CN102399193A - 4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶的制备方法,属于精细化工合成技术领域。以N,N-二甲基-S,S-二硫代碳酸二甲酯，有机碱金属盐，丙二腈为原料；反应得到1-甲硫基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯碱金属盐，该化合物与盐酸反应，得到2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶；然后与环丙胺在乙醇溶液中回流得到4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲巯基嘧啶；再以乙酸，过氧化尿素为催化体系，在二氯甲烷溶剂中氧化得到式4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶；最后以乙腈为溶剂，用氨水进行取代得最终产物。是一种能够适用于工业生产，经济性和可操作性都非常优越的合成路线。
Description
技术领域
本发明属于精细化工合成技术领域，是一种制备4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶及其化合物的新方法。
背景技术
4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶又名地昔尼尔或丙虫啶，代号CGA183893，英文化学名称为4,6-Diamino-2-(cyclo-propyla-min-
o)-5-pyrimidinecarbonitrile，为瑞士Ciba-Geigy公司(现为诺华公司)于1994年在第八届国际农药化学会议披露的新颖氰基嗜吮类杀虫剂。
Kritinsson等人的美国专利4783468提供了该化合物的制备方法；Kritinsson等人的专利公开了可以通过2-氯-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶与环丙胺在合适的有机溶剂中反应制备。而瑞士Ciba-Geigy公司于1994年发表的中国专利94192888中公开的制备方法：（N-氰亚氨基）碳酸二甲酯，丙二腈于甲醇钠的甲醇溶液中反应，制备得到1-烷氧基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯碱金属盐，进一步在压力反应釜中以乙醇为反应溶剂，通入氨气反应得到1-氨基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯碱金属盐，用仲醇或水的盐酸溶液处理1-氨基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯碱金属盐，生成2-氯-4,6-二氨基-5-氰基嘧啶，最后用环丙胺的乙醇溶液进行处理得到目标产物。
张梅发表于《世界农药》——新杀虫剂丙虫啶的合成与应用一文中也提供了制备该化合物的方法：2-氰基-3-氰氨基-3-甲硫基丙烯腈用盐酸处理得到2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶，再经过环丙胺的乙醇溶液处理得到化合物4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲巯基嘧啶，在压力反应釜中用氨气处理该化合物最终得到目标产物。
虽然上述方法能够满足实验室要求，但其反应条件要求苛刻，其氨解反应要在90磅/平方英寸，通入氨气条件下完成。反应操作中涉及到的萃取，浓缩等一些操作导致了其后处理变得繁琐，这些因素使得其在工业生产中对工业化生产设备要求高，工艺操作要求也过于复杂，设备投入和人工投入的增加导致生产成本上升，安全性和经济性存在很大的不足。这些不利因素都大大地制约了该化合物的工业化生产与实际应用。
发明内容
本发明为克服上述现有技术，现已发现一种新的制备该化合物的方法，反应式如下： 
4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶的制备方法，按照下述步骤进行：
（1）N,N-二甲基-S,S-二硫代碳酸二甲酯与丙二腈的碱性醇溶剂在0~40℃下反应得到化合物1-甲硫基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯碱金属盐；
（2）将步骤（1）得到的化合物1-甲硫基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯碱金属盐在30℃水中溶解，再在反应温度为20-40℃下经过盐酸进行处理可以得到化合物2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶；
（3）将步骤（2）得到的化合物2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶溶解在有机溶剂中，加入Na2CO3与环丙胺进行升温回流，其回流温度为78-79℃，得到化合物4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲巯基嘧啶；
（4）步骤（3）得到的化合物4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲巯基嘧啶经过过氧化尿素，乙酸催化体系，在有机溶剂中催化氧化，得到化合物4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶；
（5）步骤（4）得到的化合物4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶以乙腈作为溶剂，用摩尔当量8-12的倍的氨水进行氨化最终得到目标产物。
其中步骤（3）化合物2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶与环丙胺最优摩尔比为1:1.1-1.5，碳酸钠与化合物2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶的摩尔比为1:1。
其中步骤（4）化合物4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶与过氧化尿素的摩尔比为1:3-6；其中应温度为38-40℃；其中有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷等工业生产中常用溶剂都能使反应很好的进行，但最优选二氯甲烷。
其中步骤（5）氨水既是溶剂又是反应物。该反应最佳反应温度为0-55℃。其溶剂可回收利用。
该合成方法与其他合成方法相比较有着非常明显的优势：
（1） 该合成方法是一种比较成熟的，能够适用于大量工业生产的合成目标化合物的方法。
（2） 该方法避免了以往反应需要压力反应装置，氨解步将直接氨化改为经由先氧化再氨化的办法，采用了比较温和的反应条件，降低了生产能耗以及工业生产中对生产设备的要求，降低了生产投入。
（3） 该方法使用了常规易得价格便宜的甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、乙腈等溶剂，并简化了工业生产后处理，优化了工艺路线，减小了三废给环境带来的压力，有力的压缩了生产成本和后处理投入。
（4） 该合成路线由于其溶剂与反应设备的选择，其工业生产的安全性能有了很大的提高。
（5）该合成路线得到的目标产物，质量优越其含量HPLC≥99.9%
综合上述该合成目标化合物的方法是目前一种能够适用于工业生产，经济性和可操作性都非常优越的合成路线。
实施例1
在装有机械搅拌、温度计、干燥器的500 mL四口烧瓶中，通入N2置换掉空气。投入200 g无水乙醇（水分要求≤0.5%），用冰水浴降温至10℃，然后投入18.8 g乙醇钠（荒酸二甲酯：乙醇钠=1mol:1.1mol），控温在10-20℃温度范围以内，投入18.2 g丙二腈（荒酸二甲酯：丙二腈=1mol:1.1mol）和荒酸二甲酯36.7 g。10-20℃温度下反应12-15小时。真空抽滤，干燥处理得到化合物（Ⅱ）1-甲硫基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯钠盐。该化合物为白色固体粉末，其含量：HPLC≥98%。
实施例2
在装有机械搅拌、温度计、干燥器的500 mL四口烧瓶中，通入N2置换掉空气。投入200 g无水乙醇（水分要求≤0.5%），用冰水浴降温至10℃，然后投入25.6 g乙醇钠（荒酸二甲酯：乙醇钠=1mol:1.5mol），控温在10-20℃温度范围以内，投入24.9 g丙二腈（荒酸二甲酯：丙二腈=1mol:1.5mol）和荒酸二甲酯36.7 g。10-20℃温度下反应12-15小时。真空抽滤，干燥处理得到化合物（Ⅱ）1-甲硫基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯钠盐。该化合物为白色固体粉末，其含量：HPLC≥98%。
实施例3
得到的化合物1-甲硫基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯钠盐，投入装有温度计、冷凝管、投料漏斗、机械搅拌的1000 mL四口烧瓶中，投入100 g纯水，滴加263 g精盐酸（荒酸二甲酯：HCl=1mol:8mol）。在30-40℃温度条件下反应12小时，真空抽滤，用100 g纯水洗涤，再用100 g 2%Na2CO3溶液洗涤，干燥处理产物得到类白色的2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶37.5 g，两步总收率74.6%，含量：HPLC≥95%，m.p.：267-268℃。
实施例4
得到的化合物1-甲硫基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯钠盐，投入装有温度计、冷凝管、投料漏斗、机械搅拌的1000 mL四口烧瓶中，投入100 g纯水，滴加460g精盐酸（荒酸二甲酯：HCl=1mol:12mol）。在30-40℃温度条件下反应12小时，真空抽滤，用100 g纯水洗涤，再用100 g 2%Na2CO3溶液洗涤，干燥处理产物得到类白色的2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶39.5 g，两步总收率78.6%，含量：HPLC≥95%，m.p.：267-268℃。
实施例5
在500 mL四口烧瓶中，依次投入250 g 乙醇，化合物2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶38.5 g，环丙胺12 g（2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶：环丙胺=1mol：1.1mol），以及固体Na2CO320.4g（2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶：Na2CO3=1mol：1mol），将反应体系升温至回流，反应5小时，减压蒸出溶剂，降温至室温，向烧瓶中加入200 g纯水，使温度降至10℃，真空抽滤并用100 g纯水洗涤，干燥处理得到4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶37.4 g。该化合物为白色或类白色固体粉末，收率：87.9%。m.p.：222-224℃。含量：HPLC≥98%
实施例6
在500 mL四口烧瓶中，依次投入250 g 乙醇，化合物2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶38.5 g，环丙胺16.5 g（2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶：环丙胺=1mol：1.5mol），以及固体Na2CO320.4g（2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶：Na2CO3=1mol：1mol），将反应体系升温至回流，反应5小时，减压蒸出溶剂，降温至室温，向烧瓶中加入200 g纯水，使温度降至10℃，真空抽滤并用100 g纯水洗涤，干燥处理得到4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶37.7 g。该化合物为白色或类白色固体粉末，收率：88.6%。m.p.：222-224℃。含量：HPLC≥98%
实施例7
在500 mL装有温度计、冷凝管、投料漏斗、机械搅拌的四口烧瓶中，控温至20℃左右投入二氯甲烷溶剂220 g，上步得到的4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶37 g，投入乙酸20 g，过氧化尿素47.2 g（4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶：过氧化尿素=1mol:3mol），升温至35℃停止加热，自然升温至回流反应1-2小时，然后加热保持回流1-2小时，蒸出溶剂。在烧瓶中加入200g纯水，降温至10℃，抽滤100 g纯水洗涤。干燥处理得到4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶，该化合物为白色粉末。
实施例8
在500 mL装有温度计、冷凝管、投料漏斗、机械搅拌的四口烧瓶中，控温至20℃左右投入二氯甲烷溶剂220 g，上步得到的4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶37 g，投入乙酸20 g，过氧化尿素94.5 g（4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶：过氧化尿素=1mol:6mol），升温至35℃停止加热，自然升温至回流反应1-2小时，然后加热保持回流1-2小时，蒸出溶剂。在烧瓶中加入200g纯水，降温至10℃，抽滤100 g纯水洗涤。干燥处理得到4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶，该化合物为白色粉末。
实施例9
4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶（案例7得到）投入500 mL装有温度计、冷凝管、投料漏斗、机械搅拌的四口烧瓶中，投入乙腈120 g，投入氨水203 g（含量≥23%）（4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶：NH3H2O=1mol：8mol）物料融清，在45℃保温下反应5小时。蒸出溶剂，冷至室温抽滤，水洗得到4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶粗品，粗品使用DMF重结晶最终得到20.4 g精品。五步总收率为：42%。含量：HPLC≥99.9%。m.p.：249-251℃。
实施例10
4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶（案例8得到）投入500 mL装有温度计、冷凝管、投料漏斗、机械搅拌的四口烧瓶中，投入乙腈120 g，投入氨水306g（含量≥23%）（4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶：NH3H2O=1mol：12mol）物料融清，在45℃保温下反应5小时。蒸出溶剂，冷至室温抽滤，水洗得到4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶粗品，粗品使用DMF重结晶最终得到22 g精品。五步总收率为：48.4%。含量：HPLC≥99.9%。m.p.：249-251℃。
Claims (5)
1.4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）N,N-二甲基-S,S-二硫代碳酸二甲酯与丙二腈的碱性醇溶剂在0~40℃下反应得到化合物1-甲硫基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯碱金属盐；
（2）将步骤（1）得到的化合物1-甲硫基-1-氰氨基-2,2-二氰基乙烯碱金属盐在30℃水中溶解，再在反应温度为20-40℃下经过盐酸进行处理可以得到化合物2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶；
（3）将步骤（2）得到的化合物2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶溶解在有机溶剂中，加入Na2CO3与环丙胺进行升温回流，其回流温度为78-79℃，得到化合物4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲巯基嘧啶；
（4）步骤（3）得到的化合物4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲巯基嘧啶经过过氧化尿素，乙酸催化体系，在有机溶剂中催化氧化，得到化合物4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶；
（5）步骤（4）得到的化合物4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶以乙腈作为溶剂，用摩尔当量8-12的倍的氨水进行氨化最终得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶的制备方法，其特征在于其中步骤（3）化合物2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶与环丙胺摩尔比为1:1.1-1.5，碳酸钠与化合物2-氯-4-氨基-5-氰基-6-甲巯基嘧啶的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶的制备方法，其特征在于其中步骤（4）化合物4-氨基-2-(环丙胺基)-5-氰基-6-甲磺酰基嘧啶与过氧化尿素的摩尔比为1:3-6；其中应温度为38-40℃；其中有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶的制备方法，其特征在于该反应的反应温度为0-55℃。
5.根据权利要求3所述的4,6-二氨基-2-环丙胺基-5-腈基嘧啶的制备方法，其特征在于
其中有机溶剂为二氯甲烷。
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| CN1128024A (zh) * | 1993-07-26 | 1996-07-31 | 希巴-盖吉股份公司 | 制备取代的4，6-二氨基-5-氰基嘧啶的方法 |
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