CN102432610B - 控制蝶酸含量的叶酸生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种控制蝶酸含量的叶酸生产方法，其特征在于，该叶酸生产方法包括如下的工艺步骤：粗品生产步骤：利用叶酸生产用的中间产物制取叶酸粗品；酸溶步骤：在酸溶水析容器中用利用浓度在25％～35％之间的稀硫酸的酸液溶解所述叶酸粗品，将溶解后的所述叶酸粗品经水析、压滤得到酸提物；和碱溶、精制步骤：利用碱液对所述酸提物进行碱溶得到碱溶滤液、利用稀酸对所述碱溶滤液进行精制成盐得到叶酸成品。即通过降低稀硫酸的浓度，生产出了符合欧洲药典要求的叶酸(杂质蝶酸的含量≤0.6％)，降低了叶酸的生产成本。

Description

控制蝶酸含量的叶酸生产方法

技术领域

本发明涉及一种叶酸生产方法，特别是涉及一种在叶酸生产过程中控制叶酸成品中蝶酸含量的叶酸生产方法。

背景技术

叶酸(C₁₉H₁₉N₇O₆)属于维生素的基本品种，为抗贫血药，应用于饲料医药和食品等领域。叶酸一般是一种淡橙黄色结晶或者薄片，约250℃碳化变暗，易溶于乙醇、碳酸碱溶液等。

叶酸以在植物绿叶中含量丰富故名。在动物组织中以肝脏含叶酸最丰富。起初系从肝脏中提取，现在多采用合成法生产(参照公开号分别为CN101973995A的中国发明专利申请、公告号为CN101182323B、CN101323614B的中国发明专利)，而且也有科学家在尝试利用细菌生产叶酸的方法(公开号为CN1149626A的中国发明专利申请)。

作为生产叶酸的现有合成法一般步骤如下：

(1)生产制备叶酸粗品生产用中间产物，作为该中间产物，根据生产厂家的不同，有时该中间产物有所不同，比如有的工厂使用N-对氨基苯甲酰谷氨酸和2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐两种中间产物来制备叶酸粗品(此法乃传统合成方法)，而有的厂家利用对氨基苯甲酸、2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐以及三氯丙酮来生产叶酸粗品(安徽一家公司在用)，还有的厂家使用N-对氨基苯甲酰谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐以及三氯丙酮来生产叶酸粗品。

(2)、粗品生产：利用上述叶酸生产用中间产物在粗品反应罐中反应，经压滤后得到粗品；

(3)、酸溶工艺：在酸溶水析罐中用酸液溶解粗品，将溶解后的粗品经水析、压滤得到酸提物；

(4)、碱溶、精制工艺：

碱溶步骤：在碱溶反应罐内将酸提物加水搅拌，在90-100℃用碱液调节的PH值至9.0-9.5，压滤得到碱溶滤液；

精制步骤：澄清的碱溶滤液进入精制成盐锅，在98±2℃、用稀盐酸调节精制成盐锅内料液PH值为3.0-3.5；将料液降温至55±2℃，物料析出；将物料水洗至PH＝6～7，离心甩滤，然后干燥物料，即得成品。

其中，在上述酸溶过程中，有用盐酸进行酸溶工艺的，比如申请号为2010231213.8的中国发明专利申请，也有用硫酸进行酸溶工艺的，比如申请号为200810055491.4的中国发明专利申请。采用硫酸与采用盐酸相比，发现反应效果更好，并且会降低生产成本(硫酸的单耗低于盐酸的单耗)。

叶酸成品在进入欧盟市场的时候，欧洲药典有一项严格的质量要求，即叶酸成品中杂质蝶酸的含量≤0.6％。而目前上述传统方法生产的叶酸，尤其是在通过采用硫酸进行酸溶的工艺得到的叶酸成品中，往往叶酸成品中杂质蝶酸的含量方面不符合此要求，而由于叶酸的结构由蝶酸(pteroic acid)和谷氨酸结合构成，叶酸和蝶酸虽然在分子结构上有一定的差异，但是由于这两种物质的理化性质相似，所以要想除去叶酸中的蝶酸非常困难，需经过多次精制才能降低其在叶酸中的含量，但多次精制会使得叶酸收率大大降低，相应地导致叶酸的生产成本大大提高。

发明内容

为了降低成品叶酸中蝶酸的含量，我们对叶酸的整个生产工艺进行了深入的研究，发现在叶酸成品所含的蝶酸，一部分是在粗品制备过程中出现的，但只是很少的一部分，而大部分的蝶酸是在酸溶的时候出现。

根据此认识，我们将控制蝶酸含量的技术重点放在了对酸溶过程的研究上，终于发现问题之所在，就是粗品酸溶水析过程中稀硫酸的浓度过高，导致一部分叶酸被氧化成了蝶酸，为此我们在保证产品质量和收率的情况下，把稀硫酸的浓度进行了降低，终于生产出符合欧洲药典要求的叶酸(杂质蝶酸的含量≤0.6％)。

即本发明为了实现降低成品叶酸中蝶酸的含量，提供一种控制蝶酸含量的叶酸生产方法，该叶酸生产方法包括如下的工艺步骤：粗品生产步骤：利用叶酸生产用的中间产物制取叶酸粗品；酸溶步骤：在酸溶水析容器中用利用浓度在25％～35％之间的稀硫酸的酸液溶解所述叶酸粗品，将溶解后的所述叶酸粗品经水析、压滤得到酸提物；和碱溶、精制步骤：利用碱液对所述酸提物进行碱溶得到碱溶滤液、利用稀酸对所述碱溶滤液进行精制得到叶酸成品。

在上述叶酸生产方法中，优选：所述稀硫酸的酸浓度在28％以上，更优选：所述稀硫酸的酸浓度在32％以下，最优选：所述稀硫酸的酸浓度为30％。

在上述叶酸生产方法中，优选：在所述酸溶步骤中，以公斤为计量单位的所述叶酸粗品的质量与以升为计量单位的所述稀硫酸的量比例在1∶1.5～1∶2.1之间，更优选该比例为1∶1.8。

在上述叶酸生产方法中，优选：所述叶酸生产用的中间产物包括N-对氨基苯甲酰谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、对氨基苯甲酸、三氯丙酮，制取所述叶酸粗品时选用所述中间产物中的两种或者两种以上。

在上述叶酸生产方法中，优选：所述碱溶、精制步骤包括如下两个步骤：

碱溶步骤：在碱溶反应容器内将酸提物加水搅拌得到所述酸提物和所述水的混合物，在一定温度条件下，用碱液调节所述混合物的PH值，压滤得到碱溶滤液；精制步骤：将澄清的所述碱溶滤液加入精制成盐容器，在一定温度条件下，用稀盐酸或者CP盐酸调节所述碱溶滤液的PH值成盐；所述精制成盐容器内物料析出；将所述物料降温、并抽滤烘干，即得叶酸成品。

在上述叶酸生产方法中，优选在所述碱溶步骤中：加热所述混合物达到90～102℃时用碱液将所述混合物的PH值调节至9.0～9.5，压滤得到碱溶滤液；在所述精制步骤：在所述碱溶滤液温度达95～100℃时、用CP盐酸调节所述精制成盐容器内料液PH值为3.0～3.5；将料液降温至57℃以下，物料析出；将物料水洗至PH＝6～7，离心甩滤，然后干燥物料，即得叶酸成品。

在上述叶酸生产方法中，优选在所述碱溶步骤中，所述混合物是通过将所述酸提物加到60～80℃的水中得到的，并且，在所述混合物的温度加热到98～102℃时用碱液调节所述混合物的PH值至9.0～9.5，所述碱液的液碱含量大于等于30％，在所述精制步骤：在所述碱溶滤液温度达98±2℃时、用CP盐酸调节所述精制成盐容器内料液PH值为3.0～3.5。

具体实施方式

为了降低成品叶酸中蝶酸的含量，我们对叶酸的整个生产工艺进行了深入的研究，发现在叶酸成品所含的蝶酸，一部分是在粗品制备过程中出现的，但只是很少的一部分，而大部分的蝶酸是在酸溶的时候出现。

根据此认识，我们将控制蝶酸含量的技术重点放在了对粗品生产以及酸溶过程的研究上，尤其是酸溶过程。终于发现问题之所在，就是粗品酸溶水析过程中稀硫酸的浓度过高，导致一部分叶酸被氧化成了蝶酸，由于硫酸的氧化能力是与其酸浓度相关联的，一般情况下，酸浓度越高，氧化能力越强，酸浓度越低，氧化能力越弱，基于此认识，为了降低叶酸被氧化成蝶酸的可能性，本发明的发明人认为应当尝试降低酸溶工艺中使用的稀硫酸的浓度。

基于此认识，为此我们在保证产品质量和收率的情况下，把稀硫酸的浓度由45％降低到30％(质量含量)，终于生产出符合欧洲药典要求的叶酸(杂质蝶酸的含量≤0.6％)。

基于上述研究发现成果，为了控制叶酸中的蝶酸含量使其达到欧洲药典的要求，本发明的发明人对现有工艺进行了改进，详细来说，是改进了现有工艺中的酸溶工艺。整体论述如下。

作为生产制备叶酸粗品的中间产物，正如背景技术部分所述，生产厂家不同，该中间产物有所不同。下面的论述虽然以其中一种为例进行说明，但并不代表本发明所要保护的叶酸生产方法只适用于使用例示的中间产物来制备叶酸粗品，只要是本领域技术人员能够结合现有技术想到的，都在本发明的保护范围内。以下对各个工艺的举例也相同。

(1)、粗品生产：利用对氨基苯甲酰谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐以及三氯丙酮来生产叶酸粗品在粗品反应罐中反应，经压滤后得到粗品；压滤后生成的废液进行脱色吸附处理，可用于后续循环利用。

(2)、酸溶工艺：在酸溶水析灌中用稀硫酸的酸液溶解粗品，将溶解后的粗品经水析、压滤得到酸提物。

在此酸溶工艺中，所用的稀硫酸的酸浓度(质量含量)要求在35％以下，25％以上，更优选在28～32％之间，其目的就是为了降低酸溶液对叶酸粗品的氧化能力。

上述工艺中，之所以将酸浓度限制在25％～35％之间，是因为如果酸浓度高于35％，则被氧化成蝶酸的叶酸量就会增加，导致叶酸成品中所含的蝶酸量增加，不符合欧洲药典的检验要求；而如果硫酸浓度低于25％，则无法完成溶解叶酸粗品进而水析获得酸提物的功能。

作为在酸溶工艺中应用的上述浓度要求的稀硫酸溶液，可以在酸溶工艺前准备好。既可以用浓硫酸配制浓度在25％～35％之间尤其是30％左右的稀硫酸，也可以使用在市场上出售的浓度在25％～35％之间尤其是30％的稀硫酸。

利用浓硫酸配制符合要求的稀硫酸时的一个具体操作举例为：将250L浓硫酸(质量浓度大于等于92.5％)泵入浓硫酸高位罐，在稀硫酸配制罐中加入1000L的水，启动搅拌，将浓硫酸慢慢加入稀硫酸配制罐中同时开夹套水降温，配制完毕将已配好的稀硫酸(质量浓度为30％)用真空抽入稀硫酸高位计量罐中备用。

具体的酸溶工艺为：在酸溶罐内投入已备好的湿粗品700-900KG，然后将叶酸粗品与稀硫酸按照叶酸粗品的质量(单位Kg)与硫酸的体积(单位升)之间成一定比例关系的方式缓慢加入计量好的稀硫酸，加完酸开始搅拌，直至粗品全溶且无块状物出现。

至于该比例，在实际生产过程中，需要根据客户的需求(一般为蝶酸含量之外的其他要求)来定。客户有时需要例如USP23(符合美国药典23版的)的、有时需要USP32的，还有的要EP(欧洲药典)的，生产工艺和化验项目也需要根据客户的需求进行微调整，比如用不同的稀硫酸加入比例生产不同品质需求的叶酸。从进一步降低蝶酸含量的角度出发，优选该比例一般在1∶1.5～1∶2.1之间，特别优选是1∶1.8左右。

(3)、碱溶工艺：在碱溶反应罐内加入饮用水2000L，开搅拌，打开碱溶罐夹套蒸汽阀门进行加热，当罐内温度达到60～80℃，更优选是在70℃左右时加入80～100KG酸提物，继续加热至90～102℃，更优选是98～102℃，用碱液(优选液碱含量≥30％的碱液)调节PH值至9.0～9.5，保温1小时，加入活性炭脱色，脱色完毕压滤得到碱溶滤液。

(4)、精制工艺：澄清的碱溶滤液进入精制罐，然后开搅拌及夹套蒸汽阀门，将碱液加热到95℃～100℃的温度范围，比如98±2℃，用稀酸(优选是比如稀盐酸(工业盐酸)或者CP盐酸)调节精制罐内料液PH值为3.0～3.5；将料液降温至55±2℃或者说57℃以下，更优选是55℃以下，物料析出；待物料析出后，将物料放入静滤池中静滤，当静滤池无液体后，加入适量纯化水洗涤至PH＝6～7，离心甩滤，然后干燥物料，即得成品(叶酸湿品)。

上述提及的CP盐酸是一种分析纯盐酸，外观为无色透明有刺激性臭味的液体，质量含量在36-38％(g/g)，要求铁盐≤0.0001％，重金属≤0.002％，而稀盐酸就是所谓的工业盐酸，外观为无色或黄色透明有刺激性臭味的液体，质量含量为≥31％，对其中杂质没有要求，考虑到本工序是精制工序，且使用CP盐酸更不易带入其他杂质，所以在上述精制工艺中更优选使用CP盐酸。

经对由此生产的叶酸成品进行检验得知，通过上述工艺得到的成品叶酸中的杂质蝶酸的含量为0.5％，与传统的使用较高浓度的稀硫酸进行酸溶来生产叶酸的制备方法中杂质蝶酸的含量在1.0～1.5％相比，杂质蝶酸的含量大大降低，满足了欧洲药典的要求；而且叶酸的成品收率与传统工艺相比，传统的使用较高浓度的稀硫酸进行酸溶来生产叶酸的制备方法的叶酸收率在52.5～53.5％之间，而本发明替换成浓度较低的稀硫酸后叶酸收率在53-53.5％之间，由此看来，叶酸收率虽然没有大大提高，但至少也没有明显降低。

发明效果

通过采用低浓度的稀硫酸来进行叶酸粗品的酸溶工艺，减少了叶酸被氧化成蝶酸的可能，降低了成品叶酸中蝶酸的含量，使产品能够符合欧洲药典的严格要求，为叶酸产品打入欧洲市场打下了坚实的基础，同时由于使用的稀硫酸的酸浓度的降低，也降低了硫酸的单耗，降低了产品的成本，增强了产品的竞争力。

Claims (5)

1.一种控制蝶酸含量的叶酸生产方法，其特征在于，该叶酸生产方法包括如下的工艺步骤：

粗品生产步骤：利用叶酸生产用的中间产物对氨基苯甲酰谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐以及三氯丙酮在粗品反应罐中反应，经压滤后得到叶酸粗品；

酸溶步骤：在酸溶水析容器中利用浓度在25%～35%之间的稀硫酸的酸液溶解所述叶酸粗品，其中以公斤为计量单位的所述叶酸粗品的质量与以升为计量单位的所述稀硫酸的量比例在1：1.5~1:2.1之间，将溶解后的所述叶酸粗品经水析、压滤得到酸提物；和

碱溶、精制步骤：利用碱液对所述酸提物进行碱溶得到碱溶滤液，具体如下：在碱溶反应罐内加入饮用水2000L，开搅拌，打开碱溶罐夹套蒸汽阀门进行加热，当罐内温度达到60～80℃时加入80～100KG所述酸提物，继续加热至90～102℃，用碱液调节PH值至9.0～9.5，保温1小时，加入活性炭脱色后压滤得到碱溶滤液；利用稀酸对所述碱溶滤液进行精制得到叶酸成品，具体如下：将澄清的碱溶滤液置于精制罐中，然后开搅拌及夹套蒸汽阀门，将碱溶滤液加热到95℃~100℃的温度范围，用稀盐酸或者CP盐酸调节精制罐内料液的PH值为3.0～3.5，然后将料液降温至55±2℃以下，待物料析出后，将物料放入静滤池中静滤，当静滤池无液体后加入适量纯化水将物料洗涤至PH为6～7，然后离心甩滤、干燥物料，得到叶酸成品。

2.如权利要求1所述的控制蝶酸含量的叶酸生产方法，其特征在于，所述稀硫酸的酸浓度在28%以上。

3.如权利要求2所述的控制蝶酸含量的叶酸生产方法，其特征在于，所述稀硫酸的酸浓度在32%以下。

4.如权利要求3所述的控制蝶酸含量的叶酸生产方法，其特征在于，所述稀硫酸的酸浓度为30%。

5.如权利要求1所述的控制蝶酸含量的叶酸生产方法，其特征在于，所述叶酸粗品与所述稀硫酸之间的量比例为1：1.8。