CN102421359A - 用于加热磁性材料的装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于加热位于作用区域内的内切球的中心区域中的磁性材料(100)的装置(10)，所述装置包括：选择器件(210)，用于生成其磁场强度具有空间图案的磁选择场(211)，从而使得在所述作用区域(300)中形成具有低磁场强度的第一子区(301)和具有较高磁场强度的第二子区(302)；驱动器件(220)，用于借助磁驱动场(221)来改变所述作用区域(300)中的两个子区(301、302)的空间位置，从而使得所述磁性材料(100)的磁化强度发生局部改变；以及控制器件(76)，用于控制所述驱动器件(220)以使得所述内切球的中心区域被加热的持续时间和频率沿着围绕所述内切球的一序列位置改变所述第一子区(301)的空间位置。

Description

用于加热磁性材料的装置和方法

技术领域

本发明涉及一种用于加热位于在作用区域内的内切球的中心区域中的磁性材料的装置及其对应的方法。此外，本发明涉及一种计算机程序。

背景技术

从WO 2004/018039A1知道这一种类的装置，其特别描述了一种用于通过改变磁性或可磁化物质的磁化来局部加热对象的靶标区域的***和方法。生成磁场，使得其磁场强度在空间中以这样的方式变化，即在靶标区域(也被称为作用区域)中形成具有低磁场强度的第一子区和围绕该第一子区且具有较高磁场强度的第二子区。随后，以给定频率在使得粒子由于磁化强度的频率变化被加热到所需温度的持续时间内改变两个子区在靶标区域中的空间位置。

从《Nature》第435卷第1214-1217页(2005)中的由Gleich，B.和Weizenecker，J.发表的“Tomographic imaging using the nonlinear response ofmagnetic particles”知道所谓的磁性粒子成像(MPI)装置和方法。在所公开的文本中描述的用于磁性粒子成像(MPI)的装置和方法利用了小磁性粒子的非线性磁化曲线。记录依赖于检查区中的磁化强度的信号，所述磁化已经受到子区的空间位置的位移影响，且从这些信号中提取出与磁性粒子在检查区中的空间分布有关的信息，从而形成检查区的图像。这样的装置具有以下优点：其可被用于以非破坏性的方式检查任意检查对象(例如人体)，且不带来任何伤害，同时在靠近和远离检查对象的表面地方都具有高空间分辨率。

若干材料能够在MPI中给出好的信号，例如Resovist

为了使磁性粒子对ac磁场反应，不同机制可以是可靠的：(1)在单畴粒子情况下的尼尔(Néel)旋转，(2)几何布朗(Brownian)旋转，以及(3)对于多畴粒子的畴壁移动。对于MPI，磁性粒子最适合于尼尔旋转，这允许对外部场的快速响应，从而使得非线性磁化响应能够在许多谐波下进行分析。

磁热疗表示在局部温度超过42-45℃的窗口的情况下可导致肿瘤细胞凋亡(热消融)的局部加热效应。组合其他癌症处置疗法(例如短距离放疗)，局部适度加热可提升该组合方法的功效。局部加热可由于在肿瘤细胞中或者在肿瘤细胞邻近中存在磁性纳米粒子而实现。通常在肿瘤内施予磁性纳米粒子。

发明内容

本发明的一个目的为提供一种用于加热位于作用区域内的内切球的中心区域中的磁性材料的装置及其对应的方法，所述装置和方法提供被高度聚焦在待加热的中心区域上的优化的加热条件。

在本发明的第一方面，提供一种用于加热位于作用区域内的内切球的中心区域中的磁性材料的装置，所述装置包括：

-选择器件，用于生成其磁场强度具有空间图案的磁选择场，从而使得在所述作用区域中形成具有低磁场强度的第一子区和具有较高磁场强度的第二子区；

-驱动器件，用于借助磁驱动场来改变所述作用区域中的两个子区的空间位置，从而使得所述磁性材料的磁化强度发生局部改变；以及

-控制器件，用于控制所述驱动器件以使得所述内切球的中心区域被加热的持续时间和频率沿着围绕所述内切球的一序列位置来改变所述第一子区的空间位置。

在本发明的又一方面，提供一种对应的方法。

再进一步，在发明的另一方面，提供一种包括程序代码模块的计算机程序，所述程序代码模块用于当在计算机上执行所述计算机程序时，使计所述算机控制根据本发明的装置以执行根据本发明的方法的步骤。

本发明的优选实施例在从属权利要求中进行了定义。应当理解的是，所要求保护的方法具有与所要求保护的设备相类似和/或完全相同的优选实施例，并且同样在从属权利要求中进行了定义。

本发明基于以下考虑和认知。

使用磁性粒子，作为磁场频率和幅值的函数的特定功率损耗可由P(ν，H)＝μ₀πχ”(ν)H²ν[W/g]计算出，其中χ”(ν)表示磁性纳米粒子的磁化率的复部。热生成是两种不同现象的结果：

1、在磁性粒子内部的磁化强度的尼尔反转(热弛豫驱动)；

2、在流体悬浮中的磁性粒子的布朗旋转(相对周边)。

在热疗试验中使用的典型值为：粒子尺寸10-25nm，频率400kHz，幅值10kA/m。

热疗的一个问题是其与具有25kHz的操作基频的磁性粒子成像的兼容性。第一个选项是移动到较高频率以在单位时间产生更多的热。然而这将需要MPI调节到较高频率，而这将导致信号生成损耗，所述信号生成损耗归因于在相关粒子中更低的有效各向异性的必要性。第二个选项将是移动到较高的幅值，然而已经知道的是，对于MPI的频率范围(即25kHz)，在复磁化率中布朗运动为主要贡献，一旦超出最小场幅值阈值，则所述幅值将不增加。而且，对于过高的幅值，磁性热疗失去了其成为焦点技术的能力。应当注意的是，10mT是在完整成像体积中的期望的全部场振幅。因此场值应当被减小而不是增加。

以这一方式，将一点暴露给“热”更长时间将是可能的。结果是双重的：(1)从工作流程这一点来看，处置时间将相应增加，以及(2)因为热泄露到临近组织中，所以热递送的焦点方面将逐渐消失，这仅可以通过具有导致更长处置时间的较低占空比的操作来克服。

本发明主要依赖悬浮的磁性粒子的布朗旋转自由度。假定在肿瘤内递送磁性粒子，可定义作为时间的函数的无场点(FFP；对应于具有低磁场强度的第一子区)的一序列空间位置，这将能够以一致的方式使在特定区域(特别是在中心区域)中的累积磁矢量旋转。这样一个基本序列围绕所定义的区域旋转，在所定义的区域中存在磁性粒子且最终在所定义的区域加热效应将被聚焦。加热功率将与粒子的旋转频率成比例。

假定取决于流体动力学直径(τ＝4πηr³/kT)的对应布朗弛豫的Debye时间常量约为几到几十kHz，将以相似的旋转粒子频率生成最大的加热功率。一个感兴趣的方面是MPI的基频同样约为例如25kHz。

因而，根据本发明，提出一系列旋转聚焦加热序列(特别是对于MPI，由此不再一定需要用于信号检测的接收器件和用于从所述检测信号进行图像生成的处理器件)，这允许良好的局部加热，例如用于局部癌症疗法。

旋转序列被定义为作为时间的函数的无场点的空间位置。假如，这一位置位于磁性材料在原点的球体上。在3D空间，所述无场点以类似电子围绕其原子核旋转的方式围绕磁性材料“旋转”。因为磁性材料被暴露给不断改变其方向的恒定磁场(即处于与无场点相对的方向)，磁化强度矢量将(努力)对准这个场。有效的磁场强度是MPI中的梯度场和旋转球体的半径的函数。

在尼尔内部重新排列和布朗粒子旋转之间的竞争中，两者的自由度可被激励。很明显，因为在高各向异性下晶格内的磁化强度矢量受挫，所以更大的磁性核心尺寸具有有利于布朗粒子旋转的趋势，从而不允许在测量的时间帧内进行尼尔内部重新排列(失去超顺磁性)。结果，最有效的热生成机制可被最大化激励。

在优选的实施例中，磁性粒子的试料从化学合成或物理分离进行优化以有利于布朗粒子旋转。这优选地通过被热阻塞的纳米粒子来实现。检查这个的方式为如下：超顺磁性是在例如MRI造影剂之后的基本效果。

如果磁性核心直径和/或磁各向异性增加(物理上等同于比起热能量k.T与产物K.V相等的“能量”的增加)，磁化可被热阻塞。事实上，这意味着，尼尔内部重新排列不再可能，且布朗旋转将占主导地位(前提是操作的频率范围符合这一基频～kHz)。对于铁氧粒子，这一转变通常发生在20到40nm左右。可产生较大粒子的试料和具有实质多分散性(例如具有较大粒子的重要馏分)的试料。

结果，根据本发明，MPI被转变为不错的方法以通过旋转序列设计来提供和局部聚焦最佳加热条件。这防止处置中将递送高度分馏，这对于最佳的工作流程是必不可少的。

根据优选实施例，控制器件适合于控制驱动器件以沿着围绕所述内切球的二维序列的位置(特别是沿着圆)改变第一子区的空间位置。

根据替代实施例，控制器件适合于控制驱动器件以沿着围绕所述内切球的三维序列的位置(特别是在球体上)改变第一子区的空间位置。

二维轨迹(优选在匹配MPI***的星座的平面)的一个主要优点是仅具有两个电流的简单控制机制。三维轨迹的一个主要优点是，圆形旋转可在第三个维度上调制。结果，如果任何磁性材料将沿着无场点的路径给出(因而在感兴趣点之外，即在那个圆/球体或者肿瘤的原点之外)，那么将有效地占空循环(duty cycled)这种材料的重定向，从而使得在感兴趣点(＝肿瘤)之外将生成更少的热。

优选地，控制器件适合于控制驱动器件以恒定角速率改变第一子区的空间位置。这使得简单实现成为可能。另外，磁化强度矢量将以恒定角速率连续旋转，这导致最佳的加热效率。

而且，在有利实施例中，控制器件适合于控制驱动器件以在1到100kHz的范围内(特别是在10到30kHz的范围内)的频率改变第一子区的空间位置。优选地，将使用匹配MPI成像的频率，从而使得***可从成像模式切换到加热模式。在旋转模式的情况下，特征时间常量将约为数十微秒，这将频率限制到数十kHz。在25kHz区域的频率是良好的折中。

根据优选实施例，在加热试验之前和/或之后通过提供用于采集检测信号的接收器件和用于重建图像的处理器件(如在MPI装置中常规提供的那样)，来成像或者监测磁性粒子的存在。诸如在MPI和热疗处置中的操作频率、场梯度和场幅值的仪器化方面现在可以是可比较的，从而使得所有功能能够通过使用相同装置来执行。

优选的磁性粒子包括单畴磁性纳米粒子，特别是胶质稳定的单畴磁性纳米粒子。进一步优选的是，单畴磁性纳米粒子，特别是胶质稳定的单畴磁性纳米粒子被封装入具有内部体积的且粘度等于或类似于被疏水膜分隔的水的粘度的脂质体、聚合物囊泡(polymersomes)或小泡(vesicles)中，其中，磁性粒子被布置于所述内部体积中。

附图说明

本发明的这些和其他方面将参考下面描述的实施例变得明了并且将得到阐述。在下面的附图中：

图1示出了磁性粒子成像(MPI)装置的总布置图的示意图；

图2示出了由根据本发明的装置产生的场线图案的示例；

图3示出了存在于作用区域中的磁性粒子的放大视图；

图4a和4b示出了这种粒子的磁化特性；

图5示出了根据本发明的仪器的实施例的框图；

图6示出了二维序列的示例的图表；

图7示出了三维序列的示例的图表；

图8示出了三维序列的另一示例的图表；

图9示出了示出一种多分散材料的高斯分布的图表；以及

图10示出了示出作为磁性核心直径的函数的功率生成的图表。

具体实施方式

图1示出了由MPI装置10检查的任意对象。图1中的附图标记350指示了被放置在患者台351上的对象(在这一实例中是人类或动物患者)，所述患者台仅被显示出其顶部。在应用根据本发明的方法之前，磁性粒子100(在图1中未示出)被布置在本发明的装置10的作用区域300中。尤其在对例如肿瘤的治疗和/或诊断处置之前，磁性粒子100被放置在作用区域300中，例如通过注射入患者350的身体中的包括磁性粒子100的液体(未示出)。

作为本发明的实施例的示例，图2中示出的装置10包括多个形成选择器件210的线圈，所述线圈的范围定义了作用区域300(也被称为处置区域300)。例如，选择器件210被布置在患者350的上面和下面，或者在台面的上面和下面。例如，选择装置210包括第一对线圈210`、210``，每对线圈包括两个相同构造的绕组210`、210``，所述绕组210`、210``被同轴地布置在患者350的上面和下面且通过相等的(尤其是相反方向的)电流。在下文，第一线圈对210`、210``统称为选择器件210。优选地，在这一实例中使用直流。选择器件210生成磁选择场211，其通常为在图2中通过场线表示的梯度磁场。其在选择器件210的线圈对的(例如，垂直)轴方向具有基本恒定的梯度，且在该轴上的某点值为零。从无场点(图2中未单独示出)开始，随着距离无场点的距离增加，磁选择场211的场强在所有三个空间方向上增加。在由无场点周围的虚线表示的第一子区301或区域301中，场强是如此之小，使得存在于该第一子区301中的粒子100的磁化强度并未饱和，而存在于第二子区中302(在区域301之外)中的粒子100的磁化强度处于饱和的状态。作用区域300中的无场点或第一子区301优先为空间相干区域；其还可以是点状区域，或者是线状区域或片状区域。在第二子区302(即在作用区域300中第一子区301之外的剩余部分)中，磁场强度强到足以使粒子100保持处于饱和状态。通过改变在作用区域300中的两个子区301、302的位置，作用区域300中的(总体)磁化强度改变了。通过测量作用区域300中的磁化强度或受磁化强度影响的物理参数，可以获得关于在作用区域中的磁性粒子的空间分布的信息。为了改变在作用区域300中的两个子区301、302的相对空间位置，将另一磁场(所谓的磁驱动场221)叠加在作用区域300中的选择场211上或作用区域300中的至少一部分上。

图3示出了与本发明的装置10一起使用的这种类型的磁性粒子100的示例。其包括例如具有软磁层102的球形基底101，所述球形基底例如是玻璃的，所述软磁层例如具有5nm的厚度且例如由铁镍合金(例如透磁合金)组成。这一层可被覆盖，例如，借助保护粒子100抵抗化学和/或物理侵袭环境(例如酸)的涂层103来覆盖。对于这种粒子100的磁化强度饱和所要求的磁选择场211的磁场强度取决于多种参数，例如粒子100的直径、磁性层102所使用的磁性材料和其他参数。

在例如10μm直径的实例中，然后要求近似800A/m(对应于近似1mT的通量密度)的磁场，然而在100μm直径的实例中，80A/m的磁场足够了。当选择了具有较低饱和磁化强度的材料的涂层102时，或者当层102的厚度减小时，将获得更加小的值。

针对优选的磁性粒子100的进一步细节，DE 10151778的对应部分，尤其是要求DE 10151778的优先权的EP 1304542A2的段落16到20和段落57到61在此以引用方式并入本文。

另一个适合的材料例如在EP 1738773和EP 1738774中描述了，其中描述了为MPI进行优化的磁性纳米粒子，即基于胶质铁氧化物的SPIO(即超顺磁性的纳米粒子)。其他适合的材料包括单畴磁性纳米粒子，特别是胶质稳定的单畴磁性纳米粒子。进一步优选的是，单畴磁性纳米粒子，特别是胶质稳定的单畴磁性纳米粒子被封装入具有内部体积的且粘度等于或类似于被疏水膜分隔的水的粘度的脂质体、聚合物囊泡或小泡中，其中，磁性粒子被布置于所述内部体积中。

第一子区301的尺寸一方面取决于磁选择场211的梯度的强度，另一方面取决于饱和所需要的磁场的场强。对于处于80A/m的磁场强度和总计160 10³A/m2的磁选择场211的场强的梯度(在给定空间方向)下磁性粒子100的完全饱和，其中所述粒子100的磁化强度未饱和的第一子区301(在给定空间方向)具有约1mm的尺寸。

当将另一磁场(下文称为磁驱动场221)叠加在作用区域300中的磁选择场210上时，第一子区301相对于第二子区302在这一磁驱动场221的方向上移位了；这一移位的程度随着磁驱动场221的强度增加而增加。当所叠加的磁驱动场221在时间上是可变时，第一子区301的位置相应地在时间和空间上进行变化。比起在磁驱动场221变化的频带内，在另一个频带内(移位到较高频率)从位于第一子区301中的磁性粒子100接收或检测信号是更有利的。这是可能的，因为由于在作用区域300中的磁性粒子100的磁化强度的改变导致磁化特性的非线性，出现磁驱动场221的频率的更高次谐波的频率分量。

为了对于任何给定空间方向生成这些磁驱动场221，提供了三个另外的线圈对，即第二线圈对220`、第三线圈对220``和第四线圈对220```，统称为驱动器件220。例如，第二线圈对220`生成在第一线圈对210`、210``或选择器件210的线圈轴的方向上(即例如垂直地)延伸的磁驱动场221的分量。为这个目的，绕组或第二线圈对220`通过相同方向的相等电流。借助第二线圈对220`可实现的效果原则上也可通过在第一线圈对210`、210``上的相反、相等电流上叠加同一方向的电流以使在一个线圈上的电流减小及在另一个线圈上的电流增大来实现。然而，尤其为了具有更高信噪比的信号译码，当通过选择器件210和驱动器件220的分别的线圈对生成时间恒定(或准稳定)的选择场211(也被称为梯度磁场)和时间可变的垂直磁驱动场时可能是更有利的。

为了生成在空间的不同方向上(例如在作用区域300(或患者350)的纵向方向上垂直地)延伸的磁驱动场221的分量，提供另两个线圈对220``、220```。如果Helmholtz类型的第三线圈对220``和第四线圈对220```(如同选择器件210和驱动器件220的线圈对)被用于这一目的，这些线圈对将不得不被布置到处置区域的左边和右边，或者在这一区域的前边和后边。这将影响作用区域300或处置区域300的可及性(accessibility)。因此，第三线圈对或线圈220``和/或第四磁性线圈对或线圈220```也被布置在作用区域300的上边和下边，因此，它们的绕组配置必须不同于第二线圈对220`的绕组配置。然而，这一类型的线圈可从具有开放磁体的磁共振仪器(开放MRI)的领域知晓，在所述仪器中射频(RF)线圈对被放置在处理区域中的上边和下边，所述RF线圈对能够生成水平的、时间可变的磁场。因此，本文无需赘述这样的线圈构造。

根据本发明的装置10的这一实施例还包括在图1中仅示意性示出的接收器件230。接收器件230通常包括能够检测由在作用区域300中的磁性粒子100的磁化强度图案感应的信号的线圈。然而，从磁共振仪器的领域应该知道这一类的线圈，在所述磁共振仪器中例如射频(RF)线圈对被放置在作用区域300周围以具有尽可能高的信噪比。因而，本文无需赘述这样的线圈构造。

应当注意的是，不是必需这样的接收器件230来执行本发明要求的方法。仅仅在需要在对磁性材料100加热之外的成像时，在装置中将提供这样的接收装置230。

在用于图1示出的选择器件210的替代实施例中，可使用永磁体(未示出)生成梯度磁选择场211。在这样的(相对的)永磁体(未示出)的两极之间的空间中，形成了类似图2中磁场的磁场，即，其中相对的极具有相同的极性。在根据本发明的装置的另一个替代实施例中，如图2中描绘的那样，选择器件210包括至少一个永磁体和至少一个线圈210`、210``两者。

通常用于选择器件210、驱动器件220和接收器件230的不同部件的或用在所述不同部件中的频率范围大致如下：由选择器件210生成的磁场在所有时间内都不变化或者变化相对缓慢，优选在约1Hz和约100Hz之间。由驱动器件220生成的磁场优选在约25kHz和约100kHz之间变化。接收装置敏感的磁场变化优选在约50kHz到10MHz之间的频率范围内。

图4a和4b示出了在这种粒子的分散体中的磁化特性，即：作为在一粒子100的位置处的场强H的函数的该粒子100磁化强度M的变化(在图4a和4b中未示出)。其中可看出，磁化强度M在场强+H_c之上和场强-H_c之下不再变化，这意味着达到饱和磁化强度。磁化强度M在值+H_c和-H_c之间是不饱和的。

图4a示出了在粒子100的位置处的正弦磁场H(t)的效应，其中在所述位置产生的正弦磁场H(t)的绝对值(即“通过粒子100看到”)低于磁化饱和粒子100所要求的磁场强度，即在所述位置没有有效的其他磁场的情况下。在这一条件下的一个或多个粒子100的磁化强度随着磁场H(t)的频率的节奏在其饱和值之间往复变化。图4a的右手侧的附图标记M(t)指示了磁化强度随着时间的结果变化。其中可看出，磁化强度同样周期性改变，且这种粒子的磁化强度是周期性反转的。

在曲线的中间的虚线部分指示了作为正弦磁场H(t)的场强的函数的磁化强度M(t)的近似平均值变化。随着偏离开该中心线，当磁场H从-H_c增加到+H_c时，磁化强度向右轻度延伸；且当磁场H从+H_c降低到-H_c时，磁化向左轻度延伸。这一已知的效应被称为对应热生成的机制下的磁滞效应。在曲线路径之间形成且其形状和大小取决于材料的磁滞表面区域是基于磁化强度变化的热生成的测度。

图4b示出了在其上叠加有静态磁场H1的正弦磁场H(t)的效应。因为磁化强度处于饱和状态，所以其实际上未受正弦磁场的影响。磁化M(t)在这一区域中随着时间保持恒定。因此，磁场H(t)并未引起磁化状态的改变。

图5示出了图1所示的装置10的框图。在图5中示意性示出选择器件210。优选地，选择器件210与三个磁选择场生成器件(特别是线圈、永磁体或线圈和永磁体的组合)一起提供。所述三个磁选择场生成器件优选被布置使得对于每个空间方向提供一个磁选择场生成器件。如果在实施例中提供线圈对作为磁选择场生成器件，所述线圈对被提供来自可控电流源32的DC电流，所述电流源32由控制器件76控制。为了独立设置在所需方向上的选择场211的梯度强度，重叠的电流被重叠在线圈对的至少一个上，其中，相对的线圈的重叠电流在方向上相反。在优选的实施例中，控制器件76进一步控制以使选择场211的所有三个空间部分的场强总和及梯度强度总和保持在预定水平。

如果在实施例中提供永磁体取代线圈对作为磁选择场生成器件，电流源32需要被致动器件32`(例如电机)替代，所述致动器件32`能够机械地移动永磁体以根据由控制器件76提供的控制信号设置所需方向上的梯度强度。

控制器件76反过来连接到与用于显示在检查区中的磁性粒子的分布的监视器13和输入单元14(例如键盘)耦接的计算机12。用户因而能够设置具有最高分辨率的所需方向，并反过来接收在监视器13上的作用区域的相应图像。如果其中需要最高分辨率的关键方向偏离于用户首先设置的方向，则用户还可以手动改变这一方向以产生具有改进成像分辨率的另一图像。这一分辨率改进过程也可由控制器件76和计算机12自动运行。在这一实施例中的控制器件76设置在自动估计的或由用户依照初始值设置的第一方向上的梯度场。梯度场的方向然后阶梯式地变化，直到由此接收的图像的分辨率(其由计算机12进行比较)是最大的(相应无法再提高)。因此，可相对自动适应地找到最关键的方向以接收尽可能高的分辨率。

线圈对(第二磁性器件)220`、220``、220```连接到电流放大器41、51、61，所述线圈对接收来自所述电流放大器的电流。电流放大器41、51、61反过来在每种情况下连接到定义将被放大的电流Ix、Iy、Iz的时间来源的AC电流源42、52、62。AC电流源42、52、62由控制器件76控制。

在图5中还示意性示出了(非必需的)接收线圈(接收器件)。从接收线圈230感应的信号被馈送到滤波单元71，借助滤波单元71滤波所述信号。这一滤波目的是从其他(干扰信号)中分离出所测量的值，所测量的值由在检查区中的磁化强度引起，所述磁化强度受到两部分区域(301、302)的位置的改变影响。为这一目的，滤波单元71例如可这样设计：其时间频率小于操作线圈对220`、220``、220```的时间频率或者小于线圈对的这些时间频率的两倍的信号无法通过滤波单元71。这些信号然后通过放大器单元72被传输到模/数转换器73(ADC)。由模/数转换器73产生的数字化信号被馈送到图像处理单元(也被称为重建器件)74，所述图像处理单元74从这些信号和假设在接收相应信号期间在检查区中的第一磁场的第一部分区域301的相应位置中重建磁性粒子的空间分布，所述相应位置是图像处理单元74从控制器件76中获得的。所重建的磁性粒子的空间分布最终经由控制器件76被传输到计算机12中，并在监视器13中显示这一空间分布。

在WO 2004/018039A中描述了这样一种装置(没有接收器件)用于在对象的区域上应用局部加热。其中特别描述了，当在第一子区域的空间位置轻微改变时，放置在第一子区域中的或者从第一子区域迁移到第二子区域中(或反之亦然)的那些粒子的磁化强度改变。因为磁化强度的这一改变，发生了热损耗，例如，归因于在粒子中的磁滞效应或类磁滞效应，或者归因于粒子运动的开始，并且粒子周围的介质温度在加热区域中升高。当磁场的第一子区域在整个靶标区域中移位时，加热区域将对应于靶标区域。第一子区域越小，尽可能小的加热区域的尺寸将越小。

因为当磁化强度仅改变一次时仅产生相对小量的热，所以磁化强度必须改变多次。改变的必要次数(即在给定时间间隔内的频率)和在加热区域中粒子周围的介质的关联温度上升取决于粒子的浓度，取决于每次改变产生的热(其本身取决于粒子结构和磁性反转的速度)以及加热区域周围的区域中的热消散。

关于加热应用的总体方面的更多细节请参考WO 2004/018039A，其中的总体方面的描述以应用方式并入本文。

已知的加热效应主要利用了上面描述的尼尔效应。相反，本发明主要依赖悬浮的磁性粒子的布朗旋转自由度。因此，根据本发明，用于控制驱动器件220的控制器件76被布置成以使得内切球的中心区域被加热的持续时间和频率沿着围绕内切球的一序列位置改变第一子区301(FFP)的空间位置。这示意性在图6上示出，其中示出了围绕中心区域401的FFP 301的位置的二维连续旋转序列400，例如肿瘤位于且磁性材料100被放置在中心区域401中。内切球优选具有与圆形序列400相同的直径，但也可以具有更小的直径(而非更大的直径)。

通过重叠在AC场的选择场来生成作为时间的函数的旋转序列400，所述选择场的无场点位于磁性材料的位置。AC场是正交的(90度相移)：Hx＝Heff cos(ωt)；Hy＝Heff cos(ωt+π/2)＝Heff sin(ωt)，其中Heff等于梯度选择场和显现无场点的有效时间演化的旋转圆的半径的乘积。

频率和有效场Heff的组合可根据对应最大热生成的特定磁性粒子试料来进行优化。频率和有效场被转变以对应在特定磁性粒子试料中的最大热生成。从相反方向，改变化学反应来制造那些粒子将是最困难的。热生成与有效场和频率的平方成比例，然而复合磁化率也是频率的函数以及尼尔/布朗再磁化的时间常量的函数。因此可以预见到的是，对于其他每个试料可以发现最适宜的参数。

应当注意的是，通过在***中的梯度场和无场点沿其周围运动的内切球的直径来设定有效场。这一有效场应当尽可能大，但是在实际中将被限制在～5-10-20mT。

在另一个实施例中使用了连续的3D序列。在这一实施例中，旋转序列最终使其无场点位于球体上，但覆盖了3D上的整个球体，可通过以下来达到：Hx＝Heff cos(ω₁t)cos(ω₂t)；Hy＝Heff cos(ω₁t)sin(ω₂t)；Hz＝Heffcos(ω₂t)，其中ω₁和ω₂仅略微不同(例如1％)，且Heff等于梯度选择场和旋转球体的半径的乘积。

再而，频率和有效场Heff的组合可根据对应最大热生成的特定磁性粒子试料来进行优化。以上关于优化的意见在此同样适用。

在2D或3D中可使用更加复合的序列，只要相应地，内切特征对应于圆或球体。在图7和8中描绘了包括参量的2D和3D时间路径410、420的两个示例。为了不使诸如传输和接收滤波器的设备的设计方面变得复杂，涉及参量路径的频率优选被限制在一对仅略微不同的基频(与上面提到的ω₁和ω₂相比)上。结果，在中心401的磁性粒子100的磁化强度矢量的有效转矩(或者更通俗地说是操作)现在通过在那一位置的有效磁场中的调制来调制。这一自由度给出对应频率的优化的附加参数，以及给出对应最大热生成的有效场。应当再次注意的是，最大热生成对于维持由磁性材料的局部存在而创建的暗含的焦点是必不可少的。

如在此描述的有效占空循环可能对于磁性粒子试料是适当的，但是不完全匹配用于MPI成像的粒子操作频率。

因而，如上面解释的那样，所有轨迹的共同特性是其包括在肿瘤的位置周围形成的内切球。结果，在那一位置的任何磁性材料的磁化强度将具有旋转特性。

优选地，将使用匹配MPI成像的频率，从而使得***可从成像模式切换到加热模式。在旋转模式的情况下，特性时间常量将约为数十微秒，其将频率限制的数十kHz。因而25kHz是一个良好的折中。

对于2D情况的圆，将使用在相位上补偿(π/2)的相同频率。

极坐标r＝r；θ＝2πft等于x＝r cos(2πf.t)；y＝r cos(2πf.t+π/2)。

对于3D情况，将优选使用匹配MPI成像的频率，从而使得***可轻易在成像模式和加热模式之间切换。

从2D进行到3D的构思的关键是将在圆形轨迹上的任何附加加热效应(因为FFP局部切换)扩散到球体轨迹上，以使总体加热被更有效地聚焦在中心上。导致在圆形轨迹上的那些附加加热效应的任何无意再磁化过程将因此具有有效地占空循环，以使在这种特定位置的平均热生成将减小。

重要的是要注意，在FFP的位置上可能存在一些加热效应(归因于磁性材料的尼尔旋转，只要存在)。然而，根据本发明，在由FFP(即在肿瘤的位置上)的轨迹形成的圆/球体内的加热将实质上更加有效。后者的加热效应归因于粒子的布朗旋转。事实是，发生在FFP的位置和轨迹上的附加加热是实际上有利的，因为其将抑制从中心肿瘤位置的热泄露。

这里的一个特别示例是同时使用两种造影剂。第一种剂可以是用于在成像模式的MPI的经静脉注射的标准血池剂，而第二种是用于处置的例如在肿瘤内施予的造影剂。第一种剂将存在于肿瘤内或附近，甚至可能略微在肿瘤内或附近聚积，以强调肿瘤的位置，而第二种在处置的时间帧内固定于肿瘤内。在这一情况下重要的是，任何由于第一种剂的材料的加热保持在最小量。

优选的是，磁性粒子应当必不可少地被解除束缚。这意味着，固定在例如细胞(主动靶向)内的粒子可具有有限的加热能力。然而，自由移动的粒子，或者被包含在脂质体或乳剂内的粒子将具有优良的加热能力，前提是粒子所在的介质的粘度与水的粘度相等或相近。

归因于运作模式的改变(布朗旋转而不是尼尔旋转)的另一个重要的效应是归因于磁性粒子的多分散性(因为其通常由化学合成而来)，为了有效加热布朗旋转并不是特别束缚于尺寸-频率的组合。在图9和10中的图表给出了一些解释。

假设，多分散材料的高斯分布如在图9中所示的那样，图9示出了对比磁性核心直径的分馏分布，其中具有平均值20nm和标准偏差5nm。X轴示出了以纳米为单位的磁性核心直径D，Y轴示出了分布或分馏的强度(cfr％)。在这一分布下的整数应当是等于1＝100％。

图10示出了图示说明作为磁性核心直径的函数的功率生成的图表。X轴示出了磁性核心直径D；Y轴示出了每单位密度的分馏功率损耗P_损耗，每单位密度的分馏功率损耗P_损耗从对应给定磁性核心直径的每单位密度功率损耗(W/g)和分布的强度的乘积计算出来。在这一曲线下的积分给出材料的每单位密度的总功率损耗(W/g)。三个曲线对应于仅尼尔、仅布朗和两者的组合(平均)。词语“平均”指的是对应在后一情况下的尼尔和布朗的时间常数的比重τ_eff＝τ_Nτ_B/(τ_N+τ_B)。

如果对所有材料进行积分，对应整个磁性材料的积分后的功率密度，在布朗旋转的情况下大致高出在尼尔情况下的数量，例如76W/g对11W/g，与平均62W/g进行比较(饱和磁化强度Ms＝230kA/m/磁场H＝10kA/m)。

还可在《Magnetism in Medicine》第4.6章/Rosensweig 2002，JMMM252，370-74中发现的基本方程是：

每单位重量材料的磁性材料的损耗功率密度由以下给出(以线性逼近形式)：P_N/B＝μ₀πχ″H²f/ρ，其是频率f和所应用的场H的函数。这一方程与材料的密度成比例。

磁化率的虚部由以下给出：

其中体积V_i表示其中产生磁性转矩的磁性核心体积。

对于尼尔和布朗的基本时间常量(分别)由以下相应地给出：

${\mathrm{\τ}}_N={\mathrm{\τ}}_0\exp \frac{K{V}_i}{\mathrm{kT}}$ ${\mathrm{\τ}}_B=4\mathrm{\π\η}\frac{V{h}_i}{\mathrm{kT}}.$

应当注意的是，磁各向异性K、粘度η和流体动力学体积Vh_i包括磁性核心的尺寸和涂层。

对于两个模式可同时使用τ_eff＝τ_Nτ_B(τ_N+τ_B)计算出时间常量。其他方程保留。

本发明可有利地应用到用于(例如在***、***或头/颈)不同癌症的处置的磁热疗或热消融。其还可应用于与其他癌症处置选择(例如近距离疗法、化疗、放疗等)进行组合。

从文献上，这样的流程通常持续数分钟到数十分钟。最重要的是诸如热疗的应用中存在两种基本模式。一种目的在于位于升高的温度41°-43℃的适度加热，在适度加热期间热疗是主要辅助其他处置以得到更好的疗效；另一种目的在于在45°-47℃下的热消融，这导致细胞直接死亡或细胞凋亡，同时带有加热周围健康组织的风险。因此对于后一情况，快速温度转变将是最适宜的。对于“多长时间”的简单回答是和处置明确要求这一升高温度的时间一样长。例如，为了支持局部近距离疗法(***)使用了1小时的分馏，将每周重复一次。期望的是，焦点治疗达到高温，因而更短的持续时间具有尽可能多的处置的分馏。对于处置规划重要的将是可能限制时间的SAR(比吸收率)。在磁性材料被调制的地方，SAR将是被限制的。MPI及特别是本发明的使用将对于这一扩展是有利的，所以更长的处置时间将可能与全身磁场调制相对照。

总之，根据本发明，提出了一系列用于MPI的旋转焦点加热序列，所述序列允许用于焦点癌症治疗的良好局部加热。本发明主要依赖悬浮的磁性粒子的布朗旋转自由度。假定磁性粒子被递送到肿瘤内部，可设计一种能够以一致的方式在特定区域旋转聚积的磁性矢量的序列。这样一种基本的3D序列必须在所定义的其中存在磁性粒子且加热效应将最终被聚焦的区域周围旋转。加热功率将与粒子的旋转频率成比例。

尽管本发明已经在附图和说明书中详细图示说明和描述了，但是这样的图示说明和描述应被视为说明性或示例性，而不是限制性的；本发明并不限制于所公开的实施例中。本领域技术人员在实施所要求保护的发明时，从对附图、说明书和权利要求书的研究中能够理解和实现对所公开的实施例的其他变化。

在权利要求中，词语“包括”并不排除其他元件或步骤，且冠词不排除多个。单独的元件或其他单元可实现在权利要求中列举的多个部件的功能。事实是，在相互不同的从属权利要求中列举的某些措施并不表示不能进一步使用这些措施的组合。

计算机程序可被存储或分布于适合的介质中，例如与其他硬件一起或作为其他硬件的部分来提供的光存储介质或固态介质，但是还可以其他形式被分布，例如通过因特网或者其他有线或无线远程通信***。

权利要求中的任何附图标记不应解释为对保护范围的限定。

Claims (10)

1.一种用于加热位于作用区域内的内切球的中心区域中的磁性材料(100)的装置(10)，所述装置包括：

-选择器件(210)，用于生成其磁场强度具有空间图案的磁选择场(211)，从而使得在所述作用区域(300)中形成具有低磁场强度的第一子区(301)和具有较高磁场强度的第二子区(302)；

-驱动器件(220)，用于借助磁驱动场(221)来改变所述作用区域(300)中的所述两个子区(301、302)的空间位置，从而使得所述磁性材料(100)的磁化强度发生局部改变；以及

-控制器件(76)，用于控制所述驱动器件(220)以使得所述内切球的中心区域被加热的持续时间和频率沿着围绕所述内切球的一序列位置改变所述第一子区(301)的空间位置。

2.根据权利要求1所述的装置(10)，

其中，所述控制器件(76)适合于控制所述驱动器件(220)以沿着围绕所述内切球的二维序列的位置，特别是沿着圆改变所述第一子区(301)的空间位置。

3.根据权利要求1所述的装置(10)，

其中，所述控制器件(76)适合于控制所述驱动器件(220)以沿着围绕所述内切球的三维序列的位置，特别是在球体上改变所述第一子区(301)的空间位置。

4.根据权利要求1所述的装置(10)，

其中，所述控制器件(76)适合于控制所述驱动器件(220)以恒定角速率改变所述第一子区(301)的空间位置。

5.根据权利要求1所述的装置(10)，

其中，所述控制器件(76)适合于控制所述驱动器件(220)以在从1到100kHz范围内，特别是在从10到30kHz范围内的频率改变所述第一子区(301)的空间位置。

6.根据权利要求1所述的装置(10)，其还包括：

-接收器件(230)，用于采集检测信号，所述检测信号取决于所述作用区域(300)的磁化强度，所述磁化强度受到所述第一子区(301)和所述第二子区(302)的空间位置的改变的影响；以及

-处理器件(74)，用于从所采集的检测信号重建至少所述中心区域的图像。

7.根据权利要求1所述的装置(10)，

其中，所述磁性材料(100)包括单畴磁性纳米粒子，特别是胶质稳定的单畴磁性纳米粒子。

8.根据权利要求1所述的装置(10)，

其中，所述磁性材料(100)包括被封装入具有内部体积的且粘度等于或类似于被疏水膜分隔的水的粘度的脂质体、聚合物囊泡或小泡中的单畴磁性纳米粒子，特别是胶质稳定的单畴磁性纳米粒子，其中，所述磁性粒子被布置于所述内部体积中。

9.一种用于加热位于作用区域内的内切球的中心区域中的磁性材料(100)的方法，所述方法包括以下步骤：

-生成其磁场强度具有空间图案的磁选择场(211)，从而使得在所述作用区域(300)中形成具有低磁场强度的第一子区(301)和具有较高磁场强度的第二子区(302)；

-借助磁驱动场(221)来改变所述作用区域(300)中的所述两个子区(301、302)的空间位置，从而使得所述磁性材料(100)的磁化强度发生局部改变；以及

-控制所述驱动器件(220)以使得所述内切球的中心区域被加热的持续时间和频率沿着围绕所述内切球的一序列位置改变所述第一子区(301)的空间位置。

10.一种包括程序代码模块的计算机程序，所述程序代码模块用于当在计算机上执行所述计算机程序时，使所述计算机控制如权利要求1所述的装置以执行如权利要求9所述的方法的步骤。

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