CN102452984B - 4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-r1-2-r2咪唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的合成方法，主要解决现有合成方法存在的试剂昂贵、操作繁琐不利于工业化生产的技术问题。本发明的技术方案为：一种4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的合成方法，采用膦叶立德与2,3-二甲基苯基-1-R1-2-R2咪唑-4-酮的反应合成4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑。反应需搅拌过夜（12-16小时），反应产物经过滤、浓缩、硅胶柱洗涤纯化。是药物合成中一种重要的中间体。

Description

4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的合成方法
技术领域
本发明涉及一种采用叶立德反应合成美托咪定中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的方法，主要用于美托咪定药物重要中间体合成中的应用。
背景技术
(±)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，中文名美托咪定，英文名Medetomidine，被认为是有选择性和有效的α2-受体促效药物。(+)-(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑,即美托咪定的右旋对映体具有如下结构：                                                
Figure 204564DEST_PATH_IMAGE001
，右美托咪定为美托咪定的活性右旋异构体，具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，对α2-肾上腺素受体是可乐定的8倍。在介导本品的主要药理和治疗效应中，α2A受体亚型起着重要作用，α2A受体存在于突触前和突触后，主要涉及抑制去甲肾上腺素的释放和神经元的兴奋。本品通过激动突触前膜α2受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，并终止了疼痛信号的传导；通过激动突触后膜受体，右美托咪定抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降；与脊髓内的α2受体结合产生镇痛作用时，可导致镇静及焦虑缓解。本品还能降低麻醉剂的用药剂量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。美国药品与食品管理局(FDA)于1999年批准了其作为成人重症监护病房(ICU)短时间(<24小时)的镇静与镇痛药物，而且由于其独特的药理学活性，在许多欧洲与美国的研究中，将右美托咪定也应用于FDA规定及产品说明以外的各种适应症中。
活性亚甲基中间体1是美托咪定合成中的重要中间体，将该中间体还原即可得到美托咪定或者带保护的美托咪定。具体反应如下：
Figure 816418DEST_PATH_IMAGE002
。
而该活性亚甲基中间体1基本上都是由酮中间体2得到的，文献Synthetic communication 26(8), 1585-1593中报道，将得到的酮中间体2先与甲基格式试剂反应，然后用三乙基硅氢处理得到美托咪定；文献 Synthesis 1991,11,1021-1022中报道，将酮中间体2先与甲基锂反应，然后再用液氨金属锂还原得到美托咪定；文献 US4910214, GB2101114中则采用甲基格式试剂先与酮中间体2反应，然后用硫酸氢钾高温脱水得到目标中间体。
上面报道的这些合成路线采用了比较昂贵的试剂，工业化生产的操作也比较繁琐，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于公开一种合成4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯]-1-R1-2-R2咪唑的方法，主要解决现有合成方法存在的试剂昂贵、操作繁琐不利于工业化生产的技术问题。
本发明的技术方案为：4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯]-1-R1-2-R2咪唑的合成方法，采用膦叶立德与2,3-二甲基苯基-1-R1-2-R2咪唑-4-酮的反应合成美托咪定中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑。反应式如下：
Figure 2010105145102100002DEST_PATH_IMAGE003
 R1选自氢、三苯甲基或二甲基磺酰胺基中的一种，R2选自氢或叔丁基二甲基硅基。
反应需搅拌过夜（12-16小时），反应产物经过滤、浓缩、硅胶柱洗涤纯化。
本发明的有益效果是：反应条件温和，室温即可进行，收率良好，不需要多步反应，有利于美托咪定关键中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的工业规模化生产。
具体实施方式
实施例1
在500mL的三口瓶中，加入0.1mol正丁基锂溶液、无水四氢呋喃200 mL，在搅拌下将35.7g三苯基甲基溴化磷加入，然后室温搅拌4小时。接着在搅拌下加入20g 2,3-二甲基苯基咪唑-4-酮，加毕，将反应物搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干。将浓缩物过硅胶柱（洗脱液：重量百分浓度5%到15%的甲醇二氯甲烷）纯化得到17.6g 4-[1-（2,3-二甲基苯基）乙烯基] 咪唑。
实施例2
在500mL的三口瓶中，加入0.1mol正丁基锂溶液、无水四氢呋喃300 mL，在搅拌下将35.7g三苯基甲基溴化磷加入，然后室温搅拌4小时。接着在搅拌下加入44.2g 2,3-二甲基-1-（三苯甲基）咪唑-4-酮，加毕，将反应物搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干。将浓缩物过硅胶柱（洗脱液为重量百分浓度10%到20%的石油醚乙酸乙酯）纯化得到41g 4-[1-（2,3二甲基苯基）乙烯基]-1-（三苯甲基）咪唑。
实施例3
在500mL的三口瓶中，加入0.1mol正丁基锂溶液、无水四氢呋喃300mL，在搅拌下将35.7g三苯基甲基溴化磷加入，然后室温搅拌4小时。接着在搅拌下加入42.1g 2,3-二甲基苯基-1-二甲基磺酰胺基-2-叔丁基二甲基硅基咪唑-4-酮，加毕，将反应物搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至干。将浓缩物过硅胶柱（洗脱液为重量百分浓度5%到10%的石油醚乙酸乙酯）纯化得到35.2g 4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-二甲基磺酰胺基-2-叔丁基二甲基硅基咪唑。 

Claims (2)

1.一种4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1- R1-2- R2咪唑的合成方法，其特征是采用膦叶立德与2,3-二甲基苯基-1- R1-2- R2咪唑-4-酮反应合成美托咪定中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基] -1- R1-2- R2咪唑，反应式如下：
Figure 2010105145102100001DEST_PATH_IMAGE001
R1选自氢、三苯甲基或二甲基磺酰胺基中的一种，R2选自氢或叔丁基二甲基硅基。
2.根据权利要求1所述的4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1- R1-2- R2咪唑的合成方法， 其特征是反应需搅拌过夜，反应产物经过滤、浓缩、硅胶柱洗涤纯化。
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LinasV.Kudzma et al..Expedient Synthesis of 4(5)-[1-(2

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