CN102432986B - 生物降解性粒子 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种生物降解性粒子，所述生物降解性粒子能够不发生粒子间凝集或固结地成型，能够在主要用于医药医疗用途的导管或针、注射器等器具具有的内径小于该粒子尺寸的微小口径的管内、或血管内不引起凝集堵塞地被运送·注入，经过特定期间后，材料顺利降解，降解成分最终能够被吸收，或能够被排出体外。作为解决方法，提供一种生物降解性粒子，其特征在于，饱和含水状态下的粒子的压缩弹性模量为10MPa以下。

Description

生物降解性粒子
本申请是申请日为2006年10月26日、申请号为200680037430.4、发明名称为“生物降解性粒子及其制造方法”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种生物降解性球状粒子，所述粒子通过主要用作医药医疗用器具的导管、针、注射器等具有的、小于粒子尺寸的微小口径的管进行运送。
背景技术
在医学领域，逐渐开始重视治疗的安全性、不对患者造成负担的低侵袭治疗的观点。设计·合成更安全的材料的技术、以及体内给药的技术随之发展起来。其中之一是通过小口径管进行治疗或给药的技术。由于管的口径小，所以不必切开患者的身体，将管***体内引起的痛感也骤减。使用导管进行的治疗是其显著的例子。另一个是关于不残留在体内的生物降解性·体内吸收性材料的技术。由聚乳酸或聚乙醇酸、聚己内酯等构成的缝合线或整形外科材料也已经被应用到临床，最近，还大量报告了应用上述原材料的再生医疗的研究成果。已知在体内被降解·吸收的聚合物粒子主要用作药物的载体(参见专利文献1、2)。
另外，在肝脏等脏器手术进行切开之前，将栓塞材料注入血管内，可以确实且迅速地止血，将出血降至最低限度。作为使用该栓塞材料的技术、疗法，除了用于防止出血的用途外，已知用于对无法切除的肿瘤通过止血来阻断营养的动脉栓塞术的用途、以及组合给予抗癌剂和血管栓塞材料将肿瘤内的抗癌剂浓度维持在较高水平的化学栓塞疗法。另一方面，随着导管及其操作手法的发展，能够将适当的载体微粒或栓塞材料选择性地准确运送到局部部位。
作为血管栓塞材料，目前使用明胶海绵、聚乙烯醇、降解性淀粉粒子(DSM)、碘化罂粟籽油、交联胶原纤维、乙基纤维素微胶囊、氰基丙烯酸酯、不锈钢线圈等。其中，由聚合物粒子构成的栓塞材料可以以分散于造影剂等中的状态，经由配置在生物体内的微导管，通过微型注射器等朝向患部进行注入而导入体内。上述聚合物粒子的栓塞材料可以到达位于深部的患部形成栓塞。
但是，由聚合物粒子构成的载体微粒或栓塞材料存在下述问题。
(1)形状为无定形、粒度分布广，所以有时在目标部位未发挥其功能。
(2)在导管、针或注射器等医药医疗用器具的管内有时凝集(aggregation)或高粘度化而发生堵塞。特别是通过比导管的内径小的粒子时经常发生堵塞。
(3)由于在到达患部的中途的正常血管内发生凝集或高粘度化，所以有时无法使其到达目标部位。
(4)作为栓塞材料使用时，由于材质硬、不符合血管的断面形状，所以有时即使能够使血流量降低，也无法完全栓塞。
(5)而且，作为生物体内降解性材料，接触血液的部位和没有接触血液的部位等有时因所处环境的微小差异导致降解速度存在较大差别。
(6)由于粒径并不适当，所以有时无法留置在目标部位。
(7)特别是小于导管内径的粒子，通过导管后，并未恢复本来的形状、就被直接以破碎的状态向患部运送，所以有时在远离目标部位的位置形成栓塞。
作为现有技术，公开了由作为生物降解性聚合物的聚乳酸(以下称为PLA)或聚(乳酸/乙醇酸)共聚物(以下称为PLGA)构成的粒子(参见非专利文献1)、含有特定药物的生物降解性材料(参见专利文献3)，但是，上述物质因基材聚合物的疏水性高，存在上述(2)～(5)的问题。
另一方面，公开了在基材聚合物中混合药物使其缓慢释放的技术在制药·兽医药用途中的应用，所述基材聚合物由作为由聚乙二醇(以下称为PEG)、和PLA或PLGA构成的嵌段共聚物的PLA-PEG、PLA-PEG-PLA、PLGA-PEG-PLGA等结构构成(参见专利文献4)。但是，上述技术难以调整基材聚合物的柔软性和成型所需的强度，存在上述(1)～(5)中的任一问题。
另外，公开了由水不溶性PEG类共聚物构成的血管栓塞材料(专利文献5)。但是，上述材料也难以调整基材聚合物的柔软性和成型所需的强度，存在上述(1)～(5)及(7)中的任一问题。
作为改善将上述生物降解性粒子通过从导管注入进行运送时在导管内发生堵塞的技术，公开了膜的拉伸弹性模量为1500MPa以下、由聚乙二醇类共聚物等水不溶性聚合物构成的粒子(专利文献6)。但是，上述公开的技术如该文献的实施例所示，只是改善粒子尺寸小于导管内径的粒子的导管通过性的技术，并不是用于改善直径大于导管内径的粒子的通过性的发明，所以并未给出防止直径大于导管内径的粒子造成的导管内堵塞所需的共聚物的分子量范围或组成等。
进而，专利文献5、6完全没有提到涉及通过导管后的复原性的(7)的问题，也没有给出复原所需的共聚物的分子量范围或组成等。
专利文献1：专利第3242118号公报
专利文献2：专利第3428972号公报
专利文献3：特开平5-969号公报
专利文献4：特公平5-17245号公报
专利文献5：特开2004-167229号公报
专利文献6：特开2004-313759号公报
非专利文献1：Bastian·P(Bastian P)，Bartkowski·R(BartkowskiR)等著，《Chemo-embolization·of·experimental·liver·metastases(Chemo-embolization of experimental liver metastases.)》，European·Journal·of·Pharmaceutics·and·Biopharmaceutics(EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics)，1998年，第43卷，p243-254.
发明内容
本发明的目的在于提供一种生物降解性的球状粒子，所述粒子在主要用于医药医疗用途的导管或针、注射器等器具具有的、内径小于所述粒子尺寸的微小口径的管内、或血管内不发生凝集堵塞，并且通过管内后能够恢复本来的形状，经过特定期间后，材料顺利降解，降解成分最终能够被吸收或排出到体外。
1.一种生物降解性粒子，其特征在于，饱和含水状态下的粒子的压缩弹性模量为10MPa以下。
2.一种生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子具有基材，所述基材含有水溶性聚合物和生物降解性聚合物，所述水溶性聚合物相对于所述生物降解性聚合物的含量比率为0.60～0.70。
3.如上述2所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子在37℃的磷酸缓冲生理盐水中具有降解性。
4.如上述2或3所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子的平均粒径为100μm以上，并且在饱和含水状态下通过口径为其粒径的60％以上、85％以下的导管后的粒径大于所述导管的口径。
5.如上述2～4中的任一项所述的生物降解性粒子，其特征在于，饱和含水状态下的粒子的压缩弹性模量为10MPa以下。
6.如上述1～5中的任一项所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述水溶性聚合物是聚亚烷基二醇或其衍生物。
7.如上述6所述的生物降解性粒子，其特征在于，该聚亚烷基二醇的重均分子量为200以上、40,000以下。
8.一种生物降解性粒子，是粒径为5μm以上的粒子，其特征在于，所述粒子被聚亚烷基二醇或其衍生物被覆。
9.如上述1～7所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述粒子被聚亚烷基二醇或其衍生物被覆。
10.如上述8或9所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述聚亚烷基二醇的重均分子量为1,000以上、40,000以下。
11.如上述6～10中的任一项所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述聚亚烷基二醇是聚乙二醇。
12.如上述1～11中的任一项所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述粒子的粒径为5～2000μm。
13.如上述1～12中的任一项所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述粒子的粒度分布在平均粒径的±60％以内。
14.如上述12或13所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述粒子为球状。
15.如上述2～14中的任一项所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性聚合物含有α-羟基酸单元。
16.如上述2～15所述的生物降解性粒子，其特征在于，由所述水溶性聚合物和所述生物降解性聚合物构成的水不溶性共聚物的重均分子量为1,000～100,000。
17.如上述1～16中的任一项所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子被用于医药医疗用途。
18.如上述1～16所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子被用作体内留置器具。
19.如上述18所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子被用于栓塞治疗。
20.一种生物降解性粒子的制造方法，其特征在于，掺合饱和含水状态下具有1MPa以上且不足50MPa的膜的拉伸弹性模量的水不溶性聚合物A、和饱和含水状态下具有50MPa以上的膜的拉伸弹性模量的水不溶性聚合物B，得到粒子。
21.如上述20所述的生物降解性粒子的制造方法，其特征在于，所述水不溶性聚合物B的掺合比例为20重量％以上。
22.一种生物降解性粒子的制造方法，是由水溶性聚合物和生物降解性聚合物得到的生物降解性粒子的制造方法，其特征在于，掺合水溶性聚合物的重量比率为50％以上的水不溶性聚合物C、和水溶性聚合物的重量比率不足50％的水不溶性聚合物D，得到粒子。
23.如上述22所述的生物降解性粒子的制造方法，其特征在于，所述水不溶性聚合物D的掺合比例在20重量％以上。
24.如上述20～23中的任一项所述的生物降解性粒子的制造方法，其特征在于，所述水不溶性聚合物是水溶性聚合物和生物降解性聚合物化学键合形成的共聚物。
25.如上述1或19中的任一项所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子是采用上述20～24中的任一项所述的生物降解性粒子的制造方法制造的。
如以下说明所述，根据本发明能够提供一种粒子，所述粒子在主要用于医药医疗用途的导管、针、注射器等器具具有的、内径小于所述粒子尺寸的管内、或血管内不引起凝集堵塞，并且通过管内后能够恢复本来的形状，而且不论留置部位或留置环境如何，经过特定期间后，均在生物体内顺利降解，降解成分最终能够被吸收或排出到体外。
具体实施方式
本发明中的生物降解性粒子是指在以水解为代表的化学降解、或者细胞或微生物产生的酶的作用下降解的粒子。主要优选被水解的粒子。对所使用的生物降解性粒子的原料没有特别限定，可以为天然聚合物、人工合成的聚合物中的任一种，有聚酯、聚醚、聚酸酐、多肽、聚(α-氰基丙烯酸酯)、聚丙烯酰胺、聚(原酸酯)、聚磷腈、聚氨基酸、生物降解性聚氨酯、聚碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、核酸、多糖类等，作为具体的代表例，可以举出明胶、甲壳质、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、***树胶、藻酸、淀粉、聚乳酸(以下称为PLA)、聚乙醇酸(以下称为PGA)、聚乳酸乙醇酸共聚物(以下称为PLGA)、羟基末端聚(ε-己内酯)-聚醚、聚己内酯、正丁基氰基丙烯酸及由上述聚合物构成的共聚物等。
作为本发明的生物降解性粒子的第一方案，优选具有能够容易地通过口径小于所述粒子尺寸的微小口径的管内的弹性、并且能够在导管内、血管内等保持必要的强度的材料，因此饱和含水状态下的压缩弹性模量可以为10MPa以下，优选为0.5MPa以上、10MPa以下，更优选为5MPa以下，进一步优选为3MPa以下。此处所说的饱和含水状态是指浸渍在常温纯水中的材料的含水率达到稳定的状态。需要说明的是，此处，含水率稳定是指某种材料即使经过数小时其重量变化仍在3％以内。饱和含水状态下的压缩弹性模量超过10MPa的材料较硬，不适合用作以具有内径小于生物降解性粒子的粒径的管的微导管等进行给予加以使用的材料。
弹性特性例如可以如下所述地进行评价。
[测定条件]
压缩试验机：MCT-W500；(株)岛津制作所制(或者也可以使用相同条件下能够得到相同结果的装置。)
试验室温度：25℃
试验室湿度：50％
上部加压压头：平面型φ500μm
负荷速度：4.462mN/sec
对于采用上述方法得到的应力-应变曲线，可以由下式求出压缩弹性模量。
压缩弹性模量(单位：MPa)＝(δ2-δ1)/(ε2-ε1)
此处，应变ε1＝0.0005、应变ε2＝0.0025。δ1、δ2是由应力-应变曲线唯一地确定的对应于ε1、ε2的压缩应力。
本发明中，为了表现出能够容易地通过微小口径的管内的柔软的弹性，优选掺合拉伸弹性模量不同的至少2种水不溶性聚合物。具体而言，优选构成粒子的水不溶性聚合物具有成膜能力，形成该水不溶性聚合物的一种聚合物(聚合物A)在饱和含水状态下的膜的拉伸弹性模量为1MPa以上、不足50MPa，另一种聚合物(聚合物B)为50MPa以上、400MPa以下。而且，为了确保必要的强度，聚合物B的比例最优选为20重量％以上。通过上述掺合制造的粒子具有的弹性模量并非控制单一聚合物的组成能得到的弹性模量。
本发明中的膜的拉伸弹性模量是膜的拉伸特性之一，本发明所谓在饱和含水状态下的膜的拉伸特性是指将由具有成膜能力的水不溶性聚合物得到的膜于常温浸渍在纯水中至含水率达到稳定后，进行测定得到的弹性模量、伸度等特性值。需要说明的是，此处含水率稳定是指某种材料即使经过数小时其重量变化仍在3％以内。
膜的拉伸特性例如可以如下所述地进行评价，也可以采用能够得到与其同等结果的评价方法。需要说明的是，作为成膜方法，有浇铸法、棒涂法等，本发明中的拉伸弹性模量是对采用浇铸法形成的膜进行测定而得到的。
[测定条件]
拉伸试验机：RTM-100型；(株)Orientec制(或者也可以使用相同条件下能够得到相同结果的装置。)
试验室温度：25℃
试验室湿度：50％
试验片形状：长方形(80mm×7.5mm)
试验片厚度：30μm±10μm
卡盘间距离：20mm
试验速度：10mm/分钟
需要说明的是，本发明的生物降解性粒子中，除了上述拉伸弹性模量不同的至少2种聚合物之外，也可以加入下述其他成分，即油性造影剂、药效成分等。
对本发明的生物降解性粒子的形状没有特别的限定，特别是考虑以人体为对象的医药医疗用途时，优选在37℃下保持粒子形状，更优选球状粒子。此处所说的球状粒子是指从任意一个方向将粒子作为圆进行观察时，圆内径的最大垂直长度相对于最大长度的比率为0.5以上1.0以下，优选0.8以上1.0以下范围内的粒子，不仅包括圆球形状，也包括橄榄球型的椭圆体、扁球体等形状。另外，本发明的粒子在37℃下为液态、凝胶状等不保持粒子形状时，由于强度低，所以可能无法留置在目标部位。另一方面，只要是保持球状形状的粒子，就可以更有效地留置在体内并发挥目标功能。
本发明的生物降解性粒子优选在37℃的磷酸缓冲生理盐水中具有降解性的粒子，因为具有上述特性，所以可以用于医药医疗用途，特别是留置到体内的栓塞材料用途。
本发明中，在37℃的磷酸缓冲生理盐水中具有降解性是指在37℃的磷酸缓冲生理盐水中浸渍一定期间后的粒子的干燥重量、或构成粒子的聚合物的重均分子量降低至浸渍前的80％以下。对浸渍的时间没有特别限定，也可以经过长时间后发生降解。
另外，作为本发明的生物降解性粒子的第二方案涉及的特性，优选平均粒径为100μm以上，并且处于饱和含水状态时，无阻力地通过口径小于上述粒子尺寸的微小口径的管内后也保持上述优选的球状形状(球形)、即“圆内径的最大垂直长度相对于最大长度的比率在0.8以上、1.0以下的范围内的形状”。特别优选通过口径大小为粒径的60％以上、85％以下的微小口径的管内后也保持球形。通过上述微小口径的管内时，生物降解性粒子在被压缩的方向上发生其粒径的15％以上、40％以下的变形。因此，本发明的生物降解性粒子具有受到压缩负荷而发生上述变形时，只需解除负荷即可恢复球形的特性，优选恢复为原来的形状。特别是用于栓塞材料用途时，因为导管比栓塞的血管细，所以粒子必须具有刚通过导管就能够栓塞血管的形状。因此，对于饱和含水状态下的生物降解性粒子，优选在使上述生物降解性粒子通过口径为其粒径的60％以上、85％以下的导管内时，无需施加任何外部操作，通过后的上述生物降解性粒子的粒径就自然达到导管口径以上。
另外，此处所说的饱和含水状态是指浸渍在常温纯水中的材料即使经过数小时其含水率的重量变化也在3％以内的状态。
即，例如用于血管栓塞用途时，使用微导管等给予血管内，在因血液中的水分而达到饱和含水状态的状态下无法保持球形的粒子由于特定方向的粒径变小，因此极有可能在远离目标部位的位置栓塞，并不理想。
本发明的生物降解性粒子的第二方案的构成为具有基材的生物降解性粒子，上述基材含有水溶性聚合物和生物降解性聚合物，水溶性聚合物相对于该生物降解性聚合物的含有比率为0.60～0.70。水溶性聚合物相对于该生物降解性聚合物的含有比率小于0.60时，特别是成型为粒子时柔软性不足，直径大于导管内径的粒子无法通过导管。另外，超过0.70时，通过导管后没有恢复原来的形状，无法得到复原性。水溶性聚合物和生物降解性聚合物的含量可以通过测定1H-NMR加以确定。具体而言，由来自水溶性聚合物和生物降解性聚合物各自的特征性化学结构的质子的化学位移的信号的积分值、重复单元中包含的氢原子的数量及重复单元的分子量求出其含量。例如为由聚乙二醇和聚(乳酸-乙醇酸)共聚物构成的水不溶性共聚物的情况下，来自聚乙二醇的亚乙基的4个氢原子的化学位移3.4-3.7ppm的信号的相对积分值为A、来自乳酸单元的甲基的3个氢原子的化学位移1.4-1.6ppm的信号的相对积分值为B、来自乙醇酸单元的亚甲基的2个氢原子的化学位移4.7-4.9ppm的信号的相对积分值为C时，使用各重复单元的分子量44、72、58，聚乙二醇的含量用下式表示。
含量(％)＝100×(44×A/4)/((44×A/4)+(72×B/3)+(58×C/2))
另外，本发明的上述方案的粒子的压缩弹性模量优选为10MPa以下，为了表现出上述特性，优选掺合拉伸弹性模量不同的至少2种水不溶性聚合物即水不溶性聚合物A和聚合物B。
作为粒子的造粒方法，可以采用转动造粒法、流动层造粒法、喷雾层造粒法、搅拌造粒法、粉碎造粒法、压缩造粒法、挤出造粒法、液滴固化造粒法等公知方法。例如，采用液滴固化造粒法时，可以如下制造：将水不溶性聚合物溶解在二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或异丙基醚等中，将其分散在含有表面活性剂、保护胶体剂等的水相中，利用公知的油/水型(以下称为O/W型)或水/油/水型(以下称为W/O/W型)液中干燥法或基于上述方法的方法、喷雾干燥法等方法使其成为粒子状。作为此处使用的表面活性剂、保护胶体剂，只要是能够形成稳定的O/W型乳液的物质即可，没有特别限定，例如可以举出阴离子性表面活性剂(油酸钠、硬脂酸钠、月桂基硫酸钠等)、非离子性表面活性剂(聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等)、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶等。其中，可以使用1种或组合使用多种。特别优选聚乙烯醇、羧甲基纤维素、明胶。其水溶液浓度从0.01～80重量％的范围内选择，更优选从0.05～60重量％的范围内选择，可以通过调整其浓度来调整粒子形状及/或粒径。另外，也可以通过调整水不溶性聚合物溶解液的聚合物浓度来容易地调整粒子形状或粒径。采用上述制造方法制造的粒子通常为球状粒子，但是包括各种粒径的粒子。为了得到具有目标粒径、目标粒度分布的粒子，可以使用多个筛子。将多个筛子从网眼小的筛子开始依次重叠，在网眼最大的最上端的筛子上投入分散有采用上述制造方法制成的粒子的液体，粒子留在网眼尺寸小于粒径的筛子上，所以可以将粒子按粒径分开。筛子的网眼尺寸没有特别限定，可以按目标粒径和粒度分布适当选择。
本发明的生物降解性粒子的粒径优选为5～2,000μm，更优选为10～1,500μm。将生物降解性粒子用作载体微粒时，如果粒径在上述范围内，则可以通过导管、针或注射器等顺利地留置到体内，在目标部位发挥功能，故而优选。另外，将生物降解性粒子用于栓塞用途时，如果在上述范围内，则能够有效地栓塞目标部位，故而优选。用于上述用途时，其粒度分布优选为平均粒径的±60％以下，更优选为平均粒径的±50％以下。
本发明中，粒径、平均粒径、粒度分布是指在25℃的纯水或生理盐水中的粒径、平均粒径、粒度分布。本发明的粒子的平均粒径及粒度分布可以使用市售的各种测定装置进行测定，特别是使用Leeds&Northrup社(株)制粒度分布测定装置“Microtrac系列”时可以在生理盐水中进行测定，所以从能够在接近血管或体内环境的状态下进行测定方面考虑优选该装置。或者也可以采用能够得到与之同等的结果的装置。平均粒径由体积平均值算出，“Microtrac系列”不考虑粒子的球度，用“MV”值表示。
本发明的水不溶性聚合物优选由水溶性聚合物和生物降解性聚合物化学键合得到的共聚物构成。本发明中所说的水溶性聚合物是指在常压下以饱和浓度以下的浓度将聚合物添加到水中时，添加的量全部溶解，得到均匀溶液的聚合物。聚合物溶解所需的时间、温度没有特别限定。另外，水不溶性聚合物是指上述水溶性聚合物的定义之外的聚合物。通过控制上述共聚物中的水溶性聚合物和生物降解性聚合物的比率，可以分别制备上述水不溶性聚合物A和水不溶性聚合物B，掺合上述聚合物得到本发明的生物降解性粒子。具体的比率没有特别限定，优选掺合水不溶性聚合物中水溶性聚合物所占的重量比率为50％以上的水不溶性聚合物C和重量比率不足50％的水不溶性共聚物D。而且，为了确保必需的强度，最优选聚合物D的比例在20重量％以上。
另外，作为上述水溶性聚合物，优选使用聚亚烷基二醇。使用上述水溶性聚合物的水不溶性共聚物即水不溶性聚亚烷基二醇类共聚物是指以聚亚烷基二醇或其衍生物为其中的一种成分的嵌段共聚物等。也可以是通过与聚亚烷基二醇或其衍生物发生物理性相互作用而水不溶化的共聚物。作为聚亚烷基二醇，可以举出聚乙二醇(以下称为PEG)、聚丙二醇，最优选有生物体适应性、实际应用于医药医疗用途中的PEG。特别优选由PEG或PEG衍生物与生物降解性聚合物化学键合得到的水不溶性PEG类共聚物构成，没有特别限定，优选使用PEG的两末端或一侧末端化学键合有生物降解性聚合物的共聚物、或PEG与生物降解性聚合物交替键合形成的共聚物。
另外，此处生物降解性聚合物是指在以水解为代表的化学降解、或细胞、微生物产生的酶的作用下降解的聚合物。上述生物降解性聚合物的种类没有特别限定，优选聚酯、多糖类、多肽等，最优选含有α-羟基酸单元的聚合物。作为含有α-羟基酸单元的聚合物例子，可以举出聚乳酸、聚乙醇酸。对作为上述生物降解性聚合物即具有与PEG或PEG衍生物化学键合的性质的生物降解性聚合物的原料没有特别限定，可以举出乳酸、乙醇酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊酸、2-羟基己酸、2-羟基癸酸、丙交酯、乙交酯、苹果酸等，优选含有上述物质中的任一种以上，更优选组合使用2种以上形成共聚物，特别优选乳酸(或丙交酯)与乙醇酸(或乙交酯)的组合。此时，乳酸与乙醇酸的重量比优选为100∶0～30∶70。需要说明的是，上述化合物中，乳酸或丙交酯之类分子内具有光学活性的化合物可以为D体、L体、D，L体、D体和L体的混合物中的任一种。
本发明的生物降解性粒子优选核部分含有重均分子量为1,000～100,000、优选为2,000～90,000的水不溶性共聚物，例如水不溶性聚亚烷基二醇类共聚物。如果重均分子量不足1,000，则为凝胶状，粘附在导管或针的管的表面，有时无法到达目标部位；而如果重均分子量超过100,000，则有时粒子在生物体内降解消耗的时间过长。
另外，上述聚亚烷基二醇或其衍生物的重均分子量优选为200～40,000。如果小于200，则聚亚烷基二醇类共聚物的亲水性低，有时无法得到均匀的生物降解性。而如果大于40,000，则由在生物体内降解的共聚物生成的聚亚烷基二醇有时难以排出到体外。另外，聚亚烷基二醇衍生物的结构没有特别限定，可以优选使用也包含多臂(multi-arm)聚亚烷基二醇衍生物的结构的物质。聚亚烷基二醇或其衍生物与生物降解性聚合物的重量比没有特别限定，可以更优选在80∶20～5∶95的范围使用。
以下，作为本发明的水不溶性聚合物的制造方法的代表例，列举由聚亚烷基二醇或聚亚烷基二醇衍生物与生物降解性聚合物构成的水不溶性聚亚烷基二醇类共聚物的制造方法。用于合成水不溶性聚亚烷基二醇类共聚物的方法没有特别限定，可以举出熔融聚合、开环聚合等。例如，在干燥空气或干燥氮气流中，在安装有搅拌桨的聚合槽中投入作为原料的特定平均分子量的水溶性聚合物(聚亚烷基二醇或聚亚烷基二醇衍生物)和生物降解性聚合物原料(单体等)，将上述混合物与催化剂一同搅拌，同时进行加热，由此得到水不溶性的共聚物。使用的催化剂只要是通常的聚酯聚合中使用的催化剂即可，没有特别限定。例如可以举出氯化锡等卤化锡，2-乙基己酸锡等有机酸锡，二乙基锌、乳酸锌、乳酸铁、二甲基铝、氢化钙、丁基锂或叔丁醇钾等有机碱金属化合物，金属卟啉配位化合物或二乙基铝甲醇盐等金属醇盐等。另外，也可以使用带通气孔的双轴混炼挤出机或与其类似的具有搅拌及进给功能的装置，将生物降解性聚合物原料、聚亚烷基二醇或聚亚烷基二醇衍生物及催化剂在熔融状态下搅拌、混合、脱气，同时连续地取出生成的水不溶性聚合物，进行聚合。而且，也可以将生成的水不溶性聚合物溶解在良溶剂中，在其中滴入不良溶剂，生成沉淀后，改变白色混浊物的温度，使沉淀物再次溶解后，再缓慢恢复至原来的温度，再生成沉淀，通过上述再沉淀提高分馏精度。作为上述分步沉淀法中使用的良溶剂，例如可以举出四氢呋喃或卤类有机溶剂(二氯甲烷、氯仿)或它们的混合溶剂。作为上述分步沉淀法中使用的不良溶剂，优选醇类或烃类的有机溶剂。通过适当选择生物降解性聚合物和水溶性聚合物的种类、以及它们的分子量，可以制备多种水不溶性聚亚烷基二醇类共聚物。
上述方法以水不溶性聚亚烷基二醇类共聚物为例，也可以使用聚甲基丙烯酸羟甲酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮等代替聚亚烷基二醇，同样地得到水不溶性聚合物。
本发明中的生物降解性粒子的第三方案的特征是粒径为5μm以上的粒子，该粒子被聚亚烷基二醇或其衍生物被覆。
通过用亲水性合成聚合物被覆生物降解性粒子的表面，能够赋予粒子润滑性。此处，本发明中的亲水性合成聚合物是指在水中膨润或水溶性的合成聚合物。由于留置、给予到体内时优选溶于体液被排出，所以优选水溶性合成聚合物，作为例子，可以举出聚乙二醇、聚丙二醇等聚亚烷基二醇或其衍生物、聚甲基丙烯酸羟甲酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮等，本发明中，从能够不发生粒子间凝集、固结(cohesion)地成型方面考虑，使用聚亚烷基二醇或其衍生物。特别是从实际应用于临床、生物体适应性高的方面考虑，最优选聚乙二醇(以下称为PEG)。另外，作为本发明中的被覆的一个方案，可以举出亲水性合成聚合物以使粒子表面发生表面改性的程度进行吸附的状态，只要通过亲水性合成聚合物赋予粒子表面润滑性的程度即可，没有特别限定，优选粒子被聚亚烷基二醇包裹的状态、或聚亚烷基二醇部分附着在粒子上的状态。但是，为了更确实地赋予润滑性，优选亲水性合成聚合物附着粒子表面的表面积的30％以上，更优选40％以上。作为被覆到粒子表面上的方法，可以举出机械涂布法、湿式涂布法、喷雾干燥法、糖衣涂布法、粉末涂布法等。其中，优选使用湿式涂布法及喷雾干燥法。特别是在涂布溶液中搅拌粒子、使粒子接触涂布溶液的方法、或将粒子放置在过滤器或者筛子上、从上流下涂布溶液、使粒子接触涂布溶液进行冲洗的湿式涂布容易调整亲水性合成聚合物的吸附量，所以最优选使用。上述聚亚烷基二醇或其衍生物的分子量只要是能够以发生表面改性的程度进行吸附的程度即可，没有特别限定，如果分子量小于1,000，则由于具有低分子量·常温下为液体的性质，使得粒子表面容易变为液状，难以处理。另外，医药医疗用途中，特别是注入·给予生物体内时，如果分子量大，则有时不能从肾脏的肾小球排出，所以优选使用平均分子量为40,000以下的聚亚烷基二醇或其衍生物。因此，重均分子量最优选在1,000～40,000的范围内。
作为湿式涂布的方法，可以优选使用熔融方法、溶剂稀释法。溶剂稀释法中使用的溶剂只要是将被覆中使用的聚合物均匀地溶解、并最终能够被除去的溶剂即可，没有特别限定，可以举出水、甲醇等醇类、丙酮等酮类、二氯甲烷等卤化物等。由于水的价格低廉，而且安全性高，所以特别优选使用水。
湿式涂布时的PEG溶液的浓度只要能够均匀地溶解PEG即可，没有特别限定，如果浓度过低，则粒子的表面性能未得到改善，有时在细管内发生堵塞，如果过高，则粒子变为高粘度，有时施工性变差。所以，最优选1重量％～50重量％的范围。
如上所述地进行使粒子接触涂布溶液的湿式涂布后，使粒子干燥，可以得到本发明的生物降解性粒子。
因为希望本发明的生物降解性粒子是经过特定期间后在生物体内降解、并且降解成分被吸收或排出体外的材料，所以优选具有在37℃的磷酸缓冲生理盐水(以下简称PBS)中浸渍28日后的残留重量为浸渍前的80％以下的特性。即，因生物降解性粒子降解导致其分子量降低，变得容易溶解在37℃的PBS中，所以可以由上述指标评价生物降解性。需要说明的是，此处所说的重量是指干燥状态下的粒子的重量。该残留重量优选在70％以下，更优选在60％以下。
对PBS浸渍28日后的重量测定方法没有特别限定，例如可以采用以下的方法进行测定。
(PBS浸渍28日后的重量测定方法)
精确称量20mg(干燥状态下的重量)粒子，放入荣研器材(株)制的灭菌圆底10ml锥形(spitz)管内，注入10ml用纯水稀释10倍的PBS(NACALAI TESQUE(株)制浓缩10倍pH7.4、Code.No.27575-31)。将其在设定成37℃的恒温槽“Laboster LC-110”(TabaiEspec(株)制)内、用100转/分钟的“Tube Rotertor TR-350”((株)井内盛荣堂制)进行搅拌，同时进行培育。将培育后的溶液每隔7日以3000转/分钟进行一次离心分离，分离上清液后，更换为新的PBS。
对在PBS中浸渍28日后的粒子以3000转/分钟进行离心分离，除去上清液，再用10ml的纯水清洗。再以3000转/分钟进行离心分离，除去纯水，进行真空干燥至粒子重量达到稳定，精确称量得到的粒子的重量。需要说明的是，此处粒子重量稳定是指即使经过数小时重量变化仍在5％以内的状态。残留重量比例(W(％))由PBS浸渍前的重量(W0(g))、浸渍28日后的重量(W1(g))，使用W(％)＝W1/W0×100算出。
本发明的生物降解性粒子优选具有在37℃的PBS中浸渍28日后的重均分子量为浸渍前的80％以下的特性。进而优选该重均分子量为70％以下，更优选60％以下。通过具有在37℃的PBS中浸渍28日后的重均分子量为80％以下的特性，可以在体内顺利进行粒子原材料的低分子化、溶出、压碎，因此使用后不需要的粒子在体内所占的体积减少，对人体的影响变小。
分子量的测定方法没有特别限定，例如可以采用以下方法进行测定。
(重均分子量的测定方法)
将精确称量的10mg粒子溶解于2ml氯仿中，使用凝胶渗透色谱(以下简称GPC)用过滤器“Millex LG13”(MILLIPORESLLGH13NL)进行过滤。在GPC用柱(东曹TSK-gel-GMHHR-M)2根、柱温35℃、流动相为氯仿1ml/min、样品注入量100μl的条件下对滤液进行测定，用示差折射率计(东曹制RI-8010)进行检测。在测定开始前使用东曹标准聚苯乙烯进行柱的校正。
需要说明的是，平均分子量可以使用数据解析用工作站((株)岛津制作所制“Class-Vp”)，用由标准聚苯乙烯的分子量和柱溶出时间的关系得到的标准曲线进行计算。
在PBS中浸渍28日后的重均分子量相对于PBS浸渍前的比例(M(％))可以使用PBS浸渍前的重均分子量(M0)、浸渍28日后的重均分子量(M1)，由M(％)＝M1/M0×100进行计算。
本发明的生物降解性粒子更优选为同时充分满足PBS浸渍28日后的残留重量在浸渍前的80％以下的要件、及PBS浸渍28日后的重均分子量为浸渍前的80％以下的要件的粒子。对调整生物降解速度的方法没有特别限定，通过调整共聚物中的生物降解性聚合物的分子量，即，例如降低使用多臂PEG衍生物化学键合的生物降解性聚合物分子量，或调整共聚物中的生物降解性聚合物的结晶性，即，例如使用PLGA作为生物降解性聚合物，可以更适当地调整粒子的生物降解速度。另外，还优选使生物降解性粒子的核部分具有内部分散型复合结构或被覆型复合结构。通过在水不溶性聚合物中内部分散降解速度不同的其他水不溶性聚合物或将它们制成多层结构，例如在具有PLA-PEG-PLA结构的水不溶性聚合物中内部分散具有PLGA-PEG-PLGA结构的水不溶性聚合物，可以调整生物降解性粒子的生物降解速度。
对本发明的生物降解性粒子的用途没有特别限定，特别优选用于使用导管或针的医药医疗用途，进而优选用作留置在体内的器具(device)。
此处所说的器具是指具有与疾病的治疗或诊断、预防相关的任何功能的装置。对装置的大小、形状、原材料、结构等没有特别的限定。例如可以举出血管栓塞物质或缓慢释放药物的药物传递***等。
本发明的生物降解性粒子可以直接使用，或使用时分散在适当的造影剂或分散介质中进行使用。作为造影剂，优选水溶性，可以使用公知的造影剂，可以为离子性、非离子性中的任一种。具体地可以举出“Iopamilon”(Schering社制)、“Hexabrix”(荣研化学)、“Omnipaque”(第一制药制)、“Urografin”(Schering社制)、“Iomeron”(卫材制)等。此时，可以将粒子和造影剂在使用前混合后注入到规定的部位。如果粒子的含水性高，则造影剂的一部分与水一同含浸·保持在粒子内部，有效地表现出造影性，因此更为优选。作为分散介质，可以举出将分散剂(例如聚氧化山梨糖醇酐脂肪酸酯、羧甲基纤维素等)、保存剂(例如羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯等)、等渗剂(例如氯化钠、甘露醇、葡萄糖等)溶解于注射用蒸馏水得到的介质、或芝麻油、玉米油等植物油。将分散的粒子在导管中使用时，经由前端被引导至体内的理想部位附近的导管，边通过X射线透视控制造影剂位置，边由适当的动脉向着肿瘤供养动脉给予粒子。
上述生物降解性粒子中可以添加通常的注射剂中使用的防腐剂、稳定化剂、等渗剂、可溶化剂、分散剂、赋形剂等。
本发明的生物降解性粒子可以与作为油性造影剂的碘化罂粟籽油(Lipiodol·ultra fluide)等并用。另外，可以将碘化罂粟籽油和抗癌药(例如净司他丁(smancs)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、阿霉素(adriamycin)、盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、盐酸表阿霉素(epirubicin hydrochloride)、顺铂(cisplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、亚叶酸钙(leucovorin calcium)、长春碱(vinblastine)、六甲三聚氰胺(altretamine)、博来霉素(bleomycin)、盐酸阿霉素(doxorubicinhydrochloride)、溶链菌制剂(picibanil)、云芝多糖(krestin)、香菇多糖(lentinan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、噻替哌(thiotepa)、喃氟啶(tegafur)、硫酸长春碱(vinblastine sulfate)、盐酸吡喃阿霉素(pirarubicin hydrochloride))等并用。
本发明的生物降解性粒子即使不包含药效成分也能够实现本发明的目标，为了赋予进一步的效果，还优选含有药效成分。作为药效成分，只要是已知有药效的成分即可，没有特别限定，可以举出上述抗癌药、血管新生抑制剂、甾类激素药物、肝脏疾病药物、痛风治疗药、糖尿病药物、循环器官用药、高脂血症药物、支气管扩张药物、抗过敏药、消化器官用药、抗精神药物、化学疗法药、抗氧化药、肽类药物、蛋白质类药物(例如干扰素)等。
本发明的生物降解性粒子可以用于各种用途，鉴于其生物降解不会残留在体内的高安全性，最适用于医药和医疗领域。医药·医疗用途中，优选用作将药物或细胞等运送到生物体内的载体。另外，最适合用于阻塞肿瘤的营养血管、使肿瘤得不到养份供应的所谓栓塞治疗。
实施例
在下述实施例中，给出就粒子的导管通过性进行的实验结果，更具体地说明本发明，本发明的范围并不限定于下述实施例。以下，给出实施例中的测定方法。
(平均粒径、粒度分布)
使用Leeds & Northrup社(株)制粒度分布测定装置“Microtrac系列”，在25℃·生理盐水中进行测定。粒径使用以“MV值”表示的通过体积平均算出的值。
(压缩弹性模量)
作为压缩试验机，使用MCT-W500(株)岛津制作所制，在以下的条件下进行评价。
试验室温度：25℃
试验室湿度：50％
上部加压压头：平面型φ500μm
负荷速度：4.462mN/sec
对采用上述方法得到的应力-应变曲线，使用下式求出压缩弹性模量。
压缩弹性模量(单位：MPa)＝(δ2-δ1)/(ε2-ε1)
此处，ε1＝0.0005，ε2＝0.0025，δ1、δ2是从应力-应变曲线唯一地求出的对应于ε1、ε2的压缩应力。
(膜的拉伸弹性模量)
作为拉伸试验机，使用(株)Orientec制RTM-100型，在以下的条件下对采用浇铸法形成的膜评价拉伸弹性模量。
试验室温度：25℃
试验室湿度：50％
试验片形状：长方形(80mm×7.5mm)
试验片厚度：30μm±10μm
卡盘间距离：20mm
试验速度：10mm/分钟
(PBS浸渍28日后的重量测定方法)
精确称量20mg(干燥状态的重量)粒子，放入荣研器材(株)制的灭菌圆底10ml锥形管内，注入10ml用纯水稀释10倍的PBS(NACALAI TESQUE(株)制浓缩10倍pH7.4、Code.No.27575-31)。将其放入设定为37℃的恒温槽“Laboster LC-110”(Tabai Espec(株)制)内，用100转/分钟的“Tube Rotertor TR-350”((株)井内盛荣堂制)搅拌，同时进行培育。每隔7天，将培育后的溶液以3000转/分钟进行离心分离，分离上清液后，更换成新的PBS。
对PBS浸渍28日后的粒子，以3000转/分钟进行离心分离后，除去上清液，进而用10ml的纯水进行清洗，再以3000转/分钟进行离心分离，除去纯水后，真空干燥至粒子重量达到稳定，精确称量得到的粒子的重量。残留重量比例(W)可以由PBS浸渍前的重量(W0(g))、浸渍28日后的重量(W1(g))使用W＝W1/W0×100算出。
(重均分子量的测定方法)
使精确称量的10mg粒子溶解在2ml氯仿中，使用凝胶渗透色谱(以下简称GPC)用过滤器“Millex LG13”(MILLIPORESLLGH13NL)进行过滤。在GPC用柱(东曹TSK-gel-GMHHR-M)2根、柱温35℃、流动相为氯仿1ml/min、样品注入量100μl的条件下分析该滤液，用示差折射率计(东曹制RI-8010)进行测定。在测定开始前使用东曹标准聚苯乙烯对柱进行校正。
需要说明的是，平均分子量使用数据解析用工作站((株)岛津制作所制“Class-Vp”)，利用由标准聚苯乙烯的分子量和柱溶出时间的关系求出的标准曲线进行计算。
(聚乙二醇含有率计算方法)
使0.1g聚合物溶解在1mL的氘代氯仿中，用270MHz超导FT-NMR EX-270(JOEL社制)测定1H-NMR。
将来自聚乙二醇的亚乙基的4个氢原子的化学位移3.4-3.7ppm的信号的相对积分值用A表示，来自乳酸单元的甲基的3个氢原子的化学位移1.4-1.6ppm的信号的相对积分值用B表示，来自乙醇酸单元的亚甲基的2个氢原子的化学位移4.7-4.9ppm的信号的相对积分值用C表示时，使用各重复单元的分子量44、72、58，用下式表示聚乙二醇的含量。
含量(％)＝100×(44×A/4)/((44×A/4)+(72×B/3)+(58×C/2))
(导管通过性)
将各实施例、比较例中得到的粒子分散液从注射器中注入到导管内，按照能够无阻力地注入时为○、产生阻力无法注入时为×进行评价。但是，对于实施例4～6、比较例2～5，按照能够无阻力地注入、并且通过导管后的粒子保持球形时为○、能够无阻力地注入、但是通过导管后的粒子没有保持球形时为△、产生阻力无法注入时为×进行评价。作为导管，除非特别说明，使用波士顿科学国际有限公司(BOSTON SCIENTIFIC)制导管FasTRACKER-10 Infusion Catheter(导管长155cm、前端部内径380μm)。
<制造例1>
在氮气流中，在烧瓶中混合4.96g L-丙交酯(PURAC·BIO·CHEM社制)、1.66g乙交酯(Boehringer·Ingelheim社制)和2.88g脱水后的PEG(日本油脂工业制SUNBRIGHT DKH-20T)，在150℃下使其溶解·混合后，添加460μL溶解有二辛酸锡(和光纯药工业制)、且其浓度为0.1mol/L的甲苯溶液，使其反应，得到具有PLGA-PEG-PLGA结构的水溶性聚合物重量比率为30.3％的水不溶性聚合物。将该水不溶性聚合物溶解在氯仿中，滴入到大大过量的***/丙酮混合液中，得到白色沉淀。利用上述GPC法测得的重均分子量为22,000。
将得到的精制聚合物溶解在二氯甲烷中，浓度为30重量％。将该溶液注入到内径85mm的培育皿中，在20℃下放置1昼夜，使二氯甲烷蒸发，进行膜化，得到膜厚20μm的膜。将其在常温下浸渍到纯水中时，约3小时含水率达到稳定。进行饱和湿润状态下的拉伸试验时，膜的拉伸弹性模量为57MPa。
<制造例2>
氮气流中，在烧瓶中混合1.92g L-丙交酯(PURAC·BIO·CHEM社制)、0.96g乙交酯(Boehringer·Ingelheim社制)和2.88g脱水后的PEG(日本油脂工业制SUNBRIGHT MEH-20T)，采用与制造例1相同的方法，使其溶解·混合并反应，得到具有PLGA-PEG结构的水溶性聚合物重量比率为50.0％的水不溶性聚合物。由该水不溶性聚合物，采用与制造例1相同的方法得到白色沉淀。利用上述GPC法测得的重均分子量为14,000。
使用得到的精制聚合物，与制造例1同样地进行膜化，得到膜厚20μm的膜。将其在常温下浸渍在纯水中时，约3小时重量达到稳定。进行湿润状态下的拉伸试验时，膜的拉伸弹性模量为2.1MPa。
[表1]
<实施例1>
将制造例1中得到的水不溶性聚合物与制造例2中得到的水不溶性共聚物按70∶30的重量比混合，溶解在二氯甲烷中。将其滴加到1重量％聚乙烯醇(Aldrich社制、Cat.No.360627)水溶液中，进行O/W液中干燥，得到球状粒子分散液。
然后，用尼龙制筛(截止(cutoff)粒径：65μm，185μm，260μm，360μm，540μm)进行湿式分级后，进行真空干燥，得到无凝集、固结的干燥球状粒子。将从上述截止粒径中除540μm以外的4种尺寸的筛上分别回收的粒子各40mg分散到1mL PBS中，测定平均粒径及粒度分布，由4种尺寸的筛回收的粒子的平均粒径及粒度分布分别为125±60μm、220±40μm、310±50μm、450±90μm。
对上述粒子分散液进行导管通过性评价时，平均粒径为125μm和220μm的粒子可以无阻力地注入，平均粒径为310μm、450μm的粒子虽然多少表现出一些阻力，但是也可以通过导管。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察导管内时，未观察到球状粒子。
使用(株)岛津制作所制压缩试验机MCT-W500测定平均粒径为310μm的粒子的压缩弹性模量，结果为1.4±0.3MPa。
评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性，结果与浸渍前相比，残留重量的比例为30％，重均分子量的比例为70％。
<实施例2>
将制造例1中得到的水不溶性聚合物和制造例2中得到的水不溶性聚合物按50∶50的重量比混合，除此之外，采用与实施例1相同的方法得到球状粒子分散液。
然后，采用与实施例1相同的方法湿式分级后，进行真空干燥，得到不发生凝集、固结的干燥球状粒子。测定该粒子的平均粒径及粒度分布，结果由4种尺寸的筛回收的各粒子的结果分别为125±60μm、220±40μm、310±50μm、450±90μm。
将上述粒子分散液从注射器注入到与实施例1相同的导管中，结果全部平均粒径的粒子均可无阻力地通过导管。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察导管内，未观察到球状粒子。
测定平均粒径为310μm的粒子的压缩弹性模量，结果为2.0±0.5MPa。
评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性，结果与浸渍前相比，残留重量的比例为30％，重均分子量的比例为70％。
<实施例3>
采用与实施例1相同的方法得到球状粒子分散液。然后，采用与实施例1相同的方法湿式分级后，用约200mL 5重量％的PEG(和光纯药工业制平均分子量4,000)水溶液进行冲洗，进行真空干燥，得到不发生凝集或固结的干燥球状粒子。测定该粒子的平均粒径及粒度分布，由4种尺寸的筛回收的粒子的结果分别为125±60μm、220±40μm、310±50μm、450±90μm。
将上述粒子分散液从注射器注入到与实施例1相同的导管中，结果平均粒径为125μm和220μm的粒子可以无阻力地注入，平均粒径为310μm、450μm的粒子虽然显示些许阻力，但是也可以通过导管。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察导管内，没有观察到球状粒子。
测定平均粒径为310μm的粒子的压缩弹性模量，结果为1.3±0.3MPa。
评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性，结果与浸渍前相比，残留重量的比例为30％，重均分子量的比例为70％。
如上所述，由掺合有水不溶性聚合物和水不溶性聚合物的聚合物构成的球状粒子能够通过内径小于粒径的导管。
<比较例1>
只使用制造例1中得到的水不溶性聚合物，除此之外，采用与实施例1相同的方法得到球状粒子分散液。
然后，采用与实施例1相同的方法湿式分级后，进行真空干燥，得到不发生凝集、固结的干燥球状粒子。测定该粒子的平均粒径及粒度分布，由4种尺寸的筛回收的粒子的结果分别为125±60μm、220±40μm、310±50μm、450±90μm。
将上述粒子分散液从注射器注入到与实施例1相同的导管中，结果平均粒径为125μm和220μm的粒子可以无阻力地注入，平均粒径为310μm、450μm的粒子不能通过导管。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察导管内，结果观察到球状粒子。
测定平均粒径为310μm的粒子的压缩弹性模量，结果为14.4±2.9MPa。
评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性，结果与浸渍前相比，残留重量的比例为28％，重均分子量的比例为63％。
[表2]
<制造例3>
氮气流中，在烧瓶中混合4.96g L-丙交酯(PURAC·BIO·CHEM社制)、1.66g乙交酯(Boehringer·Ingelheim社制)和2.88g脱水后的PEG(日本油脂工业制SUNBRIGHT DKH-20T)，在150℃下使其溶解·混合后，添加460μL溶解有二辛酸锡(和光纯药工业制)、且其浓度为0.1mol/L的甲苯溶液中，使其反应，得到具有PLGA-PEG-PLGA结构的共聚物。将该共聚物溶解在氯仿中，滴入大大过量的***/丙酮混合液中，得到白色沉淀。利用上述GPC法测得的重均分子量为58,000。
<制造例4>
氮气流中，在烧瓶中混合1.42g L-丙交酯(PURAC·BIO·CHEM社制)、1.44g乙交酯(Boehringer·Ingelheim社制)和2.88g脱水后的PEG(日本油脂工业制SUNBRIGHT MEH-20T)，在150℃下使其溶解·混合后，添加460μL溶解有二辛酸锡(和光纯药工业制)、且其浓度为0.1mol/L的甲苯溶液，使其反应，得到具有PLGA-PEG-PLGA结构的共聚物。将该共聚物溶解在氯仿中，滴入大大过量的***/丙酮混合液中，得到白色沉淀。利用上述GPC法测得的重均分子量为42,000。
<实施例4>
将制造例3、4所示的精制共聚物按7∶3的重量比率溶解于二氯甲烷，通过O/W液中干燥法，得到球形粒子。将该球形粒子真空干燥，然后用尼龙筛网分级。将该分级粒子浸渍在生理盐水中，得到含有球形粒子的分散液。测定粒度分布时，体积平均粒径约450μm，分布范围为平均粒径±90μm，最大粒径约为540μm。测定粒子的1H-NMR，结果聚乙二醇相对于聚(丙交酯/乙交酯)共聚物的重量含量比率为0.61。
研究该粒子的导管通过性，结果能够没有任何问题地注入导管，通过前端部的粒子的形状为球形。尽管最大径为540μm的粒子在导管中发生30％变形，通过的粒子的形状仍然为球形，恢复为大于导管内径的直径。需要说明的是，在磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)中加入上述球形粒子，在37℃下经过28日后，求出与处理前的重量相比残留重量的比例，结果为30％。
<实施例5>
将制造例3、4所示的精制共聚物按55∶45的重量比率溶解在二氯甲烷中，除此之外，采用与实施例4相同的方法得到含有球形粒子的分散液。测定粒度分布，结果体积平均粒径约为450μm，分布范围为平均粒径±90μm，最大粒径为约540μm。测定粒子的1H-NMR，结果聚乙二醇相对于聚(丙交酯/乙交酯)共聚物的重量含量比率为0.69。
研究导管通过性，结果可没有任何问题地注入，通过前端部的粒子的形状为球形。尽管最大径为540μm的粒子在导管中发生30％变形，通过的粒子的形状仍为球形，恢复为大于导管内径的直径。需要说明的是，在磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)中加入上述球形粒子，在37℃下经过28日后，求出与处理前的重量相比残留重量的比例，结果为35％。
<实施例6>
将制造例3、4所示的精制共聚物按65∶35的重量比率溶解在二氯甲烷中，除此之外，采用与实施例4相同的方法得到含球形粒子的分散液。测定粒度分布，结果体积平均粒径约为450μm，分布范围为平均粒径±90μm，最大粒径约为540μm。测定粒子的1H-NMR，结果聚乙二醇相对于聚(丙交酯/乙交酯)共聚物的重量含量比率为0.63。
研究导管通过性，结果可没有任何问题地注入，通过前端部的粒子的形状为球形。尽管最大径为540μm的粒子在导管中发生30％变形，通过的粒子的形状仍然为球形，恢复为大于导管内径的直径。需要说明的是，在磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)中加入上述球形粒子，在37℃下经过28日后，求出与处理前的重量相比残留重量的比例，结果为30％。
<比较制造例1>
氮气流中，在烧瓶中混合40.3g L-丙交酯(PURAC·BIO·CHEM社制)、8.1mg二辛酸锡(和光纯药工业(株)制)，使其在140℃下反应，得到聚(L-丙交酯)。将得到的聚合物溶解在氯仿中，滴入大大过量的甲醇中，得到白色沉淀物。利用GPC法测得的重均分子量为约70,000。
<比较例2>
将比较制造例1中得到的聚合物溶解在二氯甲烷中，除此之外，采用与实施例4相同的方法得到含球形粒子的分散液。测定粒度分布，结果体积平均粒径约为450μm，分布范围为平均粒径±90μm，最大粒径约为540μm。测定粒子的1H-NMR，结果聚乙二醇相对于聚丙交酯的重量含量比率为0.00。研究该聚(L-丙交酯)的球形粒子分散液的导管通过性，结果开始向导管注入后立刻产生强阻力，同时无法注入。虽然有一部分粒子通过前端部，但是绝大部分粒子都未能通过微导管。另外，注入CORDIS公司(Cordis Corporation)制导管MASS TRANSIT(全长约1,400mm、前端部内径约680μm)时，注入开始后立刻产生强阻力，同时无法注入。虽然有一部分粒子通过前端部，但是绝大部分粒子都未能通过微导管。需要说明的是，在磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)中加入上述球形粒子，在37℃下经过28日后，求出与处理前的重量相比残留重量的比例，结果为98％。
<比较制造例2>
氮气流中，在烧瓶中140℃下熔融·混合40.3g L-丙交酯(PURAC·BIO·CHEM社制)和8.3g脱水后的平均分子量8,000的聚乙二醇(日本油脂制DKH-80H)后，添加8.1mg二辛酸锡(和光纯药工业(株)制)，使其在180℃下反应，得到A-B-A型共聚物(PLA-PEG-PLA)。将得到的共聚物溶解在氯仿中，滴入大大过量的甲醇中，得到白色沉淀物。利用GPC法测得的重均分子量为约47,000。
<比较例3>
将上述精制共聚物溶解在二氯甲烷中，除此之外，采用与实施例4相同的方法得到含球形粒子的分散液。测定粒度分布，结果体积平均粒径约为450μm，分布范围为平均粒径±90μm，最大粒径约为540μm。测定粒子的1H-NMR，结果聚乙二醇相对于聚丙交酯的重量含量比率为0.11。研究导管通过性，结果开始向导管注入后立刻产生强阻力，同时无法注入。虽然有一部分粒子通过前端部，但是绝大部分粒子未能通过微导管。另外，注入CORDIS公司(CordisCorporation)制导管MASS TRANSIT(全长约1,400mm、前端部内径约680μm)时，注入开始后立刻产生强阻力，同时无法注入。虽然有一部分粒子通过前端部，但是绝大部分粒子无法通过微导管。需要说明的是，在磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)中加入上述球形粒子，在37℃下经过28日后，求出与处理前的重量相比残留重量的比例，结果为98％。
<比较例4>
将制造例3、4所示的精制共聚物按3∶7的重量比率溶解到二氯甲烷中，除此之外，采用与实施例4相同的方法得到含球形粒子的分散液。测定粒度分布，结果体积平均粒径约为450μm，分布范围为平均粒径±90μm，最大粒径约为540μm。测定粒子的1H-NMR，结果聚乙二醇相对于聚(丙交酯/乙交酯)共聚物的重量含量比率为0.83。
研究导管通过性，结果可以没有任何问题地注入导管。但是，通过导管的粒子变形破裂，没有保持球形。需要说明的是，在磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)中加入上述球形粒子，在37℃下经过28日后，求出与处理前的重量相比残留重量的比例，结果为40％。
<比较例5>
将制造例4所示的精制共聚物溶解在二氯甲烷中，通过O/W液中干燥法，调制球形粒子，但是粒子没有成为球状。使用该粒子，采用与实施例4相同的方法得到含有粒子的分散液。测定粒度分布，结果体积平均粒径约为450μm，分布范围为平均粒径±90μm，最大粒径约为540μm。测定粒子的1H-NMR，结果聚乙二醇相对于聚(丙交酯/乙交酯)共聚物的重量含量比率为1.04。
研究导管通过性，结果能够没有任何问题地注入导管。但是，通过导管的粒子变形破裂，没有保持球形。需要说明的是，在磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)中加入上述球形粒子，在37℃下经过28日后，求出与处理前的重量相比残留重量的比例，结果为40％。
[表3]
[表4]
导管通过性○：可无阻力地注入，通过后的粒子为球形
          △：可无阻力地注入，但是通过后的粒子不是球形
          ×：未能注入
<制造例5>
氮气流中，在烧瓶中混合6.6g L-丙交酯(PURAC·BIO·CHEM社制)和2.9g脱水后的PEG(日本油脂工业制SUNBRIGHT DKH-20T)，在150℃下使其溶解·混合后，添加460μL溶解有二辛酸锡(和光纯药工业制)、且其浓度为0.1mol/L的甲苯溶液，使其反应，得到具有PLA-PEG-PLA结构的共聚物。将该共聚物溶解在氯仿中，滴入大大过量的***/丙酮混合液中，得到白色沉淀。利用上述GPC法测得的重均分子量为15,000。
<实施例7>
将1.0g制造例5中得到的精制共聚物溶解在30mL二氯甲烷中，滴入1重量％聚乙烯醇(Aldrich社制、Cat.No.360627)水溶液中，进行O/W液中干燥，得到球状粒子分散液。倾析该分散液的上清，更换为10重量％的PEG(和光纯药工业制平均分子量600)，搅拌30分钟。然后，用尼龙制筛进行湿式分级后，进行真空干燥，得到干燥球状粒子。粒子表面为凝胶状。
测定40mg该粒子的粒度分布，结果如表6所示。按上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，结果能够无阻力地注入。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察内部，未观察到球状粒子。
评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性的结果如表6所示。
另外，用尼龙制筛湿式分级后，进行真空干燥，将得到的粒子浸渍在生理盐水中，得到粒子分散液。然后，在用戊巴比妥麻醉的2只10周龄大鼠的大腿静脉内***24G的留置针后，通过导管注入该球状粒子分散液。28日后，对肺进行外观观察，并且制作组织切片，注入球状粒子分散液后，对组织切片进行观察，结果2只均观察到肺梗塞，进而可以确认粒子降解。
<实施例8>
将实施例7中经O/W液中干燥得到的球状粒子的分散液用尼龙制筛湿式分级，然后用约200mL 10重量％的PEG(和光纯药工业制平均分子量600)水溶液冲洗，进行真空干燥，得到干燥球状粒子。粒子表面为凝胶状。
测定该粒子的粒度分布，结果如表6所示。按照上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，结果能够无阻力地注入。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察内部，未观察到球状粒子。
另外，评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性，结果示于表6。
<实施例9>
将实施例7中通过O/W液中干燥得到的球状粒子的分散液用尼龙制筛湿式分级后，用约200mL 1重量％的PEG(和光纯药工业制平均分子量1,000)水溶液冲洗，进行真空干燥，得到干燥球状粒子。粒子表面干燥且光滑。
测定该粒子的粒度分布，结果如表6所示。将该粒子分散液注入导管内，评价其通过性，结果能够无阻力地注入。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察内部，未观察到球状粒子。
另外，评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性，结果如表6所示。
<实施例10>
将实施例7中通过O/W液中干燥得到的球状粒子的分散液用尼龙制筛湿式分级后，用约200mL 1重量％的PEG(和光纯药工业制平均分子量1,000)水溶液冲洗，进行真空干燥得到干燥球状粒子。粒子表面干燥且光滑。
测定该粒子的粒度分布，结果如表6所示。按照上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，结果可以无阻力地注入。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察内部，未观察到球状粒子。
另外，评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性，结果示于表6。
<实施例11>
将实施例7中通过O/W液中干燥得到的球状粒子的分散液用尼龙制筛湿式分级后，用约200mL 3重量％的PEG(和光纯药工业制平均分子量1,000)水溶液冲洗，进行真空干燥，得到干燥球状粒子。粒子表面干燥且光滑。
测定该粒子的粒度分布，结果如表6所示。按照上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，结果可以无阻力地注入。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察内部，未观察到球状粒子。
另外，评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性，结果示于表6。
<实施例12>
将实施例7中通过O/W液中干燥得到的球状粒子的分散液用尼龙制筛湿式分级后，用约200mL 3重量％的PEG(和光纯药工业制平均分子量1,000)水溶液冲洗，进行真空干燥，得到干燥球状粒子。粒子表面干燥且光滑。
测定该粒子的粒度分布，结果如表6所示。按照上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，结果可以无阻力地注入。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察内部，未观察到球状粒子。
另外，评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性，结果示于表6。
<实施例13>
将实施例7中通过O/W液中干燥得到的球状粒子的分散液用尼龙制筛湿式分级后，用约200mL 20重量％的PEG(和光纯药工业制平均分子量1,000)水溶液冲洗，进行真空干燥，得到干燥球状粒子。粒子表面干燥且光滑。
测定该粒子的粒度分布，结果如表6所示。按照上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，结果可以无阻力地注入。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察内部，未观察到球状粒子。
另外，评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性，结果示于表6。
<实施例14>
将实施例7中通过O/W液中干燥得到的球状粒子的分散液用尼龙制筛湿式分级后，用约200mL 5重量％的PEG(和光纯药工业制平均分子量4,000)水溶液冲洗，进行真空干燥，得到干燥球状粒子。粒子表面干燥且光滑。
测定该粒子的粒度分布，结果如表6所示。按照上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，结果可以无阻力地注入。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察内部，未观察到球状粒子。
另外，评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性，结果示于表6。
<制造例6>
氮气流中，在烧瓶中混合5.0g L-丙交酯(PURAC·BIO·CHEM社制)、1.7g乙交酯(Boehringer·Ingelheim社制)和2.9g脱水后的PEG(日本油脂工业制SUNBRIGHT DKH-20T)，在150℃下使其溶解·混合后，添加490μL溶解有二辛酸锡(和光纯药工业制)、且其浓度为0.1mol/L的甲苯溶液，使其反应，得到具有PLGA-PEG-PLGA结构的共聚物。将该共聚物溶解在氯仿中，滴入大大过量的***/丙酮混合液中，得到白色沉淀。利用GPC法测得的重均分子量为22,000。
<实施例15>
与实施例7同样地将0.5mg上述精制共聚物溶解在19mL二氯甲烷中，滴入1重量％聚乙烯醇水溶液中，进行O/W液中干燥，得到球状粒子分散液。将该分散液用尼龙制筛湿式分级后，用约200mL 5重量％的PEG(和光纯药工业制平均分子量1,000)水溶液冲洗，进行真空干燥，得到形状一致的干燥球状粒子。粒子表面干燥且光滑。
测定该粒子的粒度分布，结果如表6所示。按照上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，结果可以无阻力地注入。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察内部，未观察到球状粒子。
评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性，结果示于表6。
另外，将该粒子用尼龙制筛湿式分级后，进行真空干燥，将得到的粒子浸渍在生理盐水中，得到粒子分散液。然后，在用戊巴比妥麻醉的2只10周龄大鼠的大腿静脉内***24G的留置针后，通过导管注入该球状粒子分散液。28日后，对肺进行外观观察，并且制作组织切片，在注入球状粒子分散液后对组织切片进行观察，结果2只均观察到肺梗塞，进而可以确认粒子降解。
<实施例16>
将实施例15中通过O/W液中干燥得到的球状粒子的分散液用尼龙制筛湿式分级后，用约200mL 5重量％的PEG(和光纯药工业制平均分子量1,000)水溶液冲洗，进行真空干燥，得到形状一致的干燥球状粒子。粒子表面干燥且光滑。
测定该粒子的粒度分布，结果如表6所示。按照上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，结果可以无阻力地注入。然后，将导管沿长轴方向切开，肉眼观察内部，未观察到球状粒子。
另外，评价该粒子在PBS中浸渍28日后的降解性，结果示于表6。
由此可知，粒子表面被PEG被覆的粒子能够不发生粒子间凝集或固结地成型，通过微导管时能够不产生阻力、堵塞地通过。
<比较例6>
将实施例7中通过O/W液中干燥得到的球状粒子的分散液用尼龙制筛湿式分级后，进行真空干燥得到干燥球状粒子。
测定该粒子的粒度分布，结果如表6所示。按照上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，注入开始后，在导管入口的连接器部分，球状粒子凝集，产生强阻力，同时无法注入。
<比较例7>
将实施例7中通过O/W液中干燥得到的球状粒子的分散液用尼龙制筛湿式分级后，进行真空干燥得到干燥球状粒子。
对于该粒子，在其分散液中溶解/搅拌10mg PEG(和光纯药工业制平均分子量1000)，测定粒度分布，结果如表6所示。按照上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，注入开始后在导管入口的连接器部分球状粒子凝集，产生强阻力，同时不能注入。
<比较例8>
将实施例8中通过O/W液中干燥得到的球状粒子的分散液用尼龙制筛湿式分级后，进行真空干燥，得到干燥球状粒子。
测定该粒子的粒度分布，结果如表6所示。按照上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，注入开始后，在导管入口的连接器部分球状粒子凝集，产生强阻力，同时不能注入。
<比较例9>
将实施例9中通过O/W液中干燥得到的球状粒子的分散液用尼龙制筛湿式分级后，进行真空干燥，得到干燥球状粒子。
测定该粒子的粒度分布，结果如表6所示。按照上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，注入开始后，在导管入口的连接器部分球状粒子凝集，产生强阻力，同时不能注入。
<比较例10>
将实施例15中通过O/W液中干燥得到的球状粒子的分散液用尼龙制筛湿式分级后，进行真空干燥，得到混有粒子彼此凝集或固结形成的物质的干燥粒子。
对该干燥粒子中粒子彼此不发生凝集、固结的粒径约300μm的粒子进行粒度分布测定，结果如表6所示。按照上述方法评价该粒子分散液的导管通过性，注入开始后，在导管入口的连接器部分球状粒子凝集，产生强阻力，同时不能注入。

Claims (15)

1.一种生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子的粒径为5μm以上，所述粒子的核部分含有重均分子量为1,000～100,000的水不溶性聚亚烷基二醇类共聚物，所述水不溶性聚亚烷基二醇类共聚物是通过聚亚烷基二醇或其衍生物与含有α-羟基酸单元的生物降解性聚合物化学键合而得到的；并且，在所述核部分的表面附着或吸附有聚亚烷基二醇或其衍生物。
2.如权利要求1所述的生物降解性粒子，其特征在于，在所述核部分的表面附着或吸附的所述聚亚烷基二醇的重均分子量为1,000以上、40,000以下。
3.如权利要求1或2所述的生物降解性粒子，其特征在于，在所述核部分的表面附着或吸附的所述聚亚烷基二醇是聚乙二醇。
4.如权利要求1所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述粒子的粒径为5～2000μm。
5.如权利要求1所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述粒子的粒度分布在平均粒径的±60％以内。
6.如权利要求4或5所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述粒子为球状。
7.如权利要求1所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子具有基材，所述基材含有水溶性聚合物和生物降解性聚合物，所述水溶性聚合物相对于所述生物降解性聚合物的含量比率为0.60～0.70。
8.如权利要求1所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子在37℃的磷酸缓冲生理盐水中具有降解性。
9.如权利要求1所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子的平均粒径为100μm以上，并且在饱和含水状态下通过口径为其粒径的60％以上、85％以下的导管后的粒径大于所述导管的口径。
10.如权利要求1所述的生物降解性粒子，其特征在于，饱和含水状态下的粒子的压缩弹性模量为10MPa以下。
11.如权利要求1所述的生物降解性粒子，其特征在于，得到所述水不溶性聚亚烷基二醇类共聚物的所述聚亚烷基二醇的重均分子量为200以上、40,000以下。
12.如权利要求7所述的生物降解性粒子，其特征在于，由所述水溶性聚合物和所述生物降解性聚合物构成的水不溶性共聚物的重均分子量为1,000～100,000。
13.如权利要求1所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子被用于医药医疗用途。
14.如权利要求1所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子被用作体内留置器具。
15.如权利要求14所述的生物降解性粒子，其特征在于，所述生物降解性粒子被用于栓塞治疗。
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