CN102448306B - 用于预防和/或治疗中枢神经***退行性紊乱的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一些方法，这些方法使用5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合，用于预防和/或治疗中枢神经***退行性紊乱。特别是，本发明提供了用于预防和/或治疗帕金森病的方法。

Description

用于预防和/或治疗中枢神经***退行性紊乱的方法
发明领域
本发明提供了一些方法，这些方法使用5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合，用于预防和/或治疗中枢神经***退行性紊乱。特别是，本发明提供了用于预防和/或治疗帕金森病的方法。
发明背景
很多中枢神经***退行性紊乱与蛋白或脂类的病理性积聚有关。例如，突触核蛋白病是突触核蛋白的蛋白质稳态被破坏所引起的一组疾病。特别是，α-突触核蛋白积聚与以路易体为特征的病理性病况有关，这些病况例如帕金森病、路易体痴呆、以及多***萎缩。同样，在阿耳茨海默病的淀粉样蛋白斑中发现了α-突触核蛋白片段、非-淀粉样蛋白组分。最近，脑部葡糖脑苷脂酶(糖苷酶；葡萄糖苷酶GCase)的活性的增强已经表明可以预防脑部突触核蛋白的积累(Sean Clark，Ying Sun，You-Hai Xu，Gregory Grabowski，andBrandon Wustman，“A biochemical link between Gaucher and Parkinson′s diseaseand a potential new approach to treating synucleinopathies：a pharmacologicalchaperone for beta-glucocerebrosidase prevents accumulation of alpha-synuclein ina Parkinson′s mouse model，”在2007年加利福尼亚州圣迭哥神经科学协会年会上提出)。因此，增强葡萄糖苷酶(Gcase)活性的试剂可以帮助有风险发展或诊断为中枢神经***退行性紊乱的患者缓解病情。
对预防和/或治疗中枢神经***退行性紊乱的方法存在需要，这些方法为患者提供更高的生活质量并且达到更好的临床效果。特别是，对预防和/或治疗突触核蛋白病(例如帕金森病和阿耳茨海默病)的方法存在需要，这些方法为患者提供更高的生活质量并且达到更好的临床效果。
发明概述
本发明提供了一些方法，这些方法用于对有风险发展或诊断为中枢神经***退行性紊乱的患者预防和/或治疗该紊乱，它包括对其有需要的患者给予有效量的治疗剂，这种治疗剂是5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合。在一个实施方案中，该方法包括给予5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐。在一个实施方案中，该方法包括给予5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇。在一个实施方案中，该退行性紊乱是一种突触核蛋白病。在一个实施方案中个，该退行性紊乱特征在于路易体。在一个实施方案中，该退行性紊乱是帕金森病、路易体痴呆、多***萎缩或阿耳茨海默病。在一个实施方案中，该退行性紊乱与至少一种蛋白的积聚有关。在一个实施方案中，该退行性紊乱与α-突触核蛋白的积聚有关。在一个实施方案中，该退行性紊乱与非-淀粉样蛋白组分的积聚有关。在一个实施方案中，该退行性紊乱与至少一种糖脂的积累有关。在一个实施方案中，该退行性紊乱与至少一种糖鞘脂的积累有关。在一个实施方案中，该退行性紊乱与葡糖脑苷脂的积累有关。在一个实施方案中，该退行性紊乱与葡糖脑苷脂酶的一种突变有关。在一个实施方案中，该方法进一步包括给予有效量的至少一种其他治疗剂。在一个实施方案中，至少一种其他治疗剂是左旋多巴、一种抗胆碱能药、一种儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、一种多巴胺受体激动剂、一种单胺氧化酶抑制剂、一种外周脱羧酶抑制剂、或一种抗炎剂。
本发明还提供了一些方法，这些方法对有风险发展或确诊为帕金森病的患者预防和/或治疗该病，它包括对其有需要的患者给予有效量的(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合。
在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇。在一个实施方案中，该方法包括给予有效量的至少一种其他治疗剂。在一个实施方案中，至少一种其他治疗剂是左旋多巴、一种抗胆碱能药、一种儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、一种多巴胺受体激动剂、一种单胺氧化酶抑制剂、一种外周脱羧酶抑制剂、或一种抗炎剂。
本发明还提供了包括以下各项的试剂盒：
一个容器，该容器具有有效量的5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它的一种药学上可以接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或它们中两种或多种的任何组合；
用法说明，用于使用以上物质来预防和/或治疗中枢神经***退行性紊乱。
在一个实施方案中，该中枢神经***退行性紊乱是帕金森病。在一个实施方案中，该中枢神经***退行性紊乱是阿耳茨海默病。
附图简要说明
Figure BPA00001479345400041
图3A-D分别说明了6只C57BL小鼠的脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶(GCase)水平，这些小鼠被给予一个2周给药方案，该方案由九次给予以下各项组成：(i)对照载体；(ii)100mg/kg(游离碱当量)的参考化合物IFG-酒石酸盐；或(iii)10mg/kg或100mg/kg(游离碱当量)的测试化合物、化合物A的盐酸盐形式。应当注意在这些图中条柱上方出现的值代表相对于对照组增加的倍数。类似地，在这些图中，符号“*”代表与对照组相比，t-检验中p＜0.05，而符号“#”代表与用参考化合物、IFG-酒石酸盐处理的小鼠相比，t-检验中p＜0.05。
图4A-D分别说明了6只C57BL小鼠的脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶(Gcase)水平，这些小鼠被给予一个2周给药方案，该方案由九次给予以下各项组成：(i)对照载体；(ii)100mg/kg(游离碱当量)的参考化合物IFG-酒石酸盐；或(iii)1、3、10、30或100mg/kg(游离碱当量)的测试化合物、化合物A的盐酸盐形式。应当注意在这些图中条柱上方出现的值代表相对于对照组增加的倍数。类似地，在这些图中，符号“*”代表与对照组相比，t-检验中p＜0.05，而符号“#”代表与用参考化合物、IFG-酒石酸盐处理的小鼠相比，t-检验中p＜0.05。
图5A-D分别说明了在6只C57BL小鼠的脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶(GCase)水平，这些小鼠被给予一个2周给药方案，该方案由九次给予以下各项组成：(i)对照载体；(ii)10mg/kg或100mg/kg(游离碱当量)的参考化合物IFG-酒石酸盐；或(iii)10mg/kg或100mg/kg(游离碱当量)的测试化合物、化合物B。应当注意在这些图中条柱上方出现的值代表相对于对照组增加的倍数。类似地，在这些图中，符号“*”代表与对照组相比，t-检验中p＜0.05，而符号“#”代表与用参考化合物、IFG-酒石酸盐处理的小鼠相比，t-检验中p＜0.05。
Figure BPA00001479345400051
发明详细说明
如在此使用，以下术语应具有以下列出的定义。
如在此使用，短语“中枢神经***退行性紊乱”是指与中枢神经***的任何组成成分(例如神经元、髓鞘或轴突)的过早退行性变有关的任何紊乱。此类紊乱包括但并不局限于：多发性脑梗死性痴呆、亨廷顿病、皮克病、肌萎缩性侧索硬化、克-雅二氏病、额叶退行性变、皮质基底节变性、进行性核上麻痹、帕金森病、路易体痴呆、多***萎缩或阿耳茨海默病。
如在此使用，术语“治疗”是指改善与所提及的紊乱有关的一种或多种症状。
如在此使用，术语“预防”指缓解所提及紊乱的一种症状。
如在此使用，短语“有效量”是指一个量值，该量值有效预防和/或治疗有风险发展或诊断为所提及的紊乱的患者，并且因此产生所希望的治疗效果。
如在此使用，术语“患者”是指一种哺乳动物(例如，人类)。
根据英国帕金森病协会脑库的临床诊断标准(参见Hughes et al.，Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease：a clinico-pathological study of 100 cases.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992；55：181-184)和/或由Gelb等人的Diagnostic Criteria for Parkinson’s Disease.Arch Neurol.1999；56(1)：33-39所说明的标准，可以对帕金森病做出诊断。类似地，使用统一帕金森病评级量表可以确定帕金森病的严重程度。例如，参见Fahn和Elton，统一帕金森病等级量表发展委员会成员，在Fahn et al.，Recentdevelopments in Parkinson’s disease.New York：Macmillan，1987：153-163中的统一帕金森病等级量表。
根据精神紊乱诊断和统计手册第4版：DSM-IV.Washington，D.C.：American Psychiatric Association，1994中阿耳茨海默型痴呆的标准，可对患者诊断阿耳茨海默病。类似地，基于美国国家神经病及语言障碍和脑卒中研究所(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke)以及阿茨海默病及相关疾病协会(the Alzheimer’s Disease andRelated Disorders Association)的标准可以确定可能的阿耳茨海默病标准。还参见McKhann et al.，Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease：report of theNINCDS-ADRDA work group under the auspices of Department of Health andHuman Services Task Force on Alzheimer’s Disease.Neurology 1984；34：939-944
多***萎缩(MSA)的特征在于脑部运动、平衡和自我控制中心中的胶质胞浆包涵体(也称为Papp-Lantos体)。MSA最常见的首个迹象是有62％的患者在首次发病时就发现出现了“强直综合征”(即类似帕金森病的起始运动缓慢)。其他常见的发病迹象包括平衡问题(在22％的患者中发现)、随后是泌尿生殖问题(占9％)。对于男性，首个迹象可以是***障碍(不能达到或维持***)。通常，男性和女性都会经历有关膀胱的问题，包括尿急、尿频、膀胱排空不完全或不能排尿(潴留)。在5名MSA患者中就约有1名，在患病第一年就跌倒。随着病情的进展，有三组症状占优势。这些症状是：(i)帕金森综合征(缓慢、僵硬的运动，笔迹变小并且潦草)；(ii)小脑机能障碍(难以协调运动和平衡)；以及(iii)自主神经机能异常(自主身体功能受损)，包括***性或直立性低血压(一旦站立时导致眩晕或昏厥)、尿失禁、阳痿、便秘；嘴和皮肤干燥；由于出汗异常导致的体温调节障碍、睡眠时呼吸异常。值得注意地，并不是所有患者都经历所有这些症状。
路易体痴呆(DLB)是最为常见的一类痴呆。DLB的主要特征是进展性认知降低，以及另外三种经限定的特征结合：(1)警觉和注意力“波动”明显，例如频繁困倦、嗜睡、用很长时段凝视空间、或言语混乱；(2)视幻觉复发，以及(3)帕金森运动症状，例如僵硬和不能自发运动。人还可能患有抑郁。DLB的症状是由脑部位于控制记忆和运动控制特定领域的区域中神经元核团内的路易体增多—积累的α-突触核蛋白小片引起的。研究者并不确切地知道α-突触核蛋白为何积累成路易体，或者路易体如何引起DLB的症状，但是他们确实知道α-突触核蛋白积累还关系到帕金森病、多***萎缩、以及若干其他紊乱，这些被称为“突触核蛋白病”。DLB与帕金森病之间、以及DLB与阿耳茨海默病之间症状的相似性通常会使医生难以作出明确的诊断。此外，在患有帕金森病和阿耳茨海默病的人群的脑部还会经常发现路易体。这些发现表明DLB与痴呆的其他起因有关、或者一个个体可以同时患有这两种疾病。通常，DLB在无该疾病的已知家族史的人群中零散发生。然而，偶尔会有报告罕见的家族病例。
化学合成
a.异法戈明(IFG；(3R，4R，5R)-5-(羟甲基)-3，4-哌啶二醇)
异法戈明(IFG；(3R，4R，5R)-5-(羟甲基)-3，4-哌啶二醇)是指具有以下结构的化合物：
Figure BPA00001479345400071
在Sierks等人的美国专利号5,844,102中第17栏第53行至第20栏第6行，通过引用结合在此，以及Lundgren等人的美国专利号5,863,903实例1中第5栏第20行至第7栏第33行，通过引用结合在此，说明了异法戈明的合成。异法戈明酒石酸盐，也称为IFG和PliceraTM，已经指定为CAS号919364-56-0。在美国US 2007/0281975I中第[0046]段至第[0050]段说明了异法戈明酒石酸盐的制备，并且在第[0051]段至第[0053]段说明了异法戈明酒石酸盐的纯化，这二者均分别通过引用具体结合在此。
b.合成(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐
Figure BPA00001479345400081
(4aR，8R，8aR)-6-苯甲基-2，2-二甲基六氢化-4H-[1，3]二氧杂并[5，4，c]吡啶-8-醇(2)
向干燥的DMF(75mL)中的(3R，4R，5R)-5-(羟甲基)哌啶-3，4-二醇(1)的溶液(5.9g，40.0mmol)中添加K2CO3(6.4g，46.0mmol)，随后添加氯甲苯(4.8mL，42.0mmol)，并且将生成的混合物加热至70℃维持14小时，这时不能通过薄层色谱法(tlc)检测到起始材料。在真空中蒸发溶剂，并将残余物重新溶解于最小量的水中用EtOAc萃取该溶液10-12次，并且将合并的萃取液在Na2SO4上干燥并过滤。在真空中蒸发滤液，以给出标题化合物(7.5g，79％)，为一种无需进一步纯化就可使用的棕色固体。将该棕色固体溶解于DMF(75mL)中，并且添加甲苯磺酸(6.7g，35.0mmol)，随后添加2-甲氧基丙烯(7.2mL，75.0mmol)，并且在室温下搅拌该混合物过夜。在搅拌过夜以后，再次添加7.2mL的2-甲氧基丙烯，并且在室温下再次搅拌该混合物过夜。此时，通过薄层色谱法不能检测到起始材料。将氢氧化钠(50％aq，5mL)加至反应混合物中，并且在真空中蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤。将水性洗涤液合并，并用EtOAc洗涤1次。将该洗涤液与起始时的萃取物合并，用盐水洗涤并且在MgSO4上干燥。将该溶液过滤，并且蒸发溶剂以给出一种蜡质固体。该固体可以直接用于下一步。可以从层析法获得一种分析样品(在CHCl3中0至5％(9/1MeOH/NH4OH))以获得标题化合物。1H NMR(CDCl3)1.35(s，3H)、1.39(s，3H)、1.66(t，1H)、1.83(m，1H)、1.95(t，1H)、2.56(ddd，1H)、3.03(ddd，1H)、3.30(t，1H)，3.6-3.8(m，5H)、7.27(m，5H)。
(3R，4R，5R)-1-苯甲基-3-(苄氧基)-5-(羟甲基)哌啶-4-醇(3)
向在DMF(50mL)中的2(4.4g，15.9mmol)的溶液添加95％NaH(0.43g，17.9mmol)，并且在N2下搅拌生成的混合物1小时。然后添加氯甲苯(1.9mL，16.3mmol)，并且在室温下搅拌该混合物过夜。在约14小时以后，在真空中蒸发DMF。将残余物溶解于EtOAc中，并用水、然后用盐水洗涤，并且然后在MgSO4上干燥。将该溶液过滤，并且在真空中蒸发滤液以给出粗产品。在硅胶上进行层析，用0-25％EtOAc/己烷洗脱，给出2.1g白色泡沫。1H NMR(CDCl3)1.15(m，1H)、1.19(s，3H)、1.39(s，3H)、1.9-2.05(m，4H)、2.53(ddd，1H)、3.04(ddd，1H)、3.3(s，1H)、3.45-3.8(m，4H)、7.2(m，10H)。将该物质溶解于MeOH(100mL)，并且添加1.5mL的2-PrOH中的6N HCl，并且在室温下搅拌混合物。1小时以后，正如通过薄层色谱法所判断，起始材料消失。蒸发溶剂，并且将残余物溶解于10％Na2CO3中，并且用EtOAc萃取(2次)。用一小部分水、并接着用盐水洗涤合并的萃取物，并且在MgSO4上干燥。将溶液过滤，并且蒸发滤液以给出标题化合物(1.7g，33％)。1H NMR(CDCl3)1.6-1.95(m，3H)、2.63(ddd，1H)、3.00(ddd，1H)、3.25-3.65(m，5H)、4.35(d，1H)、4.5(d，1H)、7.2(m，10H)。
((3R，4R，5R)-1-苯甲基-4，5-双(苄氧基)-3-哌啶基)甲醇(4b)
向在DMF(10mL)中的3(1.1g，3.36mmol)的溶液添加NaH(0.10g，4.0mmol)，并且在室温下搅拌该反应30分钟，在此时添加氯甲苯(0.38mL，3.3mmol)，并且在室温下搅拌该反应过夜。在真空中蒸发溶剂，并将残余物溶解于EtOAc中，并用水、然后用盐水洗涤，并且在Na2SO4上干燥。将溶液过滤，并且蒸发滤液以给出4a和4b的混合物(约2/1混合物)。在硅胶上对该混合物进行层析，用0-50％EtOAc/己烷洗脱。将对应着主要区域异构体的馏分合并以给出4a(0.49g，35％)，作为一种无色的油。1H NMR(CDCl3)1.81(t，2H)、1.96(m，1H)、2.80(m，1H)、3.05(ddd，1H)、3.3-3.6(m，6H)、4.41(s，2H)、4.55(q，2H)、7.2(m，15H)。将次要区域异构体的馏分合并以给出4b(0.23g，16％)，作为一种无色的油。1H NMR(CDCl3)1.8-2.0(m，3H)、2.72(dd，1H)、3.05(ddd，1H)、3.27(t，1H)、3.4-3.6(m，4H)、3.65(m，1H)、4.56(s，2H)、4.60(d，1H)、4.90(d，1H)、7.2(m，15H)。
(3R，4R，5R)-1-苯甲基-3，4-双(苄氧基)-5-(氟甲基)哌啶-4-醇(5)
在冰/盐水浴中将在CH2Cl2(40mL)中的4b(0.32g，0.77mmol)的溶液冷却至-15℃至-20℃。向该溶液添加(二乙氨基)硫三氟化物(0.15mL，1.15mmol)，并且允许搅拌该反应约20分钟，在这时正如通过薄层色谱法判断，起始材料被耗尽。通过添加NaHCO3淬灭该反应，并且用EtOAc萃取混合物(2次)。用盐水洗涤合并的萃取物，并且接着在Na2SO4上干燥。将溶液过滤，并且蒸发滤液以给出粗产品。硅胶层析(0-25％EtOAc/己烷)提供了所希望的产品(0.2g，63％)，为一种无色的油。1H NMR(CDCl3)1.9-2.15(m，3H)、2.88(dd，1H)、3.12(ddd，1H)、3.36(t，1H)、3.55(d，1H)、3.65(m，1H)、4.3-4.6(m，3H)、4.63-4.65(m，3H)、4.95(d，1H)、7.2(m，15H)。
(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐(6)
向在EtOH(40mL)中的5(0.24g，0.57mmol)的溶液添加0.5mL的在2-PrOH中的6N HCl。在真空中蒸发溶剂，并且接着与EtOH再共蒸发2次。将残余物溶解于EtOH中，并且在55psi下、使用Pd(OH)2作为催化剂进行氢化。在14小时以后不再能检测到起始材料，并且将该溶液过滤，并在真空中蒸发滤液。用丙酮研磨残余物，并接着过滤以给出一种白色固体(0.09g，85％)，为标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)1.95-2.05(m，1H)、2.65(t，1H)、2.85(t，1H)3.15-3.4(m，3H)、3.55(m，1H)、4.55(m，1H)、4.65(m，1H)、5.45-5.6(dd，2H)、9.05(br s，2H)。
Figure BPA00001479345400111
(3R，4R，5R)-1-苯甲基-3-(苄氧基)-5-(氟甲基)哌啶-4-醇(7)
向溶解于哌啶(300mL)中、并在冰浴中冷却的3(26.0g，79.5mmol)的溶液按部分添加TsCl(16.6g，87.5mmol)。在添加完成以后，将反应混合物加温至室温并且搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，并且将残余物溶解于EtOAc中。用水洗涤该溶液(2次)并接着用盐水洗涤，然后在MgSO4上干燥。将溶液过滤，并且在真空中蒸发滤液以给出在高真空下干燥的粗产品。将残余物溶解于THF(400mL)中，并且添加1.0M Bu4NF(100mmol，100mL)，并且在回流下加热该混合物。2小时以后，不存在剩余的起始材料。用EtOAc稀释该反应混合物，并且用水洗涤(2次)，并接着用盐水洗涤，并且在MgSO4上干燥。将溶液过滤，并且在真空中蒸发滤液。通过硅胶层析(25％EtOAc/己烷)纯化该粗产品，以给出标题化合物(7.5g，2步产率29％)。
(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐(6)
向在EtOH(150mL)中的7(7.5g，22.8mmol)的溶液添加在2-PrOH中的5N HCl(7mL)。在真空中蒸发溶液，并接着与EtOH再共蒸发2次。将生成的材料溶解于EtOH(100mL)中，并且在50psi下、用Pd(OH)2将生成的溶液氢化过夜。通过过滤除去催化剂，并且在真空中蒸发滤液。用丙酮研磨残余物，并且收集一种浅黄色固体。将生成的固体从EtOH中重结晶，以给出标题化合物，为一种熔点是200℃-202℃的灰白色固体。1H NMR DMSO d6与以上光谱一致。
c.合成(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇
一种获得(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇的游离碱的方法是如以上段落“b”中所说明，合成(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐，随后使用在CHCl3中的5％-15％MeOH/NH4OH(9∶1)进行(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐的层析，该步骤将(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇的HCl盐形式转化为它的游离碱。
d.合成(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇
Figure BPA00001479345400131
(2S，3S，4aR，8S，8aR)-6-苯甲基-8-(氯甲基)-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]哌啶(2)
向在氯仿(35mL)中的((2S，3S，4aR，8R，8aR)-6-苯甲基-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]哌啶-8-基)甲醇(1)(2.5g，7.1mmol)的溶液添加亚硫酰氯(1.3mL，18mmol)。在回流下将生成的混合物加热4-8小时，直至通过薄层色谱法(98∶2CH2Cl2/2-PrOH)判断反应完成。在真空中将溶剂和过量反应物蒸发，并且将残余物层析(98∶2CH2Cl2/2-PrOH)以给出标题化合物(2.2g，85％)。经由HPLC/MS(MH+＝369)将产品特征化。判断纯度为＞95％。
(3R，4R，5S)-1-苯甲基-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇(3)
向在二氯甲烷(15mL)中的(2S，3S，4aR，8S，8aR)-6-苯甲基-8-(氯甲基)-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]哌啶(2)(2.2g，5.9mmol)的溶液添加三氟乙酸(0.35mol，26mL)。在回流下将反应混合物加热约1小时，此时通过薄层色谱法判断反应完成。在真空中将过量溶剂和TFA蒸发，并且使用硅胶(在CHCl3中2％-8％MeOH)层析残余物。将馏分合并，并且蒸发以给出(1.3g，87％)作为标题化合物。经由HPLC/MS(MH+＝255)将产品特征化，并且判断＞95％纯。
(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇(4)
将5N HCl(4.7mmol，0.94mL)添加到溶解于EtOH中的(3R，4R，5S)-1-苯甲基-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇(3)(5.1mmol，1.3g)。在真空中蒸发溶液，并接着与EtOH共蒸发2-3次。将残余物再次溶解于EtOH中，并且与Pd(OH)2(0.27g)合并，并且在55psi下氢化12小时。随后将催化剂过滤通过Dicalite，并将滤液蒸发以获得粗(4)，作为一种HCl盐。然后将该产物层析(在CHCl3中5％-15％MeOH/NH4OH(9∶1))以给出0.4g的(4)，作为一种白色固体，具有165的MH+和1H NMR(DMSO-d6)1.6(m，1H)、2.2(m，3H)、2.9(m，3H)、3.15(m，1H)、3.6(m，1H)、3.8(dd，1H)、4.68(d，1H)、4.88(d，1H)。
e.合成(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐
一种用于获得(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐的方法是如在以上段落“d”中所说明，合成(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇，随后用HCl再次酸化(或作为一种水溶液，或如通常所销售在2-PrOH中)，借此该游离碱被转化为(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇的HCl盐形式，并随后分离(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐。
可替代地，如在以上段落“d”中所说明，之后是合成(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇，除了最后的层析步骤以外，借此使用CHCl3中的5％-15％MeOH/NH4OH(9∶1)层析该HCl盐，因为这一步导致(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇的粗HCl盐形式转化为游离碱。当然，可以通过结晶来纯化(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇的粗HCl盐形式。
盐、溶剂化物和药物前体
本发明的化合物包括(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇(在此也称为化合物A)以及(3R，4R，5S)-5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇(在此也称为化合物B)的药学上可接受的盐类、溶剂化物和药物前体。药学上可接受的盐类包括衍生自无机碱(例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn)的盐类；有机碱(例如N，N′-二乙酰乙二胺、还原葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺、硫胺素)的盐类；手性碱(像烷基苯胺、甘氨醇、苯基甘氨醇)的盐类，天然氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸)的盐类；非天然氨基酸(例如D-异构体或取代的氨基酸)的盐类；胍、取代的胍，其中取代基选自硝基盐、氨基盐、烷基盐、链烯基盐、炔基盐，铵盐或取代的铵盐和铝盐。盐类可以包括酸加成盐，其中适当的是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐。在一个实施方案中，(3R，4R，5R)-5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇的药学上可接受的盐是盐酸盐(在此还称为化合物A-HCl)。
Figure BPA00001479345400151
Figure BPA00001479345400161
药物前体是在体内被转化为活性形式的化合物(参见例如，R.B.Silverman，1992，″The organic Chemistry of Drug Design and Drug Action″，Academic Press，第8章，通过引用结合在此)。另外，在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Volume 14 of the A.C.S.SymposiumSeries中，以及在Drug Design，Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中的Bioreversible Carriers中提供了药物前体的讨论，这两者都通过到那里的引用结合在此。药物前体可以用于改变生物分布(例如，允许不会典型地进入蛋白酶反应活性部位的化合物)或一种特定化合物的药物代谢动力学。例如，一个羧酸基团可以与例如一个甲基基团或一个乙基基团酯化，产生一种酯。当将该酯给予受试者时，该酯被酶或非酶、还原地、氧化地、或水解地切开，暴露出阴离子基团。一个阴离子基团可以与多个部分(例如，酰氧甲基酯)酯化，这些部分被切开以暴露一种中间化合物，随后该中间化合物分解以生产该活性化合物。
Figure BPA00001479345400162
5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇和5-(氯甲基)哌啶3，4-二醇的所有立体异构体
(例如，几何异构体、旋光异构体和类似物)(包括这些化合物的盐、溶剂化物以及药物前体，连同这些药物前体的盐和溶剂化物)，例如由于不同取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构体形式(这些形式甚至可以在没有不对称碳时存在)、旋转异构形式、阻转异构体、以及非对映异构体形式，这些都考虑在本发明的范围内。这些化合物的个别立体异构体可以例如基本不含有其他异构体，或者可以例如作为消旋体混合或与所有其他、或其他选择的立体异构体混合。以上提到的化合物的手性中心可以具有S或R构型，正如IUPAC 1974推荐规范所定义。术语“盐”、“溶剂化物”、“药物前体”和类似术语的使用旨在同样施用于5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇和5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、消旋体或药物前体的盐、溶剂化物和药物前体。
配制品
这种或这些治疗剂可被配制为适于任何给药途径，包括例如，以片剂或胶囊或液体的形式口服，或者在无菌水溶液中用于注射。当这种或这些治疗剂被配制为用于口服给药时，可以通过常规手段用药学上可接受的赋形剂来制备片剂或胶囊，这些赋形剂例如粘结剂(例如，糯性玉米淀粉、聚乙烯吡咯酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石)；分解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或湿润剂(例如，月桂基硫酸钠)。可以通过本领域熟知的方法包被这些片剂。用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以作为一种干的产品存在，在使用前用水或另一种合适的运载体构成。此类液体制剂可以通过常规手段、用药学上可接受的添加剂来制备，这些添加剂例如助悬剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或***胶)；非水性运载体(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分级分离的植物油)；或防腐剂(例如，甲基或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。这些液体制剂还可以适当地含有缓冲剂盐类、调味剂、着色剂或甜味剂。可以适当配制用于口服给药的制剂以给出这种或这些治疗剂的受控或持续释放。
在本发明的某些实施方案中，这种或这些治疗剂以允许全身吸收的剂型给药，这样这种或这些治疗剂可以穿过血脑屏障以便在神经细胞上发挥作用。例如，这种或这些适于肠胃外/可注射使用的治疗剂药物配制品通常包括无菌水溶液(水溶性的)、或分散体和用于即时制备的无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是达到易于注射程度的流体。该形式在制造和储存条件下必须是稳定的，并且保存时必须防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。该载体可以是一种溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇、以及类似物)、它们的合适混合物、或植物油。可以例如，通过使用包衣(例如卵磷脂)、通过在分散体的情况下保持所要求的颗粒大小、以及通过使用表面活性剂来保持适当流动性。可以通过不同的抗细菌和抗真菌的试剂(例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、苯甲醇、山梨酸、以及类似物质)来防止微生物起作用。在很多情况下，将等渗剂(例如糖类或氯化钠)包括在内是合理的。通过在这些组合物中使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝或明胶)，可以使这些可注射的组合物产生延长吸收作用。
通过在适当溶剂中、按所要求的量值将这种或这些治疗剂与以上枚举的其他各种成分相结合，正如所需要的，随后进行过滤或最终灭菌，制备无菌可注射溶液。通常，通过将这些不同的灭菌活性成分结合到含有碱性分散介质、以及所要求的来自以上枚举的那些其他组分的无菌运载体中，制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末时，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术产生了活性成分以及来自该成分的无菌过滤溶液中额外希望成分的粉末。
该配制品可以含有赋形剂。可以包括在配置品中的药学上可接受的赋形剂是缓冲液，例如柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、以及碳酸氢盐缓冲液、氨基酸、脲、醇类、抗坏血酸、磷脂；蛋白质，例如乳清蛋白、胶原、以及明胶；盐类，例如EDTA或EGTA、以及氯化钠；脂质体；聚乙烯吡咯烷酮；糖类，例如右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、以及甘油；丙二醇和聚乙二醇(例如，PEG-4000，PEG-6000)；甘油；甘氨酸或其他氨基酸；以及脂类。与这些配制品一起使用的缓冲***包括柠檬酸盐；乙酸盐；碳酸氢盐；以及磷酸盐缓冲液。磷酸盐缓冲液是一种优选的实施方案。
该配制品还可以含有一种非离子洗涤剂。优选的非离子洗涤剂包括聚山梨酯20、聚山梨酯80、曲通X-100、曲通X-114、诺纳P-40、辛基α-葡萄糖、辛基β-葡萄糖、Brij 35、普流尼克、以及吐温20。
给药途径
这种或这些治疗剂可以口服或肠胃外给药，包括静脉内、皮下、动脉内、腹膜内、眼部、肌内、口腔、经直肠、经***、眶内、脑内、皮内、颅内、脊柱内、脑室内、鞘内、脑池内、囊内、肺内、鼻内、穿粘膜、透皮地给药、或经由吸入给药。在一个优选的实施方案中，这种或这些治疗剂是口服给药的。
这种或这些治疗剂的给药可通过定期注射一针配制品，或者可通过来自外部储库(例如，静脉袋)或内部(例如，可生物侵蚀(bioerodable)的植入体)进行静脉给药或腹膜内给药来完成。参见例如，美国专利号4,407,957和5,798,113，每一个均通过引用结合在此。例如，在美国专利号5,654,007、5,780,014、和5,814,607中说明了肺内递送方法和装置，每一个均通过引用结合在此。其他有用的肠胃外递送***包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注***、泵递送、胶囊化的细胞递送、脂质体递送、针递送注射、无针注射、喷雾器、雾化器、电穿孔、以及透皮贴剂。在美国专利号5,879,327；5,520,639；5,846,233和5,704,911中说明了无针注射器装置，其说明书通过引用结合在此。以上说明的任何配制品都可以使用这些方法给药。
皮下注射具有允许自身给药的优点，与此同时，与静脉给药比较还导致血浆半衰期延长。此外，为了患者方便所设计的多种装置，例如可再次灌注的注射笔和无针注射装置，如在此所讨论，都可以与本发明的配制品一起使用。
剂量
合适的药物制剂位于一个单位剂型中。在这种形式中，将制剂再分为大小合适的单位剂量，该剂量含有适当量的活性组分，例如一个有效量以达到所希望的目的。在某些实施方案中，这种或这些治疗剂以每日一次或多次的剂量给药(例如一天一次、一天两次、一天三次)。在某些实施方案中，这种或这些治疗剂是间断给药的。
在2008年6月11日公布为WO 2008/134628的国际专利申请PCT/US08/61764和在2009年10月23日提交的美国专利申请12/604,855中说明了示例性的给药方案，这两个文件均通过引用以其全文结合在此。在一个实施方案中，这种或这些治疗剂按照一个间断给药方案给药，该方案包括一个每天给予的最初“负荷剂量”，随后是一个非每日给药间隔期。
本领域的技术人员可以根据具体情况，确定用于预防或治疗所提及紊乱的有效治疗剂的量值。考虑到诸如年龄、患者的状况和身材等条件、连同发展成紊乱的风险或所提及的正在治疗的紊乱其症状的严重性，会根据主治医生(医师)的判断来调整这种或这些治疗剂的给药量和给药频率。
联合药物治疗
本发明的治疗剂可以与至少一种其他治疗剂联合给药。本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂的给药应当理解为涵盖了顺序给药或同时给药。在一个实施方案中，这些治疗剂以分开的剂型给药。在另一实施方案中，两种或更多种治疗剂以相同的剂型同时给药。
在某些实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂联合给药，所述治疗剂是抗运动障碍剂(例如，卡比多巴、左旋多巴)、抗感染剂(例如，麦格司他)、抗肿瘤剂(例如，白消安、环磷酰胺)、胃肠剂(例如，甲泼尼龙)、微量营养素(例如，钙三醇、维生素D3、维生素D2、维生素D)、血管收缩剂(例如，钙三醇)。
在某些实施方案中，本发明的治疗剂与以下物质联合给药：別孕烯醇酮，一种低胆固醇饮食，或降胆固醇剂，例如他汀类(例如Lipitor)；贝特类，例如非诺贝特(Lipidil
Figure BPA00001479345400212
)；烟酸；和/或结合树脂，例如消胆胺(Questran
Figure BPA00001479345400213
)。
在一个实施方案中，本发明的治疗剂与基因治疗联合使用。基因治疗可以考虑使用置换基因(例如葡糖脑苷脂酶)或SNCA基因的抑制性RNA(siRNA)。在2004年2月17日提交的美国专利号7,446,098中更详细地说明了基因治疗。
在一个实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂联合给药，所述治疗剂是一种抗炎剂(例如，布洛芬或其他NSAID)。
在一个实施方案中，本发明的治疗剂与一种葡糖脑苷脂酶底物抑制剂(例如正丁基脱氧野尻霉素(Zavesca
Figure BPA00001479345400214
可从美国加利福尼亚州南旧金山的Actelion Pharmaceuticals，US，Inc得到的麦格司他))联合给药。
还考虑了本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂的组合，所述治疗剂是针对一种或多种其他溶酶体酶的治疗剂。以下是针对溶酶体酶的治疗剂的非限制性清单。
表1
Figure BPA00001479345400215
Figure BPA00001479345400221
Figure BPA00001479345400231
在某些实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种治疗剂联合给药，所述治疗剂是抗运动障碍剂(例如，卡比多巴、左旋多巴)、抗感染剂(例如，环孢霉素、麦格司他、乙胺嘧啶)、抗肿瘤剂(例如，阿仑单抗、硫唑嘌呤、白消安、克罗拉滨、环磷酰胺、美法仑、甲氨蝶呤、利妥昔单抗)、抗风湿剂(例如利妥昔单抗)、胃肠剂(例如，甲泼尼龙)、微量营养素(例如，钙三醇、维生素d3、维生素D2、叶酸、维生素D)、生殖控制剂(例如，甲氨蝶呤)、呼吸***药物(例如，四氢唑啉)、血管收缩剂(例如，钙三醇、四氢唑啉)。
在某些实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种治疗剂联合给药，所述治疗剂是针对β-己糖胺酶A的治疗剂和/或针对酸性β-半乳糖苷酶的治疗剂。在某些实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种治疗剂联合给药，所述治疗剂是抗感染剂(例如，麦格司他)、抗肿瘤剂(例如，阿仑单抗、白消安、环磷酰胺)、胃肠剂(例如，甲泼尼龙)。
本发明的治疗剂可以与至少一种其他治疗剂联合给药，所述治疗剂包括但并不局限于：RNAi、多巴胺替代物(例如左旋多巴(L-DOPA))、多巴胺替代物稳定剂(例如卡比多巴、和恩他卡朋)、抗胆碱能药(例如苯海索、苯托品甲磺酸盐(Cogentin
Figure BPA00001479345400232
)、苯海索HCl(Artane
Figure BPA00001479345400233
)、以及丙环定)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋(Comtan
Figure BPA00001479345400234
)和托卡朋(Tasmar))、多巴胺受体激动剂(例如溴隐亭(Parlodel
Figure BPA00001479345400236
)、普拉克索(Mirapex
Figure BPA00001479345400237
)、罗匹尼罗(Requip
Figure BPA00001479345400238
))、培高利特(Permax)、以及APOKYNTM注射液(阿扑***盐酸盐)、单胺氧化酶(MAO)抑制剂(即MAO-A和/或MAO-B抑制剂，例如司来吉兰(丙炔***、Eldepryl
Figure BPA00001479345400239
Carbex)、司来吉兰HCl口腔崩解片(Zelapar
Figure BPA000014793454002311
)、以及雷沙吉兰(Azilect
Figure BPA000014793454002312
))、外周脱羧酶抑制剂、金刚烷胺(Symmetrel
Figure BPA000014793454002313
)、以及利凡斯的明酒石酸盐(Exelon
Figure BPA000014793454002314
)。
还考虑的是本发明的治疗剂与超过一种的其他治疗剂的组合。其他治疗剂的示例性组合包括但并不局限于：卡比多巴/左旋多巴(Sinemet
Figure BPA00001479345400241
或Parcopa
Figure BPA00001479345400242
)，卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋(Stalevo
Figure BPA00001479345400243
)，左旋多巴与一种多巴胺受体激动剂(例如溴隐亭(Parlodel
Figure BPA00001479345400244
)、普拉克索(Mirapex
Figure BPA00001479345400245
)、罗匹尼罗(Requip
Figure BPA00001479345400246
)、培高利特(Permax)、或APOKYNTM注射液(阿扑***盐酸盐)。
在一个本发明的治疗剂与疫苗疗法(例如一种包括α-突触核蛋白和佐剂的疫苗(Pilcher等人Lancet Neurol.2005；4(8)：458-9))联合给予。
在一个实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种其他可以给予保护的治疗剂(例如右美沙芬(Li等人，FASEB J.2005；Apr；19(6)：489-96)；染料木黄酮(Wang等人，Neuroreport.2005；Feb 28；16(3)：267-70)或米诺环素(Blum等人，Neurobiol Dis.2004；Dec；17(3)：359-66))联合给药。
在一个实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂联合给药，所述治疗剂是一种用于α-突触核蛋白的治疗剂(例如Hsp70)。
在某些实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂联合给药，所述治疗剂是戒酒药(例如阿坎酸)，麻醉性镇痛剂(例如瑞芬太尼)，抗运动障碍剂(例如，金刚烷胺、阿扑***、苄丝肼、溴隐亭、卡麦角林、卡比多巴、右苄替米特、屈昔多巴、恩他卡朋、左旋多巴、麦角乙脲、美金刚、吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、司来吉兰、灭吐灵)，抗感染剂(例如金刚烷胺、阿莫西林、克拉仙霉素、乙醇、干扰素、米诺环素、PS-K)，抗肥胖症剂(例如苯丙醇胺、托吡酯)，抗惊厥药(例如乙拉西坦、托吡酯)，止吐剂(例如曲美苄胺)，抗高血压剂(例如群多普利)，抗肿瘤剂(例如卡麦角林、PS-K)，中枢神经***抑制剂(例如阿立哌唑、苯佐卡因、氯氮平、***、右美托咪定、苯海拉明、异氟烷、锂盐、碳酸锂、美哌隆、***、丙泊酚、喹硫平、雷氯必利、瑞芬太尼、羟丁酸钠)，中枢神经******(例如柠檬酸咖啡因、***、尼古丁口香糖)，凝结剂(例如精氨酸加压素、脱氨基精氨酸加压素、加压素)，皮肤病药(例如氯雷他定、异丙嗪)，肠胃药(例如苯海拉明、多潘立酮、奥美拉唑、曲美苄胺)，***和/或镇静剂(例如瑞芬太尼)，微量营养素(例如α-生育酚，辅酶Q10、钙化醇、羟钴胺素、铁、乙酸生育酚酯、生育酚、维生素B12、维生素D、维生素E)，神经保护剂(例如依利罗地、***、雷沙吉兰、利斯的明、托吡酯)，益智剂(例如多奈哌齐、乙拉西坦)，治疗精神病的药物(例如阿立哌唑、西酞普兰、氯氮平、度洛西汀、锂盐、碳酸锂、美哌隆、去甲替林、帕罗西汀、喹硫平、雷氯必利、文拉法辛)，呼吸***药物(例如右美沙芬、愈创甘油醚、异丙基阿托品、萘甲唑林、羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯丙醇胺)，血管收缩剂(例如萘甲唑林、羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯丙醇胺)。
在一个优选的实施方案中，以上提到的其他治疗剂是当该紊乱是帕金森病时给予的。
在某些实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂联合给药，所述治疗剂是烟碱型α-7激动剂(例如MEM 3454或MEM 63908，这两者都可从Memory Pharmaceuticals获得)。在某些实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂联合给药，所述治疗剂是R3487和/或R4996(这两者都可从Roche获得)。还考虑了本发明的治疗剂与超过一种的其他治疗剂的组合。其他治疗剂的示例性组合包括但并不局限于：R3487/MEM 3454和R4996/MEM 63908。
在某些实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐(商品名Aricept)、加兰他敏(商品名Razadyne)、以及利凡斯的明(商标为Exelon和Exelon Patch))联合给药。
在某些实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种非竞争性NMDA受体拮抗剂(例如美金刚(商品名katinol、Axura、Ebixa/Abixa、Memox和Namenda))联合给药。
在某些实施方案中，本发明的治疗剂与至少一种其他治疗剂联合给药，所述治疗剂是非麻醉性镇痛剂(例如塞来考昔、白藜芦醇、罗非考昔、TNFR-Fc融合蛋白)，抗运动障碍剂(例如右苄替米特、加巴喷丁、左旋多巴、美金刚)，抗感染剂(例如乙酰半胱氨酸、阿昔洛韦、苯甲酸盐、脱氧葡萄糖、多西环素、干扰素Alfa-2a、干扰素-α、干扰素、莫西沙星、PS-K、米帕林、利福平、水杨酸、伐昔洛韦)，抗炎性剂(例如阿司匹林、塞来考昔、姜黄素、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、白藜芦醇、罗非考昔、TNFR-Fc融合蛋白)，抗肥胖症剂(例如苯丙醇胺)，抗惊厥剂(例如加巴喷丁、高牛磺酸、拉莫三嗪)，止吐剂(例如奥氮平)，抗高血压剂(例如群多普利)，抗血脂剂(例如阿托伐他汀、胆碱、氯贝酸、普伐他汀、辛伐他汀)，抗肿瘤剂(例如苔藓虫素1、卡莫司汀、环磷酰胺、干扰素α-2a、亮丙立德、甲羟孕酮-17-乙酸盐、***、PK 11195、***、PS-K、白藜芦醇、2，3-二氢-1H-咪唑并(1，2-b)吡唑)，抗风湿剂(例如阿司匹林、塞来考昔、姜黄素、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、白藜芦醇、罗非考昔、TNFR-Fc融合蛋白)，中枢神经***抑制剂(例如阿立哌唑、苯唑卡因、***、加巴喷丁、卤哌啶醇、癸酸卤哌啶醇、锂盐、碳酸锂、劳拉西泮、咪达***、奥氮平、奋乃静、异丙酚、喹硫平、利培酮、羟丁酸钠、曲唑酮、丙戊酸、唑吡坦)，中枢神经******(例如柠檬酸咖啡因、***、尼古丁口香糖)，通道阻断剂(例如加巴喷丁、拉莫三嗪)，凝结剂(例如抗血纤维蛋白溶素、维生素K)，皮肤病药(例如矿物油、水杨酸)，肠胃药(例如胆碱、卤哌啶醇、劳拉西泮、奥氮平、奥美拉唑、TNFR-Fc融合蛋白)，***和/或镇静剂(例如唑吡坦)，降血糖剂(例如胰岛素、Asp(B28)-、罗格列酮)，微量营养素(例如α-生育酚、抗坏血酸、辅酶Q10、铜、叶酸、羟钴胺素、肌醇、铁、尼克酸、烟酰胺、烟酸、吡哆醇、硒、硫辛酸、乙酸生育酚酯、生育酚、维生素B12、维生素B6、维生素E、维生素K)，神经保护剂(例如石杉碱甲、***、奈非西坦、雷沙吉兰、利斯的明、(3-氨丙基)(正丁基)次磷酸)，益智剂(例如多奈哌齐、奈非西坦)，血小板聚集抑制剂(例如白藜芦醇)，治疗精神病的药物(例如阿立哌唑、安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、加巴喷丁、卤哌啶醇、癸酸卤哌啶醇、锂盐、碳酸锂、劳拉西泮、咪达***、奈非西坦、奥氮平、帕罗西汀、奋乃静、喹硫平、利培酮、舍曲林、曲唑酮、色氨酸、丙戊酸、文拉法辛)，生殖控制剂(例如***17β-环戊丙酸酯、***3-苯甲酸酯、***戊酸酯、吲哚美辛、亮丙立德、甲羟孕酮、甲羟孕酮17-乙酸酯、米非司酮)，呼吸***药(例如乙酰半胱氨酸、右美沙芬、愈创甘油醚、萘甲唑林、羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯丙醇胺)，或血管收缩剂(例如萘甲唑林、羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯丙醇胺)。
在一个优选的实施方案中，以上提到的其他治疗剂是当该紊乱是阿耳茨海默病时给予的。
实例
通过以下所示的实例进一步说明本发明。此类实例的使用只是说明性的，并且绝不是限制本发明或任何例证条款的范围和含义。同样，本发明并不局限于在此说明的任何具体优选的实施方案。的确，对于阅读本说明书的本领域的技术人员而言，本发明的很多修饰和变化将是显然的。因此，本发明只受附加权利要求条款、以及这些权利要求所赋予的全部范围等效物的限制。
实例1抑制常数的测定
使用酶抑制测定，经验性地确定本文件中所说明的小分子药物分子伴侣的葡萄糖苷酶(Gcase)结合力(在此用Ki结合常数定义)。简言之，所用的酶抑制测定监测了测试化合物结合并且以浓度依赖方式阻止一种荧光底物进行水解的能力。具体地，在不存在或存在变化量值的每一种测试化合物的条件下，使用4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4-MU-β-D-Glc)荧光底物测量了重组人葡萄糖苷酶(Gcase)(rhGCase；Cerezyme
Figure BPA00001479345400281
Genzyme Corp.)的酶活性。通过比较所有测试样品与无抑制对照样品(没有化合物，对应着100％酶活性)，分析所得数据以确定当测试化合物存在时的剩余酶活性。随后，对标准化的剩余活性数据(在y轴上)相对于测试化合物的浓度(在x轴上)作图，以推断导致50％酶活性抑制的测试化合物浓度(定义为IC50)。然后将每种测试化合物的IC50值代入Cheng-Prusoff方程(以下详细说明)，得出绝对抑制常数Ki，Ki准确地反映了该测试化合物的葡萄糖苷酶(GCase)结合力。在pH7.0(内质网pH)和pH5.2(溶酶体pH)下进行了酶抑制测定，以深刻了解在内质网和溶酶体中针对葡萄糖苷酶(GCase)的化合物的结合力(即，效能)。
体外测定
在pH 7.0和pH 5.2下，在缓冲液“M”中制备了不同浓度的测试化合物，“M””由50mM磷酸钠缓冲液与0.25％牛磺胆酸钠组成。在pH 7.0和pH 5.2下，在相同的缓冲液“M”中稀释酶(Cerezyme
Figure BPA00001479345400282
人类酶β-葡糖脑苷脂酶的重组形式)。在两种pH条件下，底物溶液由在含有0.15％曲通X-100的缓冲液“M”中的3mM 4-甲基伞形酮-β-D-吡喃葡萄糖苷组成。将5μl稀释的酶添加到15μl不同浓度的抑制剂中或仅有缓冲液“M”中，并且在37℃下用50μl的底物制剂孵育1小时，以评定在pH 7.0和pH 5.2下β-葡糖苷酶的活性。通过添加等体积的0.4M甘氨酸，pH 10.6使反应停止。在酶标仪上以1秒/孔的速度测量荧光，使用355nm激发和460nm发射。分别使用不添加酶或不添加抑制剂的孵育，以确定无酶活性以及最大活性，并且将给定测定的抑制百分数标准化。下表2A总结了参考化合物、IFG-酒石酸盐和测试化合物、化合物A的盐酸盐形式以及化合物B的抑制测定结果。
Figure BPA00001479345400291
原位测定
使用从正常受试者建立的成纤维细胞，原位测定IFG和它的衍生物对溶酶体葡萄糖苷酶(Gcase)活性的效应。将接种于48孔板上的细胞用指示浓度的化合物孵育16-24小时。为了剂量-反应测定，将细胞用原位底物5-(五氟苯甲酰基氨基)荧光黄二-β-D-吡喃葡萄糖苷(PFBFDβGlu)孵育1小时，并随后将细胞裂解以确定当化合物存在时底物水解的程度。该测定采用一系列12种浓度，涵盖5个数量级，以IC50为中心。具体采用了以下浓度范围。化合物A：1x10-5至3.33x10-11；IFG：3.33x10-5至1x10-10；化合物B：3x10-5至9x10-11；其中化合物在规定的范围内从最高浓度以1∶3连续稀释。确定抑制作用为化合物存在时的活性与化合物不存在时的活性的比率。对于冲洗测定，在浓度等于IC90的条件下，用化合物处理细胞16-24小时。将细胞全面冲洗，并且在不含药物的培养基中孵育以允许纯化合物从细胞流出。然后，在化合物去除以后总计8小时内，以2小时为间隔测试细胞的溶酶体葡萄糖苷酶(Gcase)活性。将活性随时间的增加用单指数函数进行拟合，以确定化合物的冲洗时间。下表2B总结了这些抑制测定的结果。
Figure BPA00001479345400301
值得注意的是，发现测试化合物，化合物A的盐酸盐形式和化合物B引起葡萄糖苷酶(GCase)活性的浓度依赖性增加。此外，与IFG-酒石酸盐相比，测试化合物、化合物A的盐酸盐形式和化合物B在相当低的浓度就将酶活性增强至相同的最大水平。
实例2：血脑屏障穿透
在小鼠口服给药以后，测定了参考化合物(IFG酒石酸盐)和测试化合物(IFG-衍生物、化合物A的盐酸盐形式和化合物B)的血脑屏障(BBB)穿透。为了这一目的，通过填喂法给予8周龄野生型雄性小鼠(C57BL/6)单次30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的参考化合物或测试化合物(每个时间点n＝3只小鼠)。在水中制备给药溶液。在给药后，在以下时间点用CO2将小鼠无痛处死：给药后0、0.5、1、和4小时。在无痛处死以后，从下腔静脉收集全血到肝素锂管中。类似地，收集每只小鼠的脑。通过在4℃、以2700g的速度旋转全血10分钟得到血浆，随后将其储存在干冰上。在冷PBS中洗涤全脑以除去沾染的血，擦干，在干冰上速冻，并且最后储存在-80℃直到分析。为了制备用于分析的脑样品，在400μl的水/mg组织中将50-100mg的组织匀浆。然后通过离心使样品澄清。接下来，将25μl的脑匀浆上清液或25μl血浆与25μl乙腈∶水(95/5)合并。向其中补充25μl乙腈和50μl内标物(在(70∶30)乙腈∶甲醇中0.5％的甲酸，其中含有100ng/mL的IFG 13C2-15N)。通过离心再一次使样品澄清，并且将75μl上清液与75μl乙腈合并。然后通过PPD Inc.的LC-MS/MS(3230Deming Way，Middleton，WI 53562)分析样品的化合物水平。简言之，采用一个Thermo Betasil，Silica-100，50x3mm，5μl柱，用一种流动相混合物进行平衡，该流动相由5mM甲酸铵以及在(A)95∶5乙腈∶水中、或在(B)70∶20∶10甲醇∶水∶乙腈中的0.05％甲酸组成。注射20μl与30μl之间的样品用于分析。注意到，IFG、化合物A和化合物B的保留时间分别为4.91、4.33、和4.32分钟。对于MS/MS，由具有以下离子质量(Q1/Q3，amu)的MRM监控分析物：IFG 13C2-15N同位素标记的内标物(151.1/115.1)、IFG(148.1/112.1)、化合物A(150.1/103.1)、化合物B(166.2/130.1)。当分析化合物B时，化合物A被用作内标物(150.1/130.1)。为了计算药物浓度，使用对应化合物的分子量并且假定1g组织等于1mL体积，将血浆(ng/mL)和脑(ng/g)的原始数据转化为nM。在GraphPadPrism version 4.02中标绘出浓度作为时间的函数。
图1A和1B分别说明了在单次给予30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的IFG-酒石酸盐或化合物A的盐酸盐形式的小鼠中所检测到的参考化合物、IFG，以及测试化合物、化合物A的血浆水平和脑水平。类似地，图1C说明了在这些小鼠中所检测到的化合物A和IFG的脑与血浆水平的比率。令人惊讶的是，这些结果反映出与IFG相比，化合物A更容易穿过血脑屏障。
图2中说明了在单次给予30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的IFG-酒石酸盐或化合物B的游离碱形式的小鼠中所检测到的参考化合物IFG和测试化合物，化合物B的脑水平。应当注意，与给予化合物A的盐酸盐形式之后所观察的相比，脑中甚至检测到更高水平的化合物B。
实例3：葡萄糖苷酶(Gcase)增强
用小鼠评估了与参考化合物IFG-酒石酸盐相比，口服给予测试化合物(化合物A的盐酸盐形式和化合物B)以提升葡萄糖苷酶(GCase)水平的能力。为了这一目的，给予8周龄野生型雄性小鼠(C57/BL6)单次口服(填喂法)剂量(在图3A-D、4A-D、和5A-D中详细说明)的对照、参考化合物(IFG-酒石酸盐)或测试化合物(化合物A的盐酸盐形式或化合物B)。每一剂量使用七只动物。在水中制备给药溶液。按以下方案在2周内给予化合物：第1周，周一-周五(给药)，周六-周日(停药)；第2周，周一-周四(给药)；在周五解剖尸体。因此，给予每只小鼠总计9次给药(给予每天新鲜制备的溶液)，在最后一次给药和解剖尸体之间进行24小时冲洗。
在给药完成后，用CO2无痛处死小鼠，并且从下腔静脉将全血收集到肝素锂管中。通过在4℃、以2700g的速度旋转血液10分钟收集血浆。除去肝、脾脏、肺、和脑组织，在冷PBS中洗涤，擦干，在干冰上速冻，并且储存于-80℃直到分析。通过在pH 5.2下、在500μL Mcllvane(MI)缓冲液(100mM柠檬酸钠、200mM磷酸氢二钠、0.25％牛磺胆酸钠、以及0.1％曲通X-100，pH 5.2)中，在冰上用微型均质器将大约50mg组织匀浆3-5秒来测量葡萄糖苷酶(GCase)水平。然后，在不具有和具有2.5mM牛弥菜醇-B-环氧化物(CBE)的条件下，在室温将匀浆物孵育30分钟。最终，添加3.7mM 4-甲基伞形酮基-β-葡萄糖苷(4-MUG)底物，并且在37℃孵育60分钟。通过添加0.4M甘氨酸，pH 10.6停止反应。在酶标仪上以1秒/孔的速度测量荧光，使用355nm激发和460nm发射。使用MicroBCA试剂盒，根据制造商的说明书确定裂解产物中的总蛋白。平行运行范围从1.0nM至50μM的4-甲基伞形酮(4-MU)标准曲线，用于将原始的荧光数据转化至绝对葡萄糖苷酶(GCase)活性(在CBE存在和不存在的条件下)，并且表示为每小时每毫克蛋白释放的4-MU的纳摩尔数(nmol/mg蛋白/hr)。使用Microsoft Excel(Redmond，WA)和GraphPad Prism version 4.02计算葡萄糖苷酶(GCase)水平和蛋白质水平。
图3A-D分别说明了6只C57BL小鼠的脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶(GCase)水平，这些小鼠被给予一个2周给药方案，该方案由九次给予以下各项组成：(i)对照载体；(ii)100mg/kg(游离碱当量)的参考化合物IFG-酒石酸盐；或(iii)10mg/kg或100mg/kg(游离碱当量)的测试化合物、化合物A的盐酸盐形式。此外，表3A-C分别详细说明了在如上述处理的小鼠中脑、脾脏、和血浆中的葡萄糖苷酶(GCase)增强的水平。
Figure BPA00001479345400331
Figure BPA00001479345400341
类似地，图4A-D分别说明了6只C57BL小鼠的脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶(Gcase)水平，这些小鼠被给予一个2周给药方案，该方案由九次给予以下各项组成：(i)对照载体；(ii)100mg/kg(游离碱当量)的参考化合物IFG-酒石酸盐；或(iii)1、3、10、30或100mg/kg(游离碱当量)的测试化合物、化合物A的盐酸盐形式。
如在图3A-D和4A-D连同表3A-3C所反映的，与给予了对照或IFG-酒石酸盐的小鼠相比，给予了化合物A的盐酸盐形式的小鼠在统计学方面显示出脑、脾脏、肝和肺部的葡萄糖苷酶(GCase)显著更强。此外，甚至当与IFG-酒石酸盐相比，给予了远远更低剂量的化合物A的盐酸盐形式时，在给予化合物A的盐酸盐形式的小鼠中葡萄糖苷酶(Gcase)的增强出人意料地大于使用IFG-酒石酸盐所观察到的数值。
同样，图5A-D分别说明了如上所述使用化合物B和IFG-酒石酸盐处理的小鼠在其脑、脾脏、肝、和肺部检测到的葡萄糖苷酶(Gcase)水平。此外，表4A-4C分别详细说明了如上述处理的小鼠在脑、脾脏、和血浆中葡萄糖苷酶(GCase)增强的水平。
Figure BPA00001479345400351
如在图5A-D连同表4A-4C所反映的，与给予了对照或IFG-酒石酸盐的小鼠相比，给予了化合物B的小鼠在统计学方面表现出脑、脾脏、肝和肺部葡萄糖苷酶(GCase)增强显著更大。此外，当与IFG-酒石酸盐相比，给予了远远更低剂量的化合物B时，在给予了化合物B的小鼠中葡萄糖苷酶(Gcase)的增强出人意料地大于使用IFG-酒石酸盐所观察到的数值。
实例4：大鼠的药物代谢动力学
在大鼠中获得药物代谢动力学(PK)数据以评定测试化合物的生物利用率。特别地，计算以下PK参数：通过在浓度/时间曲线下的面积(AUC)、剂量吸收的分数值(％F；将在以下进一步定义)、清除率(CL)、分布容积(Vd)、以及半衰期(t1/2)测量生物利用率。为了这一目的，单次静脉内(IV)给予8周龄Sprague-Dawley雄性大鼠等价于3mg/kg游离碱的剂量，亦或给予等价于10、30、和100mg/kg的游离碱的测试化合物的单次逐步上升口服(填喂法)剂量。每个给药组使用三只大鼠。在24hr的时段收集血液。在静脉给药以后，血液收集的时间点是：0、2.5、5、10、15、30、45min，1、2、4、8、12、和24hrs；在口服给药后的血液收集时间点是：0、5、15、30、45min，1、2、3、4、8、12、和24hrs。通过在PPD的LC-MS/MS分析血浆样品的化合物水平。在Win-nonLin中，通过非隔室分析来分析原始数据，以计算Vd、％F、CL、和t1/2。
Figure BPA00001479345400371
如图6A和6B连同表5所反映，化合物A的盐酸盐形式具有发展为一种药物分子伴侣的有利的药物代谢动力学特性。特别是，化合物A的盐酸盐形式显示出良好的口服生物利用度(约50％)和剂量均衡，半衰期为1.0至2.5小时，并且分布容积提示了向周围组织的充分渗透。

Claims (12)

1.一种治疗剂用于制备对有风险发展或诊断为中枢神经***退行性紊乱的患者预防和/或治疗该紊乱的药物的用途，该治疗剂是5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇、或它的一种药学上可接受的盐、或它们中两种或多种的任何组合。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗剂为(3R,4R,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇或它的一种药学上可以接受的盐。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗剂为(3R,4R,5S)-5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇或它的一种药学上可以接受的盐。
4.如权利要求1所述的用途，其中该退行性紊乱选自下组，其构成为：帕金森病、路易体痴呆、多***萎缩以及阿耳茨海默病。
5.如权利要求1所述的用途，其中该退行性紊为突触核蛋白病。
6.如权利要求1所述的用途，其中该退行性紊乱特征在于路易体。
7.如权利要求1所述的用途，其中该退行性紊乱与非淀粉样蛋白组分或α-突触核蛋白的积聚有关。
8.如权利要求1所述的用途，其中该退行性紊乱与葡糖脑苷脂的积累有关
9.如权利要求1所述的用途，其中该退行性紊乱与糖鞘脂的积累有关。
10.如权利要求1所述的用途，其中该退行性紊乱与糖脂的积累有关。
11.如权利要求1定义中的治疗剂和至少一种其他治疗剂联合用于制备对有风险发展或诊断为中枢神经***退行性紊乱的患者预防和/或治疗该紊乱的药物的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中至少一种其他治疗剂是左旋多巴、一种抗胆碱能药、一种儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、一种多巴胺受体激动剂、一种单胺氧化酶抑制剂、一种外周脱羧酶抑制剂、或一种抗炎剂。
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