CN102408398B

CN102408398B - 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法

Info

Publication number: CN102408398B
Application number: CN 201110277480
Authority: CN
Inventors: 王多平
Original assignee: JIANGSU HI-STONE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: JIANGSU HI-STONE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2011-09-20
Filing date: 2011-09-20
Publication date: 2012-12-05
Anticipated expiration: 2031-09-20
Also published as: CN102408398A

Abstract

一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，属于药物化合物制备技术领域。包括的步骤：备料，先将水引入带有搅拌装置的反应容器中，再在开启搅拌装置的状态下依次将N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚引入反应容器中，控制水、N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚的重量比，得到缩合反应用物料；缩合反应；冷却结晶；离心分离；成盐反应；脱色；压滤；结晶；分离；粉碎干燥。优点：由于摒弃了催化剂，因此可将反应时间显著缩短，从而既可有效地节约能源，又可满足工业化放大生产要求。

Description

枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法

技术领域

本发明属于药物化合物制备技术领域，具体涉及一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法。

背景技术

枸橼酸铋雷尼替丁也被称为雷尼替丁枸橼酸铋，其英文名称为：Renitidine BismuchCitrate(英文缩写为：RBC)；化学名称为：

N-[2-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺2-羟基-1，2，3-丙三羟酸铋盐(络合物)；其结构式为：

RBC在医疗临床使用已有将近二十余年的历史，它是由英国GLAXO(格兰素)公司率先开发成功的用于对诸如胃溃疡、十二指肠溃疡、食管溃疡等的治疗药物，能够有效地抑制胃蛋白同工酶，兼有雷尼替丁抑制酸分泌和铋盐保护胃粘膜抗幽门螺旋杆菌的双重作用，疗效显著优于盐酸雷尼替丁和各种铋盐，据相关资料统计，及至目前，全球已达75个国家使用。

关于RBC的制备方法，在已公开的专利文献中早有报道，典型的如中国发明专利授权公告号CN1256332C推荐的“一种雷尼替丁枸橼酸铋或者雷尼替丁酒石酸铋复合物的制备方法”和发明专利CN100402514C提供的“一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法”。

上述两项专利中的前者(即CN1256332C)弥补了先有技术如CN1039419A、CN1156143A和CN1236779A所存在的欠缺(未公开精制的技术信息)，从而提出了利用相转移催化法在0-50℃进行反应并分离反应产物，具体是：向反应液中加入脱水剂共沸析出，或者将反应液喷雾干燥，或者将反应液冷冻干燥。

上述两项专利中的后者(即CN100402514C)同样鉴于前述CN1039419A所介绍的两种方法所存在的弊端(参见CN100402514C的说明书第1页最后一段至第2页第一段的归纳)，从而提出了先将枸橼酸铋悬浮于水中，再向水中加入氨水和雷尼替丁在pH6-12和4-64℃条件下进行反应，反应液至中性，过滤并喷雾干燥，得产物RBC。

上述CN1256332C由于需要使用催化剂，不仅制备成本高而且反应时间冗长(不包括制备雷尼替丁碱的时间)，不利于节约能源，从而难以适应工业化放大生产。而前述CN100402514C以氨水作为催化剂，同样存在制备成本高的欠缺，并且氨水具有强烈的刺激性气味，对制备现场的作业环境产生影响，尤其是氨水的后期处理较为麻烦，若处理不当会损及环境。

发明内容

本发明的任务在于提供一种无需使用催化剂而藉以有效地缩短反应时间以满足工业化放大生产要求的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法。

本发明的任务是这样来完成的，一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，包括以下步骤：

A)备料，先将水引入带有搅拌装置的反应容器中，再在开启搅拌装置的状态下依次将N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚引入反应容器中，控制水、N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚的重量比，得到缩合反应用物料；

B)缩合反应，开启反应容器的加热装置，并且在维持搅拌装置搅拌状态下使物料升温至40-60℃，待3-6h后，得到雷尼替丁碱反应液；

C)冷却结晶，将雷尼替丁碱反应液转入冷却结晶容器中，并且在开启冷却结晶容器的搅拌器的状态下将冷却介质引入冷却结晶容器中，使雷尼替丁碱反应液冷却至0-5℃，得到含有母液的雷尼替丁碱结晶物；

D)离心分离，将含有母液的雷尼替丁碱结晶物引入离心装置离心脱除母液，得到结晶物，母液回用，而后用低温水对结晶物淋洗，并且在淋洗后脱水，得到雷尼替丁碱；

E)成盐反应，按重量比先将纯化水和枸橼酸铋依次投入成盐容器内，开启成盐容器的搅拌器并且使成盐容器的温度保持于60-90℃，得到枸橼酸铋盐液，再按重量比加入雷尼替丁碱，搅拌反应45-60min后降温，得到枸橼酸铋雷尼替丁溶液；

F)脱色，将活性炭加入到枸橼酸铋雷尼替丁溶液中，并且在搅拌状态下保温脱色，控制活性炭与枸橼酸铋雷尼替丁溶液的重量比，得到脱色的枸橼酸铋雷尼替丁溶液；

G)压滤，将成盐容器内的脱色的枸橼酸铋雷尼替丁溶液在控制压力下并且依次经脱炭过滤器和精密过滤器压入到结晶容器，滤除活性炭，滤除的活性炭废渣收集，得到待结晶物；

H)结晶，将乙醇加入到待结晶物内搅拌，控制搅拌时间，并且控制乙醇与待结晶物的重量比，得到含有乙醇母液的物料；

I)分离，将含有乙醇母液的物料从结晶容器中引入离心机甩滤，去除乙醇母液并且回收乙醇母液，得到滤饼，而后用洗涤介质对滤饼洗涤一次或复数次，洗涤后甩干，并且回收洗涤介质，得到待粉碎干燥的滤饼；

J)粉碎干燥，将待粉碎干燥的滤饼从离心机取出并转移至粉碎机粉碎，粉碎后装袋并且在装袋后引入真空干燥箱内减压干燥，得到枸橼酸铋雷尼替丁。

在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)中的述的反应容器为反应罐，所述的控制水、N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚的重量比是将重量比控制为1-2∶1∶1-2，所述的水是经过净化处理的水，所述的经净化处理的水是指符合中国国家标准《生活饮用水卫生标准》的水。

在本发明的另一个具体的实施例中，步骤B)中所述的开启反应容器的加热装置是指向反应容器的夹套内循环引入温度为90-100℃的热水。

在本发明的又一个具体的实施例中，步骤C)中所述的冷却结晶容器为冷却结晶罐，所述的冷却介质为水。

在本发明的再一个具体的实施例中，步骤D)中所述的低温水的温度为0-5℃，所述低温水的水质为符合中国国家标准《生活饮用水卫生标准》的水。

在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤E)中所述的成盐容器为成盐罐，所述的纯化水和枸橼酸铋的重量比为1∶0.5-0.75，其中，纯化水的水质为符合中国国家标准《生活饮用水卫生标准》的水。

在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤E)中所述的雷尼替丁碱与枸橼酸铋盐液的重量比为1∶0.6-1.2。

在本发明的进而一个具体的实施例中，步骤F)中所述的活性炭为药用活性炭，该药用活性炭与所述的枸橼酸铋雷尼替丁溶液的重量比为1∶135-240。

在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤G)中所述的控制压力下是将压力控制为0.1-0.15MPa；步骤H)中所述的控制搅拌时间是将搅拌时间控制为10-16h，所述的控制乙醇与待结晶物的重量比是将重量比控制为1∶0.08-0.11，所述的乙醇为无水乙醇。

在本发明的又进而一个具体的实施例中，步骤I)中所述的复数次为两次或3次，所述的洗涤介质为无水乙醇；步骤J)中所述的粉碎机为配有5-14目筛的摇摆式粉碎机，所述的减压干燥的压力为0.06MPa-0.09MPa，干燥温度为50-70℃。

本发明提供的技术方案与已有技术相比，由于摒弃了催化剂，因此可将反应时间显著缩短，从而既可有效地节约能源，又可满足工业化放大生产要求。

具体实施方式

为了使专利局的审查员尤其是公众能够更加清楚地理解本发明的技术实质和有益效果，申请人将在下面以实施例的方式作详细说明，但是对实施例的描述均不是对本发明方案的限制，任何依据本发明构思所作出的仅仅为形式上的而非实质性的等效变换都应视为本发明的技术方案范畴。

下面的实施例中涉及的氨乙基硫醚(即：2-[[[5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃]甲基]硫基]乙胺)与N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的反应方程式如下：

枸橼酸铋与雷尼替丁加热反应，生成枸橼酸铋雷尼替丁的反应方程式如下：

实施例1：

A)备料，以真空方式将饮用水即符合中国国家标准《生活饮用水卫生标准》的水抽入配有搅拌装置的反应罐中，放空，接着在开启搅拌装置的状态下将N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺引入反应罐，密封(封闭加料口)，抽入氨乙基硫醚，得到缩合反应用物料，其中：本步骤中水、N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚的重量比为1∶1∶1；

B)缩合反应，开启反应罐的加热装置即向反应罐的夹套(也可称夹层)内以循环流动方式引入90℃的热水，并且在维持搅拌装置搅拌状态下使物料(即缩合反应用物料)温度缓慢上升至40℃，待反应3h后，得到雷尼替丁碱反应液；

C)冷却结晶，将由步骤B)得到的雷尼替丁碱反应液转入作为冷却结晶容器的冷却结晶罐中，在开启冷却结晶罐的搅拌器的状态下将作为冷却介质即符合中国国家标准《生活饮用水卫生标准》的水引入冷却结晶罐中，使雷尼替丁碱反应液冷却至0℃，得到含有母液的雷尼替丁碱结晶物；

D)离心分离，先在离心机内铺好滤袋，将由步骤C)得到的含有母液的雷尼替丁碱结晶物引入离心机内进行离心脱水，藉以脱除母液，得到结晶物，母液收集回用，而后用温度为0℃的低温水对结晶物淋洗，在淋洗后脱水，得到雷尼替丁碱，其中：低温水为符合中国国家标准《生活饮用水卫生标准》的水；

E)成盐反应，按重量比先将纯化水即符合中国国家标准《生活饮用水卫生标准》的水和枸橼酸铋依次投入成盐罐内，开启成盐罐的搅拌器并且使成盐罐的温度维持在60℃，得到枸橼酸铋盐液，再将雷尼替丁碱加入到位于成盐罐内的枸橼酸铋盐液中，搅拌反应45min后降至常温，得到枸橼酸铋雷尼替丁溶液，本步骤中，纯化水与枸橼酸铋的重量比为1∶0.5，而雷尼替丁碱与枸橼酸铋的重量比为1∶0.6；

F)脱色，按重量比，将药用活性炭加入到由步骤E)得到的枸橼酸铋雷尼替丁溶液中，并且在搅拌状态下保温脱色，得到脱色的枸橼酸铋雷尼替丁溶液，其中：药用活性炭与枸橼酸铋雷尼替丁溶液的重量比为1∶135；

G)压滤，首先调节好成盐罐的阀门、脱炭过滤器的阀门和结晶罐的阀门，将由步骤F)得到的并且位于成盐罐内的脱色的枸橼酸铋雷尼替丁溶液以0.10MPa的压力依次经脱炭过滤器和精密过滤器压入结晶罐内，藉以滤除活性炭废渣，压滤完毕后，排空，并且收集活性炭废潭，以便集中处理，以及对脱炭过滤器、精密过滤器以及成盐罐清洁，备用，得到待结晶物；

H)结晶，按重量计，将无水乙醇加入到由步骤G)得到的并且位于结晶罐内的待结晶物内搅拌10h，无水乙醇与待结晶物的重量比控制为1∶0.08，得到含有乙醇母液的物料；

I)分离，将由步骤H)得到的含有乙醇母液的物料从结晶釜(也即结晶罐)引入离心机甩滤，去除乙醇母液并且回收乙醇母液，得到滤饼，而后用作为洗涤介质的无水乙醇对滤饼洗涤两次，洗涤后甩干，并且回收洗涤介质，即回收无水乙醇，得到待干燥粉碎的滤饼；

J)粉碎并且干燥，将由步骤F)得到的滤饼从离心机取出，转移至配有5目筛的摇摆式粉碎机粉碎，粉碎后装入干燥袋中，并且置于烘盘上，由烘盘携其送入真空干燥箱内减压干燥，压力为-0.06MPa，干燥温度为50℃，直至干燥至含水率小于2.0％后出料，经粉碎机粉碎30-60目，得到枸橼酸铋雷尼替丁。

实施例2：

仅将步骤A)中水、N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚的重量比改为1.5∶1∶1.5；将步骤B)中的向反应罐的夹套内引入热水的温度改为95℃，物料上升温度改为50℃，将反应时间改为4.5h；将步骤C)中的雷尼替丁碱反应液的冷却温度改为2.5℃；将步骤D)中的低温水的温度改为2.5℃；将步骤E)中的成盐罐的维持温度改为75℃，将搅拌反应时间改为50min；将纯化水与枸橼酸铋的重量比改为1∶0.6，将雷尼替丁碱与枸橼酸铋的重量比改为1∶1.0；将步骤F)中的活性炭与枸橼酸铋雷尼替丁碱的重量比改为1∶180；将步骤G)中的压力改为0.12MPa；将步骤H)中的无水乙醇与结晶物的重量比改为1∶0.09，将搅拌时间改为12h；将步骤I)中的洗涤次数改为1次，将摇摆式粉碎机的筛的目数改为10目；将步骤J)中减压干燥的压力改为-0.07MPa，干燥温度改为60℃。其余均同对实施例1的描述。

实施例3：

仅将步骤A)中水、N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚的重量比改为2∶1∶1；将步骤B)中的向反应罐的夹套内引入热水的温度改为100℃，物料上升温度改为60℃，将反应时间改为6h；将步骤C)中的雷尼替丁碱反应液的冷却温度改为5℃；将步骤D)中的低温水的温度改为5℃；将步骤E)中的成盐罐的维持温度改为90℃，将搅拌反应时间改为60min；将纯化水与枸橼酸铋的重量比改为1∶0.75，将雷尼替丁碱与枸橼酸铋的重量比改为1∶1.2；将步骤F)中的活性炭与枸橼酸铋雷尼替丁碱的重量比改为1∶240；将步骤G)中的压力改为0.15MPa；将步骤H)中的无水乙醇与结晶物的重量比改为1∶0.11，将搅拌时间改为16h；将步骤I)中的洗涤次数改为3次，将摇摆式粉碎机的筛的目数改为14目；将步骤J)中减压干燥的压力改为-0.09MPa，干燥温度改为70℃。其余均同对实施例1的描述。

Claims

1.一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

A）备料，先将水引入带有搅拌装置的反应容器中，再在开启搅拌装置的状态下依次将N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚引入反应容器中，控制水、N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚的重量比，得到缩合反应用物料；

B）缩合反应，开启反应容器的加热装置，并且在维持搅拌装置搅拌状态下使物料升温至40-60℃，待3-6h后,得到雷尼替丁碱反应液；

C）冷却结晶，将雷尼替丁碱反应液转入冷却结晶容器中，并且在开启冷却结晶容器的搅拌器的状态下将冷却介质引入冷却结晶容器中，使雷尼替丁碱反应液冷却至0-5℃，得到含有母液的雷尼替丁碱结晶物；

D）离心分离，将含有母液的雷尼替丁碱结晶物引入离心装置离心脱除母液，得到结晶物，母液回用，而后用0-5℃的低温水对结晶物淋洗，并且在淋洗后脱水，得到雷尼替丁碱；

E）成盐反应，按重量比先将纯化水和枸橼酸铋依次投入成盐容器内，开启成盐容器的搅拌器并且使成盐容器的温度保持于60-90℃，得到枸橼酸铋盐液，再按重量比加入雷尼替丁碱，搅拌反应45-60min后降温，得到枸橼酸铋雷尼替丁溶液；

F）脱色，将活性炭加入到枸橼酸铋雷尼替丁溶液中，并且在搅拌状态下保温脱色，控制活性炭与枸橼酸铋雷尼替丁溶液的重量比，得到脱色的枸橼酸铋雷尼替丁溶液；

G）压滤，将成盐容器内的脱色的枸橼酸铋雷尼替丁溶液在控制压力下并且依次经脱炭过滤器和精密过滤器压入到结晶容器，滤除活性炭，滤除的活性炭废渣收集，得到待结晶物；

H）结晶，将乙醇加入到待结晶物内搅拌，控制搅拌时间，并且控制乙醇与待结晶物的重量比，得到含有乙醇母液的物料；

I）分离，将含有乙醇母液的物料从结晶容器中引入离心机甩滤，去除乙醇母液并且回收乙醇母液，得到滤饼，而后用洗涤介质对滤饼洗涤一次或复数次，洗涤后甩干，并且回收洗涤介质，得到待粉碎干燥的滤饼；

J）粉碎干燥，将待粉碎干燥的滤饼从离心机取出并转移至粉碎机粉碎，粉碎后装袋并且在装袋后引入真空干燥箱内减压干燥，得到枸橼酸铋雷尼替丁，其中：步骤A）中所述的反应容器为反应罐，所述的控制水、N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚的重量比是将重量比控制为1-2∶1∶1-2；步骤B）中所述的开启反应容器的加热装置是指向反应容器的夹套内循环引入温度为90-100℃的热水；步骤C）中所述的冷却结晶容器为冷却结晶罐，所述的冷却介质为水；步骤F）中所述的活性炭为药用活性炭，该药用活性炭与所述的枸橼酸铋雷尼替丁溶液的重量比为1∶135-240；步骤G）中所述的控制压力下是将压力控制为0.1-0.15MPa；步骤H）中所述的控制搅拌时间是将搅拌时间控制为10-16h，所述的控制乙醇与待结晶物的重量比是将重量比控制为1∶0.08-0.11，所述的乙醇为无水乙醇；步骤I）中所述的复数次为两次或3次，所述的洗涤介质为无水乙醇；步骤J）中所述的粉碎机为配有5-14目筛的摇摆式粉碎机，所述的减压干燥的压力为0.06MPa-0.09MPa，干燥温度为50-70℃。