阿伐他汀中间体(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种手性药物中间体的制备方法,尤其涉及阿伐他汀中间体(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法,属于医药化工领域。
背景技术
他汀类药物是目前世界上十分畅销的调血脂药物,是一类羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。心血管疾病分子水平的研究表明,HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶,影响此酶合成或功能表达的因素能有效抑制胆固醇的合成。他汀类药物正是通过抑制HMG-CoA还原酶与底物的结合来抑制胆固醇的合成。同时,他汀类药物还可以降低低密度脂蛋白和甘油三酯、升高高密度脂蛋白,从而对动脉粥样硬化和冠心病的防治有重要意义。虽然目前国内调血脂药市场仍以辛伐他汀为主,然而,阿伐他汀因其适应症更广、耐受性和安全性更好已经引起国内各制药企业的广泛关注。因而开展阿伐他汀及其中间体合成工艺的探索和改进具有重要意义。
(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯是合成阿伐他汀侧链的重要中间体,其化学结构为:
专利CN 200910061164.4A(阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法,周拥军,熊劲军,李中军,何年兵,2009)报道了一种以环氧氯丙烷为原料,经过Salen(Co)催化剂手性拆分,开环、醇解酯化,再经过氰代得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的工艺,合成路线如下:
专利US20090216029A1(Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form,Kumar Y.et al.,2000)报道了以(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为原料与醋酸叔丁酯缩合,用硼烷保持构型后用硼氢化钠还原,还原后的产物用丙酮将双羟基保护后再用雷尼镍还原即得到(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯,具体路线如下:
综合上述路线,以环氧氯丙烷为原料合成(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯需要八步。该工艺第(4)步合成收率较低,第(5)步需要用到贵金属锂化合物,第(6)步需要-80℃的低温,工艺流程长,反应的副产物多,因此整个合成路线的工业化成本偏高,安全方面也不易控制。
尽管也有文献(US6114566A,4-cyano-3-hydroxybutanoyl hydrazines,derivatives and process for the preparation thereof,Hollingsworth R I et al.,2000)报道以(S)-3-羟基-γ-丁内酯法为原料得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯,或以异抗坏血酸法(Sletzinger M.,1985)为原料得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯,然后可以采用与以上类似的方法得到(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯,但这些工艺都需制得中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯,而该中间体合成效率不高,且后续的工艺要使用到贵金属锂化合物和采用超低温,给工业化带来一定 难度。
发明内容
本发明针对现有技术中中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯合成效率低,工艺路线长,反应副产物多,工业化成本高等缺陷,提供一种以(S)-环氧氯丙烷为原料制备阿伐他汀中间体(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的方法。
本发明所述的制备方法包括以下七个步骤:
(1)(S)-环氧氯丙烷与硝基甲烷在催化剂的作用下发生开环反应,反应温度为0~50℃,反应完全后减压脱除未反应的硝基甲烷,制得1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇;
(2)将步骤(1)所得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇溶于乙醇的水溶液,然后与***溶液在0~80℃温度下发生氰代反应,反应完全后加入有机溶剂二氯甲烷萃取,回收有机层,减压精馏,制得(S)-3-羟基-5硝基-戊腈;
(3)在溴乙酸叔丁酯的四氢呋喃溶液中加入锌粉,在20~50℃下反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂;
(4)在0~50℃温度下,将步骤(2)所得的(S)-3-羟基-5硝基-戊腈滴加到步骤(3)制得的溴乙酸叔丁酯锌试剂中,发生氰解反应,反应完全后调节pH值至3~4,加入乙酸乙酯萃取,回收有机层,脱除溶剂后减压精馏,制得7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯;
(5)将步骤(4)制得的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯溶 于四氢呋喃和甲醇的混合溶液,在-50~-80℃的温度下缓慢加入硼氢化钠,调节pH至5~6,加乙酸乙酯萃取,回收有机层浓缩至无物质继续挥发,制得7-硝基-3,5-二羟基-庚酸叔丁酯;
(6)将步骤(5)制得的7-硝基-3,5-二羟基-庚酸叔丁酯与2,2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸在10~50℃条件下反应,反应完全后调节pH至中性,加入乙酸乙酯萃取,回收有机层,有机层减压浓缩至无物质继续挥发,制得7-硝基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯;
(7)将步骤(6)制得的7-硝基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯溶于甲醇,添加雷尼镍催化剂,通入0.6MPa氢气还原,过滤雷尼镍催化剂,滤液减压浓缩脱除溶剂,然后加入甲苯萃取,回收有机层浓缩至无气体继续挥发、减压蒸馏后,制得(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯。
一种阿伐他汀中间体(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法,所述步骤(1)的催化剂为三氟化硼和氯化氢中的一种,反应温度优选为20~50℃,制得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇为淡黄色油状液体。
一种阿伐他汀中间体(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法,所述步骤(2)中所用的乙醇的水溶液中乙醇与水的体积比为V(乙醇)∶V(水)=2∶5。
一种阿伐他汀中间体(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法,所述步骤(2)氰代反应的反应温度优选为 20℃~80℃。
一种阿伐他汀中间体(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法,所述步骤(2)制得的(S)-3-羟基-5硝基-戊腈为无色油状液体。
一种阿伐他汀中间体(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法,所述步骤(4)氰解反应的反应时间为3~48h。
一种阿伐他汀中间体(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法,所述步骤(4)制得的的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯为无色油状液体。
8一种阿伐他汀中间体(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法,所述步骤(5)制得的7-硝基-3,5-二羟基-庚酸叔丁酯为淡黄色油状液体。
一种阿伐他汀中间体(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法,所述步骤(6)制得的7-硝基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯为白色化合物。
一种阿伐他汀中间体(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法,所述步骤(7)制得的(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯为淡红色油状液体。
本发明所述制备方法避开了对合成效率不高的中间(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备,减少了副反应的发生,提高了反应的收率和产品纯度。同时,合成工艺条件简单,容易实现工业化生产。
附图说明
图1为以(S)-环氧氯丙烷为原料合成(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯的工艺路线图。
具体实施方式
实施例1:
1.在反应瓶中加入73.2g硝基甲烷、92.5g S-环氧丙烷,通入1.0g三氟化硼气体,在20℃下搅拌反应5小时,用气相色谱检测,当S-环氧氯丙烷全部转化后减压脱除未反应的硝基甲烷,得到淡黄色油状液体137.7g,产物结构经1H-NMR和MS所确认为1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇,其收率为90.1%,含量为98.0%。
2.在反应瓶中加入153g步骤(1)制得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇,200ml95%乙醇和500ml水,在0℃开始滴加30%***溶液196g,反应放热,控制滴加温度为15±5℃,8小时滴加完成。滴加完毕后,在15±5℃温度下反应,用气相色谱检测1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇反应殆尽时停止反应,反应需要48h左右完成。反应完成后降至室温,加入200ml水,用200ml二氯甲烷萃取三次,合并萃取液,无水硫酸钠干燥过夜,常压回收二氯甲烷后减压精馏(12mmHg)(其它的减压精馏的压力能否给出),收集110℃的馏分,得到无色油状液体100.6g,产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为(S)-3-羟基-5硝基-戊腈,其收率为70.1%,含量为98.5%。
3.在反应瓶中加入200ml无水四氢呋喃,1g溴化亚铜,68.3g经活化后的锌粉,加热搅拌到35℃,在氮气保护下,慢慢滴加195g 溴乙酸叔丁酯,混合搅拌1小时。
4.慢慢滴加144.0g由步骤(2)制得的产物(S)-3-羟基-5硝基-戊腈,滴加完毕,保持温度在35℃维持3小时。然后冷却到0℃,滴加10%的盐酸溶液,维持pH为3~4,强烈搅拌3小时,反应液加乙酸乙酯200ml,静置分层,回收乙酸乙酯层后减压蒸馏,收集135℃(10mmHg)的馏分,得无色油状液体227.3g,产物结构经1H-NMR和 13C-NMR和MS确认为7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯,其收率为87.1%,含量为98.7%。
5.在反应瓶中加入200ml无水四氢呋喃,100ml甲醇,用液氮冷却至-80℃,加入硼氢化钠38.4g,控制温度为-80℃滴加2mol/L二乙基甲氧基硼烷的四氢呋喃溶液,滴加结束,搅拌半小时,滴加130.5g由步骤(2)制得的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯(0.5mol)与四氢呋喃的混合物,滴加结束,在-80℃~-75℃下保温3小时,再自然升温至常温,搅拌10小时。用醋酸调节pH至5.0,减压回收溶剂,加乙酸乙酯300ml溶解,500ml去离子水洗涤三次,水层用250ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩至干,得淡黄色油状液体180.5g,产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-3,5-二羟基-庚酸叔丁酯,其收率为70%,含量为98.2%。
6.在反应瓶中加入263g由步骤(5)制得的7-硝基-3,5-二羟基-庚酸叔丁酯和2,2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸,温度保持在10℃~30℃保温搅拌6小时,点样分析,至原料斑点消失。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性,搅拌10分钟,减压回收丙酮后加乙酸乙酯300ml 溶解,有机层用120ml水洗涤两次,水层用少量乙酸乙酯萃取。合并有机层,减压浓缩。浓干后加活性碳3g,石油醚500ml回流2小时,压滤,滤液冷冻结晶20小时,抽滤得白色化合物208.0g。产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯,其收率为70%,含量98.8%。
7.在高压反应釜中加入303g由步骤(6)制得的7-硝基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯以及2000ml甲醇和60g雷尼镍催化剂,然后在室温下搅拌,并通0.6MPa氢气还原,至氢气压力不再降低,约12小时后停止通入氢气,过滤催化剂,滤液减压浓缩脱除溶剂,然后加入1000ml甲苯,加入500ml水洗三遍,甲苯层浓缩至干,得到淡红色油状液体,减压蒸馏后称重得232.6g,产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯,其收率为85%,含量为99.6%。
实施例2
1.在反应瓶中加入73.2g硝基甲烷,92.5g S-环氧丙烷,通入2.5g氯化氢,在0℃下搅拌反应8小时,用气相色谱检测,当S-环氧氯丙烷全部转化后减压脱除未反应的硝基甲烷,得到淡黄色油状液体134.6g,产物结构经1H-NMR和MS所确认为1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇,其收率为88.0%,含量为98.4%。
2.在反应瓶中加入153g步骤(1)制得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇,200ml95%乙醇和500ml水,升温到50℃,开始滴加30%***溶液196g,反应放热,控制滴加温度为50±5℃,2小时滴加完成。滴 加完毕后,控制温度在50±5℃,用气相色谱检测1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇反应殆尽时停止反应,反应需要10h左右完成。反应完成后降至室温,加入200ml水,用200ml二氯甲烷萃取三次,合并萃取液,无水硫酸钠干燥过夜,常压回收二氯甲烷后减压精馏(12mmHg),收集110℃的馏分,得到无色油状液体125.3g,产物结构经1H-NMR和 13C-NMR和MS确认为(S)-3-羟基-5硝基-戊腈,其收率为87.3%,含量为98.3%。
3.在反应瓶中加入200ml无水四氢呋喃,1g溴化亚铜,68.3g经活化后的锌粉,加热搅拌到50℃,在氮气保护下,慢慢滴加195g溴乙酸叔丁酯,混合搅拌1小时。
4.慢慢滴加144.0g由步骤(2)制得的产物(S)-3-羟基-5硝基-戊腈,滴加完毕,保持温度在35℃维持3小时。然后冷却到0℃,滴加10%的盐酸溶液,维持pH为3~4,强烈搅拌3小时,反应液加乙酸乙酯200ml,静置分层,回收乙酸乙酯层后减压蒸馏,收集135℃(10mmHg)的馏分,得无色油状液体227.3g,产物结构经1H-NMR和 13C-NMR和MS确认为7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯,其收率为87.1%,含量为98.0%。
5.在反应瓶中加入200ml无水四氢呋喃,100ml甲醇,用液氮冷却至-50℃,加入硼氢化钠38.4g,控制温度为-50℃滴加2mol/L二乙基甲氧基硼烷的四氢呋喃溶液,滴加结束,搅拌半小时,滴加130.5g由步骤(2)制得的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯(0.5mol)与四氢呋喃的混合物,滴加结束,在-60℃~-50℃下保温3小时,再自然 升温至常温,搅拌10小时。用醋酸调节pH至5.4,减压回收溶剂,加乙酸乙酯300ml溶解,500ml去离子水洗涤三次,水层用250ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩至无溶剂继续挥发,得淡黄色油状液体192.3g,产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-3,5-二羟基-庚酸叔丁酯,其收率为79.2%,含量为98.0%。
6.在反应瓶中加入263g由步骤(5)制得的7-硝基-3,5-二羟基-庚酸叔丁酯和2,2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸,温度保持在20℃~30℃搅拌6小时,点样分析,至原料斑点消失。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性,搅拌10分钟,减压回收丙酮后加乙酸乙酯300ml溶解,有机层用120ml水洗涤两次,水层用少量乙酸乙酯萃取。合并有机层,减压浓缩。浓干后加活性碳3g,石油醚500ml回流2小时,压滤,滤液冷冻结晶20小时,抽滤得白色化合物199.7g。产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-3,5-0-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯,其收率为67%,含量98.0%。
7.在高压反应釜中加入303g由步骤(6)制得的7-硝基-3,5-0-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯以及2000ml甲醇和60g雷尼镍催化剂,然后在室温下搅拌,并通0.6MPa氢气还原,至氢气压力不再降低,约12小时后停止通入氢气,过滤催化剂,滤液减压浓缩脱除溶剂,然后加入1000ml甲苯,加入500ml水洗三遍,甲苯层浓缩至干,得到淡红色油状液体,减压蒸馏后称重得229.6g,产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯,其收率为81.2%,含量为99.4%。
实施例3:
1.在反应瓶中加入73.2g硝基甲烷,92.5g S-环氧丙烷,通入2.5g氯化氢,在50℃下搅拌反应8小时,用气相色谱检测,当S-环氧氯丙烷全部转化后减压脱除未反应的硝基甲烷,得到淡黄色油状液体141.0g,产物结构经1H-NMR和MS所确认为1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇,其收率为92.3%,含量为98.7%。
2.在反应瓶中加入153g步骤(1)制得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇,200ml95%乙醇和500ml水,升温到50℃,开始滴加30%***溶液196g,反应放热,控制滴加温度为55±5℃,2小时滴加完成。滴加完毕后,升温至80℃反应,用气相色谱检测1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇反应殆尽时停止反应,反应需要4h左右完成。反应完成后降至室温,加入200ml水,用200ml二氯甲烷萃取三次,合并萃取液,无水硫酸钠干燥过夜,常压回收二氯甲烷后减压精馏,收集110℃的馏分,得到无色油状液体116.8g,产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为(S)-3-羟基-5硝基-戊腈,其收率为81.2%,含量为98.4%。
3.在反应瓶中加入200ml无水四氢呋喃,1g溴化亚铜,68.3g经活化后的锌粉,加热搅拌到0℃,在氮气保护下,慢慢滴加195g溴乙酸叔丁酯,混合搅拌1小时。
4.慢慢滴加144.0g由步骤(2)制得的产物(S)-3-羟基-5硝基-戊腈,滴加完毕,保持温度在50℃维持3小时。然后冷却到0℃,滴加10%的盐酸溶液,维持pH为3~4,强烈搅拌3小时,反应液加乙酸乙酯200ml,静置分层,回收乙酸乙酯层后减压蒸馏,收集135℃的 馏分,得无色油状液体285.3g,产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯,其收率为89.5%,含量为98.9%。
5.在反应瓶中加入200ml无水四氢呋喃,100ml甲醇,用液氮冷却至-45℃,加入硼氢化钠38.4g,控制温度为-50℃滴加2mol/L二乙基甲氧基硼烷的四氢呋喃溶液,滴加结束,搅拌半小时,滴加130.5g由步骤(2)制得的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯(0.5mol)与四氢呋喃的混合物,滴加结束,在-80℃~-70℃下保温3小时,再自然升温至常温,搅拌10小时。用醋酸调节pH至6,减压回收溶剂,加乙酸乙酯300ml溶解,500ml去离子水洗涤三次,水层用250ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩至无溶剂继续挥发,得淡黄色油状液体201.0g,产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-3,5-二羟基-庚酸叔丁酯,其收率为82.2%,含量为98.0%。
6.在反应瓶中加入263g由步骤(5)制得的7-硝基-3,5-二羟基-庚酸叔丁酯和2,2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸,温度保持在30℃~50℃搅拌6小时,点样分析,至原料斑点消失。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性,搅拌10分钟,减压回收丙酮后加乙酸乙酯300ml溶解,有机层用120ml水洗涤两次,水层用少量乙酸乙酯萃取。合并有机层,减压浓缩。浓干后加活性碳3g,石油醚500ml回流2小时,压滤,滤液冷冻结晶20小时,抽滤得白色化合物200.7g。产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为7-硝基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯,其收率为68%,含量98.4%。
7.在高压反应釜中加入303g由步骤(6)制得的7-硝基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯以及2000ml甲醇和60g雷尼镍催化剂,然后在室温下搅拌,并通0.6MPa氢气还原,至氢气压力不再降低,约12小时后停止通入氢气,过滤催化剂,滤液减压浓缩脱除溶剂,然后加入1000ml甲苯,加入500ml水洗三遍,甲苯层浓缩至干,得到淡红色油状液体,减压蒸馏后称重得240.2g,产物结构经1H-NMR和13C-NMR和MS确认为(3R,5S)-7-氨基-3,5-O-异丙叉-3,5-二羟基庚酸叔丁酯,其收率为86.8%,含量为99.0%。