CN102399197A - 2-(2-羟基-2-取代苯乙基硫基]-3h-嘧啶-4-酮类化合物及其合成方法与用途 - Google Patents
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Abstract
2-(2-羟基-2-取代苯乙基硫基)-3H-嘧啶-4-酮类化合物及其合成方法与用途，属药物技术领域。化合物的结构通式如下：
其中：R1为甲基或乙基；R2为氢、甲氧基、氟或羟基；R3为
或
Description
技术领域
本发明属药物技术领域，具体涉及5-烷基-2-[2-羟基-2-取代苯乙基硫]-6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物，其合成方法及用途，也就是2-(2-羟基-2-取代苯乙基硫基)-3H-嘧啶-4-酮类化合物及其合成方法与用途。
背景技术
丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）引起的一种严重威胁人类健康的肝脏疾病。1989年，HCV首次被确认为非甲型、非乙型肝炎的主要病原体。据世界卫生组织（WHO）报道，2000年约占世界人口3％的人感染了此类病毒，并且每年约有300万～400万的新发病例，70％～90％形成慢性感染，30％发展为进展性肝病，包括肝硬化或肝癌。今年有报道指出，我国HCV感染者已超过4000万。由于病毒自身的生物学特征，目前临床上尚无有效疫苗和治疗药物。常用的HCV治疗方法包括干扰素α或聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗。但是仅有50％的患者可以获得持久病毒学应答，加之其昂贵的费用和毒副作用，使新型的、安全有效的抗HCV药物的研发迫在眉睫。近年来随着对HCV病毒各复制环节的研究及非结构蛋白功能的深入认识，针对减少HCV感染者体内病毒复制的特异性靶向抗病毒治疗（specifically targeted antiviral therapy for hepatitis C,STAT-C）药物研究取得了较大进展。目前已发现的靶点主要有内源性核糖体进入位点（IRES）、结构蛋白NS2、NS3、NS5AT和NS5B等。
发明人长期从事抗HIV药物的研发，近年来，我们设计合成了系列2-(取代苯基羰基甲基硫基)- 4(3H)-嘧啶酮类HIV逆转录酶抑制剂（见下面的化合物I），体外实验证明该类化合物具有较高的抗HIV活性和较小细胞毒性，但水溶性较差，生物利用度不理想。最近，为了增加该类化合物的水溶性，提高生物利用度，我们以亲水性羟基取代该类化合物的C-2侧链的羰基，合成了系列化合物II，经细胞水平抗病毒活性研究表明，化合物II具有抗HIV活性的同时对HCV病毒复制具有明显抑制活性，对发现广谱高效抗病毒药物具有重要意义。 
发明内容
本发明旨在提供一种5-烷基-2-[2-羟基-2-取代苯乙基硫]-6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物。
本发明的目的还在于获得上述化合物的制备方法。
本发明的目的也在于获得上述化合物的用途。
本发明的技术方案如下：
1、本发明产品为一种5-烷基-2-[2-羟基-2-取代苯乙基硫]- 6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物，是一类具有如下通式的化合物：
其中：R1为甲基或乙基；R2为氢、甲氧基、氟、羟基；R3为或
（其中，X= 甲氧基，氟，羟基），并且
当R3为
及R1为甲基时，R2为氢、甲氧基、氟、羟基；
当R3为
及R1为乙基时，R2为氟、羟基；
当R3为
（其中，X= 甲氧基，氟，羟基）时，R1为甲基或乙基；R2为氢、甲氧基、氟。
发明产品5-烷基-2-[2-羟基-2-取代苯乙基硫]- 6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物的制备方法：以5-烷基-2-[（取代苯基）羰基甲硫基]-6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物为原料，在四氢呋喃和甲醇混合溶液中，冰浴条件下用NaBH4还原制备目标分子。其中，5-烷基-2-[（取代苯基）羰基甲硫基]-6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物与NaBH4的摩尔比为1：1.2，反应溶液为四氢呋喃和甲醇的混合溶液，反应温度为冰浴条件，反应时间为3～4小时。
对本发明产品的制备方法的进一步说明：按文献方法从环己基乙酸或取代苯乙酸（1）和烷基丙二酸二乙酯（2）出发，经缩合、关环、烷基化反应制得5-烷基-2-[(取代苯基) 羰基甲硫基]-6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物（5）（He Yan-Ping et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21: 694-697；Yao zhi-kun et. al. Monatsh für Chemie, 2008, 139:967-974. ），然后以四氢呋喃和甲醇为溶剂，在冰浴条件下用硼氢化钠（NaBH4）进行还原反应制备目标分子（6），其反应式如下所示：
其中：
（1）R1为甲基或乙基；R2为氢、甲氧基、羟基、氟；R3为
或
（其中，X=甲氧基，氟，羟基）。
（2）5-烷基-2-[（取代苯基）羰基甲硫基]-6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物与NaBH4的摩尔比为1：1.2，反应溶液为四氢呋喃和甲醇的混合溶液，反应温度为冰浴条件，反应时间为3～4小时。
（3）5-烷基-2-[2-羟基-2-取代苯基乙基硫]- 6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物（6）的优选操作步骤如下：
将26 mmol 的5-烷基-2-[(取代苯基) 羰基甲硫基]-6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物（5）置于带有磁力搅拌的干燥三颈瓶中，加入20 mL的四氢呋喃和甲醇的混合溶液，于冰浴条件，在搅拌下分批加入NaBH4 (31.2 mmol)，冰浴下继续搅拌反应3-4小时，TLC跟踪原料点消失，滴加少量水猝灭反应，减压除去溶剂，加入20 mL水稀释，再加入6 M的盐酸调pH = 6，用乙酸乙酯萃取溶液，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得固体粗品，经柱层析纯化得固体纯品6a-m，结构见表1。
表1、目标化合物6a-m的结构式
| 编号 | 结 构 | 编号 | 结 构 | 编号 | 结 构 |
| 6a |  | 6b | 6c |  | |
| 6d |  | 6e | 6f | ||
| 6g |  | 6h | 6i | ||
| 6j |  | 6k | 6l | ||
| 16m |  |
3、5-烷基-2-[2-羟基-2-取代苯乙基硫]- 6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物的应用
本发明产品的用途是作为抗丙型肝炎病毒药物候选物。
发明的有益效果：本发明化合物合成便利，对HCV病毒具有明显的抑制作用，其治疗指数高于现临床药物干扰素α-1b （IFNα-1b）和利巴韦林（Ribavirin），因此可作为抗HCV药物候选物用途。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的范围。
实施例一 β-酮酸酯（3）的制备
将0.1 mol的取代丙二酸二乙酯（2）（甲基丙二酸二乙酯，乙基丙二酸二乙酯）置于150 mL无水乙醇中，加入0.1 mol的KOH的乙醇溶液，室温搅拌12小时，减压蒸去溶剂，用***或乙酸乙酯洗两次，再次减压蒸去溶剂，制得取代丙二酸二乙酯单钾盐，直接用于下步反应。
将0.1 mol的取代丙二酸二乙酯单钾盐置于150 mL无水乙腈中，依次加入0.18 mol的无水MgCl2, 0.15 mol Et3N，室温搅拌2个小时；将0.048 mol的取代苯乙酸/环己乙酸（1）置于100 mL的无水乙腈中，逐批加入0.05 mol的N,N-羰基二咪唑，反应一个小时，然后将反应混合液加入取代丙二酸二乙酯单钾盐、无水MgCl2和Et3N的混合液中，室温搅拌过夜，加热回流3-5小时，TLC追踪至反应完全；冷却反应液，用13％的盐酸调pH值为6左右，分层，取有机层减压蒸去溶剂，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥过夜，减压蒸去溶剂，制得β-酮酸酯（3）,可不经纯化直接用于下一步。
实施例二 5-烷基-6-(取代苄基/环己甲基)- 2-硫基-3H-嘧啶-4-酮（4）的制备
在干燥的反应瓶中，将10 g（0.43 mol）金属钠分批加入300 mL无水乙醇中，待钠溶解冷却后，一次性加入24 g（0.315 mol）硫脲，然后滴加β-酮酸酯（3）的乙醇溶液20 mL，将混合物加热回流5—7个小时，TLC追踪至β-酮酸酯原料点消失后停止加热，冷却，减压蒸去溶剂，将残余物溶于300 mL水中，用浓盐酸调pH值为6左右，有大量白色沉淀产生，抽滤，用水洗涤滤饼，烘干得5-烷基-6-(取代苄基/环己甲基)- 2-硫基-3H-嘧啶-4-酮（4），可不经纯化直接用于下一步目标化合物的合成。
实施例三2-[(取代苯基) 羰基甲硫基]-6-取代苄基/环己甲基-5-烷基-3H-嘧啶-4-酮类化合物（5）的制备
将2 mmol的6-(取代苄基/环己甲基)-5-烷基-2-硫基-3H-嘧啶-4-酮（4）和2 mmol的K2CO3置于反应瓶中，加入无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）15 mL,于室温下搅拌30 min后，加入各α-溴代苯乙酮2.2 mmol，室温搅拌12—16小时，TLC追踪至原料点消失，停止反应，加入冰水100 mL，有白色沉淀生成，抽滤，用乙醇重结晶，部分需用柱层析纯化得纯品。
实施例四：5-烷基-2-[2-羟基-2-取代苯乙基硫]- 6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮（6）的合成
反应的一般操作：
将26 mmol 的5-烷基-2-[(取代苯基) 羰基甲硫基]-6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮（5）置于带有磁力搅拌的干燥三颈瓶中，加入20 mL的四氢呋喃和甲醇的混合溶液，于冰浴条件，在搅拌下分批加入NaBH4 (31.2 mmol)，冰浴下继续搅拌反应3-4小时，TLC跟踪原料点消失，滴加少量水猝灭反应，减压除去溶剂，加入20 mL水稀释，再加入6 M的盐酸调pH = 6 ，用乙酸乙酯萃取溶液，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得固体粗品，经柱层析纯化得5-烷基-2-[2-羟基-2-取代苯乙基硫]- 6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮的白色固体纯品。
从不同的5-烷基-2-[(取代苯基) 羰基甲硫基]-6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮出发，按上述方法操作，得目标化合物6a-m，其结构如表1所示，理化常数及光谱数据如下：
6-(4-氟苄基)- 2-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基硫]-5-甲基- 3H-嘧啶-4-酮6a，白色固体，产率35％，熔点：194-195℃; 1 HNMR (DMSO-d 6 , 500 MHz) 
(ppm): 1.79(s,3H,CH 3)，3.07(s, 2H, -CH 2-Ph)， 3.63-3.64 (m, 2H, CH 2S), 4.28(s, OH), 4.59-4.61(m,1H,CH-Ph)，6.68-6.75(m, 4H, Ph-H)，6.92-7.02(m, 4H, Ph-H); MS(ESI): m/z 387.1[M+-1]。
2-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基硫]- 6-(4-甲氧苄基)-5-甲基- 3H-嘧啶-4-酮6b，白色固体，产率35％，熔点: 139-140℃； 1 HNMR (DMSO-d 6 ,400 MHz) 
(ppm): 1.79(s,3H,CH 3)，5.83(m, OH)，3.36(s, 2H,-CH 2- ph)，3.67-3.72 (m, 2H, CH 2S)，3.77(s, 3H, OCH 3)，4.73-4.75(m, 1H, CH-Ph)，6.81-6.93 (m, 2H, Ph-H)，7.13-7.36 (m, 6H, Ph-H)；MS(ESI): m/z 399.1[M+-1].
2-(2-羟基-2-苯基乙基硫)-6-(4-甲氧苄基)-5-甲基-3H-嘧啶-4-酮6c，白色固体，产率45％，熔点: 129-130℃； 1 HNMR (DMSO-d 6 ,400 MHz) 
(ppm): 1.94(s, 3H, CH 3)，3.13-3.16(m, OH), 3.38-3.52 (s, 2H, -CH 2- Ph)，3.69(s, 3H, OCH 3)，3.79(m, 2H, CH 2S)，4.72-4.75(m, H, CH-Ph)，6.81-6.85(m, 2H, Ph-H)，7.15-7.18(m, 2H, Ph-H)，7.24-7.26(m, H, Ph-H)，7.27-7.29(m, 4H, Ph-H)；MS(ESI): m/z 381.5 [M+-1].
2-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基硫]-6-(4-甲氧苄基)- 5-甲基-3H-嘧啶-4-酮6d，白色固体，产率42％，熔点: 138-139℃； 1 HNMR (DMSO-d 6 ,400 MHz) 
(ppm): 1.99(s,3H,CH 3)，3.13-3.18(m, OH)， 3.37 (m, 2H, -CH 2- Ph)，3.69(s, 3H, OCH 3)，3.74(s, 3H, OCH 3)，3.78(d, J=6.9Hz, 2H,CH 2S)， 4.66-4.69(m, 1H, CH-Ph)，6.82-6.89(m, 4H, Ph-H)，7.15-7.32(m, 4H, Ph-H), 12.58 (s, brs, NH)；MS(ESI): m/z 411.6[M+-1].
2-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基硫]-6-(4-羟苄基)-5-甲基-3H-嘧啶-4-酮6e，白色固体，产率43％，熔点: 230-230.1℃； 1 HNMR (DMSO-d 6 ,500 MHz) (ppm)：2.25(s,3H,CH 3)，3.65(s,3H,OCH 3)，3.70 (s, 2H, -CH 2-Ph) ，3.74-3.76(m, OH), 3.84-3.85(d, J=6.9Hz, 2H, CH 2S)，5.39-5.42(m, 1H, CH-Ph)，7.04-7.05(d, 2H, J=8.5, Ph-H)，7.16-7.17 (m, 2H, Ph-H)，7.39-7.41(d, 2H, J=8.3, Ph-H)，7.68-7.70(d, 2H, J=8.5Hz, Ph-H)，8.71(s, 1H, Ph-OH)；MS (ESI): m/z 397.2[M+-1].
5-乙基-6-(4-氟苄基)-2-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基硫]-3H-嘧啶-4-酮6f, 白色固体，产率35％，熔点: 131.2-131.5℃; 1 HNMR (DMSO-d 6 ,500 MHz) 
(ppm): 1.05-1.07(t, J=7.4Hz, 3H, CH2CH 3), 2.55-2.60(q, 2H, J=7.4Hz, CH 2CH3), 3.19-3.22 (bra, OH)， 3.20(s, 2H, -CH 2- Ph)，3.88-3.95(m, 2H, CH 2S)，4.92-4.94(m, H, CH-Ph)，6.97- 7.02 (m, 4H, Ph-H)，7.19-7.26(m, 4H, Ph-H)，10.65 (s, brs,1H, NH); MS(ESI): m/z 401.2[M+-1].
5-乙基-6-(4-氟苄基)- 2-(2-羟基-2-苯基乙基硫)- 3H-嘧啶-4-酮6g，白色固体，产率38％，熔点: 147.8-148.1℃; 1 HNMR (DMSO-d6,500 MHz) (ppm): 0.99-1.03(t, J=9.2Hz, 3H, CH2CH 3), 2.48-2.53(q, 2H, J=9.2Hz, CH 2CH3)，3.16-3.22(s, 2H,-CH 2- Ph)，3.61-3.62(bra, OH), 3.81-3.90(m, 2H, CH 2S) ，4.86-4.88(m, H, CH-Ph)，6.91-6.95(m,2H,Ph-H)，7.15-7.30(m, 7H, Ph-H)，12.45 (s, brs,1H, NH)；MS(ESI): m/z 383.3 [M+-1].
5-乙基-6-(4-氟苄基)-2-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基硫] - 3H-嘧啶-4-酮6h,白色固体，产率33％，熔点: 206.6-207℃； 1 HNMR (DMSO-d 6 ,500 MHz) (ppm): 1.01-1.04(t, 3H, J=7.4Hz, CH2CH 3), 2.50-2.52(q, 2H, J=7.4Hz, CH 2CH3)，2.69(bra, OH)，3.17-3.21(m, 2H, -CH 2- Ph)，3.76(s, 3H, OCH 3)，3.84-3.86(m, 2H, CH 2S) , 4.82-4.84(m, 1H, CH-Ph)，6.81-6.95(m,4 H, Ph-H)，7.14-7.25(m, 4H, Ph-H)；MS(ESI): m/z 413.2[M+-1].
6-(环己基甲基) -2-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基硫]- 5-甲基-3H-嘧啶-4-酮6i, 白色固体，产率48％，熔点: 194-195℃; 1 HNMR (DMSO-d 6 ,400 MHz) 
(ppm): 0.94-1.13(m,5H,cyclohexyl), 1.60-1.64(m,6H, cyclohexyl)，1.70-1.75(bra, OH)，1.86(s, 3H, CH 3), 2.37-2.39(d, 2H, J=6.4, -CH 2 cyclohexyl)，3.46-3.50(m, 2H, CH 2S)，4.80-4.83(dd, J 1 =4.0 Hz, J 2 =4.4Hz, H, CH-Ph)，7.14-7.19(m, 2H, Ph-H)，7.42-7.45(m, 2H, Ph-H) 12.25 (s, brs, NH)；MS(ESI): m/z 375.0 [M+-1].
6-(环己基甲基)-2-(2-羟基-2-苯基乙基硫)-5-甲基-3H-嘧啶-4-酮6j, 白色固体，产率45％，熔点: 148-149℃; 1 HNMR (DMSO-d 6 ,400 MHz) 
(ppm): 0.95-1.19 (m, 5H, cyclohexyl), 1.53-1.79(m,6H, cyclohexyl)，1.76-1.78(s, OH)，1.87(s, 3H, CH 3)，2.36-2.40 (d, 2H, J=2.4Hz, -CH 2cyclohexyl)，3.51-3.54(m, 2H, CH 2S)，4.78-4.81(m, H, CH-Ph), 7.25-7.42 (m,6H, Ph-H), 12.55 (s, brs,1H, NH)；MS(ESI): m/z 357.3[M+-1].
6-(环己基甲基)- 2-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙基硫]-5-甲基- 3H-嘧啶-4-酮6k,白色固体，产率48％，熔点: 203-204℃； 1 HNMR (DMSO-d 6 ,500 MHz) 
(ppm): 1.02-1.23(m, 5H, cyclohexyl), 1.64-1.81(m, 6H, cyclohexyl), 1.77-1.80(bra, OH), 2.01(s, 3H, CH 3), 2.48-2.50(d, 2H, J=7.0Hz, -CH 2cyclohexyl), 3.47-3.49(s, 2H, CH 2S), 3.80(s, 3H, OCH 3), 5.03-5.04(m, 1H, CH-Ph), 6.88-6.89(m, 2H, Ph-H), 7.25-7.34(m, 2H, Ph-H).; MS(ESI): m/z 373.3[M+-1].
6-(环己基甲基)- 5-乙基-2-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基硫]-3H-嘧啶-4-酮6l, 白色固体，产率56％，熔点: 164-164.2℃; 1 HNMR (DMSO-d6,500 MHz) 
(ppm)：0.95-0.98(t, 3H, J=7.3Hz, CH2CH 3)，1.13 (m, 5H, cyclohexyl)， 1.61-1.64(m, 6H, cyclohexyl)， 1.78(bra, OH)，2.33-2.38(q, J=7.2Hz, 2H, CH 2CH3)，2.50-2.51(m, OH)，3.14-3.17(m, 2H, -CH 2 cyclohexyl)，3.48-3.50(m, 2H, CH 2S)，4.81-4.83(m, H, CH-Ph)，7.13-7.17(m, 2H, Ph-H)，7.42-7.45(m, 2H, Ph-H), 12.15 (s, brs,1H, NH)；MS(ESI): m/z 389.1 [M+-1].
6-(环己基甲基)-5-乙基-2-[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基硫]-3H-嘧啶-4-酮6m,白色固体，产率46％，熔点: 164-164.2℃; 1 HNMR (CDCl3,500 MHz) 
(ppm): 0.93-0.96(t, 3H, J=7.35, CH2CH 3), 1.12(m, 5H, cyclohexyl)，1.58-1.62(m, 6H, cyclohexyl)，1.77(bra, OH)，2.33-2.34(q, 2H, J=7.2Hz, CH 2CH3)，3.07-3.11(m, 2H, -CH 2 cyclohexyl)，3.38-3.42(m, 2H, CH 2S)，4.67-4.69(m, 1H, CH-Ph)，6.70-6.72(d, 2H, J=8.3Hz, Ph-H)，7.17-7.18(m, 2H, J=8.3Hz, Ph-H)；MS(ESI): m/z 387.2[M+-1].
实施例五：体外抗HCV活性实验
采用人肝癌细胞株Huh 7.5.1进行体外细胞水平抗HCV活性评价。方法描述如下：
MTT法检测药物细胞毒性：取对数生长期的Huh 7.5.1细胞，以9×103 cells/well细胞铺于96孔板，贴壁5小时后，加入2 μL DMSO梯度稀释药物，5倍稀释，5个稀释度，每个梯度设有三个重复孔，同时设置空白对照（只含培养基）、细胞对照、药物颜色对照、DMSO对照及抗HCV阳性药物利巴韦林对照，终体积200 μL/well。将培养板置于37℃、5％CO2培养箱进行培养。第三天于实验孔加入20 μL的5 mg/mL MTT溶液，37℃、5％CO2孵育4小时。弃去上清，加入150 μL/well的DMSO，振荡溶解10 分钟后，于酶标仪上测定OD490的值，并以Graphad Prism 5.0计算药物IC50 (IC50：半数抑制浓度，将细胞生长抑制50％所需的浓度)的值。计算公式：细胞生长抑制率（％） = （1– 试验孔OD值 / 对照孔OD值）×100％ 。
复制抑制试验：取对数生长期的Huh 7.5.1细胞，以9×103 cells/well细胞铺于96孔板，贴壁5小时后，加入2 μLDMSO梯度稀释药物，5倍稀释，5个稀释度，每个梯度设有三个重复孔，同时加入病毒，设细胞对照、病毒对照、抗HCV阳性对照（IFNα-1b及利巴韦林）、DMSO对照，终体积200 μL/well。将培养板置于37℃、5％CO2培养箱进行培养，3天后收集上清3000 rpm/min离心10 min，取澄清上清进行RNA载量检测。以Graphad Prism 5.0计算HCV复制抑制率及EC50（EC50：半数效应浓度，引起受试对象50％个体产生一种特定效应的药物剂量）。计算公式：HCV复制抑制率（％）=（1–试验孔HCV RNA载量/对照孔HCV RNA载量）×100％
抗HCV药效评价：治疗指数（Therapeutic index, TI）为药物对细胞的半数抑制浓度IC50和对病毒的半数效应浓度的比值，代表药物的安全性，此数值越大越安全。
以抗HCV临床治疗药物Ribavirin和IFNα-1b(IU/ml)作为阳性对照。按上述方法对合成的13个化合物（6a-m）进行了药物细胞毒性和抗HCV病毒活性筛选，具体测试数据（IC50、EC50及TI值）参见表2，从表中可见，所测的13个化合物中有10个化合物治疗指数高于Ribavirin，其中活性最好的三个化合物6g、6l、6m治疗指数比Ribavirin高6-12倍，可作为抗HCV的先导物加以利用。
表2. 化合物6a-m的IC50、EC50及TI值
| 编号 | R 1 | R 2 | R 3 | IC 50 (μM) | EC 50 (μM) | TI |
| 6a | CH3 | 4’-F |  | 113.27 | 10.48 | 10.80 |
| 6b | CH3 | 4’-F |  | 126.05 | 10.83 | 11.63 |
| 6c | CH3 | H |  | 74.78 | 7.50 | 9.97 |
| 6d | CH3 | 4’-OCH3 |  | 75.83 | 6.44 | 11.77 |
| 6e | CH3 | 4’-OCH3 |  | 122.11 | 5.08 | 24.05 |
| 6f | C2H5 | 4’-F |  | 52.50 | 2.29 | 22.9 |
| 6g | C2H5 | H |  | 92.41 | 1.65 | 55.67 |
| 6h | C2H5 | 4’-OCH3 |  | 186.45 | 13.62 | 13.70 |
| 6i | CH3 | 4’-F | 103.38 | 16.23 | 6.37 | |
| 6j | CH3 | H |  | 30.88 | 4.42 | 6.98 |
| 6k | CH3 | 4’-OCH3 |  | 54.10 | 10.99 | 4.92 |
| 6l | C2H5 | 4’-F |  | 39.95 | 0.34 | 116.35 |
| 6m | C2H5 | 4’-OH |  | 29.57 | 0.26 | 113.73 |
| Ribavirin | 93.65 | 10.01 | 9.35 | |||
| IFNα-1b(IU/ml) | 1.452μg/ml | - |
Claims (3)
1.一种2-(2-羟基-2-取代苯乙基硫基)-3H-嘧啶-4-酮类化合物，其特征在于为5-烷基-2-[2-羟基-2-取代苯乙基硫]-6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮，具有如下结构通式：
其中：R1为甲基或乙基；R2为氢、甲氧基、氟、羟基；R3为 或 
(其中，X＝甲氧基，氟，羟基)。
当R3为 
及R1为甲基时，R2为氢、甲氧基、氟、羟基；
当R3为 
及R1为乙基时，R2为氟、羟基；
当R3为 
(其中，X＝甲氧基，氟，羟基)时，R1为甲基或乙基；R2为氢、甲氧基、氟；
2.如权利要求1所述2-(2-羟基-2-取代苯乙基硫基)-3H-嘧啶-4-酮类化合物的制备方法，其特征在于：以5-烷基-2-[(取代苯基)羰基甲硫基]-6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物为原料，在四氢呋喃和甲醇混合溶液中，冰浴条件下用NaBH4还原制备目标分子。其中，5-烷基-2-[(取代苯基)羰基甲硫基]-6-取代苄基/环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物与NaBH4的摩尔比为1∶1.2，反应溶液为四氢呋喃和甲醇的混合溶液，反应温度为冰浴条件，反应时间为3～4小时。
3.如权利要求1所述的2-(2-羟基-2-取代苯乙基硫基)-3H-嘧啶-4-酮类化合物的用途，其特征在于作为抗丙型肝炎药物候选物，或者是作为不同剂型的抗HCV药物组合物的活性成分。
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| CN (1) | CN102399197B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105384696A (zh) * | 2015-10-29 | 2016-03-09 | 云南大学 | 多取代1,6-二氢嘧啶类化合物、其合成方法及用途 |
| CN106866549A (zh) * | 2017-04-26 | 2017-06-20 | 云南大学 | 一种S‑DACOs类NNRTIs及其制备方法和用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101037415A (zh) * | 2007-01-09 | 2007-09-19 | 云南大学 | S－dabo类化合物、其合成方法和用途 |
-
2011
- 2011-11-14 CN CN201110358811.5A patent/CN102399197B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101037415A (zh) * | 2007-01-09 | 2007-09-19 | 云南大学 | S－dabo类化合物、其合成方法和用途 |
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| CN102399197B (zh) | 2014-04-16 |
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