CN102452984B - 4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-r1-2-r2咪唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的合成方法,主要解决现有合成方法存在的试剂昂贵、操作繁琐不利于工业化生产的技术问题。本发明的技术方案为:一种4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的合成方法,采用膦叶立德与2,3-二甲基苯基-1-R1-2-R2咪唑-4-酮的反应合成4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑。反应需搅拌过夜(12-16小时),反应产物经过滤、浓缩、硅胶柱洗涤纯化。是药物合成中一种重要的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种采用叶立德反应合成美托咪定中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的方法,主要用于美托咪定药物重要中间体合成中的应用。
背景技术
(±)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑,中文名美托咪定,英文名Medetomidine,被认为是有选择性和有效的α2-受体促效药物。(+)-(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑,即美托咪定的右旋对映体具有如下结构: ,右美托咪定为美托咪定的活性右旋异构体,具有抗交感、镇静和镇痛的作用,与美托咪定相比,本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强,对α2-肾上腺素受体是可乐定的8倍。在介导本品的主要药理和治疗效应中,α2A受体亚型起着重要作用,α2A受体存在于突触前和突触后,主要涉及抑制去甲肾上腺素的释放和神经元的兴奋。本品通过激动突触前膜α2受体,抑制了去甲肾上腺素的释放,并终止了疼痛信号的传导;通过激动突触后膜受体,右美托咪定抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降;与脊髓内的α2受体结合产生镇痛作用时,可导致镇静及焦虑缓解。本品还能降低麻醉剂的用药剂量,改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。美国药品与食品管理局(FDA)于1999年批准了其作为成人重症监护病房(ICU)短时间(<24小时)的镇静与镇痛药物,而且由于其独特的药理学活性,在许多欧洲与美国的研究中,将右美托咪定也应用于FDA规定及产品说明以外的各种适应症中。
活性亚甲基中间体1是美托咪定合成中的重要中间体,将该中间体还原即可得到美托咪定或者带保护的美托咪定。具体反应如下:
而该活性亚甲基中间体1基本上都是由酮中间体2得到的,文献Synthetic communication 26(8), 1585-1593中报道,将得到的酮中间体2先与甲基格式试剂反应,然后用三乙基硅氢处理得到美托咪定;文献 Synthesis 1991,11,1021-1022中报道,将酮中间体2先与甲基锂反应,然后再用液氨金属锂还原得到美托咪定;文献 US4910214, GB2101114中则采用甲基格式试剂先与酮中间体2反应,然后用硫酸氢钾高温脱水得到目标中间体。
上面报道的这些合成路线采用了比较昂贵的试剂,工业化生产的操作也比较繁琐,不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于公开一种合成4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯]-1-R1-2-R2咪唑的方法,主要解决现有合成方法存在的试剂昂贵、操作繁琐不利于工业化生产的技术问题。
本发明的技术方案为:4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯]-1-R1-2-R2咪唑的合成方法,采用膦叶立德与2,3-二甲基苯基-1-R1-2-R2咪唑-4-酮的反应合成美托咪定中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑。反应式如下:
R1选自氢、三苯甲基或二甲基磺酰胺基中的一种,R2选自氢或叔丁基二甲基硅基。
反应需搅拌过夜(12-16小时),反应产物经过滤、浓缩、硅胶柱洗涤纯化。
本发明的有益效果是:反应条件温和,室温即可进行,收率良好,不需要多步反应,有利于美托咪定关键中间体4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-R1-2-R2咪唑的工业规模化生产。
具体实施方式
实施例1
在500mL的三口瓶中,加入0.1mol正丁基锂溶液、无水四氢呋喃200 mL,在搅拌下将35.7g三苯基甲基溴化磷加入,然后室温搅拌4小时。接着在搅拌下加入20g 2,3-二甲基苯基咪唑-4-酮,加毕,将反应物搅拌过夜。反应结束后,过滤,滤液减压浓缩至干。将浓缩物过硅胶柱(洗脱液:重量百分浓度5%到15%的甲醇二氯甲烷)纯化得到17.6g 4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基] 咪唑。
实施例2
在500mL的三口瓶中,加入0.1mol正丁基锂溶液、无水四氢呋喃300 mL,在搅拌下将35.7g三苯基甲基溴化磷加入,然后室温搅拌4小时。接着在搅拌下加入44.2g 2,3-二甲基-1-(三苯甲基)咪唑-4-酮,加毕,将反应物搅拌过夜。反应结束后,过滤,滤液减压浓缩至干。将浓缩物过硅胶柱(洗脱液为重量百分浓度10%到20%的石油醚乙酸乙酯)纯化得到41g 4-[1-(2,3二甲基苯基)乙烯基]-1-(三苯甲基)咪唑。
实施例3
在500mL的三口瓶中,加入0.1mol正丁基锂溶液、无水四氢呋喃300mL,在搅拌下将35.7g三苯基甲基溴化磷加入,然后室温搅拌4小时。接着在搅拌下加入42.1g 2,3-二甲基苯基-1-二甲基磺酰胺基-2-叔丁基二甲基硅基咪唑-4-酮,加毕,将反应物搅拌过夜。反应结束后,过滤,滤液减压浓缩至干。将浓缩物过硅胶柱(洗脱液为重量百分浓度5%到10%的石油醚乙酸乙酯)纯化得到35.2g 4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-二甲基磺酰胺基-2-叔丁基二甲基硅基咪唑。
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