CN102365093A - 用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂和使用JNK(c-Jun氨基末端激酶)抑制肽预防或治疗视网膜疾病的方法以及所述肽的用途 - Google Patents

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藤田由纪惠
仓岛宏明
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Abstract

长度小于150个氨基酸的JNK抑制肽的玻璃体内给药抑制了亚精胺诱导的视网膜色素上皮损害、衣霉素诱导的光感受器细胞损害和激光诱导的脉络膜新生血管形成，所述JNK抑制肽包含至少一个右旋氨基酸，并具有(a)JNK抑制序列，所述JNK抑制序列是SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2中的至少任意一个，以及(b)转运序列，所述转运序列是序列SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4中的至少任意一个。因此，本发明的JN抑制肽对于视网膜疾病的预防或治疗是有效的。通过使用所述JNK抑制肽，提供了能够预防或治疗视网膜疾病(甚至通过对眼局部给药的方式)的药物和方法，并且还提供了所述JNK抑制肽用于制造所述药物的用途。

Description

用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂和使用JNK(c-Jun氨基末端激酶)抑制肽预防或治疗视网膜疾病的方法以及所述肽的用途
技术领域
本发明涉及用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂，所述预防剂或治疗剂包含作为活性成分的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽包含特定的氨基酸序列，其长度小于150个氨基酸，并包含至少一个右旋氨基酸。本发明还涉及使用这样的JNK抑制肽预防或治疗视网膜疾病的方法。此外，本发明涉及这样的JNK抑制肽用于制备用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂的用途。
背景技术
视网膜疾病是眼科学领域最重要疾病家族中的一员。很多视网膜疾病是难以治疗的，并且能够引起失明的严重症状也频繁发生。视网膜疾病的代表性实例包括年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)(下文中也称为“AMD”)、糖尿病视网膜病变、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、血管样条纹症、视网膜色素上皮脱离、多灶性脉络膜炎、早产儿视网膜病、色素性视网膜炎、莱伯病、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜巨动脉瘤、视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变、隐性黄斑营养不良、脉络膜硬化、无脉络膜症、卵黄状黄斑营养不良、小口氏病、白点状眼底、白点状视网膜变性和回旋状脉络膜视网膜萎缩。由高度近视、视盘倾斜综合症、脉络膜骨瘤等引起的新生血管性黄斑病变也已知为一种影响视力的视网膜疾病。
目前，需要开发有效预防或治疗这些视网膜疾病的药物。特别是年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变，是在发达国家(诸如西方国家和日本)中从中年到老年发生失明的主要原因，并且因此被认为是在眼科学上和在社会上都十分重要的疾病。
年龄相关性黄斑变性(有时也被认作等同于老年性黄斑变性)被分类为：“萎缩性AMD”，所述萎缩性AMD引起视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管的萎缩；“渗出性AMD”，在所述渗出性AMD中脉络膜新生血管从脉络膜发展至黄斑区，引起出血性和渗出性损害，并最终引起瘢痕组织的形成。被称为“息肉状脉络膜血管病变”的罕见类型的渗出性年龄相关性黄斑变性也为人所知。息肉状脉络膜血管病变引起视网膜下的脉络膜血管以息肉的形式扩张，所述扩张会引起视网膜下出血，从而引起与年龄相关性黄斑变性的病理状况类似的病理状况的发生。年龄相关性黄斑变性的早期(其中观察到玻璃疣和视网膜色素上皮异常)被特别地称为“早期年龄相关性黄斑病变”。
此外，糖尿病视网膜病变是一种视网膜血管病症，所述视网膜血管病症是糖尿病的并发症。糖尿病视网膜病变通常被分为以下三类：“单纯性视网膜病变”，在所述单纯性视网膜病变中视网膜大动脉瘤、视网膜出血、视网膜水肿等被观察到；“增生性视网膜病变”，所述增生性视网膜病变伴随有新生血管、玻璃体出血、牵拉性视网膜脱离等；以及“前增生性视网膜病变”，所述前增生性视网膜病变介于以上两种类型之间。在糖尿病视网膜病变的病理状况中，因为由血管渗透性增加引起的黄斑水肿极大地影响视力，所以有时候特别将伴有黄斑水肿的糖尿病视网膜病变的病理状况称为“糖尿病性黄斑水肿”。
以下将进一步描述年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变以外的视网膜疾病。
关于中心性渗出性脉络膜视网膜病变、血管样条纹症、视网膜色素上皮脱离和多灶性脉络膜炎，脉络膜新生血管形成被认为深入地参与到所有这些疾病的病理状况中，而这些疾病作为新生血管性黄斑病变的病因也为人所知。类似地，在诸如高度近视、视盘倾斜综合症和脉络膜骨瘤的眼部疾病中，脉络膜新生血管形成有时候也被观察到，并且这些疾病有时候会发展为新生血管性黄斑病变。众所周知，异常的血管增殖(新生血管形成)是早产儿视网膜病变的病因。即，这种脉络膜新生血管形成被认为参与了以上提及的疾病中所观察到的视力减退。
已知色素性视网膜炎和莱伯病是视网膜色素上皮细胞和光感受器受损伤的疾病，并且最初发生昼盲症，接着是逐渐进展的视野变窄。也已知，类似于视网膜动脉闭塞，光感受器被由闭塞的血管导致的缺血所损害。
隐性黄斑营养不良、脉络膜硬化、无脉络膜症、卵黄状黄斑营养不良、小口氏病、白点状眼底和白点状视网膜变性都是视网膜色素上皮被萎缩、变性等损害、引起视力减退的疾病。即，已被指出的是视网膜色素上皮的变性是隐性黄斑营养不良的病因，而视网膜色素上皮的萎缩是脉络膜硬化和无脉络膜症发作的一个病因。另一方面，尽管卵黄状黄斑营养不良、小口氏病、白点状眼底和白点状视网膜变性的病理状况还没有被阐明，但是对视网膜色素上皮的损伤仍然被认为是这些疾病的一个病因。
回旋状脉络膜视网膜萎缩是一种由鸟氨酸代谢酶缺乏引起的常染色体隐性遗传病症。小的环状萎缩性病变出现在脉络膜和视网膜中部周围，而诸如视力减退、昼盲症和视野狭窄的视觉障碍被观察到。Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，48(1)，455-463(2007)(NPL 1)公开了鸟氨酸代谢产物之一的亚精胺会损害视网膜色素上皮细胞，该文献揭示了亚精胺致视网膜色素上皮损害和回旋状脉络膜视网膜萎缩之间的相关性。
在视网膜静脉闭塞中，静脉闭塞引起的对血管内皮细胞的损害增加了血管壁的渗透性，所述渗透性的增加在闭塞区引起严重的视网膜水肿，所述视网膜水肿导致长期(1-2年)的新生血管形成。脉络膜血管渗透性的增加也被认为是中心性浆液性脉络膜视网膜病变的病因。此外，已知视网膜水肿也在视网膜巨动脉瘤中被发现。
已知视网膜脱离也与以上提及的诸如糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病的眼部疾病有关。增生性玻璃体视网膜病变和视网膜变性之间也观察到极大的相关性。
另一方面，JNK(c-Jun氨基末端激酶；c-Jun N末端激酶)使c-Jun磷酸化，所述JNK是促***原活化蛋白(MAP)激酶中的应激活化组中的成员。日本国家专利公开号2008-518922(PTL 1)公开了SP600125(一种非肽类JNK抑制剂)的腹腔内给药可以保护大鼠免受缺血/再灌注诱导的眼神经病。PTL 1也公开了SP600125可以抑制血清饥饿和谷氨酸诱导的培养的大鼠视网膜神经节细胞的死亡。在这些发现的基础上，PTL描述了JNK抑制剂(诸如SP600125)可以充当用于眼部疾病(诸如青光眼、缺血性神经病变、缺血性视网膜病变、色素性视网膜病变和视网膜脱离)的治疗剂。
然而，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，44(12)，5383-5395(2003)(NPL 2)表明SP600125的玻璃体内给药不能保护免受缺血性视网膜病变，而是倾向于加重缺血性病症。即，SP600125当局部施用于眼时可能不能治疗或预防视网膜疾病。通常，用于视网膜疾病的治疗剂的给药途径是眼部局部给药，诸如玻璃体内给药。从预防全身副作用的角度来看，眼的局部给药也是优选的。
肽类JNK抑制剂也已知为SP600125之外的JNK抑制剂(NPL 2，日本国家专利公开号2003-511071(PTL 2)，日本国家专利公开号2009-507502(PTL 3)等)。然而，NPL2表明肽类JNK抑制剂的玻璃体内给药也不能保护免受缺血性视网膜病变，并倾向于加重所述病症。
如上所述，没有一个现有技术文献公开了一种当眼部局部给药时能够治疗或预防视网膜疾病的JNK抑制剂。此外，没有报告显示SP600125以外的JNK抑制剂对于视网膜疾病的治疗或预防是有效的。
引用列表
专利文献
PTL1：日本国家专利公开号2008-518922
PTL2：日本国家专利公开号2003-511071
PTL3：日本国家专利公开号2009-507502
非专利文献
NPL 1：Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，48(1)，455-463(2007)
NPL 2：Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，44(12)，5383-5395(2003)
发明概述
技术问题
本发明被用来解决以上描述的各种问题。本发明的目的是提供药物和方法，所述药物和方法包括作为活性成分的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽能够预防或治疗视网膜疾病(甚至通过眼睛局部给药)。
问题解决方案
本发明的发明者进行了广泛的研究，所述研究涉及能够治疗或预防视网膜疾病的JNK抑制剂，并因此发现一种JNK抑制肽(所述JNK抑制肽包括特定的氨基酸序列，其长度小于150个氨基酸，并且包含至少一个右旋氨基酸)的玻璃体内给药可以抑制亚精胺诱导的视网膜色素上皮损害、激光诱导的脉络膜新生血管生成和衣霉素诱导的光感受器细胞损害，从而得出本发明。考虑到代表性的JNK抑制剂SP600125没有被证实具有相似效果，所以说这是一个出人意料的结果。如在背景技术部分中所描述，视网膜色素上皮损害、脉络膜新生血管生成和光感受器细胞损害深入地参与到很多视网膜疾病的发生和/或进展中，并且因此，用于抑制视网膜色素上皮损害、脉络膜新生血管生成和光感受器细胞损害的药物在预防或治疗视网膜疾病中是有效的。
总的来说，本发明是一种用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂，所述预防剂或治疗剂包含作为活性成分的长度小于150个氨基酸的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽包含至少一个右旋氨基酸，并具有(a)JNK抑制序列，所述JNK抑制序列是SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2中的至少任意一个，以及(b)转运序列，所述转运序列是SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4中的至少任意一个。
本发明还提供一种用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂，所述预防剂或治疗剂包含作为活性成分的长度小于150个氨基酸的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽包含至少一个右旋氨基酸，并具有为SEQ ID NO：5和SEQID NO：6中的至少任意一个的氨基酸序列。
此外，本发明提供一种用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂，所述预防剂或治疗剂包含作为活性成分的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽由SEQID NO：5或SEQ ID NO：6的氨基酸序列组成，并包含至少一个右旋氨基酸。在此情况中，JNK抑制肽中所有的氨基酸都优选地是右旋氨基酸。
本发明中的视网膜疾病优选地是选自由下列疾病组成的组中的至少一种：年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)、糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy)(糖尿病性黄斑水肿除外)、中心性渗出性脉络膜视网膜病变(centralexudative chorioretinopathy)、血管样条纹症(angioid streaks)、视网膜色素上皮脱离(entral exudaive chorioretinopathy，angioid streaks，)、多灶性脉络膜炎(multifocal choroiditis)、新生血管性黄斑病变(neovascular maculopathy)(只限于由高度近视、视盘倾斜综合症(tilted disc syndrome)或脉络膜骨瘤(choroidal osteoma)引起的情况)、早产儿视网膜病(retinopathy ofprematurity)、色素性视网膜炎(retinitis pigmentosa)、莱伯病(Leber′sdisease)、视网膜动脉闭塞(retinal artery occlusion)、视网膜静脉闭塞(retinalvein occlusion)、中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serouschorioretinopathy)、视网膜巨动脉瘤(retinal macroaneurysm)、视网膜脱离(retinal detachment)、增生性玻璃体视网膜病变(proliferativevitreoretinopathy)、隐性黄斑营养不良(Stargardt′s disease)、脉络膜硬化(choroidal sclerosis)、无脉络膜症(chorioderemia)、卵黄状黄斑营养不良(vitelliform macular dystrophy)、小口氏病(Oguchi′s disease)、白点状眼底(fundus albipunctatus)、白点状视网膜变性(retinitis punctaa albescens)和回旋状脉络膜视网膜萎缩(gyrate atrophy of choroid and retina)。
本发明的用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂的给药途径优选地是玻璃体内(intravitreal)给药、结膜囊(conjunctival sac)内给药、结膜下(subconjunctival)给药或筋膜囊下(sub-tenon)给药。
本发明的用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂包含作为活性成分的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽由SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6的氨基酸序列组成，其中所有的氨基酸都是右旋氨基酸，优选的是所述视网膜疾病是选自由下列疾病组成的组中的至少一种：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)，并且给药途径是玻璃体内给药。
本发明还提供用于预防或治疗视网膜疾病的方法，所述预防或治疗的方法包括向患者施用药理学有效量的长度小于150个氨基酸的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽包含至少一个右旋氨基酸，并具有(a)JNK抑制序列，所述JNK抑制序列是SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2中的至少任意一个，以及(b)转运序列，所述转运序列是SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4中的至少任意一个。
此外，本发明提供用于预防或治疗视网膜疾病的方法，所述预防或治疗的方法包括向患者施用药理学有效量的长度小于150个氨基酸的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽包含至少一个右旋氨基酸，并具有为SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中的至少任意一个的氨基酸序列。
此外，本发明提供用于预防或治疗视网膜疾病的方法，所述预防或治疗的方法包括向患者施用药理学有效量的JNK抑制肽，所述JN抑制肽由SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6的氨基酸序列组成，并包含至少一个右旋氨基酸。
在本发明的预防或治疗的方法中，JNK抑制肽中的所有氨基酸都优选地是右旋氨基酸。
本发明中的视网膜疾病优选地是选自由下列疾病组成的组中的至少一种：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、血管样条纹症、视网膜色素上皮脱离、多灶性脉络膜炎、新生血管性黄斑病变(只限于由高度近视、视盘倾斜综合症或脉络膜骨瘤引起的情况)、早产儿视网膜病、色素性视网膜炎、莱伯病、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜巨动脉瘤、视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变、隐性黄斑营养不良、脉络膜硬化、无脉络膜症、卵黄状黄斑营养不良、小口氏病、白点状眼底、白点状视网膜变性和回旋状脉络膜视网膜萎缩。
本发明的用于视网膜疾病的预防或治疗的方法中的给药途径优选地是玻璃体内给药、结膜囊内给药、结膜下给药或筋膜囊下给药。
在本发明的用于视网膜疾病的预防或治疗的方法中，在向患者施用药理学有效量的JNK抑制肽(所述JNK抑制肽由SEQ ID NO：5或SEQ IDNO：6的氨基酸序列组成，其中所有的氨基酸都是右旋氨基酸)的情况下，优选的是视网膜疾病是选自由下列疾病组成的组中的至少一种：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)，并且给药途径是玻璃体内给药。
本发明还提供JNK抑制肽用于制备用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂的用途，所述JNK抑制肽的长度小于150个氨基酸，其包含至少一个右旋氨基酸，并具有(a)JNK抑制序列，所述JNK抑制序列是SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2中的至少任意一个，以及(b)转运序列，所述转运序列是SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4中的至少任意一个。
此外，本发明提供JNK抑制肽用于制备用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂的用途，所述JNK抑制肽的长度小于150个氨基酸，其包含至少一个右旋氨基酸，并具有为SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中的至少任意一个的氨基酸序列。
此外，本发明提供JNK抑制肽用于制备用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂的用途，所述JNK抑制肽由SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6的氨基酸序列组成，并包含至少一个右旋氨基酸。
在本发明的JNK抑制肽的用途中，JNK抑制肽中的所有氨基酸都优选地是右旋氨基酸。
本发明中的视网膜疾病优选地是选自由下列疾病组成的组中的至少一种：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、血管样条纹症、视网膜色素上皮脱离、多灶性脉络膜炎、新生血管性黄斑病变(只限于高度近视、视盘倾斜综合症或脉络膜骨瘤引起的情况)、早产儿视网膜病、色素性视网膜炎、莱伯病、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜巨动脉瘤、视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变、隐性黄斑营养不良、脉络膜硬化、无脉络膜症、卵黄状黄斑营养不良、小口氏病、白点状眼底、白点状视网膜变性和回旋状脉络膜视网膜萎缩。
在本发明的JNK抑制肽的用途中的给药途径优选地是玻璃体内给药、结膜囊内给药、结膜下给药或筋膜囊下给药。
在JNK抑制剂肽(所述JNK抑制肽由SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6的氨基酸序列组成，其中所有的氨基酸都是右旋氨基酸)用于制备用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂的用途中，所述视网膜疾病优选地是选自由下列疾病组成的组中的至少一种：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)，并且给药途径是玻璃体内给药。
发明的有利效果
如之后所将描述，JNK抑制肽(所述JNK抑制肽包括特定的氨基酸序列，其中至少一个氨基酸是右旋氨基酸)的玻璃体内给药抑制了亚精胺诱导的视网膜色素上皮损害，激光诱导的脉络膜新生血管生成和衣霉素诱导的光感受器细胞损害。即，JNK抑制肽具有抑制视网膜色素上皮损害，光感受器细胞损害和脉络膜新生血管生成所有这些的出人意料的效果，所述视网膜色素上皮损害，光感受器细胞损害和脉络膜新生血管生成是很多视网膜疾病的病因。因此，通过结合作为活性成分的所述JNK抑制肽，可以提供了能够预防或治疗视网膜疾病(甚至通过眼部局部给药)的药物和方法，并且还提供了所述JNK抑制肽用于制备上述药物的用途。
实施方案描述
本发明提供了用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂，所述预防剂或治疗剂包含作为活性成分的长度小于150个氨基酸的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽包含至少一个右旋氨基酸，并具有(a)JNK抑制序列，所述JNK抑制序列是SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2中的至少任意一个，以及(b)转运序列，所述转运序列是SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4中的至少任意一个。本发明还提供用于预防或治疗视网膜疾病的方法，所述预防或治疗的方法包括向患者施用药理学有效量的此JNK抑制肽。本发明进一步提供此JNK抑制肽用于制备用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂的用途。
如本文所使用的，术语“JNK抑制肽”是指一种肽，所述肽具有抑制JNK将底物(诸如c-Jun)磷酸化的活性(在下文中也称为“JNK抑制活性”)。所述JNK抑制活性可以通过使用市售的JNK活性测定试剂盒(Cell Signaling Technology制造，SAPK/JNK测定试剂盒(SAPK/JNKAssay Kit)(目录号：9810)等)容易地被测量，而且也可以根据日本国家专利公开号2003-511071(PTL 2)和日本国家专利公开号2009-507502(PTL 3)中公开的方法进行测量。
如本文所使用的，短语“JNK抑制序列，所述JNK抑制序列是SEQID NO：1和SEQ ID NO：2中的至少任意一个”是指氨基酸序列NH2-RPKRPTTLNLFPQVPRSQD-COOH(SEQ ID NO：1)和NH2-DQSRPVQPFLNLTTPRKPR-COOH(SEQ ID NO：2)中的任一个或两个，所述两种氨基酸序列与JNK结合并抑制它的活性。这里，所述JNK抑制序列可以由左旋氨基酸、右旋氨基酸或两者的组合组成。然而优选地，在JNK抑制序列中至少一个氨基酸是右旋氨基酸，并且更优选地，在JNK抑制序列中所有的氨基酸都是右旋氨基酸。
如本文所使用的，短语“转运序列，所述转运序列是SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4”是指氨基酸序列NH2-GRKKRRQRRR-COOH(SEQ IDNO：3)和NH2-RRRQRRKKRG-COOH(SEQ ID NO：4)中的任一个或两个，所述转运序列在所需的细胞中诱导所述肽。这里，所述转运序列可以由左旋氨基酸、右旋氨基酸或两者的组合组成。然而优选地，在所述转运序列中至少一个氨基酸是右旋氨基酸，并且更优选地，在所述转运序列中所有的氨基酸都是右旋氨基酸。
优选地，本发明的JN抑制肽具有氨基酸序列NH2-GRKKRRQRRRPPRPKRPTTLNLFPQVPRSQD-COOH(SEQ ID NO：5)和NH2-GRKKRRQRRRPPRPKRPTTLNLFPQVPRSQDT-COOH(SEQID NO：6)中的至少任意一个，所述JNK抑制肽的长度小于150个氨基酸，并且包含至少一个右旋氨基酸。
此外，优选地，本发明的JNK抑制肽由氨基酸序列NH2-GRKKRRQRRRPPRPKRPTTLNLFPQVPRSQD-COOH(SEQ ID NO：5)或NH2-GRKKRRQRRRPPRPKRPTTLNLFPQVPRSQDT-COOH(SEQID NO：6)组成，其中至少一个氨基酸是右旋氨基酸。
此外，在本发明的JNK抑制肽中所有的氨基酸都优选地是右旋氨基酸。
本发明的最优选的JNK抑制肽的一个具体的实施例是由氨基酸序列NH2-GRKKRRQRRRPPRPKRPTTLNLFPQVPRSQD-COOH(SEQ ID NO：5)组成的肽，其中所有的氨基酸都是右旋氨基酸(下文中也被称作为“A肽(peptide A)”)。
这里，所述SEQ ID NO：1-SEQ ID NO：6的序列在表1中显示。
[表1]
Figure BPA00001444231300111
本发明的JNK抑制肽可以根据固相化学合成法使用市售的肽合成设备来合成，或者也可以根据日本国家专利公开号2009-507502(PTL 3)中公开的方法合成。A肽以“D-JNKi1”的商品名(目录号：EI-355)由BIOMOL在市场上销售。
本发明中视网膜疾病的实施例包括年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、血管样条纹症、视网膜色素上皮脱离、多灶性脉络膜炎、早产儿视网膜病、色素性视网膜炎、莱伯病、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜巨动脉瘤、视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变、隐性黄斑营养不良、脉络膜硬化、无脉络膜症、卵黄状黄斑营养不良、小口氏病、白点状眼底、白点状视网膜变性和回旋状脉络膜视网膜萎缩。由高度近视、视盘倾斜综合症、脉络膜骨瘤等引起的新生血管性黄斑病变也包括在本发明中的视网膜疾病中。本发明的用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂可以被合适地应用于这些视网膜疾病中的至少一种的预防或治疗。
如上所述，在本发明中，早期年龄相关性黄斑病变、萎缩性AMD和渗出性AMD被包括在年龄相关性黄斑变性中，而息肉状脉络膜血管病变也被包括在年龄相关性黄斑变性中。单纯性糖尿病视网膜病变、前增生性糖尿病视网膜病变和增生性糖尿病视网膜病变被包括在糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)中。
视网膜中央动脉闭塞和视网膜分支动脉闭塞被包括在视网膜动脉闭塞中。视网膜中央静脉闭塞和视网膜分支静脉闭塞被包括在视网膜静脉闭塞中。
在以上提及的视网膜疾病中，本发明的JNK抑制肽尤其对年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)有效。
本发明的JNK抑制肽可以使用广泛使用的技术任选地与药学可接受的添加剂混合并配成单一制剂或组合制剂。
当本发明的JNK抑制肽被用于预防或治疗以上提及的视网膜疾病的时，所述JNK抑制肽可以通过口腔或胃肠外施用于患者。给药形式的实施例包括口腔给药、静脉内给药，眼部局部给药(例如，滴注、结膜囊内给药、玻璃体内给药、结膜下给药和筋膜囊下给药)以及皮肤给药。在以上给药方式中，玻璃体内给药、结膜囊内给药、结膜下给药或筋膜囊下给药是优选的，而玻璃体内给药是特别优选的。
尤其优选地是，本发明的用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂包含作为活性成分的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽由SEQ ID NO：5或S SEQ IDNO：6的氨基酸序列组成，其中所有的氨基酸都是右旋氨基酸，在这种情况下，所述视网膜疾病是选自由下列疾病组成的组的至少一种：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)，并且给药途径是玻璃体内给药。这也适用于预防或治疗视网膜疾病的方法以及本发明的JNK抑制肽的用途。
本发明的JNK抑制肽任选地与药学可接受的添加剂一起被配成适于给药的剂型。适于口腔给药的剂型的实施例包括片剂、胶囊、颗粒剂、微粒剂(fine granules)和散剂；适于胃肠外给药的剂型包括注射剂、滴眼剂、眼用软膏、贴片(patch)、凝胶和***剂。这些剂型可以使用本领域广泛使用的通用技术来制备。除这些制剂之外，本发明的JNK抑制肽还可以被配成用于眼内植入物的制剂，或者是被制成DDS(Drug Delivery Systems，药物传递***)的制剂，诸如微球。
例如，片剂可以通过使用添加剂来制备，所述添加剂可以适当地从以下试剂中选出：例如，赋形剂诸如乳糖、葡萄糖、右旋甘露醇、无水磷酸二钙、淀粉和蔗糖；崩解剂诸如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、部分预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素；粘合剂诸如羟丙基纤维素、乙基纤维素、***胶、淀粉、部分预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇；润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、水合二氧化硅和氢化油；涂层剂诸如精制蔗糖、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；以及调味剂诸如柠檬酸、阿斯巴甜、抗坏血酸和薄荷醇。
注射剂可以通过任选地使用添加剂来制备，所述添加剂可以从以下试剂中选出：例如，等渗剂诸如氯化钠；缓冲剂诸如磷酸钠；表面活性剂诸如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯；和增稠剂诸如甲基纤维素。
滴眼剂可以通过任选地使用添加剂来制备，所述添加剂可以从以下试剂中选出：例如，等渗剂诸如氯化钠和浓缩甘油；缓冲剂诸如磷酸钠和醋酸钠；表面活性剂诸如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油；稳定剂诸如柠檬酸钠和依地酸钠；以及防腐剂诸如苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯。所述滴眼剂的pH值可以是在眼生理学可接受的范围内，但是通常优选地是4-8。眼用软膏可以通过使用广泛使用的基质(诸如白凡士林和液体石蜡)来制备。
***剂可以通过将可生物降解聚合物(例如，羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚羧乙烯和聚丙烯酸)与本发明的化合物一起研磨并混合，接下来将所得的粉末压缩成型。赋形剂、结合剂、稳定剂和pH调节剂可以任选地被使用。用于眼内植入物的制剂可以通过使用可生物降解的聚合物(例如，聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物和羟丙基纤维素)来制备。
取决于剂型、症状严重性、年龄、待施用所述肽的患者的体重和医生的判断等，本发明的JNK抑制肽的施用量适当地会有不同。然而，在口腔给药的情况中，每天0.01-5000mg(优选0.1-2500mg，更优选1-1000mg)的所述JNK抑制肽通常可以以单次剂量或分次剂量施用于成人。在静脉内给药的情况中，每天0.01-5000mg(优选0.1-2500mg，更优选1-1000mg)的所述JNK抑制肽可以以单次剂量或分次剂量施用于成人。在眼睛局部给药(除滴注外)的情况中，每天0.00001-10mg(优选0.00005-5mg，更优选0.0001-1mg)的所述JNK抑制肽可以以单次剂量或分次剂量施用于成人。在滴眼剂或***剂的情况中，包含浓度为0.000001-10％(w/v)(优选0.00001-1％(w/v)，更优选0.0001-0.1％(w/v))的活性成分的滴眼剂或***剂可以每天以单次剂量或分次剂量施用。在贴片的情况中，具有0.00001-1000mg含量的贴片可以适用于成人；而在用于眼内植入物的制剂的情况中，具有0.00001-1000mg含量的用于眼内植入物的制剂可以植入至成人的眼部。
药理学测试的结果和制备实施例将在下面说明，这些实施例意欲提供对本发明更好的理解，而并非限制本发明的范围。
[实施例]
[药理学测试1]
如在背景技术部分所述，已经揭示亚精胺诱导视网膜色素上皮损害从而导致光感受器细胞损害。因此，亚精胺诱导的视网膜变性模型被用来作为评估用于涉及视网膜色素上皮损害的疾病(诸如萎缩性AMD)的治疗剂的模型(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，48(1)，455-463(2007)(NPL 1)；Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.51，ARVO E-abstract 3644(2010)等)。因此，本发明的JNK抑制肽对由视网膜色素上皮损害引起的光感受器细胞损害的作用使用上述模型来研究，并且然后将所述作用与使用代表性JNK抑制剂SP600125得到的作用相比较。
(亚精胺诱导的视网膜变性模型的制备和药物给药)
通过肌肉给药1mL/kg的5％(W/V)的盐酸***注射液和2％(W/V)的盐酸甲苯噻嗪的混合物(两者比例为7∶1)来对大鼠诱导全身麻醉。0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％(W/V)盐酸苯肾上腺素的眼用溶液被滴注入大鼠的眼内从而使其瞳孔扩大。在眼底可见的条件下，装有33G针头的微量注射器(25μL容量，Hamilton)被使用并被***玻璃体腔内。向对照组施用10μL的Dulbecco PBS。向媒介物施用组(vehicle-administered)施用10μL溶于Dulbecco PBS中的亚精胺的2mM溶液。在A肽施用组中，溶于DulbeccoPBS中的亚精胺的4mM溶液与0.6mg/mL溶于Dulbecco PBS中的A肽按1∶1的比例相混合得到混合物，并将10μL所述溶液施用于玻璃体腔中。对于SP600125施用组，亚精胺在0.3mg/mL溶于Dulbecco PBS中的SP600125溶液中溶解以达到2mM的浓度，并将10μL的上述溶液施用于玻璃体腔中。从Calbiochem购买的“Spermidine，Trihydrochloride(亚精胺，三盐酸化物)”(目录号56766)被用来作为亚精胺。从BIOMOL购买的“D-JNKi1”(目录号EI-355)被用来作为A肽。从Sigma Aldrich购买的“SP600125”(目录号S5567-50MG)被用来作为SP600125。
(评估)
在亚精胺给药13天后，通过肌肉给药1mL/kg的5％(W/V)的盐酸***注射液和2％盐酸甲苯噻嗪注射液的混合物(两者比例为7∶1)来对在暗适应中的大鼠诱导全身麻醉。0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％(W/V)盐酸苯肾上腺素的眼用溶液被滴注入大鼠的眼内从而使其瞳孔扩大。然后使用视网膜电流图(ERG)测量设备(Tomey Corporation制造，便携式ERG&VEPLE-3000)来测量ERG(a波(a-wave))。随后，对ERG振幅减小的抑制率被使用下示的公式1计算。计算结果如表2所示。
[公式1]
对ERG振幅减小的抑制率(％)＝((Ex-Ev)/(Ec-Ev))×100，
其中：
Ec：对照组的a波的振幅值；
Ev：媒介物施用组的a波的振幅值；以及
Ex：药物施用组的a波的振幅值。
[表2]
  药物施用量   对ERG(a波)振幅减小的抑制率(％)
  A肽3μg/眼   72.7％
  SP600125 3μg/眼   -17.6％
(结果)
如在表2中所示，在亚精胺诱导的视网膜变性模型中，A肽的玻璃体内给药抑制ERG振幅的减少达大约73％。另一方面，SP600125的玻璃体内给药加重了ERG振幅的减少达大约18％。
(讨论)
前面的结果表明包含A肽的本发明的JNK抑制肽抑制了亚精胺诱导的视网膜色素上皮损害以及因而发生的光感受器细胞损害。如在背景技术部分所述，视网膜色素上皮损害以及因而发生的光感受器细胞损害被认为参与了以下视网膜疾病的发生和/或进展，如：年龄相关性黄斑变性(特别是，早期年龄相关性黄斑病变和萎缩性AMD)、色素性视网膜炎、莱伯病、隐性黄斑营养不良、脉络膜硬化、无脉络膜症、卵黄状黄斑营养不良、小口氏病、白点状眼底、白点状视网膜变性和回旋状脉络膜视网膜萎缩。因此，本发明的JNK抑制肽被认为对于用于视网膜疾病的预防或治疗是有效的，所述视网膜疾病包括年龄相关性黄斑变性(特别是，早期年龄相关性黄斑病变和萎缩性AMD)。
另一方面，代表性JNK抑制剂SP600125在本模型中没有显示出损害抑制作用，反而，如在背景技术部分所述，SP600125可能加重视网膜的损害。令人吃惊的是拥有JNK抑制活性的本发明的JNK抑制肽具有对视网膜色素上皮损害的抑制作用以及对光感受器细胞损害的抑制作用，所述两种抑制作用没有在所述代表性抑制剂中被观察到。
【药理学测试2】
作为用于研究对脉络膜新生血管形成的抑制作用的药理学测试模型，激光诱导的脉络膜新生血管形成模型被广泛使用(Folia OphthalmologicaJaponica，45，853-856(1994))。此模型因此被用来评估本发明的JNK抑制肽的有效性。
(激光诱导的大鼠脉络膜新生血管形成模型的制备)
通过肌肉给药1mL/kg的5％(W/V)的盐酸***注射液和2％的盐酸甲苯噻嗪注射液的混合物(两者比例为7∶1)来对大鼠诱导全身麻醉。0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％盐酸苯肾上腺素的眼用溶液被滴注入大鼠的眼内从而使其瞳孔扩大。随后使用氪激光凝固器(NIDEK制造，多色激光光凝固器MC-7000)来施行光凝固。通过将激光束聚焦在视网膜深层，在每个眼的眼底后极部的8个位点处进行光凝固，同时避开密集的视网膜血管。在光凝固后，实施眼底照相以确定激光照射位点。
(药物给药)
在所述模型制备后的即刻，在眼底可见的情况下，装有33G针头的微量注射器(25μL容量，Hamilton)被使用并被***玻璃体腔内，并且施用用于施用的5μl溶液(所述溶液包含0.6mg/mL溶解于生理盐水中的A肽)(药物施用组)。从BIOMOL购买的“D-JNKi1”(目录号EI-355)被用来作为A肽。对于媒介物施用组，施用5μL生理盐水。
(评估)
在激光凝固术后的第7天，通过肌肉给药1mL/kg的5％(W/V)的盐酸***注射液和2％盐酸甲苯噻嗪注射液的混合物(两者比例为7∶1)来对大鼠诱导全身麻醉。0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％盐酸苯肾上腺素的眼用溶液被滴注入大鼠的眼内从而使其瞳孔扩大。随后，0.1mL的10％荧光素钠溶液被经由尾静脉注射，并且进行荧光素眼底血管造影(Kowa制造，FundusCamera Kowa PROIII)。在荧光素眼底血管造影中，未见荧光曝光的位点被确定为阴性(无新生血管形成)，而可见荧光曝光的位点被确定为阳性(有新生血管形成)。此外，当有两个可见弱荧光曝光的光凝固位点时，这些光凝固位点被确定为阳性(有新生血管形成)。接着，脉络膜新生血管形成的发生率(％)按照下面显示的公式2从阳性位点的数目与8个激光照射位点之比计算得来，而待评估药物的抑制率(％)按照下面显示的公式3来计算。计算结果在表3中显示。药物施用组和媒介物施用组中，每组中的病例数都是8个。
[公式2]
脉络膜新生血管形成发生率(％)＝(阳性位点数目/光凝固位点的总数目)×100
[公式3]
抑制率(％)＝((A0-AX)/A0)×100，其中：
A0：媒介物施用组的脉络膜新生血管形成发生率；而
AX：药物施用组的脉络膜新生血管形成发生率。
[表3]
  药物施用量   脉络膜新生血管形成发生的抑制率(％)
  A肽3μg/眼   14.3
(结果)
如在表3中所示，A肽的玻璃体内给药在激光诱导的大鼠脉络膜新生血管形成模型中抑制了脉络膜新生血管形成达大约14％。
(讨论)
如在背景技术部分中所述，脉络膜新生血管形成是渗出性AMD中发现的主要病变。新生血管形成也已知为糖尿病视网膜病变(特别是，增生性糖尿病视网膜病变)中的主要发现之一。此外，脉络膜新生血管形成也被认为参与了以下视网膜病的发生和/或进展，如：中心性渗出性脉络膜视网膜病变、血管样条纹症、视网膜色素上皮脱离、多灶性脉络膜炎、新生血管性黄斑病变(只限于由高度近视、视盘倾斜综合症或脉络膜骨瘤引起的情况)和早产儿视网膜病。因此，本发明的JNK抑制肽被认为对视网膜疾病的预防或治疗是有效的，所述视网膜疾病包括年龄相关性黄斑变性(特别是，渗出性AMD)和糖尿病视网膜病变(特别是，增生性视网膜病变)。
【药理学测试3】
已表明内质网应激参与诸如年龄相关性黄斑变性和色素性视网膜炎的视网膜疾病(Expert Rev.Ophthalmol.3(1)，29-42(2008))。也已被报道的是衣霉素的玻璃体内给药诱导对光感受器细胞的损害(Nature(自然)311，575-577(1984))，所述衣霉素是内质网应激诱导剂。这一模型因此被用于评估本发明的JNK抑制肽对光感受器细胞损害的有效性。
(衣霉素诱导的大鼠光感受器细胞损害模型的制备和药物给药)
通过肌肉给药1mL/kg的5％(W/V)的盐酸***注射液和2％的盐酸甲苯噻嗪注射液的混合物(两者比例为7∶1)来对大鼠诱导全身麻醉。0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％盐酸苯肾上腺素的眼用溶液被滴注入大鼠的眼内从而使其瞳孔扩大。在眼底可见的条件下，装有33G针头的微量注射器(25μL容量，Hamilton)被使用并被***玻璃体腔内。向对照组施用5μL二甲亚砜和生理盐水的混合物(两者比例为1∶9)。向媒介物施用组施用5μL的200μg/mL溶于二甲亚砜中的衣霉素溶液和生理盐水的混合物(两者比例为1∶9)。对于A肽施用组，5μL的200μg/mL溶于二甲亚砜中的衣霉素溶液和0.6mg/mL溶于生理盐水中的A肽的混合物(两者比例为1∶9)施用于玻璃体腔内。从Sigma Aldrich购买的“来源于链霉菌属SP的衣霉素”(目录号T7765)被用来作为衣霉素。从BIOMOL购买的“D-JNKi1”(目录号EI-355)被用来作为A肽。
(评估)
在衣霉素给药的7天后，通过肌肉给药1mL/kg的5％(W/V)的盐酸***注射液和2％盐酸甲苯噻嗪注射液的混合物(两者比例为7∶1)来对在暗适应中的大鼠诱导全身麻醉。0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％盐酸苯肾上腺素的眼用溶液被滴注入大鼠的眼内从而使其瞳孔扩大。然后使用视网膜电流图(ERG)测量设备(Tomey Corporation制造，便携式ERG&VEP LE-3000)来测量ERG(a波(a-wave))。随后，对ERG振幅减小的抑制率使用下示的公式4来计算。计算结果如表4所示。
[公式4]
对ERG振幅减小的抑制率(％)＝((Bx-Bv)/(Bc-Bv))×100，其中：
Bc：对照组的a波的振幅值；
Bv：媒介物施用组的a波的振幅值；以及
Bx：药物施用组的a波的振幅值。
[表4]
  药物施用量   对ERG(a波)振幅减小的抑制率(％)
  A肽2.7μg/眼   50.0
(结果)
如在表4所示，在衣霉素诱导的光感受器细胞损害模型中，A肽抑制了ERG振幅减小达大约50％。
(讨论)
如上所述，内质网应激深入地参与到诸如年龄相关性黄斑变性(特别是，早期年龄相关性黄斑病变和萎缩性AMD)和色素性视网膜炎的视网膜疾病的病理状况中，并且内质网应激对光感受器细胞的损害是视力减退的主要原因。也已知对光感受器细胞的损害在诸如莱伯病和视网膜动脉闭塞这样的视网膜疾病中被观察到。因此，本发明的JNK抑制肽被认为对于视网膜疾病的预防或治疗是有效的，所述视网膜疾病包括年龄相关性黄斑变性(特别是，早期年龄相关性黄斑病变和萎缩性AMD)。
【制备实施例】
本发明的药物将参考制备实施例被更具体地描述；然而，本发明并不只限于此。
(制剂实施例1：注射剂)
10mL中：
A肽             10mg
氯化钠          90mg
聚山梨醇酯80    适量
无菌净化水      适量
A肽和其他上面列出的组分被溶于无菌净化水以制成注射剂。通过改变所加A肽的量，可以制备10ml中包含0.1mg、1mg或50mg A肽的注射剂。
(制剂实施例2：滴眼剂(0.01％(w/v)))
100ml中：
Figure BPA00001444231300211
A肽和其他上面列出的组分被加入无菌净化水中并充分混合以制备眼用溶液。通过改变所加A肽的量，可以制备包含浓度为0.05％(w/v)、0.1％(w/v)、0.5％(w/v)或1％(w/v)的A肽的滴眼剂。
(制剂实施例3：片剂)
100mg中：
Figure BPA00001444231300212
A肽和乳糖在混合机中混合。羧甲基纤维素钙和羟丙基纤维素加入至该混合物，并且使该混合物粒化。所得的颗粒被干燥并进行粒度调节，硬脂酸镁加入至已进行粒度调节的颗粒并进行混合，这之后的混合物在压片机中被压成片剂。通过改变所加A肽的量，可以制备100mg中包含0.1mg、10mg或50mg A肽的片剂。
工业适用性
本发明的JNK抑制肽的玻璃体内给药抑制了亚精胺诱导的视网膜色素上皮损害、衣霉素诱导的光感受器细胞损害和激光诱导的脉络膜新生血管形成。即，本发明的JNK抑制肽具有抑制作为很多视网膜疾病的病因的视网膜色素上皮损害、光感受器细胞损害和脉络膜新生血管形成所有三者的出人意料的作用。
因此，本发明的JNK抑制肽作为用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂是有效的，并且在视网膜疾病的预防或治疗的方法中是有效的。

Claims (21)

1.用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂，所述预防剂或治疗剂包括作为活性成分的长度小于150个氨基酸的JNK(c-Jun氨基末端激酶)抑制肽，所述JNK抑制肽包含至少一个右旋氨基酸，并具有(a)JNK抑制序列，所述JNK抑制序列是SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2中的至少任意一个，以及(b)转运序列，所述转运序列是SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4中的至少任意一个。
2.用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂，所述预防剂或治疗剂包含作为活性成分的长度小于150个氨基酸的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽包含至少一个右旋氨基酸，并具有为SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中的至少任意一个的氨基酸序列。
3.用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂，所述预防剂或治疗剂包含作为活性成分的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽由SEQ ID NO：5或SEQ IDNO：6的氨基酸序列组成，并包含至少一个右旋氨基酸。
4.根据权利要求3所述的预防剂或治疗剂，其中
所述JNK抑制肽中所有的氨基酸都是右旋氨基酸。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的预防剂或治疗剂，其中
所述视网膜疾病是选自由下列疾病组成的组中的至少一种：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、血管样条纹症、视网膜色素上皮脱离、多灶性脉络膜炎、新生血管性黄斑病变(只限于由高度近视、视盘倾斜综合症或脉络膜骨瘤引起的情况)、早产儿视网膜病、色素性视网膜炎、莱伯病、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜巨动脉瘤、视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变、隐性黄斑营养不良、脉络膜硬化、无脉络膜症、卵黄状黄斑营养不良、小口氏病、白点状眼底、白点状视网膜变性和回旋状脉络膜视网膜萎缩。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的预防剂或治疗剂，其中
给药途径是玻璃体内给药、结膜囊内给药、结膜下给药或筋膜囊下给药。
7.根据权利要求4所述的预防剂或治疗剂，其中
所述视网膜疾病是选自由下列疾病组成的组中的至少一种：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)，并且
给药途径是玻璃体内给药。
8.用于预防或治疗视网膜疾病的方法，所述预防或治疗的方法包括向患者施用药理学有效量的长度小于150个氨基酸的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽包含至少一个右旋氨基酸，并具有(a)JNK抑制序列，所述JN抑制序列是SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2中的至少任意一个，以及(b)转运序列，所述转运序列是SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4中的至少任意一个。
9.用于预防或治疗视网膜疾病的方法，所述预防或治疗的方法包括向患者施用药理学有效量的长度小于150个氨基酸的JN抑制肽，所述JNK抑制肽包含至少一个右旋氨基酸，并具有为SEQ ID NO：5和SEQ IDNO：6中的至少任意一个的氨基酸序列。
10.用于预防或治疗视网膜疾病的方法，所述预防或治疗的方法包括向患者施用药理学有效量的JNK抑制肽，所述JNK抑制肽由SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6的氨基酸序列组成，并包含至少一个右旋氨基酸。
11.根据权利要求10所述的预防或治疗的方法，其中
所述JNK抑制肽中所有的氨基酸都是右旋氨基酸。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的预防或治疗的方法，其中
所述视网膜疾病是选自由下列疾病组成的组中的至少一种：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、血管样条纹症、视网膜色素上皮脱离、多灶性脉络膜炎、新生血管性黄斑病变(只限于由高度近视、视盘倾斜综合症或脉络膜骨瘤引起的情况)、早产儿视网膜病、色素性视网膜炎、莱伯病、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜巨动脉瘤、视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变、隐性黄斑营养不良、脉络膜硬化、无脉络膜症、卵黄状黄斑营养不良、小口氏病、白点状眼底、白点状视网膜变性和回旋状脉络膜视网膜萎缩。
13.根据权利要求8-11中任一项所述的预防或治疗的方法，其中
给药途径是玻璃体内给药、结膜囊内给药、结膜下给药或筋膜囊下给药。
14.根据权利要求11所述的预防或治疗的方法，其中
所述视网膜疾病是选自由下列疾病组成的组中的至少一种：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)，并且
给药途径是玻璃体内给药。
15.JNK抑制肽用于制备用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂的用途，
所述JNK抑制肽的长度小于150个氨基酸，其包含至少一个右旋氨基酸，并具有(a)JNK抑制序列，所述JN抑制序列是SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2中的至少任意一个，以及(b)转运序列，所述转运序列是SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4中的至少任意一个。
16.JNK抑制肽用于制备用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂的用途，
所述JNK抑制肽的长度小于150个氨基酸，其包含至少一个右旋氨基酸，并具有为SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中的至少任意一个的氨基酸序列。
17.JNK抑制肽用于制备用于视网膜疾病的预防剂或治疗剂的用途，
所述JNK抑制肽由SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：6的氨基酸序列组成，并包含至少一个右旋氨基酸。
18.根据权利要求17所述的用途，其中
所述JNK抑制肽中所有的氨基酸都是右旋氨基酸。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的用途，其中
所述视网膜疾病是选自由下列疾病组成的组中的至少一种：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、血管样条纹症、视网膜色素上皮脱离、多灶性脉络膜炎、新生血管性黄斑病变(只限于由高度近视、视盘倾斜综合症或脉络膜骨瘤引起的情况)、早产儿视网膜病、色素性视网膜炎、莱伯病、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜巨动脉瘤、视网膜脱离、增生性玻璃体视网膜病变、隐性黄斑营养不良、脉络膜硬化、无脉络膜症、卵黄状黄斑营养不良、小口氏病、白点状眼底、白点状视网膜变性和回旋状脉络膜视网膜萎缩。
20.根据权利要求15-18中任一项所述的用途，其中
给药途径是玻璃体内给药、结膜囊内给药、结膜下给药或筋膜囊下给药。
21.根据权利要求18所述的用途，其中
所述视网膜疾病是选自由下列疾病组成的组中的至少一种：年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病视网膜病变(糖尿病性黄斑水肿除外)，并且
给药途径是玻璃体内给药。
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