CN102438989A - 新型噁唑酮和吡咯烷酮取代的芳基酰胺 - Google Patents

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Abstract

式I化合物或其药用盐，其中，X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所定义。还公开了使用所述化合物治疗与P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物有关的疾病的方法以及制备所述化合物的方法。

Description

新型噁唑酮和吡咯烷酮取代的芳基酰胺
本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，并且更具体地涉及可用于治疗泌尿生殖，疼痛，炎性，胃肠和呼吸疾病，病症和紊乱的P2X3和/或P2X2/3拮抗物。 
膀胱负责两个重要的生理功能：储尿和排尿。该过程涉及两个主要步骤：(1)膀胱逐渐充满直至其壁中的张力升高超过阈值；和(2)发生神经反射，称作排尿反射，其排空膀胱，或者如果该反射失效，至少引起有意识的排尿欲望。尽管排尿反射是自主脊髓反射，但是其也可以被大脑皮质或脑中的中枢抑制或介导。 
经由胞外嘌呤受体起作用的嘌呤已经被暗示具有多种生理和病理作用(参见，Burnstock(1993)Drug Dev.Res.28：195-206)。ATP，以及在较小的程度上，腺苷，可以刺激感觉神经末梢，导致强烈疼痛和感觉神经放电的显著增加。ATP受体基于分子结构、转导机理和药理学特性被分类成两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤受体。P2Y-嘌呤受体是G-蛋白偶联的受体，而P2X-嘌呤受体是ATP-门控的阳离子通道的家族。嘌呤能受体，特别是P2X受体，已知形成同多聚体或杂多聚体。迄今，已经克隆了数种P2X受体亚型的cDNA，包括：六种同聚受体，P2X1；P2X2；P2X3；P2X4；P2X5；和P2X7；和三种杂聚受体P2X2/3；P2X4/6；和P2X1/5(参见，例如，Chen等(1995)Nature 377：428-431；Lewis等(1995)Nature 377：432-435；和Burnstock(1997)Neurophamacol.36：1127-1139)。小鼠染色体组P2X3受体亚单位的结构和染色体图也已经被描述(Souslova等，(1997)Gene195：101-111)。在体外，P2X2和P2X3受体亚单位的共表达是产生具有在某些感觉神经元中看到的性质的ATP-门控电流所必需的(Lewis等，(1995)Nature 377：432-435)。 
P2X受体亚单位在啮齿动物和人膀胱尿路上皮中的传导物上发现。已有数据显示：ATP可以从膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞作为膨胀的结果而释放(Burnstock(1999)J.Anatomy 194：335-342；和Ferguson等，(1997) J.Physiol.505：503-511)。以这种方式释放的ATP可以起到将信息传递到位于上皮下组分例如上皮下固有层中的感觉神经元的作用(Namasivayam等，(1999)BJU Intl.84：854-860)。已经在许多神经元包括感觉、交感、副交感、肠系膜和中枢神经元中研究了P2X受体(Zhong等，(1998)Br.J.Pharmacol.125：771-781)。这些研究显示：嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中起作用，并且P2X受体调节剂可潜在地用于膀胱紊乱和其它泌尿生殖疾病或病症的治疗。 
最近的证据还表明内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠的伤害感受反应中起作用(Tsuda等，(1999)Br.J.Pharmacol.128：1497-1504)。已经显示脊髓中背根神经节神经末端上的P2X受体的ATP-诱导的活化刺激谷氨酸盐或酯(伤害感受信号传导中涉及的一种关键神经递质)的释放(Gu和MacDermott，Nature 389：749-753(1997))。已经在牙髓中的伤害感受的神经元上识别了P2X3受体(Cook等，Nature 387：505-508(1997))。从受损细胞释放的ATP可以因此通过将伤害感受的感觉神经末梢上含P2X3和/或P2X2/3的受体活化而导致疼痛。这与在人水疱-基模型中通过皮内施加ATP引起疼痛一致(Bleehen，Br J Pharmacol 62：573-577(1978))。在动物模型中已经显示P2X拮抗物是止痛的(Driessen和Starke，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350：618-625(1994))。该证据表明P2X2和P2X3涉及伤害感受，并且P2X受体调节剂可潜在地用作止痛剂。 
其他研究人员显示：P2X3受体在人结肠中表达，并且在发炎结肠中的表达水平高于在正常结肠中的表达水平(Yiangou等，Neurogastroenterol Mot(2001)13：365-69)。其他研究人员将P2X3受体与膨胀或肠中的腔内压力的检测，以及反射性收缩的引发相联系(Bian等，J Physiol(2003)551.1：309-22)，并且将其与结肠炎相关联(Wynn等，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol(2004)287：G647-57)。 
Brouns等(Am J Respir Cell Mol Biol(2000)23：52-61)发现，P2X3受体在肺神经上皮体(NEB)中表达，从而将该受体与肺中的疼痛传递相联系。新近，他人将P2X2和P2X3受体与肺NEB中的pO2检测相联系(Rong等，J Neurosci(2003)23(36)：11315-21)。 
因此，需要充当P2X受体调节剂，包括P2X3和P2X2/3受体拮抗物的 化合物，以及需要治疗由P2X3和/或P2X2/3受体介导的疾病，病症和紊乱的方法。本发明满足这些需要以及其它方面。 
本发明提供式I化合物： 
Figure BDA00001113942600031
或其药用盐， 
其中： 
R1是：C1-6烷基；或卤代基； 
R2是：C3-6环烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；或杂芳基-C1-6烷基； 
R3是：氢；卤代基；C1-6烷基；或C1-6烷氧基-羰基； 
R4是：氢；卤代基；C1-6烷基； 
或者R3和R4与它们连接的原子一起可以形成稠合的6元芳环，所述6元芳环任选包含一个或两个氮； 
或者R3和R4与它们连接的原子一起可以形成C3-6环烷基； 
R5，R6和R7各自独立地是氟或氢； 
X是：-N-；或-CRa-，其中Ra是C1-6烷基，氢或卤代基；并且 
Y是：-O-；-CHRb-；或-NRc-；其中Rb和Rc各自独立地是氢或C1-6烷基。 
本发明还提供包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物的方法，和制备所述化合物的方法。 
除非另外规定，以下在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的术语具有下面给出的定义。必须指出，如说明书和后附权利要求书中所用，单数形式“一个”，“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文中另外清楚地指出。 
“激动剂”是指提高另一化合物或受***点的活性的化合物。 
“烷基”表示一价直链或支链饱和烃部分，只由碳和氢原子组成，具有1至12个碳原子。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基或低级烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基，等。 
“烯基”表示2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基，其含有至少一个双键，例如，乙烯基，丙烯基，等。 
“炔基”表示2至6个碳原子的直链一价烃基或3至6个碳原子的支链一价烃基，其含有至少一个三键，例如，乙炔基，丙炔基，等。 
“亚烷基”表示1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基，等。 
“烷氧基”和″烷基氧基″，其可以互换使用，表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，等。 
“烷氧基烷基”表示式Ra’-O-Rb’-的部分，其中Ra’是烷基并且Rb’是如本文定义的亚烷基。示例性的烷氧基烷基包括，例如，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。 
“烷基羰基”表示式-R’-R”的部分，其中R’是氧代基并且R”是如本文定义的烷基。 
“烷基磺酰基”表示式-R’-R”的部分，其中R’是-SO2-并且R”是如本文定义的烷基。 
“烷基磺酰基烷基”表示式-R’-R”-R”’的部分，其中R’是亚烷基，R”是-SO2-并且R”’是如本文定义的烷基。 
“氨基”表示式-NRR’的部分，其中R和R’各自独立地是氢或如本文定义的烷基。因此“氨基”包括“烷基氨基”(其中R和R’中的一个是烷基并且另一个是氢)和“二烷基氨基”(其中R和R’都是烷基)。 
“烷氧基氨基”表示式-NR-OR′的部分，其中R是氢或烷基并且R′是如本文定义的烷基。 
“烷硫基”表示式-SR的部分，其中R是如本文定义的烷基。 
“氨基烷基”表示基团-R-R′，其中R′是氨基并且R是如本文定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基，氨基乙基，1-氨基丙基，2-氨基丙基，等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次以分别提供“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲氨基甲基，甲氨基乙基，甲氨基丙基，乙氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲氨基甲基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基，等。 
“氨基烷氧基”表示基团-OR-R′，其中R′是氨基并且R是如本文定义的亚烷基。 
“烷基磺酰胺基”表示式-NR′SO2-R的部分，其中R是烷基并且R′是氢或烷基。 
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”表示式-R-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R是亚烷基并且R′，R″各自独立地是氢或如本文定义的烷基。 
“炔基烷氧基”表示式-O-R-R′的基团，其中R是亚烷基并且是R′是如本文定义的炔基。 
“拮抗物”是指减少或防止另一化合物或受***点的作用的化合物。 
“芳基”表示由单-，双-或三环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。芳基可以如本文定义的被任选取代。芳基部分的实例包括，但不限于，苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并环戊二烯基，甘菊环基，氧二苯基，联苯基，亚甲基二苯基，氨基二苯基，二苯基硫基，二苯基磺酰基，二苯基亚异丙基(diphenylisopropylidenyl)，苯并二 
Figure BDA00001113942600051
烷基，苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并 
Figure BDA00001113942600052
嗪基，苯并 
Figure BDA00001113942600053
嗪酮基，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚甲二氧基苯基，亚乙二氧基苯基，等，包括其部分氢化的衍生物，每一种是任选取代的。在某些实施方案中，“芳基”表示苯基或萘基，每一种是任选取代的。在许多实施方案中，“芳基”是任选取代的苯基。 
“芳基烷基”和“芳烷基”，其可以互换使用，表示基团-Ra’Rb’，其中Ra’是亚烷基并且Rb’是如本文定义的芳基；例如，苯基烷基如苄基，苯基乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基，等是芳基烷基的实例。 
“芳基磺酰基”表示式-SO2-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。 
“芳氧基”表示式-O-R的基团，其中R是如本文定义的芳基。 
“芳烷基氧基”表示式-O-R-R′的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的芳基。 
“氰基烷基”表示式-R’-R”的部分，其中R’是如本文定义的亚烷基并且R”是氰基或腈。 
“环烷基”表示由单-或双环组成的一价饱和碳环部分。环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地为羟基，烷基，烷氧基，卤代基，卤代烷基，氨基，一烷基氨基，或二烷基氨基，除非另外具体指出。环烷基部分的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，等，包括其部分不饱和的衍生物。 
“环烷基烷基”表示式-R’-R”的部分，其中R’是亚烷基并且R”是如本文定义的环烷基。 
“杂芳基”表示具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或双环基团，所述芳族环含有一个，两个，或三个选自N，O，或S的环杂原子，其余环原子为C，其中应理解杂芳基的连接点将在芳族环上。杂芳基环可以任选如本文定义的取代。杂芳基部分的实例包括，但不限于，任选取代的咪唑基， 唑基，异 
Figure BDA00001113942600062
唑基，噻唑基，异噻唑基， 二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基(thienyl)，苯并噻吩基，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并 
Figure BDA00001113942600064
唑基，苯并 
Figure BDA00001113942600065
二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，***基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，氮杂 
Figure BDA00001113942600066
基，二氮杂 
Figure BDA00001113942600067
基，吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物，它们各自是任选取代的。 
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”表示式-R-R′的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的杂芳基。 
“杂芳基磺酰基”表示式-SO2-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。 
“杂芳氧基”表示式-O-R的基团，其中R是如本文定义的杂芳基。 
“杂芳烷基氧基”表示式-O-R-R′的基团，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的杂芳基。 
术语“卤代基”，“卤素”和″卤化物″，可以互换使用，是指取代基氟，氯，溴，或碘。 
“卤代烷基”表示如本文定义的烷基，其中一个以上的氢被相同或不同的卤素取代。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，全氟烷基(例如，-CF3)，等。 
“卤代烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的卤代烷基部分。示例性的卤代烷氧基是二氟甲氧基。 
“杂环氨基”表示饱和环，其中至少一个环原子是N，NH或N-烷基，并且其余环原子形成亚烷基。 
“杂环基”表示一价饱和部分，其由结合一个，两个，或三个或四个杂原子(选自氮，氧或硫)的1至3个环组成。杂环基环可以任选如本文定义的取代。杂环基部分的实例包括，但不限于，任选取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂 
Figure BDA00001113942600071
基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基， 
Figure BDA00001113942600072
唑烷基，异 
Figure BDA00001113942600073
唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，苯并 
Figure BDA00001113942600074
唑烷基(benzoazolylidinyl)，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，等。 
“杂环基烷基”表示式-R-R′的部分，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的杂环基。 
“杂环基氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的杂环基。 
“杂环基烷氧基”表示式-OR-R′的部分，其中R是亚烷基并且R′是如本文定义的杂环基。 
“羟基烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的羟基烷基。 
“羟基烷基氨基”表示式-NR-R′的部分，其中R是氢或烷基并且R′是如本文定义的羟基烷基。 
“羟基烷基氨基烷基”表示式-R-NR′-R″的部分，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，并且R″是如本文定义的羟基烷基。 
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”表示式-R-(CO)-OH的基团，其中R是如本文定义的亚烷基。 
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”表示式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中每个R是亚烷基并且可以相同或不同。 
“羟基烷基”表示被一个以上，优选1、2或3个羟基取代的如本文定义的烷基部分，条件是同一碳原子上不携带超过1个羟基。代表性的实例包括，但不限于，羟甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟基丙基。 
“羟基环烷基”表示如本文定义的环烷基部分，其中环烷基中的1、2或3个氢原子被羟基取代基取代。代表性的实例包括，但不限于，2-，3-，或4-羟基环己基，等。 
“脲”或“脲基”表示式-NR′-C(O)-NR″R″′的基团，其中R′，R″和R″′各自独立地是氢或烷基。 
“氨基甲酸酯”表示式-O-C(O)-NR′R″的基团，其中R′和R″各自独立地是氢或烷基。 
“羧基”表示式-C(O)-OH的基团。 
“亚磺酰氨基”表示式-SO2-NR′R″的基团，其中R′和R″各自独立地是氢或烷基。 
“任选取代的”，当与“芳基”，“苯基”，“杂芳基”，“环烷基”或“杂环基”相关联地使用时，表示芳基，苯基，杂芳基，环烷基或杂环基，其任选独立地被1至4个取代基、优选1或2个取代基取代，所述取代基选自烷基，环烷基，环烷基烷基，杂烷基，羟基烷基，卤代基，硝基，氰基，羟基，烷氧基，氨基，酰基氨基，单-烷基氨基，二-烷基氨基，卤代烷基，卤代烷氧基，杂烷基，-COR，-SO2R(其中R是氢，烷基，苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，并且R是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRa′Rb′(其中n是0至5的整数，R’和R”独立地是氢或烷基，并且Ra′和Rb′彼此独立地是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，苯基或苯基烷基)。在某些实施方案中，″芳基″，″苯基″，″杂芳基″，″环烷基″或″杂环基″的任选取代基包括烷基，卤代基，卤代烷基，烷氧基，氰基，氨基和 烷基磺酰基。在许多实施方案中，取代基是甲基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基，氨基和甲磺酰基。 
“离去基团”表示具有与其在合成有机化学中常规相关的含义的基团，即，在取代反应条件下可被取代的原子或基团。离去基团的实例包括，但不限于，卤素，链烷-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，硫代甲基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，和噻吩基氧基，二卤代膦酰氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基，等。 
“调节剂”表示与靶相互作用的分子。相互作用包括，但不限于，激动剂，拮抗物，等，如本文所定义。 
“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情形可以但不是必须发生，并且该描述包括其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。 
“疾病”和“疾病状态”表示任何疾病，病症，症状，紊乱或适应症。 
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示溶剂在与其相关描述的反应的条件下是惰性的，包括例如，苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，亚甲基氯或二氯甲烷，二氯乙烷，二***，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二 
Figure BDA00001113942600091
垸，吡啶，等。除非有相反规定，本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。 
“药用的”表示其可用于制备药物组合物，通常是安全，无毒的，既不是生物学上也不是其它不适宜的，并且包括对于兽医和人的药用可接受的那些。 
化合物的“药用盐”表示如本文定义的药用的盐，并且其拥有母体化合物的所需药理学活性。这样的盐包括：与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基乙酸，羟基萘酸，2-羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水杨酸，琥珀酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三甲基乙酸，等；或在母体化合物中存在的酸性质子在下列情况下形成的盐：当被金属离子例如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子代替时；或与有机或无机碱配位时。 可接受的有机碱包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，三羟甲基氨基甲烷，等。可接受的无机碱包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠和氢氧化钠。优选的药用盐是从乙酸，盐酸，硫酸，甲磺酸，马来酸，磷酸，酒石酸，柠檬酸，钠，钾，钙，锌和镁形成的盐。应理解，所有对药用盐的提及包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。 
“保护性基团”或“保护基”表示在合成化学中与之相关的常规含义，即选择性地封闭多官能化合物中的一个反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行的基团。本发明的某些方法依赖保护性基团封闭存在于反应物中的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在本文中互换使用并且指那些意在保护氮原子在合成程序中免于不适宜的反应的有机基团。示例性的氮保护基包括，但不限于，三氟乙酰基，乙酰氨基，苄基(Bn)，苄氧羰基(苄氧甲酰(carbobenzyloxy)，CBZ)，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)，等。本领域技术人员知道，如何选择容易移除并且能够经受以下反应的基团。 
“溶剂化物”表示含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物有以结晶固体状态俘获固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个以上的水分子与其中水保留其作为H2O的分子状态的物质之一组合而形成的，这样的组合能够形成一种以上的水合物。 
“受治者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲中的任何一员，包括但不限于，人类；非-人类的灵长类如黑猩猩和其它猿类和猴物种；畜牧动物如牛，马，绵羊，山羊，和猪；家畜如兔，狗，和猫；实验动物包括啮齿动物，如大鼠，小鼠，和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括，但不限于，鸟，等。术语“受治者”不表示具体的年龄或性别。 
“尿道紊乱”或“尿路病”，与“尿道症状”互换使用，表示尿道中的病变。尿道紊乱的实例包括，但不限于，失禁，良性***肥大(BPH)，***炎，逼尿肌反射亢进，出口梗阻(outlet obstruction)，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度(overactive bladder)，骨盆超敏感性，紧迫性尿失禁，尿道炎， ***痛症，膀胱炎，特发性(idiophatic)膀胱超敏感性，等。 
与“尿道症状”互换使用的“与尿道相关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路病”表示尿道中的病变，或造成储尿或排尿紊乱的膀胱平滑肌或其神经支配的机能障碍。尿道症状包括，但不限于，膀胱活动过度(也称作逼尿肌机能亢进)，出口梗阻，出口机能不全(outlet insufficiency)，和骨盆超敏感性。 
“膀胱活动过度”或“逼尿肌机能亢进”包括，但不限于，有表现为尿急，尿频，膀胱容量改变，失禁，排尿阈值，不稳定的膀胱收缩，***痉挛，逼尿肌反射亢进(神经原性膀胱)，逼尿肌不稳定，等的征候的改变。 
“出口梗阻”包括，但不限于，良性***肥大(BPH)，尿道狭窄病，肿瘤，低流量，开始排尿困难，尿急，耻骨上疼痛，等。 
“出口机能不全”包括，但不限于，尿道超活动(urethral hypermobility)，内在***不足，混合性失禁，应力性尿失禁，等。 
“骨盆超敏感性”包括，但不限于，骨盆疼痛，间质(细胞)性膀胱炎，***痛，***炎，外阴痛，尿道炎，睾丸痛，膀胱活动过度，等。 
“呼吸障碍”是指，但不限于，慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，支气管痉挛，等。 
“胃肠紊乱”(“GI紊乱”)是指，但不限于，肠易激综合征(IBS)，炎性肠病(IBD)，胆绞痛和其它胆紊乱，肾绞痛，腹泻为主的IBS，与GI膨胀相关的疼痛，等。 
“疼痛”包括，但不限于，炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；经前疼痛；中枢疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒，寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征相关的疼痛。 
“治疗有效量”表示当向受治者给药以治疗疾病状态时，足以进行对疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物，治疗的疾病状态，严重性或所治疗疾病，受治者的年龄和相对健康，给药途径和形式，主治医学或兽医从业者的判断，以及其它因素而变化。 
术语“上面定义的那些”和“本文定义的那些”当指的是变量时通过引用结合变量的宽的定义，以及优选、更优选和最优选的定义，如果有任何的 话。 
疾病状态的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括：(i)预防疾病状态，即，使可能暴露于或易患疾病状态、但还没有经历或显示疾病状态的临床症状的受治者的疾病状态的临床症状不再发展，(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。 
术语“治疗”，“接触”和“反应”，当指化学反应时，表示在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂，以产生指出的和/或所需的产物。应当理解，产生指出的和/或所需的产物的反应可以不必是直接来自最初添加的两种试剂组合的结果，即，在混合物中可以产生一种以上的中间体，其最终导致指出的和/或所需的产物的形成。 
通常，本申请中使用的命名基于AUTONOMTM v.4.0，用于产生IUPAC***命名的Beilstein Institute计算机化***。本文所示的化学结构是使用2.2版本的 
Figure BDA00001113942600121
制作的。本文中的结构中在碳，氧，硫或氮原子上出现的任何空化合价表示存在氢原子，除非另外指出。在显示含氮杂芳基环具有在氮原子上的空化合价，并且杂芳基环上显示变量如Ra，Rb或Rc的情况下，这些变量可以结合或连接到空化合价的氮上。在结构中存在手性中心但没有显示手性中心的特定立体化学的情况下，与手性中心相关的两种对映体都包括在该结构中。在本文所示的结构可以以多种互变异构形式存在的情况下，所有这些互变异构体都被该结构包括。 
本文确定的所有专利和公开均通过引用以其全文形式结合在本文中。 
此外，应理解的是，如本文公开的涉及具体残基R1至R8，X和Y的每个实施方案可以与如本文公开的涉及其他残基R1至R8，X和Y的任何其它实施方案进行组合。 
在式I的某些实施方案中，R5，R6和R7是氢。 
在式I的某些实施方案中，R5，R6和R7中的一个是氟，并且其他是氢。 
在其中R5，R6和R7是氢的本发明的实施方案中，主题化合物可以由式II表示： 
Figure BDA00001113942600131
其中X，Y，R1，R2，R3和R4如本文所定义。 
在式I或式II的许多实施方案中，R1是甲基或卤代基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R1是甲基。 
在式I的某些实施方案中，R5，R6和R7是氢，并且R1是甲基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R1是氯。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是C3-6环烷基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是环丙基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是C1-6烷氧基-C1-6烷基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是2-甲氧基-1-甲基-乙基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是羟基-C1-6烷基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是2-羟基-1-甲基-乙基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是杂芳基-C1-6烷基。 
在其中R2是杂芳基-C1-6烷基的式I或式II的实施方案中，其杂芳基部分可以选自：嘧啶基，吡嗪基，每一个任选被C1-6烷基取代一次或两次。 
在其中R2是杂芳基-C1-6烷基的式I或式II的实施方案中，其杂芳基部分可以选自：嘧啶基，吡嗪基，每一个任选被甲基取代一次。 
在其中R2是杂芳基-C1-6烷基的式I或式II的实施方案中，其C1-6烷基部分可以选自亚甲基和1-甲基-亚乙基。 
在其中R2是杂芳基-C1-6烷基的式I或式II的实施方案中，其C1-6烷基部分可以选自-CH2-和-CH(CH3)-CH2-。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是杂芳基-C1-6烷基，其选自：吡嗪基-甲基；哒嗪基-甲基；嘧啶基-甲基；1-吡嗪基-乙基；1-哒嗪基-乙基； 和1-嘧啶基-乙基；其中其吡嗪基，哒嗪基和嘧啶基部分可以任选被甲基取代一次。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是杂芳基-C1-6烷基，其选自：5-甲基吡嗪-2-基-甲基；1-吡嗪-2-基-乙基；嘧啶-5-基-甲基；6-甲基-哒嗪-3-基-甲基；哒嗪-3-基-甲基；5-甲基-嘧啶-基-甲基；和2-甲基-嘧啶-5-基-甲基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是：环丙基；2-甲氧基-1-甲基-乙基；2-羟基-1-甲基-乙基；5-甲基吡嗪-2-基-甲基；1-吡嗪-2-基-乙基；嘧啶-5-基-甲基；6-甲基-哒嗪-3-基-甲基；哒嗪-3-基-甲基；5-甲基-嘧啶-基-甲基；或2-甲基-嘧啶-5-基-甲基。 
在式I的某些实施方案中，R2是：环丙基；2-甲氧基-1-甲基-乙基；2-羟基-1-甲基-乙基；5-甲基吡嗪-2-基-甲基；1-吡嗪-2-基-乙基；嘧啶-5-基-甲基；6-甲基-哒嗪-3-基-甲基；哒嗪-3-基-甲基；5-甲基-嘧啶-基-甲基；或2-甲基-嘧啶-5-基-甲基，并且R5，R6和R7是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是：2-羟基-1-甲基-乙基；5-甲基吡嗪-2-基-甲基；1-吡嗪-2-基-乙基；嘧啶-5-基-甲基；6-甲基-哒嗪-3-基-甲基；哒嗪-3-基-甲基；5-甲基-嘧啶-基-甲基；或2-甲基-嘧啶-5-基-甲基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是：2-羟基-1-甲基-乙基；5-甲基吡嗪-2-基-甲基；或1-吡嗪-2-基-乙基。 
在式I的某些实施方案中，R5，R6和R7是氢，并且R2是：2-羟基-1-甲基-乙基；5-甲基吡嗪-2-基-甲基；或1-吡嗪-2-基-乙基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是5-甲基吡嗪-2-基-甲基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是1-吡嗪-2-基-乙基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是嘧啶-5-基-甲基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是6-甲基-哒嗪-3-基-甲基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是哒嗪-3-基-甲基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是5-甲基-嘧啶-2-基-甲基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R2是2-甲基-嘧啶-5-基-甲基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R3是：氢；C1-6烷基；或C1-6烷氧基-羰基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R3是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，R3是C1-6烷基。 
在式I的某些实施方案中，R3是C1-6烷基，并且R5，R6和R7是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，R3是甲基，乙基，正丙基或异丙基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R3是乙基或异丙基。 
在式I的某些实施方案中，R3是乙基或异丙基，并且R5，R6和R7是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，R3是异丙基。 
在式I的某些实施方案中，R5，R6和R7是氢，并且R3是异丙基。 
在式I的某些实施方案中，R5，R6和R7是氢，并且R3是乙基或异丙基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R4是：氢；C1-6烷基；或任选被C1-6烷基取代的苯基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R4是氢。 
在式I的某些实施方案中，R4是氢，并且R5，R6和R7是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，R4是C1-6烷基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R4是甲基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R3和R4都是连接在同一碳原子上的甲基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R3和R4一起形成连接在同一碳原子上的C3-6环烷基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R3和R4一起形成连接在同一碳原子上的环丙基。 
在式I或式II的某些实施方案中，R3和R4与它们连接的原子一起可以形成稠合的6元芳环，其任选包含一个或两个氮。 
在式I或式II的某些实施方案中，R3和R4与它们连接的原子一起形成稠合的苯环。 
在式I的某些实施方案中，R3和R4与它们连接的原子一起形成稠合的苯环，并且R5，R6和R7是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，R3和R4与它们连接的原子一起形成稠合的嘧啶环。 
在式I或式II的某些实施方案中，X是-N-。 
在式I的某些实施方案中，X是-N-，并且R5，R6和R7是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，X是-CRa-。 
在式I的某些实施方案中，X是-CRa-，并且R5，R6和R7是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，X是-CRa-，并且Ra是氢或卤代基。 
在式I的某些实施方案中，X是-CRa，Ra是氢或卤代基，并且R5，R6和R7是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，X是-CRa-，并且Ra是氢。 
在式I的某些实施方案中，R5，R6和R7是氢，X是-CRa-，并且Ra是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，Y是-O-或-CHR6-。 
在式I或式II的某些实施方案中，Y是-O-。 
在式I的某些实施方案中，Y是-O-，并且R5，R6和R7是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，Y是-CHRb-。 
在式I的某些实施方案中，Y是-CHRb-，并且R5，R6和R7是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，Y是-CHRb-，并且Rb是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，Y是-NRc-。 
在式I的某些实施方案中，Y是-NRc-，并且R5，R6和R7是氢。 
在式I或式II的某些实施方案中，Y是-NRc-，并且Rc是氢。 
在其中R3和R4与它们连接的原子一起形成稠合的苯环的式I或式II的实施方案中，这样的化合物可以由式III表示： 
Figure BDA00001113942600161
其中： 
n为0至2； 
Y是：-O-；-CH2-或-NH-； 
R8是：C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺酰基；卤代-C1-6烷基；或 卤代基； 
并且X，R1和R2如本文为式I和式II所定义的。 
在式III的某些实施方案中，n是0或1，并且R8是甲基，甲氧基，三氟甲基或卤代基。 
在式III的某些实施方案中，n是0或1，并且R8是甲基。 
在式III的某些实施方案中，n是0。 
当R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，Ra，Rb和Rc中的任一个是烷基或含有烷基部分时，这样的烷基优选是低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选C1-C4烷基。 
在某些实施方案中，化合物选自： 
N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600171
唑-3-基)-苯甲酰胺； 
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600172
唑-3-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺； 
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600173
唑-3-基)-苯甲酰胺； 
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺； 
N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-苯甲酰胺； 
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺； 
3-((R)-4-异丙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600174
唑烷-3-基)-N-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺； 
N-环丙基-3-((R)-4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺； 
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-((R)-4-异丙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600176
唑烷-3-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺； 
3-((R)-4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺； 
3-((R)-4-异丙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600181
唑烷-3-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺； 
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并 唑-3-基)-N-嘧啶-5-基甲基-苯甲酰胺； 
N-(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600183
唑-3-基)-苯甲酰胺； 
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600184
唑-3-基)-N-哒嗪-3-基甲基-苯甲酰胺； 
3-((R)-4-甲基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600185
唑烷-3-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺； 
3-((R)-4-甲基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600186
唑烷-3-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺； 
3-(4-乙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600187
唑烷-3-基)-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺； 
3-(4-乙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600188
唑烷-3-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺； 
3-(4-乙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600189
唑烷-3-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺； 
3-(4，4-二甲基-2-氧代- 
Figure BDA000011139426001810
唑烷-3-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺； 
3-(4，4-二甲基-2-氧代- 
Figure BDA000011139426001811
唑烷-3-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺； 
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-((R)-2-氧代-4-丙基- 
Figure BDA000011139426001812
唑烷-3-基)-苯甲酰胺； 
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-((R)-2-氧代-4-丙基- 
Figure BDA000011139426001813
唑烷-3-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺； 
N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-((R)-2-氧代-4-丙基- 
Figure BDA000011139426001814
唑烷-3-基)-苯甲酰胺； 
3-(4，4-二甲基-2-氧代- 
Figure BDA000011139426001815
唑烷-3-基)-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺； 
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺； 
3-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺； 
3-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺； 
N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(5-氧代-6-氧杂-4-氮杂-螺[2.4]庚-4-基)-苯甲酰胺； 
N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(8-氧代-7，8-二氢-嘌呤-9-基)-苯甲酰胺； 
3-(4，4-二甲基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600191
唑烷-3-基)-N-(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺； 
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(5-甲基-嘧啶-2-基甲基)-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600192
唑-3-基)-苯甲酰胺； 
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600193
唑-3-基)-苯甲酰胺； 
4′-甲基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺； 
4′-甲基-5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺； 
4′-甲基-5-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺； 
(S)-1-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯； 
5-((R)-4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺； 
5-((R)-4-异丙基-2-氧代- 唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺； 
5-((R)-4-异丙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600196
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺； 
5-((R)-4-异丙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600197
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺； 
5-((S)-4-异丙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600198
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺； 
5-((S)-4-异丙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600201
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺； 
5-((S)-4-异丙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600202
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺； 
5-((S)-4-异丙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600203
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺； 
2′-氟-5-((R)-4-异丙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600204
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺； 
2′-氟-5-((R)-4-异丙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600205
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺； 
2′-氟-5-((R)-4-异丙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600206
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺； 
2′-氟-5-((R)-4-异丙基-2-氧代- 
Figure BDA00001113942600207
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺； 
4′-甲基-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600208
唑-3-基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺； 
4′-甲基-5-(2-氧代-苯并 唑-3-基)-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺； 
4′-甲基-5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺； 
4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺； 
4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；和 
4′-甲基-5-(8-氧代-7，8-二氢-嘌呤-9-基)-联苯-3-甲酸((S)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；及其药用盐。 
本发明还提供用于治疗由P2X3受体拮抗物，P2X2/3受体拮抗物，或两者介导的或另外与其相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药有效量的本发明化合物。 
疾病可以是生殖泌尿疾病或尿道疾病。在其它情形中，疾病可以是与疼痛相关的疾病。尿道疾病可以是：膀胱容量减小；频尿(frequenct micturition)；紧迫性尿失禁；应力性尿失禁；膀胱过度反应性；良性前列 腺肥大；***炎；逼尿肌反射亢进；尿频；夜尿症；尿急；膀胱活动过度；骨盆超敏感性；尿道炎；骨盆疼痛综合征；***痛；膀胱炎；或特发性膀胱超敏感性。 
与疼痛相关的疾病可以是：炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；经前疼痛；中枢疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒，寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激综合征相关的疼痛。 
疾病可以是呼吸障碍，如慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，或支气管痉挛，或胃肠(GI)紊乱如肠易激综合征(IBS)，炎性肠病(IBD)，胆绞痛和其它胆紊乱，肾绞痛，腹泻为主的IBS，与GI膨胀相关的疼痛。 
根据本发明方法的代表性化合物显示在表1中，包括对于P2X3和P2X2/3受体的pKi值。 
表1 
Figure BDA00001113942600221
Figure BDA00001113942600231
Figure BDA00001113942600241
Figure BDA00001113942600251
Figure BDA00001113942600261
Figure BDA00001113942600271
Figure BDA00001113942600291
Figure BDA00001113942600301
本发明的化合物可以通过在下面显示和描述的说明性合成反应方案中描述的多种方法制备。 
这些化合物的制备中使用的原料和试剂通常或者可得自商业供应商如Aldrich Chemical Co.，或者按照参考文献中阐述的下列程序通过本领域技术人员已知的方法制备，所述参考文献如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons：New York，1991，1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley&Sons：New York，1991，1-40卷。下列合成反应方案仅示例通过其可以合成本发明化合物的一些方法，并且可以对这些合成反应方案进行各种更改，并且将对参考了此申请中含有的公开内容的本领域技术人员提供启示。 
如果期望，合成反应方案的原料和中间体可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这种材料可以使用常规手段表征，包括物理常数和光谱数据。 
除非有相反规定，本文描述的反应优选在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度范围，并且最优选和便利地在约室温(或环境温度)，例如，约20℃进行。 
下面的方案A举例说明了可用于制备具体的式I化合物的一种合成程序，其中R是低级烷基，并且X，R1，R2，R3，R4和Y如本文所定义。 
Figure BDA00001113942600321
方案A
在方案A的步骤1中，在硫酸条件下对硝基苯甲酸a进行碘化，提供碘-硝基苯甲酸b。苯甲酸化合物b与芳基硼酸化合物c在四-(三苯基膦)合钯催化剂存在下反应，得到联苯酸化合物d。联苯酸d的酸基团通过在步骤3中酯化而被保护，形成联苯酸酯e。然后在步骤4中对联苯酸酯e的硝基进行还原，形成联苯胺f。在步骤5中，通过用二碘甲烷等碘化试剂处理联苯胺f进行碘化反应，形成碘代化合物g。在步骤6中，在铜或钯催化剂存在下用杂环h处理碘代化合物g，得到化合物i。然后化合物i在步骤7中经历碱催化的水解，得到相应的羧酸化合物i。然后化合物i与胺k反应，得到联苯酰胺化合物II，其是根据本发明的式I化合物。 
方案A的许多变体是可能的，并且这些变体本身提示给本领域技术人员。例如，在某些实施方案中，化合物c的硼酸官能团可以与化合物b的卤代官能团互换，如下面实施例中的制备方法6所示。在许多实施方案中，步骤7和8可以在步骤6之前进行。在其中Y是-NH-的实施方案中，可以 采用合适的胺保护和脱保护方案。制备本发明化合物的具体细节描述于下面的实施例部分中。 
本发明化合物可用于治疗广泛的生殖泌尿疾病，病症和紊乱，包括与以下相关的尿道疾病状态：膀胱出口梗阻和尿失禁病症如膀胱容量减小，频尿，紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性***肥大(BPH)，***炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，骨盆疼痛综合征，***痛，膀胱炎，和特发性膀胱超敏感性，以及与膀胱活动过度相关的其它症状。 
本发明的化合物预期用作在与来自多种起因的疼痛相关的疾病和病症的治疗中的止痛剂，所述疼痛包括，但不限于，炎性疼痛如与关节炎(包括类风湿性关节炎和骨关节炎)相关的疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)，以及与功能性肠紊乱如肠易激综合征相关的疼痛。 
此外，本发明的化合物可用于治疗呼吸障碍，包括慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，支气管痉挛，等。 
另外，本发明的化合物可用于治疗胃肠紊乱，包括肠易激综合征(IBS)，炎性肠病(IBD)，胆绞痛和其它胆紊乱，肾绞痛，腹泻为主的IBS，与GI膨胀相关的疼痛，等。 
本发明包括用作治疗活性物质的如上所述的化合物。 
本发明还包括用于治疗与P2X3或P2X2/3受体相关的疾病的如上所述的化合物。 
本发明还包括如上所述的化合物，其用于治疗尿道疾病，所述尿道疾病选自膀胱容量减小，频尿，紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性***肥大，***炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，骨盆疼痛综合征，***痛，膀胱炎，或特发性膀胱超敏感性；或用于治疗疼痛病症，所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性 损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛。 
本发明还包括用于治疗与P2X3或P2X2/3受体有关的疾病的方法，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的如上定义的化合物。 
本发明还包括用于治疗尿道疾病或用于治疗疼痛病症的方法，所述尿道疾病选自膀胱容量减小，频尿，紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性***肥大，***炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，骨盆疼痛综合征，***痛，膀胱炎，或特发性膀胱超敏感性；所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的如上所述的化合物。 
本发明还包括如上所述的化合物用于治疗与P2X3或P2X2/3受体相关的疾病的用途。 
本发明还包括如上所述的化合物用于治疗尿道疾病或用于治疗疼痛病症的用途，所述尿道疾病选自膀胱容量减小，频尿，紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性***肥大，***炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，骨盆疼痛综合征，***痛，膀胱炎，或特发性膀胱超敏感性；所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛。 
本发明还包括如上所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与P2X3或P2X2/3受体相关的疾病。 
本发明还包括如上所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗尿道疾病或用于治疗疼痛病症，所述尿道疾病选自膀胱容量减小，频尿，紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性***肥大，前 列腺炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，骨盆疼痛综合征，***痛，膀胱炎，或特发性膀胱超敏感性；所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛。 
本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明的至少一种化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。 
本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包含：(a)药用载体；和(b)本发明的化合物。 
通常，通过用于将起到类似效用的药剂给药的可接受方式中的任何一种将本发明的化合物以治疗有效量给药。合适的剂量范围为典型每日1-500mg，优选每日1-100mg，并且最优选每日1-30mg，这取决于众多因素，例如要治疗的疾病的严重性，受治者的年龄和相对健康，使用的化合物的效力，给药的途径和形式，给药针对的适应症，以及涉及的医疗医师的偏好和经验。在没有过多实验并且依赖于个人知识和此申请的公开内容的情况下，治疗这种疾病的本领域普通技术人员将能够确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。 
本发明的化合物可以作为药物剂型给药，所述药物剂型包括适合于经口(包括含服和舌下)，直肠，鼻，局部，肺，***或肠胃外(包括肌内，动脉内，鞘内，皮下和静脉内)给药的那些，或以适于通过吸入或吹入的形式给药。优选的给药方式通常使用便利的每日剂量方案(regimen)经口进行，所述每日剂量方案可以根据痛苦的程度而调节。 
本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规佐剂，载体或稀释剂一起可以设置成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以以常规比例包含常规成分，具有或没有另外的活性化合物或主要成分(principles)，并且单位剂量形式可以含有与意欲使用的每日剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。药物组合物可以以下列形式使用：固体，例如片剂或填充胶囊，半固体，粉末，持续释放剂型，或液体，例如溶液 剂，混悬剂，乳剂，酏剂，或用于口服使用的填充胶囊；或以用于直肠或***给药的栓剂的形式；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式。每片剂含有约一(1)毫克，或更宽泛地，约0.01至约一百(100)毫克的活性成分的剂型相应地是合适的代表性单位剂量形式。 
本发明的化合物可以配制成多种经口给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含一种或多种本发明化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是还可以起下列物质的作用的一种或多种物质：稀释剂，增香剂，加溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂，或包封材料。在粉末中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，通常将活性组分以合适的比例与具有必需的粘合能力的载体混合并且以期望的形状和尺寸压实。粉末和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)％的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可油等。术语“制剂”意欲包括具有包封材料作为提供胶囊的载体的活性化合物的剂型，在所述胶囊中，具有或没有载体的活性组分被与其联合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂，粉末，胶囊，丸剂，扁囊剂和锭剂可以作为适于经口给药的固体形式。 
适于经口给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂，糖浆，酏剂，水溶液，水性混悬剂，或意欲在使用之前即刻转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以含有乳化剂，例如卵磷脂，失水山梨糖醇单油酸酯，或金合欢。水溶液可以通过下列方法制备：将活性成分溶解在水中，并且加入合适的色料、香料，稳定剂和增稠剂。水性混悬剂可以通过下列方法制备：用粘性材料例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂将细碎的活性组分分散在水中。固体形式制剂包括溶液剂，混悬剂和乳剂，并且除活性组分以外可以含有色料，香料，稳定剂，缓冲剂，人工和天然增甜剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。 
本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推 注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿瓶，预灌装注射器，小容积输注瓶(infusion)中或存在于具有添加的防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取例如作为在油性或水性赋形剂中的混悬剂，溶液剂或乳剂的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配方剂(formulatory agent)例如防腐剂，润湿剂，乳化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以处于粉末形式，其通过无菌固体的灭菌分离或通过溶液的冻干得到，其用于在使用之前用合适的赋形剂例如无菌无热原水重构。 
本发明化合物可以配制作为膏剂，霜剂或洗剂或作为经皮贴用于对表皮局部给药。膏剂和霜剂可以例如用水性或油性基料(base)加入合适的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水性或油性基料配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或着色剂。适于在口中局部给药的剂型包括：锭剂，其包含在增香基料，通常为蔗糖和金合欢或黄蓍胶中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基料例如明胶和甘油或蔗糖和金合欢中的活性成分；和漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。 
本发明化合物可以作为栓剂配制用于给药。首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物熔融，并且例如通过搅拌均匀分散活性组分。然后将熔融的均匀混合物倾倒到常规尺寸的模具中，使其冷却并且固化。 
本发明的化合物可以配制用于***给药。除活性成分以外含有这种载体的子宫托，塞子，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂如本领域中已知是适当的。 
主题化合物可以配制用于经鼻给药。通过常规手段，例如用滴管，移液管或喷雾器将溶液或混悬剂直接施用于鼻腔。该剂型可以以单一剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以由患者给药适当的预定体积的溶液或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如经由计量雾化喷雾泵实现。 
本发明的化合物可以配制用于气雾剂给药，特别是对于呼吸道，并且 包括鼻内给药。化合物通常将具有小的粒度，例如五(5)微米以下的量级。这种粒度可以通过本领域中已知的手段得到，例如通过超微粉碎。活性成分以与合适的推进剂的加压包装形式提供，所述合适的推进剂例如为含氯氟烃(CFC)如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可以便利地含有表面活性剂例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。备选地，活性成分可以以干燥粉末的形式提供，例如该化合物在合适的粉末基料例如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在于例如如明胶的胶囊或筒体(cartridge)或泡罩包装体中，该粉末可以由其经由吸入器给药。 
期望时，制剂可以制备具有适用于活性成分的持续或控制释放给药的肠包衣。例如，本发明的化合物可以配制到经皮或皮下药物递送装置中。当化合物的持续释放是必需的，并且当对治疗方案的患者顺应性至关重要时，这些递送***是有利的。经皮递送***中的化合物经常附着于皮肤-粘附固体载体(skin-adhesive solid support)。感兴趣的化合物还可以与渗透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)结合。持续释放递送***通过外科手术或注射而皮下***到皮下层中。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸中。 
药物制剂优选处于单位剂量形式。在这种形式中，将制剂再分成含有适当量的活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可以是包装的制剂，所述包装含有不连续量的制剂，例如包装的片剂，胶囊和在小瓶或安瓿瓶中的粉末。而且，单位剂量形式本身可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂，或它可以是适当数量的包装形式的这些中的任何一种。 
其它合适的药物载体和它们的剂型描述于由E.W.Martin编辑的雷明顿：药剂学的科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)1995，Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾夕法尼亚州中。以下描述含有本发明化合物的代表性药物剂型。 
实施例
给出以下制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被理解为限制本发明的范围，而只是说明性的和其代表。 
除非另外规定，所有温度包括熔点(即，MP)是以摄氏度(℃)计的。应理解，产生指出的和/或所需的产物的反应可以不必是直接来自最初添加的两种试剂组合的结果，即，在混合物中可以产生一种以上的中间体，其最终导致指出的和/或所需的产物的形成。以下缩写可用于制备方法和实施例中： 
CDI(1，1‘-羰基二咪唑)，DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，DCM(二氯甲烷/亚甲基氯)，DIPEA(二异丙基乙胺)，DME(1，2-二甲氧基乙烷(甘醇二甲醚))，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMFDMA(N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛)，DMSO(二甲亚砜)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)，ECDI(1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)，EtOAc(乙酸乙酯)，EtOH(乙醇)，Et3N(三乙胺)，gc(气相色谱)，HM A(六甲基磷酰胺)，HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并***)，HOBt(N-羟基苯并***)，hplc(高效液相色谱)，IPA(异丙醇)，mCPBA(间氯过苯甲酸)，MeCN(乙腈)，NMM(N-甲基吗啉)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，TEA(三乙胺)，THF(四氢呋喃)，LDA(二异丙氨基锂)，TLC(薄层色谱)。 
制备方法1(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺 
该制备方法中采用的合成程序略述于下面的方案B中。 
Figure BDA00001113942600391
方案B
步骤1(S)-Boc-2-氨基-丙醇
将D-丙氨酸(3.5g，39.3mmol)以小份加入到LiAlH4(2.89g，76.26mmol)在回流THF中的悬浮液中。继续回流12小时，然后将反应混合物冷却到0℃，并且通过小心加入15％NaOH水溶液(3ml)和水(9ml)猝灭过量的试剂。在室温搅拌10分钟后，加入(Boc)2O(8.31g，38.13mmol)在 CH2Cl2(40ml)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌6小时，冷却到室温，通过无水Na2SO4垫过滤，并且在真空下浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到(S)-Boc-2-氨基-丙醇，为白色固体，收率：63％。MS(M+H)＝176。 
步骤2(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙胺
在室温向(S)-Boc-2-氨基-丙醇(2.00g，11.4mmol)的溶液中顺序加入Ag2O(5.89g，25.4mmol)和甲基碘(16.00g，112.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天。滤出固体并且将滤液在真空下浓缩，得到(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙胺，为无色油状物，其不经进一步纯化地使用。 
步骤3(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺
将(S)-Boc-2-甲氧基-1-甲基-乙胺溶解在MeOH(40mL)中并且加入3M HCl(10mL)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂并且将残余物与另外的EtOH(20mL)共蒸发，得到盐酸盐形式的浅棕色油状物(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺(1.42g，100％)。MS(M+H)＝90。 
类似地制备(S)-2-乙氧基-1-甲基-乙胺。由L-丙氨酸类似地制备(R)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺和(R)-2-乙氧基-1-甲基-乙胺。 
制备方法2  1-吡嗪-2-基-乙胺 
该制备方法中采用的合成程序略述于下面的方案C中。 
方案C
向1-吡嗪-2-基-乙酮(2.0g，15.85mmol)和乙酸铵(19.337g，158.5mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中一次性加入氰基硼氢化钠(0.7g，11.1mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。在除去甲醇后，向残余物中加入水(20mL)并且通过加入氢氧化钠将得到的溶液碱化到pH＝13。将水溶液用二氯甲烷萃取并且将合并的有机相用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到14.62g的1-吡嗪-2-基-乙胺，收率：75％。MS(M+H)＝124。 
由合适的杂芳基甲基酮或苯基甲基酮类类似地制备：1-吡啶-2-基-乙胺，1-吡啶-3-基-乙胺，1-吡啶-4-基-乙胺，1-(2-氟-苯基)-乙胺，1-(3-氟-苯基)-乙胺，1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙胺，1-噻吩-3-基-乙胺，1-呋喃-2-基-乙胺，1-(5-甲基-呋喃)-2-基-乙胺，1-噻唑-2-基-乙胺，1-噻吩-2-基-乙胺，1-嘧啶-2-基-乙胺，C-(6-甲基-哒嗪-3-基)-甲胺，C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺和1-哒嗪-4-基-乙胺。 
制备方法3  5-碘-4’-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺该制备方法中采用的合成程序略述于下面的方案D中。 
方案D
步骤1  3-碘-5-硝基-苯甲酸
在室温向碘(137.95g，0.5436mmol)在发烟硫酸(250ml)中的搅拌的溶液中加入间硝基苯甲酸(64.6g，0.3866mmol)。将反应混合物缓慢加热到85℃，历时2小时，并且在相同温度搅拌另外的12小时。将反应混合物冷却到室温并且倾倒入冰中，并且将该水溶液用二氯甲烷萃取。分离有机 相并且用水，2.0M Na2S2O3溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到淡黄色固体形式的3-碘-5-硝基苯甲酸111g，收率98％。MS(M+H)＝294。 
步骤2  4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸
在室温，向3-碘-5-硝基苯甲酸(15.48g，52.83mmol)和Pd(Ph3P)4(1.84g，1.69mmol)在300ml的甲苯和50ml的乙醇中的搅拌的溶液中加入对甲苯基硼酸(7.87g，58.11mmol)和Cs2CO3(18.89g，58.11mmol)在20ml水中的溶液。将反应物回流18小时然后冷却到室温。向该溶液中加入2N NaOH，并且将反应混合物搅拌30分钟。分离有机相，使用12N HCl将水相调节到pH＜4。将得到的固体沉淀物过滤并且用甲苯洗涤，得到13.2g的4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸，为淡黄色固体(97.2％)。MS(M+H)＝258。 
步骤3  4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
将EDCI(16.17g，84.38mmol)分份加入到0℃的4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(15.49g，60.27mmol)，HOBt(11.44g，84.38mmol)和2-氨基-1-甲氧基-1-丙烷(7ml，66.31mmol)在NMP(9.29ml，84.38mmol)，CH2Cl2(180ml)和DMF(20ml)中的搅拌着的溶液中。使混合物温热到室温并且在相同温度搅拌14小时。将反应混合物用2N HCl，2N NaOH，饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，为黄色油状物(16.5g，83.5％)。MS(M+H)＝329。 
步骤4  5-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
在室温向搅拌的4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(39mmol)在250ml甲醇中的溶液中一次性加入SnCl2(117mmol)。将反应混合物加热到回流3小时。在减压下除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释并且用饱和NaHCO3溶液处理。滤出固体，滤液用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到5-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，为黄色油状物(10.5g，90.3％)。MS(M+H)＝299。 
步骤5  5-碘-4’-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
将5-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺(5.3g，17.8mmol)，亚硝酸异戊酯(13.5ml，88.9mmol)和二碘甲烷(8ml，106.7mmol)的混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物加热到65℃并且保持8小时，LC/MS显示反应完全。将反应混合物冷却到室温，并且通过在室温将反应混合物加入到搅拌的哌啶-CH3CN溶液(V/V＝90ml/90ml)中，进行碘代苯与过量二碘甲烷的分离。跟着发生剧烈放热反应。通过在80℃旋转蒸发除去过量的挥发性试剂。残余物用乙酸乙酯稀释，用10％盐酸，水和盐水洗涤。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物用急骤柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝10∶1)纯化，得到5-碘-4’-甲基-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺，为黄色固体(5.2g，83.8％)。MS(M+H)＝410。 
类似地，在步骤3中使用合适的胺化合物，制备：5-碘-4’-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝444；5-碘-4’-甲基-联苯-3-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝396；5-碘-4’-甲基-联苯-3-甲酸(1-甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝465；5-碘-4’-甲基-联苯-3-甲酸[2-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-1-甲基-乙基]-酰胺，MS(M+H)＝513；和5-碘-4’-甲基-联苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺，MS(M+H)＝430。 
制备方法4  5-碘-4’-甲基-联苯-3-甲酸 
该制备方法中采用的合成程序略述于下面的方案E中。 
Figure BDA00001113942600431
方案E 
步骤1  4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯
在0℃向4′-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸(10.00g，0.039mol)在甲醇中的溶液中加入SOCl2(5.09g，0.043mol)。将反应混合物温热到室温然后加热到回流2小时。真空除去溶剂，得到4′-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯(9.72g，92％)，为淡黄色固体。MS(M+H)＝273。 
步骤2  5-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸甲酯
采用制备方法6步骤4的程序，使用SnCl2还原4’-甲基-5-硝基-联苯-3-甲酸甲酯，得到5-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，MS(M+H)＝242。 
步骤3  5-碘-4’-甲基-联苯-3-甲酸甲酯
采用制备方法5步骤5的程序，用二碘甲烷和硝酸异戊酯处理5-氨基-4’-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，得到5-碘-4’-甲基-联苯-3-甲酸，MS(M+H)＝353。 
类似地制备2’-氟-5-碘-4’-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，MS(M+H)＝371。 
制备方法5  3-碘-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯 
该制备方法中采用的合成程序略述于下面的方案F中。 
Figure BDA00001113942600441
方案F
步骤1  3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯
在0℃向3-碘-5-硝基苯甲酸(20.00g，0.068mol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入SOCl2(5.45mL，0.075mol)。将反应混合物温热到室温然后加热 到回流2小时。冷却反应物并且在真空中除去溶剂，得到3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯，为淡黄色固体(20.67g，99％)。MS(M+H)＝309。 
步骤2  3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯
将3-碘-5-硝基-苯甲酸甲酯(10g，0.0326mol)，双(频哪醇基(pinacolato))二硼(9.1g，0.0358mol)，KOAc(9.59g，0.098mol)和PdCl2(dppf)(798mg，0.98mmol)在DMSO(40ml)中的溶液在N2气氛下加热到80℃历时4小时。将混合物冷却到室温并用Et2O萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，并且将得到的粗制3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯不经纯化地用于下一步骤。 
步骤3  3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯
在N2气氛下向2-溴-5-甲基吡啶(1.24g，7mmol)，Pd(PPh3)4(226mg，0.2mmol)和K3PO4(2.76g，13mmol)在DME/H2O(5ml/1ml)中的溶液中加入3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(2.00g，6.5mmol)。将混合物在130℃进行微波辐照0.5小时。冷却反应混合物并且在减压下蒸发溶剂。残余物用急骤色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化，得到3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯，为白色固体(700mg，40％)。 
步骤4  3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯
在室温向3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-硝基-苯甲酸甲酯(4g，14.7mmol)在甲醇/乙酸乙酯中的溶液中加入SnCl2(11.15g，58.8mmol)。将反应混合物回流3小时然后冷却。在减压下除去溶剂，残余物溶解在H2O中并且通过加入Na2CO3碱化到pH＝9。用CH2Cl2萃取混合物，有机相用水，盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(3.2g，90％)，为白色固体。 
步骤5  3-碘-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯
采用制备方法4步骤3的程序，用二碘甲烷和硝酸异戊酯处理3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，得到3-碘-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝353。 
在步骤1中使用乙醇代替甲醇，类似地制备3-碘-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯，MS(M+H)＝368。 
制备方法6  3-溴-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯 
该制备方法中采用的合成程序略述于下面的方案G中。 
Figure BDA00001113942600461
方案G
步骤1  3-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯
将3-溴-5-碘-苯甲酸甲酯(14.16g，41.53mmol)，双(频哪醇基)-二硼烷(11.60g，45.7mmol)，PdCl2(dppf)2(1.02g，1.256mmol)和乙酸钾(12.22g，124.6mmol)加入到50mL的DMSO中，并且将反应混合物在80℃搅拌20小时，然后冷却到室温。将反应混合物用水稀释并且用二***萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到18.5g的3-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化。 
步骤2  3-溴-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯
将2-溴-5-甲基-吡啶(10.27g，59.68mmol)和四(三苯基膦)合钯(1.88g，1.65mmol)在300mL DME中的混合物在氮气下于60℃搅拌30分钟。向该混合物中加入3-溴-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(18.5g，54.25mmol)，接着加入在40mL水中的K3PO4 23.03g，108.5mmol)。将混合物回流8小时，然后冷却到室温并且在水和EtOAc之间分配。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过急骤色谱(5∶1EtOAc/己烷)纯化，得到8.5g的3-溴-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝306。 
类似地制备： 
3-溴-5-(2-氯-5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝341； 
3-溴-5-(2-氟-5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝325；和 
3-溴-5-(5-氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯，MS(M+H)＝327。 
制备方法77，9-二氢-嘌呤-8-酮 
该制备方法中采用的合成程序略述于下面的方案H中。 
方案H
将嘧啶-4，5-二胺(1.1g，10mmol)和1，1‘-羰基二咪唑1.78g，1.1mmol)加入到二 
Figure BDA00001113942600472
垸(15mL)中，并且将反应混合物在90℃搅拌48小时。冷却混合物，将沉淀物通过过滤回收，用冷二 烷冲洗，并且干燥，得到850mg(61％)的7，9-二氢-嘌呤-8-酮。 
实施例1  4′-甲基-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600474
唑-3-基)-联苯-3-甲酸-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺 
该制备方法中采用的合成程序略述于下面的方案I中。 
Figure BDA00001113942600475
方案I
步骤1  4′-甲基-5-(2-氧代-苯并 唑-3-基)-联苯-3-甲酸甲酯
将5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(200mg，0.57mmol)溶解在DMF(3mL)中并且加入2-苯并 
Figure BDA00001113942600481
唑啉酮(270mg，2.0mmol)，K3PO4(424mg，2.0mmol)，CuI(15mg)，和1，2-双(甲基氨基)环己烷(0.15mL)。反应混合物在110℃搅拌过夜，然后冷却到室温并且在水和乙酸乙酯之间分配。在减压下浓缩有机层并且通过制备型薄层色谱(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到4′-甲基-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600482
唑-3-基)-联苯-3-甲酸甲酯，其直接用于随后步骤中。 
步骤2  4′-甲基-5-(2-氧代-苯并
Figure BDA00001113942600483
唑-3-基)-联苯-3-甲酸
将来自步骤1的4′-甲基-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600484
唑-3-基)-联苯-3-甲酸甲酯溶解在DMF(6mL)中并且加入LiOH(500mg，过量)。反应混合物在120℃搅拌过夜，然后冷却到室温并且在二氯甲烷和饱和柠檬酸水溶液之间分配。在减压下浓缩有机层，得到粗制的4′-甲基-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600485
唑-3-基)-联苯-3-甲酸，其直接用于下一步骤中。 
步骤3  4′-甲基-5-(2-氧代-苯并
Figure BDA00001113942600486
唑-3-基)-联苯-3-甲酸-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺
将来自步骤2的4′-甲基-5-(2-氧代-苯并 唑-3-基)-联苯-3-甲酸与1-吡嗪-2-基-乙胺(0.2mL，过量)，HOAt(10mg，催化量)，NMM((0.5mL)和ECDI(200mg)一起加入到DMF(4mL)中，并且将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。在减压下浓缩有机层并且通过制备型薄层色谱(在二氯甲烷中的5％MeOH)纯化得到的残余物，得到58mg(36％总收率)的4′-甲基-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600488
唑-3-基)-联苯-3-甲酸-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝451。 
使用C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺代替1-吡嗪-2-基-乙胺，类似地制备4′-甲基-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA00001113942600489
唑-3-基)-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺，MS(M+H)＝451。 
使用3-碘-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯代替5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，类似地制备3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并 
Figure BDA000011139426004810
唑-3-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝452。 
通过上述程序制备的其他化合物显示在表1中。 
实施例2  4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-联苯-3-甲酸-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺 
该制备方法中采用的合成程序略述于下面的方案J中。 
Figure BDA00001113942600491
方案J
步骤1  5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸
将5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(280mg，0.8mmol)加入到甲醇(4mL)和2M NaOH水溶液(2mL)的混合物中。将混合物在室温搅拌48小时，然后通过加入1M HCl水溶液而中和。在减压下除去溶剂，并且将混合物与甲苯一起共蒸发两次，得到粗制的5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸，其直接用于下一步骤中。 
步骤2  5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺
将来自步骤1的5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸与1-吡嗪-2-基-乙胺(0.15mL，过量)，HOAr(10mg，催化量)，NMM(0.4mL)和EDCI(400mg)一起加入到DMF(6mL)中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在水和乙酸乙酯之间分配。在减压下浓缩有机层，并且通过制备型薄层色谱(在二氯甲烷中的5％MeOH)纯化得到的残余物，得到340mg(95％总收率)的5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺。 
步骤3  4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-联苯-3-甲酸-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺
将5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺(110mg，0.25mmol)溶解在甲苯(3mL)中并且加入1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(135mg，1.0mmol)，和CuI(15mg)，K3PO4(212mg，1.0mmol)和1，2-双(甲基氨基)环己烷(0.1mL)。将反应混合物在110℃搅拌过夜，然后冷却到室温并且在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层并在减压下浓缩，并且通过制备型薄层色谱(在二氯甲烷中的7％甲醇)纯化残余物，得到20mg(185总收率)的4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-联苯-3-甲酸((S)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺MS(M+H)＝450。 
使用7，9-二氢-嘌呤-8-酮代替1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，类似地制备4′-甲基-5-(8-氧代-7，8-二氢-嘌呤-9-基)-联苯-3-甲酸-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝452。 
使用3-碘-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯代替5-碘-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，类似地制备3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝451。 
实施例3  4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺 
该制备方法中采用的合成程序略述于下面的方案K中。 
Figure BDA00001113942600511
方案K
步骤1  5-[2-(2-溴-苯基)-乙酰基氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯
将5-氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯(241mg，1.0mmol)，吡啶(0.5mL)，DMAP(10mg)和2-溴苯基乙酰氯(253mg，1.1当量)的混合物在室温搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离有机层并在减压下浓缩，得到粗制的5-[2-(2-溴-苯基)-乙酰基氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，其直接用于下一步骤中。 
步骤2  4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸甲酯
将来自步骤1的5-[2-(2-溴-苯基)-乙酰基氨基]-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯溶解在甲苯(3mL)中并且加入CsCO3(325mg，1equive.)，Pd(OAc)2(15mg)和XANTPHOS(59mg)。将反应混合物在100℃搅拌过夜，然后冷却，并且在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层并在减压下浓缩，并且通过制 备型薄层色谱(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸甲酯，其直接用于下一步骤中。 
步骤3  4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸
将来自步骤2的粗制4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸甲酯置于甲醇(3mL)，水(1mL)和THF(1mL)的混合物中，并且加入2MNaOH水溶液(0.4mL)。将混合物搅拌2.5小时，然后通过加入1N HCl水溶液而中和。将混合物在减压下浓缩并且与甲苯共蒸发3次，得到粗制的4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸，其直接用于下-步骤中。 
步骤4  4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺
将来自步骤3的4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸与C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺(0.1mL)，HOAt(15mg，催化量)，NMM(0.4mL)和EDCI(200mg)-起加入到DMF(3mL)中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层并在减压下浓缩，并且通过制备型薄层色谱(在二氯甲烷中的7％MeOH)纯化得到的残余物，得到20mg(5％总收率)的4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺，MS(M+H)＝449。 
使用3-氨基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯代替5-氨基-4′-甲基-联苯-3-甲酸甲酯，类似地制备N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-苯甲酰胺，MS(M+H)＝450。 
使用1-吡嗪-2-基-乙胺代替C-(5-甲基-吡嗪-2-基)-甲胺，类似地制备4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺，MS(M+H)＝449。 
实施例4：剂型 
如下表中所示配制用于通过各种途径递送的药物制剂。如表中使用的“活性成分”或“活性化合物”是指式I化合物中的一种或多种。 
用于经口给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将成分混合并分配到胶囊中，每一胶囊含有约100mg；一个胶囊将接近总的每日剂量。 
用于经口给药的组合物
Figure BDA00001113942600531
使用溶剂例如甲醇将成分合并并且造粒。然后将制剂干燥并且通过适当的制片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。 
用于经口给药的组合物
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  羟苯甲酸甲酯   0.15g
  羟苯甲酸丙酯   0.05g
  粒状糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  增香剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
[0423] 
  蒸馏水   适量至100ml
将成分混合以形成用于经口给药的混悬剂。 
肠胃外剂型
  成分   ％重量/重量
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量以使得等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解到注射用水的一部分中。然后在搅拌的情况下加入足够量的氯化钠以使得溶液等渗。将溶液用注射用水的剩余部分补足重量，通过0.2微米膜过滤器过滤并且在无菌条件下包装。 
栓剂剂型
  成分   ％重量/重量
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将成分在蒸汽浴上一起熔融并且混合，并且倾倒到模具中，所述模具容纳2.5g的总重量。 
局部剂型
  成分  克
  活性化合物  0.2-2
  Span 60  2
  Tween 60  2
  矿物油  5
  矿脂  10
  羟苯甲酸甲酯  0.15
  羟苯甲酸丙酯  0.05
  BHA(丁基化羟基茴香醚)  0.01
[0433] 
  水  适量100
将除水以外的所有成分合并，并且在搅拌的情况下加热到约60℃。然后在剧烈搅拌的情况下，在约60℃加入足够量的水以将成分乳化，然后加入水适量约100g。 
鼻喷剂剂型
制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性混悬剂作为鼻喷剂制剂。此制剂任选含有非活性成分如微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，右旋糖等。可以加入盐酸调节pH。鼻喷剂制剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，所述鼻喷雾计量泵每次致动典型递送约50-100微升的制剂。典型的剂量方案为每4-12小时2-4次喷雾。 
实施例5：P2X3/P2X2/3FLIPR(荧光成像板读取器(Fluorometric Imaging Plate Reader))试验 
将CHO-K1细胞用克隆的大鼠P2X3或人P2X2/3受体亚单位转染，并且在烧瓶中传代。在FLIPR实验之前18-24小时，将细胞从其烧瓶中释放，离心，并且以2.5×105细胞/ml再悬浮于营养培养基中。将细胞以50,000细胞/孔的密度等分到黑壁(black-walled)96-孔板中，并且在5％CO2中在37℃温育过夜。在实验当天，将细胞在FLIPR缓冲液(无钙和镁的Hank’s平衡盐溶液，10mM HEPES，2mM CaCl2，2.5mM羧苯磺胺；FB)中洗涤。每一个孔接收100μl FB和100μl荧光染料Fluo-3AM[2μM最终浓度]。在于37℃的1小时染料负载温育以后，将细胞用FB洗涤4次，并且在每一个孔中留下最终75μl/孔的FB。 
将测试化合物(以10mM溶解在DMSO中，并且顺次地用FB稀释)或赋形剂加入到每一个孔(25μl的4X溶液)中，并且使其在室温平衡20分钟。然后将板放入FLIPR中，并且在加入100μl/孔的激动剂或赋形剂之前，历时10秒得到基线荧光测量结果(在488nm激发并且在510-570nm发射)。激动剂是产生1μM(P2X3)或5μM(P2X2/3)的最终浓度的α，β-meATP的2X溶液。在加入激动剂以后，以1秒的间隔测量荧光另外2分钟。对FLIPR 测试板的每一个孔最终加入离子霉素(5μM，最终浓度)以建立细胞生存力以及染料结合的胞质钙的最大荧光。测量响应于α，β-meATP加入的峰值荧光(在不存在和存在测试化合物的情况下)，并且使用非线性回归产生抑制曲线。将PPADS，一种标准P2X拮抗物，用作阳性对照。 
使用以上程序，本发明的化合物对P2X3受体和P2X2/3受体表现出的活性如在表1中所示。 
实施例6：对于哮喘和肺功能的体内试验 
通过标准免疫方案将BALb/cJ小鼠免疫化。简要地，在第0天和第14天用在明矾中的卵清蛋白(OVA；10μg)将小鼠(N＝8只/组)腹膜内免疫化。然后在第21和22天用气溶胶化的OVA(5％)刺激小鼠。动物全部在第20天开始接收赋形剂(经口)或本发明化合物(100mg/kg，经口)。 
在第23天使用Buxco***评价肺功能，以测量响应于气溶胶乙酰甲基胆碱刺激的PenH。然后在研究的最后将小鼠安乐死并且收集血浆样品。 
实施例7：体积诱导的膀胱收缩试验 
将雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)用尿烷(1.5g/kg，sc)麻醉。将动物气管切开，并且将颈动脉和股静脉插管以分别用于血压测量和药物递送。进行剖腹术，并且将输尿管结扎并且接近结扎部横切。将外尿道用丝缝线结扎，并且经由圆顶(dome)将膀胱插管用于盐水输注和膀胱压力测量。 
在15-30分钟的稳定期以后，以100μl/min对膀胱输注室温盐水，直至观察到连续的体积诱导的膀胱收缩(VIBC)为止。然后将输注速率降低到3-5μl/min历时30分钟，之后将膀胱排空并且允许休息30分钟。如所指示地进行所有随后的输注，不同之处在于将较慢输注速率维持仅15分钟而非30分钟。重复膀胱填充和排空循环，直至阈体积(threshold volume)(TV；触发第一排尿膀胱收缩所需的体积)对于两个连续基线而言变化小于10％并且收缩频率对于在较慢输注速率之后的10分钟时期而言在2次收缩之内。一旦建立可重现的TV和VIBC，就将膀胱排空并且在开始下一次预定输注之前3分钟对动物按剂量施用药物或赋形剂(0.5ml/kg， i.v.)。 
实施例8：***疼痛试验 
将雄性Sprague Dawley大鼠(180-220g)放置在单独的有机玻璃(Plexiglas)圆筒中，并且使其适应测试环境30分钟。以5ml/kg将赋形剂，药物或阳性对照(***2mg/kg)皮下给药。在按剂量施用15分钟以后，使用26-号针将***(5％，在50μl中)注射到右后爪的趾面中。立即将大鼠放回到观察室中。围绕所述室放置的镜子允许不受妨碍地观察注射***的爪。由使用自动化行为计时器的不知情观察者记录每一只动物的伤害防御(nociphensive)行为的持续时间。以5分钟为间隔(bin)分别记录后爪舔舐和摇动/举起，总计60分钟。从时间0至5分钟以秒计的花费在舔舐或摇动上的时间总和被认为是早期阶段，而后来的阶段被认为是从15至40分钟花费在舔舐或摇动上的秒数的总和。收集血浆样品。 
实施例9：结肠疼痛试验 
在动物护理机构中，在每个笼子中收容1-2只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425g；Harlan，Indianapolis，IN)。用腹膜内给药的戊巴比妥钠(45mg/kg)将大鼠深度麻醉。将电极放置并稳固在外部斜肌肉***中以进行肌电图(EMG)记录。将电极引线(electrode lead)皮下隧通并且在颈的项处外置，以用于将来使用。在外科手术以后，将大鼠分别收容并且允许在测试之前复原4-5天。 
通过在挠性管周围系住的7-8em长的挠性胶乳气球的压力控制膨胀，将下行结肠和直肠扩张。将气球润滑，经由******到结肠中，并且通过将气球导管捆到尾的基部而锚固。通过对常压空气储器开启螺线管闸(solenoid gate)而实现结肠直肠膨胀(CRD)。结肠内压力由压力控制装置控制并连续监测。将响应量化为内脏运动响应(VMR)，腹部和后肢肌肉***收缩。将由外部斜肌肉***的收缩产生的EMG活性使用Spike2软件(Cambridge Electronic Design)量化。每一次膨胀试验持续60秒，并且对于在膨胀前20秒(基线)，在20秒膨胀过程中以及在膨胀以后20秒量化EMG活性。将高于基线的在膨胀期间记录计数的总数量的增加定义为响应。在 任何治疗之前的有意识的未服镇定剂的大鼠中得到对于CRD(10，20，40和80mmHg，20秒，4分钟间隔)的稳定基线响应。 
评价化合物对最初在急性内脏伤害感受模型和结肠超敏感性模型中的结肠膨胀的响应的影响，所述结肠超敏感性模型由用***到约6cm的深度的管饲针灌输到结肠中的酵母聚糖(1mL，25mg/mL)的结肠内处理产生。实验组各自由8只大鼠构成。 
急性内脏伤害感受：为了测试药物对急性内脏伤害感受的效果，在基线响应建立以后给药3个剂量的药物，赋形剂或阳性参照(***，2.5mg/kg)中的一个；在随后的60-90分钟内跟踪对于膨胀的响应。 
内脏超敏感性：为了测试在用酵母聚糖结肠内处理以后药物或赋形剂的效果，在建立基线响应以后进行结肠内处理。在4小时时的药物测试之前，评估对膨胀的响应以建立超敏感性的存在。在酵母聚糖处理的大鼠中，在酵母聚糖处理以后4小时进行3个剂量的药物，赋形剂或阳性参照(***，2.5mg/kg)中的一个的给药，并且在随后的60-90分钟内跟踪对于膨胀的响应。 
实施例10：患有坐骨神经慢性收缩损伤的大鼠中的冷异常性疼痛
本发明化合物对冷异常性疼痛的效果使用大鼠中神经性疼痛的慢性收缩损伤(CCI)模型确定，其中在具有金属板底面和深度为1.5-2.0cm的水的冷水浴中，在3-4℃的温度测量冷异常性疼痛(Gogas，K.R.等，痛觉缺失(Analgesia)，1997，3，1-8)。 
具体地，将CCI大鼠麻醉；定位坐骨神经的三叉部(trifurcation)并且在接近所述三叉部的坐骨神经周围圆周地放置4根结扎线(4-0，或5-0加铬肠线)。然后允许大鼠从外科手术恢复。在外科手术4-7天以后，通过下列方法对大鼠进行冷诱导的异常性疼痛的初始评估：将动物单个放置在冷水浴中，并且记录在1分钟时期内受伤的爪抬起的总次数：受伤的爪被抬出水外。没有记录与运动或身体再定位相关的爪抬起。在外科手术之后4-7天表现出每分钟5次以上抬起的大鼠被认为显示出冷异常性疼痛并且被用于随后的研究中。在急性研究中，在测试前30分钟，将赋形剂，参比化合物或本发明的化合物皮下给药(s.c)。在下列方案的最后口服剂量以后的 14，20或38h，确定本发明化合物的重复给药对冷异常性疼痛的效果：以～12h间隔(BID)将赋形剂，参比或本发明化合物经口(p.o.)给药，历时7天。 
实施例11：C3H/HeJ小鼠中的癌骨痛(Cancer Bone Pain) 
在将2472肉瘤细胞髓内注射到C3H/HeJ小鼠的远端股骨以后，在第7天和第18天之间确定本发明化合物对骨痛的效果。 
具体地，根据ATCC推荐生长并保持NCTC 2472肿瘤细胞(American Type Culture Collection，ATCC)，所述肿瘤细胞之前显示在髓内注射以后在骨中形成溶解损害。将约105个细胞直接注射到麻醉的C3H/HeJ小鼠中的远端股骨的髓腔中。在约第7天开始，对小鼠评估自发防伤害行为(畏缩&警觉)，触诊引起的防伤害行为(畏缩&警觉)，强迫性走动(ambultory)警觉和肢使用(limb use)。本发明化合物的效果在第7天-第15天的单次急性(s.c)给药以后确定。另外，在第7，9，11，13和15天的第一剂量的1小时内确定从第7天至第15天的本发明化合物的重复(BID)给药的效果。 
尽管参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种变化并且可以进行等价物取代。另外，可以进行许多更改以使得具体的情形，材料，物质组成，方法，工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有的这种更改都意欲在后附的权利要求的范围之内。 

Claims (22)

1.式I化合物：
Figure FDA0000111394250000011
或其药用盐，
其中：
R1是：C1-6烷基；或卤代基；
R2是：C3-6环烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；或杂芳基-C1-6烷基；
R3是：氢；卤代基；C1-6烷基；或C1-6烷氧基-羰基；
R4是：氢；卤代基；C1-6烷基；
或者R3和R4与它们连接的原子一起可以形成稠合的6元芳环，所述6元芳环任选包含一个或两个氮；
或者R3和R4与它们连接的原子一起可以形成C3-6环烷基；
R5，R6和R7各自独立地是氟或氢；
X是：-N-；或-CRa-，其中Ra是C1-6烷基，氢或卤代基；并且
Y是：-O-；-CHRb-；或-NRc-；其中Rb和Rc各自独立地是氢或C1-6烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中R5，R6和R7是氢。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是甲基。
4.权利要求2所述的化合物，其中R2是：环丙基；2-甲氧基-1-甲基-乙基；2-羟基-1-甲基-乙基；5-甲基吡嗪-2-基-甲基；1-吡嗪-2-基-乙基；嘧啶-5-基-甲基；6-甲基-哒嗪-3-基-甲基；哒嗪-3-基-甲基；5-甲基-嘧啶-基-甲基；或2-甲基-嘧啶-5-基-甲基。
5.权利要求2所述的化合物，其中R3是C1-6烷基。
6.权利要求2所述的化合物，其中R4是氢。
7.权利要求2所述的化合物，其中R3和R4与它们连接的原子一起形成稠合的苯环。
8.权利要求2所述的化合物，其中X是-N-。
9.权利要求2所述的化合物，其中X是-CRa-。
10.权利要求9所述的化合物，其中Ra是氢或卤代基。
11.权利要求2所述的化合物，其中Y是-O-。
12.权利要求2所述的化合物，其中Y是-CHRb-。
13.权利要求2所述的化合物，其中Y是-NRc-。
14.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是式III的化合物：
Figure FDA0000111394250000021
其中：
n为0至2；
Y是：-O-；-CH2-或-NH-；
R8是：C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺酰基；卤代-C1-6烷基；或卤代基；
并且X，R1和R2如权利要求7中所述。
15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其选自：
N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并
Figure FDA0000111394250000022
唑-3-基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并
Figure FDA0000111394250000023
唑-3-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并
Figure FDA0000111394250000024
唑-3-基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-((R)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000031
唑烷-3-基)-N-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-环丙基-3-((R)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000032
唑烷-3-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-((R)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000033
唑烷-3-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
3-((R)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000034
唑烷-3-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-((R)-4-异丙基-2-氧代-唑烷-3-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并
Figure FDA0000111394250000036
唑-3-基)-N-嘧啶-5-基甲基-苯甲酰胺；
N-(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并
Figure FDA0000111394250000037
唑-3-基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(2-氧代-苯并
Figure FDA0000111394250000038
唑-3-基)-N-哒嗪-3-基甲基-苯甲酰胺；
3-((R)-4-甲基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000039
唑烷-3-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-((R)-4-甲基-2-氧代-
Figure FDA00001113942500000310
唑烷-3-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
3-(4-乙基-2-氧代-唑烷-3-基)-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
3-(4-乙基-2-氧代-
Figure FDA00001113942500000312
唑烷-3-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-(4-乙基-2-氧代-唑烷-3-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
3-(4，4-二甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-(4，4-二甲基-2-氧代-唑烷-3-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-((R)-2-氧代-4-丙基-唑烷-3-基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-((R)-2-氧代-4-丙基-
Figure FDA0000111394250000045
唑烷-3-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-((R)-2-氧代-4-丙基-
Figure FDA0000111394250000046
唑烷-3-基)-苯甲酰胺；
3-(4，4-二甲基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000047
唑烷-3-基)-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-3-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
3-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；
3-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(5-氧代-6-氧杂-4-氮杂-螺[2.4]庚-4-基)-苯甲酰胺；
N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(8-氧代-7，8-二氢-嘌呤-9-基)-苯甲酰胺；
3-(4，4-二甲基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000048
唑烷-3-基)-N-(6-甲基-哒嗪-3-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(5-甲基-嘧啶-2-基甲基)-5-(2-氧代-苯并
Figure FDA0000111394250000049
唑-3-基)-苯甲酰胺；
3-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(2-甲基-嘧啶-5-基甲基)-5-(2-氧代-苯并
Figure FDA00001113942500000410
唑-3-基)-苯甲酰胺；
4′-甲基-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
4′-甲基-5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
4′-甲基-5-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
(S)-1-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4′-甲基-联苯-3-基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸甲酯；
5-((R)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000051
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-((R)-4-异丙基-2-氧代-唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
5-((R)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000053
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
5-((R)-4-异丙基-2-氧代-唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺；
5-((S)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000055
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺；
5-((S)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000056
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
5-((S)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000057
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
5-((S)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000058
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
2′-氟-5-((R)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA0000111394250000059
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2′-氟-5-((R)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA00001113942500000510
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
2′-氟-5-((R)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA00001113942500000511
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
2′-氟-5-((R)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA00001113942500000512
唑烷-3-基)-4′-甲基-联苯-3-甲酸环丙基酰胺；
4′-甲基-5-(2-氧代-苯并
Figure FDA00001113942500000513
唑-3-基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；
4′-甲基-5-(2-氧代-苯并
Figure FDA00001113942500000514
唑-3-基)-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4′-甲基-5-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-联苯-3-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；
4′-甲基-5-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-联苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；和
4′-甲基-5-(8-氧代-7，8-二氢-嘌呤-9-基)-联苯-3-甲酸((S)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；以及它们的药用盐。
16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
17.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其用于治疗尿道疾病，所述尿道疾病选自膀胱容量减小，频尿，紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性***肥大，***炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，骨盆疼痛综合征，***痛，膀胱炎或特发性膀胱超敏感性；或用于治疗疼痛病症，所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛。
18.一种药物组合物，其包含：(a)药用载体；和(b)权利要求1至15中任一项的化合物。
19.一种方法，所述方法用于治疗尿道疾病，所述尿道疾病选自膀胱容量减小，频尿，紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性***肥大，***炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，骨盆疼痛综合征，***痛，膀胱炎或特发性膀胱超敏感性；或用于治疗疼痛病症，所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的权利要求1至15中任一项的化合物。
20.根据权利要求1至15中任一项的化合物用于治疗尿道疾病或用于治疗疼痛病症的用途，所述尿道疾病选自膀胱容量减小，频尿，紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性***肥大，***炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，骨盆疼痛综合征，***痛，膀胱炎或特发性膀胱超敏感性；所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛。
21.根据权利要求1至15中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗尿道疾病，所述尿道疾病选自膀胱容量减小，频尿，紧迫性尿失禁，应力性尿失禁，膀胱过度反应性，良性***肥大，***炎，逼尿肌反射亢进，尿频，夜尿症，尿急，膀胱活动过度，骨盆超敏感性，尿道炎，骨盆疼痛综合征，***痛，膀胱炎或特发性膀胱超敏感性；或用于治疗疼痛病症，所述疼痛病症选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤，或与肠易激综合征有关的疼痛。
22.如上所述的本发明。
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