CN102391058A

CN102391058A - 一种芪类化合物的制备方法

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Publication number: CN102391058A
Application number: CN201110221806XA
Authority: CN
Inventors: 朱兴一; 苏为科; 施湘君
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2011-08-04
Filing date: 2011-08-04
Publication date: 2012-03-28
Anticipated expiration: 2031-08-04
Also published as: CN102391058B

Abstract

本发明公开了一种芪类化合物的制备方法：以结构如式(I)所示的卤代芳烃类化合物和式(II)所示苯乙烯类化合物为原料，以钯盐为催化剂，季胺盐为助催化剂，硅胶为助磨剂，与固相碱一并于密闭球磨罐中球磨反应，反应结束后，反应混合物经分离纯化得到结构式如(III)所示的芪类化合物。本发明反应过程无需使用溶剂，减少了对环境的污染。磷配体的使用，不仅减少了对环境的污染，而且大大降低了反应成本，反应时间大为缩短，收率高，而且还使反应底物选择面大大拓宽。

Description

一种芪类化合物的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种芪类化合物的机械化学制备方法。

(二)背景技术

芪类化合物是指以1，2-二苯乙烯为骨架的化合物及其聚合物的总称，主要分布在植物的木质部薄壁组织内，是植物受到病虫害或其他不利刺激时产生的应急产物。芪类化合物的母核为：

其中，具有反式二苯乙烯结构的芪类化合物(它们以羟基为主要取代基，羟基的数目和位置富于变化，羟基也会被甲基、甲氧基或糖苷取代、取代位点以3、5位为主)具有多种生物活性，除早已知道的抗菌作用外，近年来又发现一些芪类化合物具有降脂、保肝、扩张毛细血管改善微循环、扩张冠状血管及降压、抗***反应、抑制血小板聚集和抗肿瘤作用。其代表化合物白藜芦醇(Resveratrol，(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯)具有防癌抗癌、降血脂、抗血小板聚集、激活Sirtuins抗衰老酶、抗氧化、抗自由基、抗过敏、抗菌消炎、抗骨质疏松、护肤增白等多种有益的生理活性，广泛用于保健品、医药、化妆品等领域，具有极大的市场价值，因此，对具有反式二苯乙烯结构芪类化合物的制备进行研究具有非常深远的意义。

芪类化合物的制备主要有提取和化学合成两种。芪类化合物主要分布在种子植物中，但由于植物中的含量极低，故提取工艺较为繁琐，一般需要反复提取多次，不仅溶剂用量和能耗增加，而且生产周期延长。

芪类化合物化学合成主要有Perkin路线(Tetrahedron，2003，59(18)，3315)、Wittig路线(食品与发酵工业，2006，32(11)，95)、Wittig-Horner路线(合成化学，2008，16(2)，170)、Heck路线(Tetrahedron，2004，60(26)，5563)等。Perkin路线脱羧步骤反应条件苛刻，从而限制了它的应用。Wittig路线和Wittig-Horner路线反应步骤繁琐且顺反选择性不高，传统的Heck路线所用的催化剂为钯络合物，价格昂贵、毒性较大，需要用到大量对环境不太友好的溶剂，而且反应时间较长。

机械化学(mechnochemistry)亦称为机械力化学，是专门研究物体在高能机械力作用和诱发下发生物理化学变化的一门学科，是绿色化学的前沿学科之一。机械力作用下的固态化学反应，反应体系微环境不同于溶液中，可在反应部位形成局部高浓度，既提高了反应速率，又提高了产率和选择性，还可使产物的分离提纯变得简单，同时又降低了生产成本，更为重要的是，由于没有溶剂的介入，可以避免反应过程中溶剂对环境的污染。目前还未见采用机械化学方法制备芪类化合物的报道。

因此，以机械化学方法制备具有反式二苯乙烯结构的芪类化合物是对传统芪类化合物合成方法的重大突破。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种操作简便、反应时间短、反应收率高、生产成本低、基本无三废产生的芪类化合物制备方法。

本发明采用的技术方案是：

一种结构如式(III)所示的芪类化合物的制备方法，所述方法包括：以结构如式(I)所示的卤代芳烃类化合物和式(II)所示苯乙烯类化合物为原料，以钯盐为催化剂，季胺盐为助催化剂，硅胶为助磨剂，与固相碱一并于密闭球磨罐中球磨反应，反应结束后，反应混合物经分离纯化得到结构式如(III)所示的芪类化合物；所述钯盐催化剂为Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd₂(dba)₃中的一种或两种以上任意比例的组合；所述季铵盐助催化剂为四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基氟化铵中的一种或两种以上任意比例的组合；式(I)所示的卤代芳烃类化合物和式(II)所示苯乙烯类化合物的物质的量比为0.25～1∶1；所述钯盐催化剂与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.1～5∶100；所述季铵盐助催化剂与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.1～5∶1；所述硅胶与苯乙烯类化合物的质量的2～20∶1；所述固相碱为Na₂CO₃、K₂CO₃、K₃PO₄、KF、Cs₂CO₃、NaOAc中的一种或两种以上任意比例的组合；所述固相碱与苯乙烯类化合物物质的量比为0.1～5∶1；反应式如下：

式(I)、(II)、(Ⅲ)中，R¹-R¹⁰各自独立为H、OH、OCH₃或葡萄糖基。

式(I)中，X为I、Br或Cl。

进一步，本发明优选的所述式(I)所示的卤代芳烃类化合物和式(II)所示苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～1∶1。

优选所述钯盐催化剂与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～3∶100。

本发明优选的季铵盐助催化剂与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～3∶1。

本发明优选的硅胶质量为苯乙烯类化合物的质量的5～8倍。

本发明优选的固相碱与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～2∶1。

本发明所述的球磨为高速球磨，所述的高速球磨转速在1290-2220rpm；球磨时间为0.25～2h，优选为0.5～1h。

本发明所述的分离纯化方法按照如下进行：用溶剂将全部反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分溶剂至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到芪类化合物。

本发明分离纯化方法中优选的溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷中的一种或两种以上任意比例的组合，优选为乙醇。

本发明的优选方案为：

所述制备方法按照如下步骤进行：向球磨罐中投入结构如式(I)所示卤代芳烃类化合物，式(II)所示苯乙烯类化合物，钯盐催化剂、季胺盐助催化剂、硅胶助磨剂与固相碱，所述的式(I)所示卤代芳烃类化合物与式(II)所示苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～1∶1；所述钯盐催化剂与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～3∶100；所述季铵盐助催化剂与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～3∶1；所述硅胶与为苯乙烯类化合物的质量比为5～8∶1；所述固相碱与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～2∶1，将所述球磨罐置于球磨机中以1290～2220rpm的转速球磨反应0.5～1h。反应结束后，用乙醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到芪类化合物；所述钯盐催化剂为Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd₂(dba)₃中的一种或两种以上任意比例的组合；所述季铵盐助催化剂为四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基氟化铵中的一种或两种以上任意比例的组合；所述固相碱为Na₂CO₃、K₂CO₃、K₃PO₄、KF、Cs₂CO₃、NaOAc中的一种或两种以上任意比例的组合。

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)本发明反应过程无需使用溶剂，减少了对环境的污染。

(2)本发明方法避免了磷配体的使用，不仅减少了对环境的污染，而且大大降低了反应成本。

(3)本发明方法大大缩短了反应时间。

(4)本发明方法不仅收率高，而且还使反应底物选择面大大拓宽。

综上，本发明具有操作简便、生产安全可靠、反应时间短、反应收率普遍较高、生产成本低、后处理简单和污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的芪类化合物的制备方法。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1

在105mL球磨罐中加入4-碘苯甲醚(1.64g，7mmol)，3，5-二甲氧基苯乙烯(1.15g，7mmol)，醋酸钯0.1mol％，四丁基溴化铵(1.13g，3.5mmol)，碳酸钾(0.97g，7mmol)和硅胶2.3g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1290rpm的转速运行使混合物反应0.5h。反应结束后，用乙醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到白藜芦醇三甲醚1.64g，HPLC检测，摩尔收率为87％。

实施例2

在105mL球磨罐中加入2，3，6-三甲氧基碘苯(0.51g，1.75mmol)，3，5-二甲氧基苯乙烯(1.15g，7mmol)，醋酸钯0.5mol％，四丁基溴化铵(1.13g，7mmol)，碳酸钾(0.97g，7mmol)和硅胶23g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1290rpm的转速运行使混合物反应60min。反应结束后，用甲醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到(E)-2，3，3′，5′，6-五甲氧基二苯乙烯0.51g，HPLC检测，摩尔收率为89％。

实施例3

在105mL球磨罐中加入3-碘苯甲醚(0.82g，3.5mmol)，2，3，4-三羟基苯乙烯(1.06g，7mmol)，醋酸钯3mol％，四丁基溴化铵(2.26g，7mmol)，碳酸钾(1.93g，14mmol)和硅胶5.3g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1920rpm的转速运行使混合物反应0.5h。反应结束后，用乙酸乙酯将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到(E)-3-甲氧基-2′，3′，4′-三羟基二苯乙烯0.74g，HPLC检测，摩尔收率为82％。

实施例4

在105mL球磨罐中加入4-溴苯甲醚(0.93g，5mmol)，苯乙烯(0.73g，7mmol)，氯化钯0.1mol％，四丁基溴化铵(2.26g，7mmol)，碳酸钠(0.74g，7mmol)和硅胶5.84g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1630rpm的转速运行使混合物反应1h。反应结束后，用丙酮将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到(E)-4-甲氧基二苯乙烯0.88g，HPLC检测，摩尔收率为84％。

实施例5

在105mL球磨罐中加入溴苯(0.79g，5mmol)，3，4-二甲氧基苯乙烯(1.15g，7mmol)，氯化钯1mol％，四丁基溴化铵(6.76g，21mmol)，碳酸钠(1.48g，14mmol)和硅胶5.75g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1920rpm的转速运行使混合物反应0.25h。反应结束后，用二氯甲烷将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到(E)-3，4-二甲氧基二苯乙烯1.06g，HPLC检测，摩尔收率为88％。

实施例6

在105mL球磨罐中加入3-溴苯甲醚(0.93g，5mmol)，3，4-二甲氧基苯乙烯(1.15g，7mmol)，氯化钯5mol％，四丁基氯化铵(0.97g，3.5mmol)，碳酸钠(1.48g，14mmol)和硅胶16g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1460rpm的转速运行使混合物反应0.5h。反应结束后，用乙醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到(E)-3，3′，4-三甲氧基二苯乙烯1.16g，HPLC检测，摩尔收率为86％。

实施例7

在105mL球磨罐中加入氯苯(0.57g，5mmol)，3，5-二甲氧基苯乙烯(1.15g，7mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯5mol％，四丁基氯化铵(0.97g，3.5mmol)，磷酸钾(1.55g，7mmol)和硅胶8g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1290rpm的转速运行使混合物反应2h。反应结束后，用乙醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯0.76g，HPLC检测，摩尔收率为63％。

实施例8

在105mL球磨罐中加入4-氯苯甲醚(0.71g，5mmol)，苯乙烯(0.73g，7mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯5mol％，四丁基氯化铵(1.95g，7mmol)，磷酸钾(1.55g，7mmol)和硅胶4g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1290rpm的转速运行使混合物反应2h。反应结束后，用乙醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到(E)-4-甲氧基二苯乙烯0.67g，HPLC检测，摩尔收率为64％。

实施例9

在105mL球磨罐中加入4-碘苯甲醚(1.17g，5mmol)，3，5-二甲氧基苯乙烯(1.15g，7mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯1mol％，四丁基氯化铵(0.2g，0.7mmol)，磷酸钾(0.16g，0.7mmol)和硅胶5.75g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1540rpm的转速运行使混合物反应1h。反应结束后，用乙醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到白藜芦醇三甲醚1.07g，HPLC检测，摩尔收率为79％。

实施例10

在105mL球磨罐中加入4-碘苯甲醚(1.17g，5mmol)，苯乙烯(0.73g，7mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯5mol％，四丁基氯化铵(5.84g，21mmol)，氟化钾(0.81g，14mmol)和硅胶6g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1920rpm的转速运行使混合物反应1h。反应结束后，用乙醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到(E)-4-甲氧基苯乙烯0.96g，HPLC检测，摩尔收率为91％。

实施例11

在105mL球磨罐中加入2，3，4，5，6-五羟基碘苯(1.42g，5mmol)，4-甲氧基苯乙烯(0.94g，7mmol)，醋酸钯0.1mol％，四丁基氟化铵(0.91g，3.5mmol)，氟化钾(1.97g，35mmol)和硅胶6g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1920rpm的转速运行使混合物反应0.5h。反应结束后，用乙醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到(E)-4-甲氧基-2′，3′，4′，5′，6′-五羟基二苯乙烯1.11g，HPLC检测，摩尔收率为76％。

实施例12

在105mL球磨罐中加入4-碘苯甲醚(1.17g，5mmol)，3-甲氧基苯乙烯(0.94g，7mmol)，醋酸钯1mol％，四丁基氟化铵(0.91g，3.5mmol)，碳酸铯(2.28g，7mmol)和硅胶6g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1920rpm的转速运行使混合物反应0.5h。反应结束后，用乙醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到(E)-3，4′-二甲氧基二苯乙烯1.07g，HPLC检测，摩尔收率为89％。

实施例13

在105mL球磨罐中加入4-碘苯甲醚(1.17g，5mmol)，2，3，4-三葡萄糖基苯乙烯(4.4g，7mmol)，醋酸钯1mol％，四丁基氟化铵(1.83g，7mmol)，碳酸铯(1.14g，3.5mmol)和硅胶22g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1920rpm的转速运行使混合物反应1h。反应结束后，用乙醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到(E)-2，3，4-三葡萄糖基-4′-甲氧基二苯乙烯2.93g，HPLC检测，摩尔收率为78％。

实施例14

在105mL球磨罐中加入2-葡萄糖基碘苯(1.91g，5mmol)，苯乙烯(0.73g，7mmol)，醋酸钯5mol％，四丁基氟化铵(1.83g，7mmol)，醋酸钠(1.15g，14mmol)和硅胶4g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1780rpm的转速运行使混合物反应1h。反应结束后，用乙醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到(E)-2-葡萄糖基二苯乙烯1.56g，HPLC检测，摩尔收率为87％。

实施例15

在105mL球磨罐中加入4-碘苯甲醚(1.17g，5mmol)，2.4，6-三甲氧基苯乙烯(1.35g，7mmol)，醋酸钯5mol％，四丁基氟化铵(9.14g，35mmol)，醋酸钠(1.15g，14mmol)和硅胶8.1g，再加入钢珠，拧紧罐盖。将球磨罐放入球磨机中以1920rpm的转速运行使混合物反应1h。反应结束后，用乙醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到(E)-2，4，4′，6′-四甲氧基二苯乙烯1.26g，HPLC检测，摩尔收率为84％。

Claims

1.一种结构如式(III)所示的芪类化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括：以结构如式(I)所示的卤代芳烃类化合物和式(II)所示苯乙烯类化合物为原料，以钯盐为催化剂，季胺盐为助催化剂，硅胶为助磨剂，与固相碱一并于密闭球磨罐中球磨反应，反应结束后，反应混合物经分离纯化得到结构式如(III)所示的芪类化合物；所述钯盐催化剂为Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd₂(dba)₃中的一种或两种以上任意比例的组合；所述季铵盐助催化剂为四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基氟化铵中的一种或两种以上任意比例的组合；式(I)所示的卤代芳烃类化合物和式(II)所示苯乙烯类化合物的物质的量比为0.25～1∶1，所述钯盐催化剂与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.1～5∶100；所述季铵盐助催化剂与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.1～5∶1；所述硅胶与苯乙烯类化合物的质量的2～20∶1；所述固相碱为Na₂CO₃、K₂CO₃、K₃PO₄、KF、Cs₂CO₃、NaOAc中的一种或两种以上任意比例的组合；所述固相碱与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.1～5∶1；

式(I)、(II)、(Ⅲ)中，R¹-R¹⁰各自独立为H、OH、OCH₃或葡萄糖基，

式(I)中，X为I、Br或Cl。

2.如权利要求1所述的结构如式(III)所示的芪类化合物的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示的卤代芳烃类化合物和式(II)所示苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～1∶1，所述钯盐催化剂与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～3∶100。

3.如权利要求1所述的结构如式(III)所示的芪类化合物的制备方法，其特征在于，所述季铵盐助催化剂与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～3∶1。

4.如权利要求1所述的结构如式(III)所示的芪类化合物的制备方法，其特征在于，所述硅胶与为苯乙烯类化合物的质量比为5～8∶1。

5.如权利要求1所述的结构如式(III)所示的芪类化合物的制备方法，其特征在于，所述固相碱与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～2∶1。

6.如权利要求1所述的结构如式(III)所示的芪类化合物的制备方法，其特征在于，所述球磨为高速球磨，所述高速球磨的转速为1290-2220rpm，球磨时间为0.25～2h。

7.如权利要求1所述的结构如式(III)所示的芪类化合物的制备方法，其特征在于，所述分离纯化方法为：用溶剂将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分溶剂至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到结构式如(III)所示的芪类化合物，所述溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷中的一种或两种以上任意比例的组合。

8.如权利要求7所述的结构如式(III)所示的芪类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇。

9.如权利要求1所述的结构如式(III)所示的芪类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法按照如下步骤进行：向球磨罐中投入结构如式(I)所示卤代芳烃类化合物，式(II)所示苯乙烯类化合物，钯盐催化剂、季胺盐助催化剂、硅胶助磨剂与固相碱，所述的式(I)所示卤代芳烃类化合物与式(II)所示苯乙烯类化合物特质的量比为0.25～1∶1；所述钯盐催化剂与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～3∶100；所述季铵盐助催化剂与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～3∶1；所述硅胶与为苯乙烯类化合物的质量比为5～8∶1；所述固相碱与苯乙烯类化合物的物质的量比为0.5～2∶1，将所述球磨罐置于球磨机中以1290～2220rpm的转速球磨反应0.5～1h；反应结束后，用乙醇将反应混合物洗下，过滤，滤液在沸腾状态下蒸掉部分乙醇至饱和，冷却至室温，析出固体，干燥，得到芪类化合物；所述钯盐催化剂为Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd₂(dba)₃中的一种或两种以上任意比例的组合；所述季铵盐助催化剂为四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基氟化铵中的一种或两种以上任意比例的组合；所述固相碱为Na₂CO₃、K₂CO₃、K₃PO₄、KF、Cs₂CO₃、NaOAc中的一种或两种以上任意比例的组合。