CN102391243A - 阿伐他汀中间体(3r,5s)-7-氨基-3，5-o-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法：先由(S)-环氧氯丙烷与硝基甲烷反应生成1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇，再与***反应制得(S)-3-羟基-5硝基-戊腈，将产物滴加到溴乙酸叔丁酯锌试剂中，生成7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯，然后与硼氢化钠反应生成7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯，再与2，2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸反应制得7-硝基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯，由氢还原制得(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯。制得产品的收率为80％～86％，纯度≥99.0％。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性药物中间体的制备方法，尤其涉及阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
他汀类药物是目前世界上十分畅销的调血脂药物，是一类羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。心血管疾病分子水平的研究表明，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶，影响此酶合成或功能表达的因素能有效抑制胆固醇的合成。他汀类药物正是通过抑制HMG-CoA还原酶与底物的结合来抑制胆固醇的合成。同时，他汀类药物还可以降低低密度脂蛋白和甘油三酯、升高高密度脂蛋白，从而对动脉粥样硬化和冠心病的防治有重要意义。虽然目前国内调血脂药市场仍以辛伐他汀为主，然而，阿伐他汀因其适应症更广、耐受性和安全性更好已经引起国内各制药企业的广泛关注。因而开展阿伐他汀及其中间体合成工艺的探索和改进具有重要意义。
(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯是合成阿伐他汀侧链的重要中间体，其化学结构为：
专利CN 200910061164.4A(阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法，周拥军，熊劲军，李中军，何年兵，2009)报道了一种以环氧氯丙烷为原料，经过Salen(Co)催化剂手性拆分，开环、醇解酯化，再经过氰代得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的工艺，合成路线如下：
专利US20090216029A1(Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form，Kumar Y.et al.，2000)报道了以(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为原料与醋酸叔丁酯缩合，用硼烷保持构型后用硼氢化钠还原，还原后的产物用丙酮将双羟基保护后再用雷尼镍还原即得到(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯，具体路线如下：
综合上述路线，以环氧氯丙烷为原料合成(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯需要八步。该工艺第(4)步合成收率较低，第(5)步需要用到贵金属锂化合物，第(6)步需要-80℃的低温，工艺流程长，反应的副产物多，因此整个合成路线的工业化成本偏高，安全方面也不易控制。
尽管也有文献(US6114566A，4-cyano-3-hydroxybutanoyl hydrazines，derivatives and process for the preparation thereof，Hollingsworth R I et al.，2000)报道以(S)-3-羟基-γ-丁内酯法为原料得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，或以异抗坏血酸法(Sletzinger M.，1985)为原料得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，然后可以采用与以上类似的方法得到(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯，但这些工艺都需制得中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，而该中间体合成效率不高，且后续的工艺要使用到贵金属锂化合物和采用超低温，给工业化带来一定 难度。
发明内容
本发明针对现有技术中中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯合成效率低，工艺路线长，反应副产物多，工业化成本高等缺陷，提供一种以(S)-环氧氯丙烷为原料制备阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的方法。
本发明所述的制备方法包括以下七个步骤：
(1)(S)-环氧氯丙烷与硝基甲烷在催化剂的作用下发生开环反应，反应温度为0～50℃，反应完全后减压脱除未反应的硝基甲烷，制得1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇；
(2)将步骤(1)所得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇溶于乙醇的水溶液，然后与***溶液在0～80℃温度下发生氰代反应，反应完全后加入有机溶剂二氯甲烷萃取，回收有机层，减压精馏，制得(S)-3-羟基-5硝基-戊腈；
(3)在溴乙酸叔丁酯的四氢呋喃溶液中加入锌粉，在20～50℃下反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂；
(4)在0～50℃温度下，将步骤(2)所得的(S)-3-羟基-5硝基-戊腈滴加到步骤(3)制得的溴乙酸叔丁酯锌试剂中，发生氰解反应，反应完全后调节pH值至3～4，加入乙酸乙酯萃取，回收有机层，脱除溶剂后减压精馏，制得7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯；
(5)将步骤(4)制得的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯溶 于四氢呋喃和甲醇的混合溶液，在-50～-80℃的温度下缓慢加入硼氢化钠，调节pH至5～6，加乙酸乙酯萃取，回收有机层浓缩至无物质继续挥发，制得7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯；
(6)将步骤(5)制得的7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯与2，2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸在10～50℃条件下反应，反应完全后调节pH至中性，加入乙酸乙酯萃取，回收有机层，有机层减压浓缩至无物质继续挥发，制得7-硝基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯；
(7)将步骤(6)制得的7-硝基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯溶于甲醇，添加雷尼镍催化剂，通入0.6MPa氢气还原，过滤雷尼镍催化剂，滤液减压浓缩脱除溶剂，然后加入甲苯萃取，回收有机层浓缩至无气体继续挥发、减压蒸馏后，制得(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯。
一种阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，所述步骤(1)的催化剂为三氟化硼和氯化氢中的一种，反应温度优选为20～50℃，制得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇为淡黄色油状液体。
一种阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，所述步骤(2)中所用的乙醇的水溶液中乙醇与水的体积比为V(乙醇)∶V(水)＝2∶5。
一种阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，所述步骤(2)氰代反应的反应温度优选为 20℃～80℃。
一种阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，所述步骤(2)制得的(S)-3-羟基-5硝基-戊腈为无色油状液体。
一种阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，所述步骤(4)氰解反应的反应时间为3～48h。
一种阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，所述步骤(4)制得的的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯为无色油状液体。
8一种阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，所述步骤(5)制得的7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯为淡黄色油状液体。
一种阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，所述步骤(6)制得的7-硝基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯为白色化合物。
一种阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，所述步骤(7)制得的(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯为淡红色油状液体。
本发明所述制备方法避开了对合成效率不高的中间(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备，减少了副反应的发生，提高了反应的收率和产品纯度。同时，合成工艺条件简单，容易实现工业化生产。
附图说明
图1为以(S)-环氧氯丙烷为原料合成(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的工艺路线图。
具体实施方式
实施例1：
1.在反应瓶中加入73.2g硝基甲烷、92.5g S-环氧丙烷，通入1.0g三氟化硼气体，在20℃下搅拌反应5小时，用气相色谱检测，当S-环氧氯丙烷全部转化后减压脱除未反应的硝基甲烷，得到淡黄色油状液体137.7g，产物结构经1H-NMR和MS所确认为1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇，其收率为90.1％，含量为98.0％。
2.在反应瓶中加入153g步骤(1)制得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇，200ml95％乙醇和500ml水，在0℃开始滴加30％***溶液196g，反应放热，控制滴加温度为15±5℃，8小时滴加完成。滴加完毕后，在15±5℃温度下反应，用气相色谱检测1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇反应殆尽时停止反应，反应需要48h左右完成。反应完成后降至室温，加入200ml水，用200ml二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥过夜，常压回收二氯甲烷后减压精馏(12mmHg)(其它的减压精馏的压力能否给出)，收集110℃的馏分，得到无色油状液体100.6g，产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为(S)-3-羟基-5硝基-戊腈，其收率为70.1％，含量为98.5％。
3.在反应瓶中加入200ml无水四氢呋喃，1g溴化亚铜，68.3g经活化后的锌粉，加热搅拌到35℃，在氮气保护下，慢慢滴加195g 溴乙酸叔丁酯，混合搅拌1小时。
4.慢慢滴加144.0g由步骤(2)制得的产物(S)-3-羟基-5硝基-戊腈，滴加完毕，保持温度在35℃维持3小时。然后冷却到0℃，滴加10％的盐酸溶液，维持pH为3～4，强烈搅拌3小时，反应液加乙酸乙酯200ml，静置分层，回收乙酸乙酯层后减压蒸馏，收集135℃(10mmHg)的馏分，得无色油状液体227.3g，产物结构经1H-NMR和 13C-NMR和MS确认为7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯，其收率为87.1％，含量为98.7％。
5.在反应瓶中加入200ml无水四氢呋喃，100ml甲醇，用液氮冷却至-80℃，加入硼氢化钠38.4g，控制温度为-80℃滴加2mol/L二乙基甲氧基硼烷的四氢呋喃溶液，滴加结束，搅拌半小时，滴加130.5g由步骤(2)制得的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯(0.5mol)与四氢呋喃的混合物，滴加结束，在-80℃～-75℃下保温3小时，再自然升温至常温，搅拌10小时。用醋酸调节pH至5.0，减压回收溶剂，加乙酸乙酯300ml溶解，500ml去离子水洗涤三次，水层用250ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至干，得淡黄色油状液体180.5g，产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯，其收率为70％，含量为98.2％。
6.在反应瓶中加入263g由步骤(5)制得的7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯和2，2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸，温度保持在10℃～30℃保温搅拌6小时，点样分析，至原料斑点消失。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，搅拌10分钟，减压回收丙酮后加乙酸乙酯300ml 溶解，有机层用120ml水洗涤两次，水层用少量乙酸乙酯萃取。合并有机层，减压浓缩。浓干后加活性碳3g，石油醚500ml回流2小时，压滤，滤液冷冻结晶20小时，抽滤得白色化合物208.0g。产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯，其收率为70％，含量98.8％。
7.在高压反应釜中加入303g由步骤(6)制得的7-硝基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯以及2000ml甲醇和60g雷尼镍催化剂，然后在室温下搅拌，并通0.6MPa氢气还原，至氢气压力不再降低，约12小时后停止通入氢气，过滤催化剂，滤液减压浓缩脱除溶剂，然后加入1000ml甲苯，加入500ml水洗三遍，甲苯层浓缩至干，得到淡红色油状液体，减压蒸馏后称重得232.6g，产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯，其收率为85％，含量为99.6％。
实施例2
1.在反应瓶中加入73.2g硝基甲烷，92.5g S-环氧丙烷，通入2.5g氯化氢，在0℃下搅拌反应8小时，用气相色谱检测，当S-环氧氯丙烷全部转化后减压脱除未反应的硝基甲烷，得到淡黄色油状液体134.6g，产物结构经1H-NMR和MS所确认为1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇，其收率为88.0％，含量为98.4％。
2.在反应瓶中加入153g步骤(1)制得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇，200ml95％乙醇和500ml水，升温到50℃，开始滴加30％***溶液196g，反应放热，控制滴加温度为50±5℃，2小时滴加完成。滴 加完毕后，控制温度在50±5℃，用气相色谱检测1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇反应殆尽时停止反应，反应需要10h左右完成。反应完成后降至室温，加入200ml水，用200ml二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥过夜，常压回收二氯甲烷后减压精馏(12mmHg)，收集110℃的馏分，得到无色油状液体125.3g，产物结构经1H-NMR和 13C-NMR和MS确认为(S)-3-羟基-5硝基-戊腈，其收率为87.3％，含量为98.3％。
3.在反应瓶中加入200ml无水四氢呋喃，1g溴化亚铜，68.3g经活化后的锌粉，加热搅拌到50℃，在氮气保护下，慢慢滴加195g溴乙酸叔丁酯，混合搅拌1小时。
4.慢慢滴加144.0g由步骤(2)制得的产物(S)-3-羟基-5硝基-戊腈，滴加完毕，保持温度在35℃维持3小时。然后冷却到0℃，滴加10％的盐酸溶液，维持pH为3～4，强烈搅拌3小时，反应液加乙酸乙酯200ml，静置分层，回收乙酸乙酯层后减压蒸馏，收集135℃(10mmHg)的馏分，得无色油状液体227.3g，产物结构经1H-NMR和 13C-NMR和MS确认为7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯，其收率为87.1％，含量为98.0％。
5.在反应瓶中加入200ml无水四氢呋喃，100ml甲醇，用液氮冷却至-50℃，加入硼氢化钠38.4g，控制温度为-50℃滴加2mol/L二乙基甲氧基硼烷的四氢呋喃溶液，滴加结束，搅拌半小时，滴加130.5g由步骤(2)制得的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯(0.5mol)与四氢呋喃的混合物，滴加结束，在-60℃～-50℃下保温3小时，再自然 升温至常温，搅拌10小时。用醋酸调节pH至5.4，减压回收溶剂，加乙酸乙酯300ml溶解，500ml去离子水洗涤三次，水层用250ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至无溶剂继续挥发，得淡黄色油状液体192.3g，产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯，其收率为79.2％，含量为98.0％。
6.在反应瓶中加入263g由步骤(5)制得的7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯和2，2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸，温度保持在20℃～30℃搅拌6小时，点样分析，至原料斑点消失。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，搅拌10分钟，减压回收丙酮后加乙酸乙酯300ml溶解，有机层用120ml水洗涤两次，水层用少量乙酸乙酯萃取。合并有机层，减压浓缩。浓干后加活性碳3g，石油醚500ml回流2小时，压滤，滤液冷冻结晶20小时，抽滤得白色化合物199.7g。产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯，其收率为67％，含量98.0％。
7.在高压反应釜中加入303g由步骤(6)制得的7-硝基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯以及2000ml甲醇和60g雷尼镍催化剂，然后在室温下搅拌，并通0.6MPa氢气还原，至氢气压力不再降低，约12小时后停止通入氢气，过滤催化剂，滤液减压浓缩脱除溶剂，然后加入1000ml甲苯，加入500ml水洗三遍，甲苯层浓缩至干，得到淡红色油状液体，减压蒸馏后称重得229.6g，产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯，其收率为81.2％，含量为99.4％。
实施例3：
1.在反应瓶中加入73.2g硝基甲烷，92.5g S-环氧丙烷，通入2.5g氯化氢，在50℃下搅拌反应8小时，用气相色谱检测，当S-环氧氯丙烷全部转化后减压脱除未反应的硝基甲烷，得到淡黄色油状液体141.0g，产物结构经1H-NMR和MS所确认为1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇，其收率为92.3％，含量为98.7％。
2.在反应瓶中加入153g步骤(1)制得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇，200ml95％乙醇和500ml水，升温到50℃，开始滴加30％***溶液196g，反应放热，控制滴加温度为55±5℃，2小时滴加完成。滴加完毕后，升温至80℃反应，用气相色谱检测1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇反应殆尽时停止反应，反应需要4h左右完成。反应完成后降至室温，加入200ml水，用200ml二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥过夜，常压回收二氯甲烷后减压精馏，收集110℃的馏分，得到无色油状液体116.8g，产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为(S)-3-羟基-5硝基-戊腈，其收率为81.2％，含量为98.4％。
3.在反应瓶中加入200ml无水四氢呋喃，1g溴化亚铜，68.3g经活化后的锌粉，加热搅拌到0℃，在氮气保护下，慢慢滴加195g溴乙酸叔丁酯，混合搅拌1小时。
4.慢慢滴加144.0g由步骤(2)制得的产物(S)-3-羟基-5硝基-戊腈，滴加完毕，保持温度在50℃维持3小时。然后冷却到0℃，滴加10％的盐酸溶液，维持pH为3～4，强烈搅拌3小时，反应液加乙酸乙酯200ml，静置分层，回收乙酸乙酯层后减压蒸馏，收集135℃的 馏分，得无色油状液体285.3g，产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯，其收率为89.5％，含量为98.9％。
5.在反应瓶中加入200ml无水四氢呋喃，100ml甲醇，用液氮冷却至-45℃，加入硼氢化钠38.4g，控制温度为-50℃滴加2mol/L二乙基甲氧基硼烷的四氢呋喃溶液，滴加结束，搅拌半小时，滴加130.5g由步骤(2)制得的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯(0.5mol)与四氢呋喃的混合物，滴加结束，在-80℃～-70℃下保温3小时，再自然升温至常温，搅拌10小时。用醋酸调节pH至6，减压回收溶剂，加乙酸乙酯300ml溶解，500ml去离子水洗涤三次，水层用250ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至无溶剂继续挥发，得淡黄色油状液体201.0g，产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯，其收率为82.2％，含量为98.0％。
6.在反应瓶中加入263g由步骤(5)制得的7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯和2，2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸，温度保持在30℃～50℃搅拌6小时，点样分析，至原料斑点消失。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，搅拌10分钟，减压回收丙酮后加乙酸乙酯300ml溶解，有机层用120ml水洗涤两次，水层用少量乙酸乙酯萃取。合并有机层，减压浓缩。浓干后加活性碳3g，石油醚500ml回流2小时，压滤，滤液冷冻结晶20小时，抽滤得白色化合物200.7g。产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯，其收率为68％，含量98.4％。
7.在高压反应釜中加入303g由步骤(6)制得的7-硝基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯以及2000ml甲醇和60g雷尼镍催化剂，然后在室温下搅拌，并通0.6MPa氢气还原，至氢气压力不再降低，约12小时后停止通入氢气，过滤催化剂，滤液减压浓缩脱除溶剂，然后加入1000ml甲苯，加入500ml水洗三遍，甲苯层浓缩至干，得到淡红色油状液体，减压蒸馏后称重得240.2g，产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯，其收率为86.8％，含量为99.0％。
Claims (10)
1.一种阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)(S)-环氧氯丙烷与硝基甲烷在催化剂的作用下发生开环反应，反应温度为0～50℃，反应完全后减压脱除未反应的硝基甲烷，制得1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇；
(2)将步骤(1)所得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇溶于乙醇的水溶液，然后与***溶液在0～80℃温度下发生氰代反应，反应完全后加入有机溶剂二氯甲烷萃取，回收有机层，减压精馏，制得(S)-3-羟基-5硝基-戊腈；
(3)在溴乙酸叔丁酯的四氢呋喃溶液中加入锌粉，在20～50℃下反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂；
(4)在0～50℃温度下，将步骤(2)所得的(S)-3-羟基-5硝基-戊腈滴加到步骤(3)制得的溴乙酸叔丁酯锌试剂中，发生氰解反应，反应完全后调节pH值至3～4，加入乙酸乙酯萃取，回收有机层，脱除溶剂后减压精馏，制得7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯；
(5)将步骤(4)制得的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液，在-50～-80℃的温度下缓慢加入硼氢化钠，调节pH至5～6，加乙酸乙酯萃取，回收有机层浓缩至无物质继续挥发，制得7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯；
(6)将步骤(5)制得的7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯与2，2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸在10～50℃条件下反应，反应完全后调节pH至中性，加入乙酸乙酯萃取，回收有机层，有机层减压浓缩至无物质继续挥发，制得7-硝基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯；
(7)将步骤(6)制得的7-硝基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯溶于甲醇，添加雷尼镍催化剂，通入0.6MPa氢气还原，过滤雷尼镍催化剂，滤液减压浓缩脱除溶剂，然后加入甲苯萃取，回收有机层浓缩至无气体继续挥发、减压蒸馏后，制得(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)的催化剂为三氟化硼和氯化氢中的一种，反应温度优选为20～50℃，制得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇为淡黄色油状液体。
3.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中所用的乙醇的水溶液中乙醇与水的体积比为V(乙醇)∶V(水)＝2∶5。
4.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)氰代反应的反应温度优选为20℃～80℃。
5.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)制得的(S)-3-羟基-5硝基-戊腈为无色油状液体，其收率为80％～95％。
6.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)氰解反应的反应时间为3～48h。
7.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)制得的的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯为无色油状液体。
8.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)制得的7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯为淡黄色油状液体。
9.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)制得的7-硝基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯为白色化合物。
10.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(7)制得的(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯为淡红色油状液体。
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