CN102380121A - 一种降解可控的医用防粘连材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种降解可控的医用防粘连膜材料及其制备方法，属于生物医学材料领域。所述膜材料采用透明质酸钠与魔芋葡甘聚糖共混，乳酸作为改性添加剂，氨水与无水乙醇的混合溶液作为交联剂的制备方式。其中透明质酸钠是一种很好的防粘连材料，但单纯的使用透明质酸钠，其降解很快，难以达到好的防粘连效果。而魔芋葡甘聚糖可以通过控制交联程度而达到降解可控的目的，与透明质酸钠共混后可以缓释透明质酸钠的释放，从而可以使膜材料满足与不同部位防粘连的需要。且该材料降解产物无毒、具有很好的生物相容性、吸湿性及拉伸性能等。该膜材料可以用于椎板防粘连、肠粘连、皮肤粘连、***等。
Description
技术领域
本发明涉及一种降解可控的医用防粘连膜材料及其制备方法，可用于椎板防粘连，角膜粘连，肠粘连、***等，属于生物医学材料领域。
背景技术
术后粘连是手术后常见的一种并发症，如椎板切除术后，硬膜周围的纤维化和瘢
痕的形成可使硬膜和神经根的粘连，从而造成硬膜囊受压，是下腰椎手术失败综合症的主要原因之一；外科开腹手术后肠粘连也是临床工作中的一大难题，由于术后粘连，造成肠梗阻发病率较高，而且反复发作影响生活质量； ***是一种常见的妇科病，主要是由于子宫内膜破坏而造成，患者常有周期性下腹痛，月经过少、闭经及***坠痛，甚至***等症状，给女性带来极大的痛苦。因此，术后防粘连具有重要的临床意义，那么，寻求一种既具有良好的生物相容性、无毒、无刺激又能在恰当的时间降解完全的防粘连材料是现行解决术后防粘连最可行的方法。透明质酸（盐）是一种酸性粘多糖，广泛分布于人体组织中，研究证明，经先进生物技术提取精制而成的高纯度的透明质酸（盐）无种属特异性，具有极优良的生物相容性。透明质酸（盐）及成纤维细胞均含有大量的负电荷，相互之间会发生排斥，从而拟制成纤维细胞的繁殖和运动。透明质酸（盐）还含有大量的羟基，具有良好的亲水性，用于防粘连部位，可抑制出血，有止血的功效。另外，透明质酸（盐）具有消炎作用，可防止局部发炎，随着时间的增长，可完全降解，无毒副作用，不影响正常的伤口愈合过程，是一种预防粘连的理想材料。但是单一的透明质酸（盐）在体内降解很快，一般体内代谢时间为3天，而腹膜术后14天粘连达到高峰，椎板术后三周是胶原纤维形成的高峰，所以使用单纯的透明质酸（盐）与粘连形成的时间不符，故抗粘连效果不佳。本发明利用魔芋葡甘聚糖和透明质酸（盐）为主要成分制备而成共混膜，魔芋葡甘聚糖是一种提取自魔芋块茎的pH值敏感性多糖，可以通过调节***的pH值来控制魔芋葡甘聚糖的凝胶产生时间和凝胶度，这种特性对控制膜材料的力学性能、生物降解性能及其与其他材料的复合非常有利。此外，由于魔芋葡甘聚糖良好的生物相容性，是理想的生物支架材料和药物控释材料。除上述特点外，魔芋葡甘聚糖还有具有良好的持水能力、生物相容性和降解性，且其与透明质酸（盐）的微观结构、理化性质十分相似，故能与透明质酸（盐）很好地复合。另外，由于魔芋葡甘聚糖来源较广，成本低廉，与昂贵的透明质酸（盐）复合后可降低支架材料的成本。魔芋葡甘聚糖还具有很强的吸湿性，所以具有很好的止血功效，适用于防粘连材料。所以透明质酸（盐）与魔芋葡甘聚糖共混有以下优点：一是可以通过控制交联程度来控制共混膜的降解时间，使其与粘连形成的时间相符，满足不同部位的防粘连需要；二是共混后的膜具有较好的力学性能，三是透明质酸（盐）比较昂贵，与魔芋葡甘聚糖共混后可以大大降低成本，从而降低手术费用。
但一些防粘连材料诸如透明质酸钠凝胶、几丁质凝胶等流体材料降解比较快，且易随着***的改变而流失，在预防粘连过程中短期效果较好，而长期作用效果不好；而一些膜材料，如羧甲基壳聚糖膜会对基体产生炎症反应（周贵等，中国组织工程研究与临床康复，2009，13（18）:1411-1418），而且降解也较快；聚乳酸也是一种常用的防粘连材料，但聚乳酸膜降解速度慢，一般3～6个月完全吸收，并且与硬膜粘附差，与硬膜之间易产生空间，而且有血肿存在，不利于预防粘连，尤其是无法做到对神经根的封闭及隔离（孙韶华等，chinese journal of bone and joint injury.2006,21(7):590-591）；但本发明的材料是一种降解可控，降解产物无毒，有很好的吸水性可以起到止血及减少血肿的形成，较好的弹性可以很好的与粘连部位很好的贴服，而且具有很好的生物相容性。
发明内容
本发明的目的是提供一种可降解医用防粘连膜材料及其制备方法，制得的产品综合性能良好，可以取代透明质酸钠凝胶、几丁质凝胶、聚乳酸凝胶等流体态防粘连材料，羧甲基壳聚糖膜、聚乳酸膜等一些防粘连材料。
本发明的技术方案是：可降解医用防粘连膜材料，其各组分的质量百分比是：透明质酸或透明质酸盐0.1wt%～8wt%，魔芋精粉55wt%～85wt%，改性添加剂: 乳酸 7wt%～44.9wt%，交联剂：氨水和乙醇0.001wt%～0.005wt%。
本发明的降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法是：采用混合膜液－微波—成膜—交联—除碱的工艺，具体包括如下步骤：
（1）配制混合干粉：将防粘连膜材料0.1wt%～8wt%量的透明质酸或透明质酸盐与防粘连膜材料55wt%～85wt%量的魔芋精粉混合，并搅拌均匀；
（2）配制乳酸溶液：将防粘连膜材料7wt%～44.9wt%量的乳酸按去离子水与乳酸的体积比为100：1～400：1的比例溶于的去离子水中，并搅拌均匀；
（3）配制混合胶液：将步骤（1）配制的混合干粉和步骤（1）配制的乳酸溶液合，并搅拌均匀，密封后再进行微波加热2～10分钟，经200目筛过滤除杂后，置于400～500毫米汞柱的负压下脱泡12h；
（4）流延成型膜：取步骤（3）制得的混合胶液，在温度为50～60℃的条件下通过流延成型并烘干成膜；
（5）交联定型膜：将步骤（4）制得的流延成型膜浸泡入交联剂溶液中3～8天，在浓度为75wt%～99.7 wt%乙醇中漂洗3次，经自然风干后可得一种医用防粘连膜材料。
所述的透明质酸盐是透明质酸钠、透明质酸锌，透明质酸铜、透明质酸钴、透明质酸铁中的一种或几种的任意混合物。
所述乳酸的质量百分比的优选范围：15wt%～30wt%。
所述魔芋精粉是含魔芋葡甘聚糖70～100 wt %的未经任何改性处理的天然魔芋精粉，优选范围为90～100wt%，包括特级、一级、二级、三级普通魔芋精粉和纯化魔芋胶粉，提取自白魔芋、花魔芋、田阳魔芋、西盟魔芋、攸乐魔芋或勐海魔芋中的一种或几种的任意混合物。
所述步骤（3）中混合干粉和乳酸溶液按固液比20～40：1～40g/L混合。
所述交联剂是由5wt%～25wt%浓度的氨水和75wt%～99.7wt%浓度的乙醇按体积比1:1～1：4混合配制而成。
所述步骤（5）中交联剂溶液中的浸泡时间依据降解速率设计的要求来确定。
本发明所依据的原理是：魔芋葡甘聚糖与透明质酸（盐）的微观结构、理化性质十分相似，所以能够很好的复合。另外，由于单纯的使用透明质酸（盐），降解很快，难以与粘连形成高峰相适应。但魔芋葡甘聚糖的通过脱乙酰作用形成交联的三维网络状结构，在交联剂中交联的时间越长，交联的程度越大，膜的降解就越慢。所以通过魔芋葡甘聚糖与透明质酸（盐）共混后可以通过控制魔芋葡甘聚糖的交联程度还控制降解速率，其降解周期可调为15天～2个月内。另外，魔芋葡甘聚糖具有很强的吸湿性，与透明质酸（盐）使用可以同时起到止血和消炎的功效，可以减少粘连的产生。再则，透明质酸（盐）比较昂贵，若单纯使用会造成高额的手术费用，给患者造成较大的经济压力，而魔芋葡甘聚糖价格相对较低，共混后可大大降低成本。
本发明具有以下积极效果:
1、利用一定比例的氨水与乙醇作为交联剂对膜进行交联，使薄膜的降解速率可控（薄膜不会迅速溶解于水），且氨水极易挥发，即便残余少量也不会对肌体产生很大的影响，保证膜对生物体无毒性。
2、采用乳酸及微波加热的方来降低膜液的粘度，增加膜液的流动性，从而使流延而成的膜能均匀分布，保证膜厚薄均匀；乳酸作为添加剂具有很好的抑菌性，且对膜起到柔顺作用，且是人体的代谢产物，加入少量不会对肌体有害。
3、产品生物相容性好，可通过工艺参数来调控降解与粘连高峰相适应，降解产物在体内无毒，且可以通过工艺参数来调控降解的速率，粘附性能好，力学性能好，拉伸性能好，成本较低，并具有较好的止血与抗炎效果。
4、产品可用于取代透明质酸钠凝胶、几丁质凝胶、聚乳酸凝胶等流体态防粘连材料，羧甲基壳聚糖膜、聚乳酸膜等一些防粘连材料。该降解速率可调的医用防粘连材料可用于椎板防粘连、皮肤防粘连、肠粘连、***等用途。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步阐述，但本发明的保护范围不限于所述内容。
实施例1：本降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法是：
（1）配制混合干粉：将防粘连膜材料7.999wt%量的透明质酸钠与防粘连膜材料85wt%量的魔芋精粉混合（魔芋精粉是含魔芋葡甘聚糖70wt%的未经任何改性处理的天然魔芋精粉），并搅拌均匀；
（2）配制乳酸溶液：将防粘连膜材料7wt%量的乳酸按去离子水与乳酸的体积比为100：1的比例溶于的去离子水中，并搅拌均匀；
（3）配制混合胶液：将步骤（1）配制的混合干粉和步骤（1）配制的乳酸溶液按固液比20：1g/L混合，并搅拌均匀，密封后再进行微波加热2分钟，经200目筛过滤除杂后，置于450毫米汞柱的负压下脱泡12h；
（4）流延成型膜：取步骤（3）制得的混合胶液，在温度为55℃的条件下通过流延成型并烘干成膜；
（5）交联定型膜：将步骤（4）制得的流延成型膜浸泡入交联剂溶液(由20wt%浓度氨水和80wt%乙醇按体积比1:1混合配制而成)中3天，78wt%乙醇漂洗3次，经自然风干后可得一种医用防粘连膜材料。
所得降解可控的医用防粘连膜材料的组分为：透明质酸钠7.999wt%，魔芋精粉85wt%，改性添加剂：乳酸 7wt%，交联剂：氨水和乙醇0.001wt%。
实施例2: 本降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法是：
（1）配制混合干粉：将防粘连膜材料0.1wt%量的透明质酸锌与防粘连膜材料54.997wt%量的魔芋精粉混合（魔芋精粉是含魔芋葡甘聚糖80wt%的未经任何改性处理的天然魔芋精粉），并搅拌均匀；
（2）配制乳酸溶液：将防粘连膜材料44.9wt%量的乳酸按去离子水与乳酸的体积比为200：1的比例溶于的去离子水中，并搅拌均匀；
（3）配制混合胶液：将步骤（1）配制的混合干粉和步骤（1）配制的乳酸溶液按固液比25:2g/L混合，并搅拌均匀，密封后再进行微波加热8分钟，经200目筛过滤除杂后，置于400毫米汞柱的负压下脱泡12h；
（4）流延成型膜：取步骤（3）制得的混合胶液，在温度为50℃的条件下通过流延成型并烘干成膜；
（5）交联定型膜：将步骤（4）制得的流延成型膜浸泡入交联剂溶液(由5wt%浓度氨水和75wt%乙醇按体积比1:3.5混合配制而成)中7天，75wt%乙醇漂洗3次，经自然风干后可得一种医用防粘连膜材料。
所得降解可控的医用防粘连膜材料的组分为：透明质酸锌0.1wt%，魔芋精粉54.997wt%，改性添加剂：乳酸 44.9wt%，交联剂：氨水和乙醇0.003wt%。
实施例3: 本降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法是：
（1）配制混合干粉：将防粘连膜材料8wt%量的透明质酸铜与防粘连膜材料85wt%量的魔芋精粉混合（魔芋精粉是含魔芋葡甘聚糖90wt%的未经任何改性处理的天然魔芋精粉），并搅拌均匀；
（2）配制乳酸溶液：将防粘连膜材料15wt%量的乳酸按去离子水与乳酸的体积比为400：1的比例溶于的去离子水中，并搅拌均匀；
（3）配制混合胶液：将步骤（1）配制的混合干粉和步骤（1）配制的乳酸溶液按固液比35：4g/L混合，并搅拌均匀，密封后再进行微波加热10分钟，经200目筛过滤除杂后，置于500毫米汞柱的负压下脱泡12h；
（4）流延成型膜：取步骤（3）制得的混合胶液，在温度为60℃的条件下
通过流延成型并烘干成膜；
（5）交联定型膜：将步骤（4）制得的流延成型膜浸泡入交联剂溶液(由25wt%浓度氨水和99.7wt%乙醇按体积比1:4混合配制而成)中8天，99.7wt%乙醇漂洗3次，经自然风干后可得一种医用防粘连膜材料；
所得降解可控的医用防粘连膜材料的组分为：透明质酸铜8wt%，魔芋精粉55wt%，改性添加剂：乳酸 36.995wt%，交联剂：氨水和乙醇0.005wt%。
实施例4: 本降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法是：
（1）配制混合干粉：将防粘连膜材料2wt%量的透明质酸和1.998wt%透明质酸铁混合物与防粘连膜材料56wt%量的魔芋精粉混合（魔芋精粉是含魔芋葡甘聚糖100wt%的未经任何改性处理的天然魔芋精粉），并搅拌均匀；
（2）配制乳酸溶液：将防粘连膜材料40wt%量的乳酸按去离子水与乳酸的体积比为300：1的比例溶于的去离子水中，并搅拌均匀；
（3）配制混合胶液：将步骤（1）配制的混合干粉和步骤（1）配制的乳酸溶液按固液比40：4g/L混合，并搅拌均匀，密封后再进行微波加热3分钟，经200目筛过滤除杂后，置于480毫米汞柱的负压下脱泡12h；
（4）流延成型膜：取步骤（3）制得的混合胶液，在温度为58℃的条件下通过流延成型并烘干成膜；
（5）交联定型膜：将步骤（4）制得的流延成型膜浸泡入交联剂溶液(由15wt%浓度氨水和85wt%乙醇按体积比1:3混合配制而成)中4天，85wt%乙醇漂洗3次，经自然风干后可得一种医用防粘连膜材料。
所得降解可控的医用防粘连膜材料的组分为：透明质酸和透明质酸铁混合物3.998wt%，魔芋精粉56wt%，改性添加剂：乳酸 40wt%，交联剂：氨水和乙醇0.002wt%。
实施例5：本降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法是：
（1）配制混合干粉：将防粘连膜材料2wt%量的透明质酸钴与防粘连膜材料70wt%量的魔芋精粉混合（魔芋精粉是含魔芋葡甘聚糖70wt%的未经任何改性处理的天然魔芋精粉），并搅拌均匀；
（2）配制乳酸溶液：将防粘连膜材料27.996wt%量的乳酸按去离子水与乳酸的体积比为100：1的比例溶于的去离子水中，并搅拌均匀；
（3）配制混合胶液：将步骤（1）配制的混合干粉和步骤（1）配制的乳酸
溶液按固液比28：40g/L混合，并搅拌均匀，密封后再进行微波加热2分钟，经200目筛过滤除杂后，置于450毫米汞柱的负压下脱泡12h；
（4）流延成型膜：取步骤（3）制得的混合胶液，在温度为55℃的条件下
通过流延成型并烘干成膜；
（5）交联定型膜：将步骤（4）制得的流延成型膜浸泡入交联剂溶液(由20wt%浓度氨水和80wt%乙醇按体积比1:1混合配制而成)中3天，78wt%乙醇漂洗3次，经自然风干后可得一种医用防粘连膜材料。
所得降解可控的医用防粘连膜材料的组分为：透明质酸钴2wt%，魔芋精粉70wt%，改性添加剂：乳酸 27.996wt%，交联剂：氨水和乙醇0.004wt%。
Claims (13)
1.一种降解可控的医用防粘连膜材料，其特征在于：膜材料的组分及质量百分比为：透明质酸或透明质酸盐0.1wt%～8wt%，魔芋精粉55wt%～85wt%，改性添加剂7wt%～44.9wt%，交联剂0.001wt%～0.005wt%。
2.根据权利要求1所述的所述的降解可控的医用防粘连膜材料，其特征在于：所述透明质酸盐是透明质酸钠、透明质酸锌、透明质酸铜、透明质酸钴、透明质酸铁中的一种或几种的任意混合物。
3.根据权利要求1所述的一种降解可控的医用防粘连膜材料，其特征在于：所述魔芋精粉是含魔芋葡甘聚糖70～100wt%的未经任何改性处理的天然魔芋精粉。
4.根据权利要求1或3所述的一种降解可控的医用防粘连膜材料，其特征在于：所述魔芋精粉优选含魔芋葡甘聚糖90～100wt%的未经任何改性处理的天然魔芋精粉。
5.根据权利要求1所述的降解可控的医用防粘连膜材料，其特征在于：所述改性添加剂为乳酸，质量百分比的优选范围：15wt%～30wt%。
6.根据权利要求1所述的降解可控的医用防粘连膜材料，其特征在于：所述交联剂是由5wt%～25wt%浓度氨水和75wt%～99.7wt%乙醇按体积比1:1～1：4混合配制而成。
7.一种降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法，其特征在于：具体制备步骤包括如下：
（1）配制混合干粉：将防粘连膜材料0.1wt%～8wt%量的透明质酸或透明质酸盐与防粘连膜材料55wt%～85wt%量的魔芋精粉混合，并搅拌均匀；
（2）配制乳酸溶液：将防粘连膜材料7wt%～44.9wt%量的乳酸按去离子水与乳酸的体积比为100：1～400：1的比例溶于的去离子水中，并搅拌均匀；
（3）配制混合胶液：将步骤（1）配制的混合干粉和步骤（2）配制的乳酸溶液合，并搅拌均匀，密封后再进行微波加热2～10分钟，经200目筛过滤除杂后，置于400～500毫米汞柱的负压下脱泡12h；
（4）流延成型膜：取步骤（3）制得的混合胶液，在温度为50～60℃的条件下通过流延成型并烘干成膜；
（5）交联定型膜：将步骤（4）制得的流延成型膜浸泡入交联剂溶液中3～8天，在浓度为75wt%～99.7 wt%的乙醇中漂洗3次，经自然风干后可得一种医用防粘连膜材料。
8.根据权利要求7所述的所述的降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法，其特征在于：所述的透明质酸盐是透明质酸钠、透明质酸锌，透明质酸铜、透明质酸钴、透明质酸铁中的一种或几种的任意混合物。
9.根据权利要求7所述的一种降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法，其特征在于：魔芋精粉是含魔芋葡甘聚糖70～100wt %的未经任何改性处理的天然魔芋精粉。
10.根据权利要求7或10所述的一种降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法，其特征在于：魔芋精粉优选含魔芋葡甘聚糖90～100 wt %的未经任何改性处理的天然魔芋精粉。
11.根据权利要求7所述的一种降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法，其特征在于：所述交联剂是由5wt%～25wt%浓度氨水和75wt%～99.7wt%乙醇按体积比1:1～1：4混合配制而成。
12.根据权利要求7所述的降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法，其特征在于：所述乳酸的质量百分比的优选范围：15wt%～30wt%。
13.根据权利要求7所述的降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中混合干粉和乳酸溶液按固液比20～40：1～40g/L混合。
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