项所述的化合物，其用于治疗。

18.根据实施方案17所述的化合物，其用于治疗血管疾病、病原性感染或免疫性疾病。

19.根据实施方案17所述的化合物，其用于治疗癌症。

Claims (19)

1.一种式(I)化合物或其可药用盐：

其中包含Z¹-Z⁴的双环环系是芳族；

Z¹和Z²中一者是C，Z¹和Z²中另一者是N；

Z³和Z⁴独立地为CR⁵或N，

其中R⁵可为H或R¹；

R¹是H、卤素、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的芳基或杂芳基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4烷氧基或-NR⁷R⁸；

R²是H、卤素、CN或任选取代的选自C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团；

R³和R⁴独立地选自H和任选取代的C1-C10烷基；

X是NR⁶、O或S，其中R⁶是H或任选取代的选自C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团；

Y是O或S或NR¹⁰；

R¹⁰选自H、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4烷氧基或-NR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基，

或R⁷和R⁸与-NR⁷R⁸的N一起可形成任选地包含选自N、O和S的附加杂原子作为环成员的任选取代的5-8元环；

W是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或-OR⁷、-NR⁷R⁸、S(O)_nR⁷、任选取代的杂环基、任选取代的C3-C8环烷基或CR⁷R⁸R⁹，

其中n是0、1或2，

每个R⁷和R⁸和R⁹独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基；

其中NR⁷R⁸中R⁷和R⁸与N一起可形成可包含选自N、O和S的附加杂原子作为环成员的任选取代的5-8元环。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z¹是N且Z²是C。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中Z³是N。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Z⁴是CR⁵。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X是NR⁶或S。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R²是H、Me。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R³和R⁴均为H。

8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R¹是H、Me、卤素、OMe或CF₃。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y是O。

10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y是S。

11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中W是-NH-A，其中A是任选取代的苯基。

12.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中W是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

13.根据权利要求12所述的化合物，其中W是任选取代的苯基。

14.根据权利要求1所述的化合物，其为式Ia或式Ib的化合物：

其中R¹、R³、R⁴、R⁷、R⁸、X和Y如权利要求1中定义，

并且Ar是任选取代的芳基。

15.根据权利要求1所述的化合物，其选自表1中的化合物。

16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至3或14中任一项所述的化合物，所述化合物与可药用赋形剂混合。

17.根据权利要求1至3或14中任一项所述的化合物，其用于治疗。

18.根据权利要求17所述的化合物，其用于治疗血管疾病、病原性感染或免疫性疾病。

19.根据权利要求17所述的化合物，其用于治疗癌症。