CN102432760A - 季胺型魔芋葡甘聚糖加合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种季胺型魔芋葡甘聚糖加合物及其制备方法和用途，所述的加合物是以魔芋葡甘聚糖为基本骨架，通过接枝共聚和季胺化等化学修饰手段制成的季胺型魔芋葡甘聚糖；其不仅在体外能吸附胆汁酸类化合物，而且经口服进入动物肠胃后能吸附肠道内胆汁酸类化合物并使之随粪便排出体外，因此能降低血液中胆固醇的含量，具有预防动脉硬化的作用；同时，由于对肠道中脂肪具有乳化作用的胆汁酸被全部或部分从肠道中去除，这种葡甘聚糖加合物还具有减肥作用和治疗由肝炎引起的胆汁酸淤积性皮肤瘙痒症的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种高分子化合物，更具体地说，它涉及一种季胺型魔芋葡甘聚糖加合物；本发明还涉及上述加合物的制备方法和在药物中的用途。
背景技术
魔芋葡甘聚糖是魔芋精粉的精制产物。魔芋精粉是由魔芋块根经物理方法加工获得的。魔芋葡甘聚糖是继淀粉、木质素、半纤维素和纤维素之后，一种较为丰富的可再生天然高分子化合物。它是主链由D-甘露糖和D-葡萄糖以β-1，4糖苷键连结的杂多糖，因此具有与纤维素相似的结构和性质。与纤维素的差别在于，其主链上大约每32个糖残基的甘露糖的C3位上，存在着以β-1，3糖苷键结合的由几个糖残基组成的支链结构，并且某些糖残基上有乙酰基团。魔芋葡甘聚糖同淀粉及纤维素的这种差别造成魔芋葡甘聚糖的强烈吸水能力和水溶性。其持水性能特别优越，吸水膨胀后的重量达自身重量的80～100倍，大大超过目前已知的任何一种可溶性膳食纤维的吸水量。用黏度法测得的魔芋葡甘聚糖的平均分子量约为7×106～8×106kD，光散射法测得魔芋葡甘聚糖的重均分子量为8×105～2.619×106kD。
从营养角度看，魔芋葡甘聚糖是一种可溶性膳食纤维的食品。大量的科学研究和医学实践证明，魔芋葡甘聚糖添加到人类饮食中具有很好的保健作用。长期食用魔芋葡甘聚糖及其制品能够促进肠道蠕动治疗便秘、降低血脂、治疗肥胖和二型糖尿病。
魔芋葡甘聚糖的分子链上含有的羟基，其伯羟基、仲羟基皆可以成为接枝位点，可与丙烯腈、丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等单体进行接枝共聚反应，形成接枝共聚魔芋葡甘聚糖加合物。目前，也有许多相关的研究在进行。
马辉文等人2007年申请的200710074119.3号中国发明专利揭示了将多聚赖氨酸和多聚精氨酸接枝到魔芋葡甘聚糖分子链上的方法。此发明人称该接枝产品具有减肥和降胆固醇作用。本发明的发明人通过动物实验证明，200710074119.3号中国发明专利揭示这种保健品在体外具有吸附胆汁酸的作用，在体内只有减肥作用。降胆固醇的作用却因为接枝在魔芋葡甘聚糖分子链上的多聚赖氨酸和多聚精氨酸被动物肠道中的蛋白质消化酶消化而失去。
本发明揭示的季胺型魔芋葡甘聚糖加合物是另外一类利用接枝共聚和季胺化等化学修饰方法产生的改性魔芋葡甘聚糖。本发明的发明者的研究工作表明，这类季胺型魔芋葡甘聚糖加合物在动物肠道中吸附胆汁中的胆汁酸后形成的季胺型魔芋葡甘聚糖-胆汁酸复合物会随粪便完全排出体外。由此造成胆汁酸不能再被肠道吸收返回到肝脏，从而破坏了胆汁酸的肝 肠循环，迫使肝脏将血液中的胆固醇转变成胆汁酸。这表明本发明揭示的季胺型魔芋葡甘聚糖加合物具有降低血液中胆固醇的作用。由于胆汁酸是肠道吸收脂肪类营养物质(包括胆固醇)所必需的乳化剂，因此，季胺型魔芋葡甘聚糖加合物也具有降低血脂的减肥作用。人血液内的胆固醇主要以低密度脂蛋白(LDL)的形式存在，占胆固醇总含量的60％左右。低密度脂蛋白会在患高胆固醇血症病人的血管内壁上堆积形成斑块。此种状况轻者引起高血压，重者造成血管堵塞，诱发血栓形成，进而引发脑中风和心肌梗塞。由此可以看出，本发明揭示的季胺型魔芋葡甘聚糖加合物还可能具有预防人类心脑血管疾病的保健功能。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种魔芋葡甘聚糖加合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供测定上述魔芋葡甘聚糖加合物吸附胆汁酸类化合物的能力和降低动物血液中胆固醇和脂肪含量等保健功能的测定方法。
本发明将魔芋葡甘聚糖转变成季胺型魔芋葡甘聚糖加合物的制备过程，由三个化学修饰过程组成。首先，设法促使魔芋葡甘聚糖链上的羟基具有较强的反应性；接着，进行将含有二乙胺基或季胺基的化合物连接到活化后的羟基上的接枝过程；最后，利用具有烷基化功能的化合物对接枝在葡甘聚糖链上的二乙胺基中的胺基进行烷基化，即，胺基季胺化。
水是最常用的能促使多糖分子链上的羟基处于高反应状态的物质，因此，季胺型魔芋葡甘聚糖加合物的制备过程的第一步就是将魔芋葡甘聚糖分散于水中。但是，由于魔芋葡甘聚糖具有高吸水性和溶胀性，分散于纯水后，会成为不便后续操作过程的胶状物。因此，本发明采用乙醇或其它能与水共混的有机溶剂(例如，甲醇、丙醇和丙酮)的水溶液活化魔芋葡甘聚糖的羟基，以产生非胶体状魔芋葡甘聚糖。
能够把胺基或季胺基接枝到处于活化状态的魔芋葡甘聚糖分子链上的化合物的末端应该具有能够与羟基发生缩合反应的环氧基团。但是，市售的所有含有胺基或季胺基团的化合物的末端却不带有环氧基团，为了将这些含有胺基或季胺基的化合物接枝到处于活化状态的魔芋葡甘聚糖分子链上，必须使其同末端带有环氧基团的化合物聚合。两者聚合产生一端带有胺基或季胺基，而另一端带有环氧基团的共聚化合物。聚合反应时，为了保护具有高反应性的环氧基团和胺基，这两类化合物的另一端必须带有反应活性较环氧基和胺基高的烯键。例如，甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、丙烯酸二乙胺基乙酯、甲基丙烯酸三乙胺基乙酯和甲基丙烯酸三甲胺基乙酯就是市场上常见的一端带有胺基或季胺基，另一端带有烯键的化合物。丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸-4，5环氧戊酯就是市场上常见的一端带有烯键，另一端带有环氧基团的化合物。可以催化这两类化合物烯键之间的聚合反应，形成共聚物的方法有多种。常用的是自由基起始物催化法。自由基起始物是一类在特定条件下裂解 产生自由基的化合物。产生的自由基促进具有烯键的化合物发生聚合反应。多种物理的和化学的因素能够促使自由基起始物发生裂解产生自由基。例如，过氧化物和偶氮化合物在高温下裂解产生自由基；金属碘化物、金属烷烃或偶氮化合物在光照下发生分解时产生自由基；二价的铁、铬、钒和钴盐和三价的钛及一价的铜盐、过硫酸盐在发生氧化还原反应时也能释放出自由基；射线的电离辐射也会诱发产生自由基；电解作用、等离子体轰击和超声波处理都能促使自由基起始物产生自由基。
在一些金属卤化物(例如，Al、B、Be、Fe(III)、Sb(V)、Sn、Ti、Zr和Zn的卤化物)的催化作用下，上述共聚物的环氧基团和魔芋葡甘聚糖链上的羟基发生醚化反应，生成胺基或季胺基魔芋葡甘聚糖加合物。
如果仅有含胺基的共聚物接枝到魔芋葡甘聚糖分子链上，为了强化此种胺基型魔芋葡甘聚糖加合物对胆汁酸类化合物的吸附作用，需要利用含有2～6个碳原子的烷化剂将接枝在魔芋葡甘聚糖分子链上的胺基季胺化。常用的胺基烷化剂是亲电子型烷化剂，例如，1，6-二卤己烷、1，4二氯丁烷、1，3-二氯-2-丙烷、1，2-二氯-2-丙醇、1-氯丙醇、氯乙酸、甲基氯乙酸、碘化乙烷、甲基氯乙酸、氯乙基二乙胺等。1，6-二卤己烷、1，4二氯丁烷、1，3-二氯-2-丙烷和1，2-二氯-2-丙醇除了对胺基具有烷基化作用之外，还具有将烷基化的胺基通过羟基交联到魔芋葡甘聚糖分子链上的其它胺基残基上的作用。烷基化反应常使用Lewis酸型化合物作催化剂，例如，一些碱金属或碱土金属的卤化物。
对魔芋葡甘聚糖进行的接枝共聚和季胺化过程和季胺化程度还受反应温度、反应时间、反应物的浓度和传质传热状况等条件的影响。
实现上述目的的技术方案如下：一种制备季胺型魔芋葡甘聚糖加合物的方法，包括以下步骤：
1)将每10g魔芋葡甘聚糖分散在100～150毫升含50wt％醇的水溶液中，得到魔芋葡甘聚糖溶胀悬浮物；
2)将15～30mL胺基化试剂，充分混合后，加入到上述魔芋葡甘聚糖溶胀悬浮物中；搅拌5～10分钟后，再添加15～25mL含有混合催化剂的水溶液，得到胺基化反应混合物；所述胺基化试剂是既含有胺基又含有乙烯基团的化合物和既含有环氧基团又含有乙烯基团的化合物的混合物；所述混合催化剂是过硫酸铵和硫代硫酸钠的混合物；
3)将步骤(2)所述胺基化反应混合物置于温度为15～45℃的水浴中保温、搅拌20～30分钟；
4)将水浴温度提高到80℃～90℃，保温、回流0.5～1.5小时后，冷却、抽滤；
5)用4～10倍体积的蒸馏水洗涤抽滤物，以清除残留在其中的催化剂；
6)再用2～4倍体积的有机洗涤剂洗涤抽滤物，以清除未反应的胺基化试剂；
7)用蒸馏水洗涤抽滤物，以清除残余在产物中的有机洗涤剂；
8)如果上述接枝过程没有使用含季胺基团的胺基化合物，则将抽滤物转入添加有50％(V/V)能与水共混的有机溶剂水溶液和胺基烷基化试剂及季胺化催化剂的带有搅拌器的三颈反应瓶中，在75～90℃下搅拌回流过夜以生成胺基之间相互交联的季胺型魔芋葡甘聚糖；
9)抽滤上述反应混合物，用2～6倍体积的蒸馏水洗涤抽滤物，以清除催化剂；接着用2～4倍体积的丙酮洗涤，以清除未反应的胺基烷基化试剂；最后用1～3倍体积的蒸馏水清除残余在产物中的丙酮；
10)将产物浸泡于0.05～0.1摩尔的盐酸溶液中5～15分钟后，采用抽滤的方法用蒸馏水将抽滤物洗涤至中性；
11)用无水乙醇脱去抽滤物中的水份后，在温度设定为35～55℃的真空干燥器中抽干至恒重得季胺型魔芋葡甘聚糖加合物。
按照上述方法制备的魔芋葡甘聚糖加合物具有下述的结构：
其中，R、R’、R”和R”’分别是含有2～15个碳原子的相同或不同的烃基或烃基酯。
本发明的另一目的是提供上述魔芋葡甘聚糖加合物的应用。
所述的季胺型魔芋葡甘聚糖加合物在制备用于预防和治疗高血脂和高胆固醇血症相关疾病的药物或保健品中的应用。
具体实施方式
通过以下实施例可以更加直观地阐述本发明，但是这并不意味着本发明揭示的季胺型魔 芋葡甘聚糖加合物的制备方法仅限于展示的实施例。
实施例一
一种季胺型魔芋葡甘聚糖加合物的制备方法如下：
1)将15～20克魔芋精粉分散于5～6倍水中，添加无水乙醇促使魔芋葡甘聚糖沉淀。倾倒上层清液后，抽滤。用50wt％的乙醇洗涤抽滤物得大约10～15克魔芋葡甘聚糖。将得到的10g魔芋葡甘聚糖转入带有搅拌器的回流反应瓶中，加入100mL百分之五十(WT％)的乙醇水溶液充分分散魔芋葡甘聚糖，得到魔芋葡甘聚糖溶胀悬浮物；然后，加入含有25mL甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和2.5mL乙基丙烯酸缩水甘油酯的胺基化试剂，搅拌5min；
2)将1g过硫酸铵、1g硫代硫酸铵溶解在20mL蒸馏水中，加到上述回流反应瓶中；
3)将回流反应瓶放入温度设定为40℃的水浴中，保温、开动搅拌器，搅拌20min；
4)将水浴升温到85℃，保温、回流1h；冷却；抽滤；
5)200mL蒸馏水洗，以清除催化剂过硫酸铵和硫代硫酸铵；抽滤；
6)100mL丙酮洗，以清除未反应的单体；抽滤；
7)200mL蒸馏水洗，以清除残余在产物中的丙酮；抽滤；
8)再加入200mL含有6mL 1，6-二氯己烷和0.3g碘化钾的50V/V％异丙醇水溶液；于带有搅拌器的三颈反应瓶中搅拌，90℃下回流过夜后，抽滤；
9)200mL蒸馏水洗，以清除催化剂碘化钾；抽滤；100mL丙酮洗，以清除未反应的季胺化试剂；抽滤；200mL蒸馏水洗，以清除残余在产物中的丙酮；抽滤；
10)加入0.05摩尔HCl浸泡10分钟；采用抽滤的方法用蒸馏水洗至中性；
11)无水乙醇脱水、在40℃下真空抽干至恒重，得到下述结构式的胺基相互交联的季胺型魔芋葡甘聚糖加合物。
其中，R和R’分别为甲基丙烯酸二乙基胺基乙酯提供的乙基；R”是由甲基丙烯酸二乙基胺基乙酯和乙基丙烯酸甘油酯通过烯键聚合的共聚物残基；R”’是季胺化试剂1，6二氯己烷提供的6个碳原子的烃基。
实施例二
1)将15～20克魔芋精粉分散于5～6倍水中，添加无水乙醇促使魔芋葡甘聚糖沉淀。倾倒上层清液后，抽滤。用50wt％的乙醇洗涤抽滤物得大约10～15克魔芋葡甘聚糖。将得到的10g魔芋葡甘聚糖转入带有搅拌器的回流反应瓶中，加120mL百分之五十的乙醇水溶液充分分散魔芋葡甘聚糖，得到魔芋葡甘聚糖溶胀悬浮物；然后，加入含有25mL甲基丙烯酸三乙胺基乙酯和2.5mL乙基丙烯酸缩水甘油酯的胺基化试剂，搅拌5min；
2)将1g过硫酸铵、1g硫代硫酸铵溶解在20mL蒸馏水中，加到上述回流反应瓶中；
3)将回流反应瓶放入温度设定为40℃的水浴中，保温、开动搅拌器，搅拌20min；
4)将水浴升温到85℃，保温、回流1h；冷却；抽滤；
5)200mL蒸馏水洗，以清除催化剂过硫酸铵和硫代硫酸铵；抽滤；
6)100mL丙酮洗，以清除未反应的单体；抽滤；
7)200mL蒸馏水洗，以清除残余在产物中的丙酮；抽滤；
8)加入0.05摩尔HCl浸泡10分钟；采用抽滤的方法用蒸馏水洗至中性；
9)无水乙醇脱水、在40℃下真空抽干至恒重，得到下述结构式的季胺型魔芋葡甘聚糖。
其中，R、R’和R”’均为甲基丙烯酸三乙胺基乙酯提供的乙基；R”是甲基丙烯酸三乙胺基乙酯和乙基丙烯酸缩水甘油酯通过烯键聚合产生的共聚物的残基。
实施例三
一种季胺型魔芋葡甘聚糖加合物的制备方法如下：
1)将15～20克魔芋精粉分散于5～6倍水中，添加无水乙醇促使魔芋葡甘聚糖沉淀。倾倒上层清液后，抽滤。用50wt％的乙醇洗涤抽滤物得大约10～15克魔芋葡甘聚糖。将得到的10g魔芋葡甘聚糖转入带有搅拌器的回流反应瓶中，加入150mL百分之五十的乙醇水溶液充分分散魔芋葡甘聚糖，得到魔芋葡甘聚糖溶胀悬浮物；然后，加入含有25mL甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和2.5mL乙基丙烯酸缩水甘油酯的胺基化试剂，搅拌5min；
2)将1.2g过硫酸铵、1.5g硫代硫酸铵溶解在20mL蒸馏水中，加到上述回流反应瓶中；
3)将回流反应瓶放入温度设定为30℃的水浴中，保温、开动搅拌器，搅拌15min；
4)将水浴升温到80℃，保温、回流1h；冷却；抽滤；
5)200mL蒸馏水洗，以清除催化剂过硫酸铵和硫代硫酸铵；抽滤；
6)100mL异丙醇洗，以清除未反应的单体；抽滤；
7)200mL蒸馏水洗，以清除残余在产物中的异丙醇；抽滤；
8)再加入200mL含有4mL 1-氯丙醇和0.3g碘化钠的50V/V％异丙醇水溶液；于带有搅拌器的三颈反应瓶中搅拌，75℃下回流过夜后，抽滤；
9)200mL蒸馏水洗，以清除催化剂碘化钾；抽滤；100mL丙酮洗，以清除未反应的季胺 化试剂；抽滤；200mL蒸馏水洗，以清除残余在产物中的丙酮；抽滤；
10)加入0.1摩尔HCl浸泡10分钟；采用抽滤的方法用蒸馏水洗至中性；
11)无水乙醇脱水、在摄氏40度下真空抽干至恒重，得到下述结构式的季胺型魔芋葡甘聚糖。
其中，R和R’分别为甲基丙烯酸二乙基胺基乙酯提供的乙基；R”是由甲基丙烯酸二乙基胺基乙酯和乙基丙烯酸甘油酯通过烯键聚合的共聚物残基；R”’是季胺化试剂1氯丙烷提供的含有3个碳原子的烃基。
实施例四
测定魔芋葡甘聚糖加合物对胆酸钠的吸附作用
(1)材料与方法
0.1摩尔pH为7.0的Na2HPO4/2NaH2PO4缓冲液、干燥的魔芋葡甘聚糖加合物(实施例1所制备得到的季胺型魔芋葡甘聚糖)、胆酸钠、8摩尔硫酸、0.9％(w/v)糠醛水溶液。
(2)测定步骤
(一)胆酸钠溶液的配制
将2.000g胆酸钠溶解于50毫升0.1摩尔pH为7.0的Na2HPO4/2NaH2PO4缓冲液后，转移至100mL容量瓶中，用0.1摩尔pH为7.0的Na2HPO4/2NaH2PO4缓冲液定容，混匀得每毫升含20毫克胆酸钠的标准溶液，置摄氏4度下保存。
(二)胆酸钠标准曲线制作
向6支试管的前5支试管中分别加入经两倍系列稀释的胆酸钠标准溶液1.0毫升，向第6 支试管中加入1毫升水后，顺序加入1.0毫升0.9％糠醛溶液和6毫升8摩尔硫酸溶液。充分混匀后置摄氏70度水浴中保温10分钟后，在自来水下冷却5分钟。用第6支试管中的溶液作空白对照，在波长为600纳米的分光光度计中分别读取第一至第五支试管中溶液的消光值。并作胆汁酸浓度对消光值的标准曲线。
(三)季胺型魔芋葡甘聚糖加合物对胆酸钠的吸附能力测定
将大约0.10g干燥的季胺型魔芋葡甘聚糖加合物，加入到5mL胆酸钠标准溶液中，在37℃下避光振荡5min。称取0.10g干燥季胺型魔芋葡甘聚糖加合物，加入到5mL蒸馏水中，在37℃下避光振荡5min做空白对照。静止十分钟后，分别吸取1毫升上层清液按上述制作标准曲线的方法测定胆酸钠浓度。并计算吸附率。
测定结果表明，经0.10克制备的季胺型魔芋葡甘聚糖吸附后，上清液中的胆酸钠浓度为零，说明胆酸钠标准溶液中的胆酸钠全部被加入的季胺型魔芋葡甘聚糖吸附。
实施例五
季胺型魔芋葡甘聚糖加合物(实施例1所制备得到的季胺型魔芋葡甘聚糖)的急性毒性检验和评价方法如下：
取24只3个月大的清洁级昆明小鼠，雌雄各半。按体重随机分组，分为6组。
给药途经采用灌胃的方式。给药前动物应进行一段一夜的禁食，不禁水，灌胃后让动物自由饮水和摄食。
一次给药后，连续观察14天，观察毒性反应出现的时间及其恢复时间、动物死亡时间等。
观察的指标包括：
1)一般指标：动物外观、行为、对刺激的反应、分泌物、***物等。
2)动物死亡情况：死亡时间、濒死前反应等。
3)动物体重变化：给药前、试验结束处死动物前各称重一次，观察期间多次称重。
记录所有的死亡情况、出现的症状，以及症状起始的时间、严重程度、持续时间等。
实验结束时所有被试动物都无死亡。它们的外观、行为和对刺激的反应都未发现异常状况。受试动物的排便量与灌入季胺型魔芋葡甘聚糖的重量呈正比。因为受试动物仅接受一次灌胃，未观察到受试动物体重的明显变化。这说明本发明制备的季胺型魔芋葡甘聚糖对动物无毒、副作用。它具有增加排便量的作用预示这种季胺型魔芋葡甘聚糖具有的减肥作用。
实施例六
季胺型魔芋葡甘聚糖(实施例3所制备得到的季胺型魔芋葡甘聚糖)降低血液中胆固醇的有效性检验方法如下：
利用急性毒性试验测定的对实验动物无任何不良影响的剂量，来确定有效性试验的高剂量组与低剂量组的剂量水平。
有效性试验采取给药途经：自由取食和灌胃。
自由取食
取180只3个月大的清洁级雄性昆明小鼠，按体重随机分为两大组(普通组和肥胖组)，每一个大组分为3小组。各组30只。
i.普通组。分为普通对照组、普通低剂量组、普通高剂量组。
ii.肥胖组。分为肥胖对照组、肥胖低剂量组、肥胖高剂量组。
步骤：普通组：
1)称量每组每只小鼠的体重。
2)各组每天喂食下表对应的饲料，喂养30天。每天固定时间称量饲料的减少量及粪便量，并记录进食后排便时间
| 组别 | 饲料种类 |
| 普通对照组 | 混有炭黑的普通饲料 |
| 普通低剂量组 | 混有炭黑，含低剂量季胺型魔芋葡甘聚糖的饲料 |
| 普通高剂量组 | 混有炭黑，含高剂量季胺型魔芋葡甘聚糖的饲料 |
3)30天后，称量体重。
4)抽血。测量血清总胆红素量、总胆固醇量、甘油三酯的平均浓度、低密度脂蛋白。
5)取腹部、睾丸的脂肪，称湿重。
6)测定排便量。
肥胖组：
1)称量每组每只小鼠的体重。
2)喂养高胆固醇饲料30天，构建小鼠肥胖模型。
高胆固醇饲料：以鱼肝油、全脂奶粉，鸡蛋黄，按一定比例混合饲料粉，制得高胆固醇饲料。
3)称体重。
4)各组每天喂食下表对应的饲料，喂养30天。每天固定时间称量饲料的减少量及粪便量。
| 组别 | 饲料种类 |
[0122]
| 肥胖对照组 | 混有炭黑的普通饲料 |
| 肥胖低剂量组 | 混有炭黑，含低剂量季胺型魔芋葡甘聚糖的饲料 |
| 肥胖高剂量组 | 混有炭黑，含高剂量季胺型魔芋葡甘聚糖的饲料 |
5)30天后，称量体重。
6)抽血。测量血清总胆红素量、总胆固醇量、甘油三酯的平均浓度、低密度脂蛋白。
7)取腹部、睾丸的脂肪，称湿重。
8)测定排便量。
灌胃
取180只3个月大的清洁级雄性昆明小鼠，按体重随机分为两大组，每一个大组分为3小组。各组30只。
i.普通组。分为普通对照组、普通低剂量组、普通高剂量组。
ii.肥胖组。分为肥胖对照组、肥胖低剂量组、肥胖高剂量组。
步骤：普通组：
1)称量各组每只小鼠的体重。
2)每天喂食含炭黑的普通饲料，并在固定时间以灌胃的方式给药，喂养30天。每天固定时间称量饲料的减少量及粪便量。
| 组别 | 灌胃药物 |
| 普通对照组 | 生理盐水 |
| 普通低剂量组 | 低剂量季胺型魔芋葡甘聚糖 |
| 普通高剂量组 | 高剂量季胺型魔芋葡甘聚糖 |
3)30天后，称量体重。
4)抽血。测量血清总胆红素量、总胆固醇量、甘油三酯的平均浓度、低密度脂蛋白。
5)取腹部、睾丸的脂肪，称湿重。
6)测定排便量。
肥胖组：
1)称体重。
2)喂养高胆固醇饲料30天。高胆固醇饲料：鱼肝油、奶粉，蛋黄，按一定比例混合饲料粉。
3)称体重。
4)每天喂食普通饲料，并在固定时间以灌胃的方式给药，喂养30天。每天固定时间称量饲料的减少量及粪便量。
| 组别 | 灌胃药物 |
| 肥胖对照组 | 生理盐水 |
| 肥胖低剂量组 | 低剂量季胺型魔芋葡甘聚糖 |
| 肥胖高剂量组 | 高剂量季胺型魔芋葡甘聚糖 |
5)30天后，称量体重。
6)抽血。测量血清总胆红素量、总胆固醇量、甘油三酯的平均浓度、低密度脂蛋白。
7)取腹部、睾丸的脂肪，称湿重。
8)测定排便量。
实验结束时，所有喂食了季胺型魔芋葡甘聚糖的受试动物的排便量都较对照组的动物多。所有喂食了季胺型魔芋葡甘聚糖的受试动物的血清总胆红素量、总胆固醇量、甘油三酯的平均浓度和低密度脂蛋白的水平都有不同水平的下降。下降的程度与喂食的剂量呈正相关性。肥胖组受试动物的腹部和睾丸部位的脂肪量均与正常喂食的健康动物相似。
实施例七
季胺型魔芋葡甘聚糖的有效剂量的测定
取20只3个月大的清洁级昆明小鼠，雌雄各半。按体重随机分为5组。按照季胺型魔芋葡甘聚糖有效性试验中构建肥胖小鼠模型的方法，构建肥胖小鼠模型。给药途经采用灌胃的方式。根据季胺型魔芋葡甘聚糖有效性试验的数据，来确定有效剂量试验各组的剂量。
连续灌胃30天，称量体重。
实施例八
季胺型魔芋葡甘聚糖(实施例1所制备得到的季胺型魔芋葡甘聚糖)降低胆汁酸的动物实验
取一只生理犬，体重14～16kg，雌雄不限。
步骤：
1)模型准备：采用分流型黄疸模型，动物手术前一晚禁食不禁水。受试动物肌肉注射***0.2g，静脉给予适量异戊巴比妥及适量安定，总量不超30mg。手术后24h，受试动物出现精神萎糜，尿色明显加深。手术后48h，受试动物的血液中胆汁酸浓度明显上升。
2)季胺型魔芋葡甘聚糖的准备：取季胺型魔芋葡甘聚糖100mg，以70％乙醇浸取过夜。用去离子水冲洗后，生理盐水置换，装入聚四氟乙烯吸附罐内，两端以60目滤网封装。加压确认无渗漏后，常规高压蒸汽灭菌待用。
3)血液灌流吸附实验：模型手术后观察，待受试动物出现黄疸症状，行血液灌流，肌注***0.2g，采用股动、静脉插管形成灌流回路。生理盐水充分冲洗管路及吸附罐，肝素盐 水预充盈管路，连接动、静脉插管，以100mL/min的速度进行血液灌流吸附，吸附60min，定时于动脉插管远端采血。通过前肢静脉60min补液300mL。全部实验组动物在整个吸附过程中不应出现出血及管路凝血现象。
4)测试方法：
受试动物血液中的胆汁酸分析采用Sep-PAK富集方法经HPLL分析测定，标准品为Sigma公司产品；受试动物血液中的肝功能采用Cobas Mira全自动生化分析仪分析。
测定结果表明，受试动物血液中的胆汁酸水平同受试前的水平相同。反应受试动物肝功能的各项指标恢复正常。
以上仅为本发明的具体实施例，并不以此限定本发明的保护范围；在不违反本发明构思的基础上所作的任何替换与改进，均属本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种季胺型魔芋葡甘聚糖加合物，其特征在于，它是通过接枝共聚和季胺化化学修饰方法，将含有胺基和季胺基团的多聚物接枝到魔芋葡甘聚糖分子链上的部分或全部羟基上形成的加合物，其结构通式如下：
其中，R、R’、R”和R”’分别是含有2～15个碳原子的相同或不同的烃基或烃基酯.
2.一种制备季胺型魔芋葡甘聚糖加合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将每10g魔芋葡甘聚糖分散在100～150毫升含50wt％醇的水溶液中，得到魔芋葡甘聚糖溶胀悬浮物；
2)将15～30mL胺基化试剂，充分混合后，加入到上述魔芋葡甘聚糖溶胀悬浮物中；搅拌5～10分钟后，再添加15～25mL含有混合催化剂的水溶液，得到胺基化反应混合物；所述胺基化试剂是既含有胺基又含有乙烯基团的化合物和既含有环氧基团又含有乙烯基团的化合物的混合物；所述混合催化剂是过硫酸铵和硫代硫酸钠的混合物。
3)将步骤(2)所述胺基化反应混合物置于温度为15～45℃的水浴中保温、搅拌20～30分钟；
4)将水浴温度提高到80℃～90℃，保温、回流0.5～1.5小时后，冷却、抽滤；
5)用4～10倍体积的蒸馏水洗涤抽滤物，以清除残留在其中的催化剂；
6)再用2～4倍体积的有机洗涤剂洗涤抽滤物，以清除未反应的胺基化试剂；
7)用蒸馏水洗涤抽滤物，以清除残余在产物中的有机洗涤剂；
8)如果上述接枝过程没有使用含季胺基团的胺基化合物，则将抽滤物转入添加有50V/V％能与水共混的有机溶剂水溶液和胺基烷基化试剂及其催化剂的带有搅拌器的三颈反应瓶中，在75～90℃下搅拌回流过夜，以生成胺基之间相互交联的季胺型魔芋葡甘聚糖；
9)抽滤上述反应混合物，用2～6倍体积的蒸馏水洗涤抽滤物，以清除催化剂；接着用2～4倍体积的丙酮洗涤，以清除未反应的胺基烷基化试剂；最后用1～3倍体积的蒸馏水清除残余在产物中的丙酮；
10)将产物浸泡于0.05～0.1摩尔的盐酸溶液中5～15分钟后，采用抽滤的方法用蒸馏水将抽滤物洗涤至中性；
11)用无水乙醇脱去抽滤物中的水份后，在温度设定为35～55℃的真空干燥器中抽干至恒重得季胺型魔芋葡甘聚糖加合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述既含有胺基又含有乙烯基团的化合物是甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、丙烯酸二乙胺基乙酯、甲基丙烯酸三乙胺基乙酯、或甲基丙烯酸三甲胺基乙酯；既含有环氧基团又含有乙烯基团的化合物是丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、或丙烯酸-4，5环氧戊酯。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述既含有胺基又含有乙烯基团的化合物与所述魔芋葡甘聚糖的用量比为1.5～3ml∶1g；所述既含有环氧基团又含有乙烯基团的化合物与所述魔芋葡甘聚糖的用量比为0.2～1ml∶1g。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述过硫酸铵和硫代硫酸钠的用量相同，两者混合物的用量是魔芋葡甘聚糖的重量的0.18～0.24倍。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述的用于清除未反应的胺基化试剂的有机洗涤剂是丙酮、甲醇或乙醇。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述的胺基烷基化试剂是1，6-二卤己烷、1，4二氯丁烷、1，3二氯-2-丙烷、1，2-二氯-2-丙醇、1-氯丙醇、氯乙酸、甲基氯乙酸或碘化乙基；所述胺基烷基化试剂与所述魔芋葡甘聚糖用量比为1ml∶1～2g。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，步骤8)所述胺基烷基化催化剂是Lewis酸型化合物，包括，一些碱金属或碱土金属的卤化物，其添加量与胺基化葡甘聚糖重量之比为1∶30～50。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述能与水共混的有机溶剂是乙醇、丙醇、异丙醇或丙酮。
10.权利要求1所述的季胺型魔芋葡甘聚糖加合物在制备预防或治疗高血脂或高胆固醇血症相关疾病药物中的应用。
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