CN102357195B - 一种治疗脑血管与心血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗脑血管与心血管疾病的药物组合物，以及该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物组合物能够延长凝血时间、降低胆固醇水平，有助于降低血栓及动脉粥样硬化的形成机率，可用于治疗脑缺血、脑血栓和脑栓塞等脑血管疾病，冠心病和高血压、高血脂、动脉粥样硬化、心肌缺血、心律失常、心衰、心绞痛和心肌梗塞等心血管疾病，特别是用于脑血管、心血管疾病患者急救之后的继续治疗，疗效较好，为临床用药提供了一种新的选择。

Description

一种治疗脑血管与心血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗脑血管与心血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

脑血管与心血管疾病已成为人类健康的第一杀手，其发病率和死亡率早已超过肿瘤性疾病而跃居第一，绝大多数患者都需终身服药。脑血管疾病，是因脑部血液供应障碍而造成脑组织损害的一组疾病，以中老年患者为主，多数患者表现为半身不遂、言语障碍等。该类疾病多以血管壁病变动脉粥样硬化、高血脂症、糖尿病、高血压、血小板增多症、冠心病、中毒等为诱因。常见的脑血管疾病有短暂性缺血性发作、脑血栓、脑梗塞、脑卒中等。在国际疾病分类中，脑血管疾病被划分为神经***疾病，治疗时，应疏通脑血管或防止颅内出血，同时还需要保护脑神经，降低缺血状态对脑神经的损害。

心血管疾病，是一系列涉及循环***的疾病，循环***指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管(动脉、静脉、微血管)，一般都是与动脉硬化有关。该类疾病多以高血压、高血脂、糖尿病、过度劳累等为诱因。常见的心血管疾病有动脉粥样硬化、冠心病与高血压、心肌梗塞、心绞痛、心力衰竭、心律失常、高血脂等。在国际疾病分类中，将心血管疾病划分为循环***疾病，治疗时，多以改善冠状动脉供血为主。

目前，针对脑血管和心血管疾病，西医多采用强心、利尿及扩张血管等药物治疗，尤其是血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯类等血管扩张剂的运用，延长并挽救了许多心衰患者的生命，但这类药物长期使用会对人体带来严重的副作用，如以***为代表的***类制剂为目前心血管疾病常用药，但是此类药物具有较大的副作用，例如出现头痛、面红、耳鸣、眩晕、血压下降、心动过速等，长期使用会产生耐药性，另外青光眼、脑出血、颅内高压患者必须忌用。

鉴于西药在治疗脑血管与心血管疾病方面不像抗生素类药品那样具有绝对优势，而属于疗效并不显著的品种，因而，中药治疗脑血管与心血管疾病以具有疗效显著、稳定可靠、耐受性较好、无毒副作用等优势，越来越受到医学研究者和广大患者的关注。在临床上也已有一些治疗脑血管与心血管疾病的中成药，但其中很多都属于“救急”的品种。很多“救急”的药物，都有较严重的毒副作用，西药最甚，中成药也不例外，只可用于“救急”，而不宜长久服用，然而所有患者却都需长期服药，其中绝大多数患者还需终身服药。如治疗冠心病的冠心苏合丸即含有乳香、冰片、青木香、檀香、苏合香油等成分；另一品种复方丹参片也含有冰片等。这些芳香药成分很耗伤人体气血津液，久服对病情反而不利。同时，脑血管与心血管疾病在急救之后，需要继续采取有效的治疗，并且，在“救急”之后就必须尽快跟进的继续治疗，才是最重要的、治本的治疗，而在临床上，恰恰西药缺乏这方面的有效品种，而相关的中成药也不常见，特别是同时治疗脑血管与心血管疾病的中成药和西药更是严重缺乏。

在临床就诊的脑血管与心血管疾病患者中，脑血管病和心血管病兼有是临床十分常见的症状，二者亦相互影响，并且互为诱因。因此，开发对脑血管病和心血管病同时产生效应的药物非常必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗脑血管与心血管疾病的药物组合物；本发明的另一目的在于提供该药物组合物的制备方法和用途。

本发明提供了一种治疗脑血管与心血管疾病的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

人参7-13份、刺五加10.5-19.5份、沙棘10.5-19.5份、麦冬10.5-19.5份、香附7-13份、白芍10.5-19.5份、三七5.6-10.4份、怀牛膝10.5-19.5份、丹参10.5-19.5份、川芎7-13份、水蛭2.1-3.9份。

进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

人参10份、刺五加15份、沙棘15份、麦冬15份、香附10份、白芍15份、三七8份、怀牛膝15份、丹参15份、川芎10份、水蛭3份。

其中，所述制剂是以原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备而成的。

其中，所述的制剂是口服制剂。

进一步地，所述的口服制剂是散剂、颗粒剂、丸剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、口服液或滴丸。

本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤：

(1)按处方重量配比称取原料药；

(2)将原料药以水或有机溶剂进行提取，提取物加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备成常规制剂；或

(3)将原料药粉碎，过筛，加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备成制剂。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗脑血管、心血管疾病的药物中的用途。

进一步地，所述药物是治疗脑缺血、脑血栓、脑栓塞、脑中风、冠心病、心肌缺血、心律失常、心衰或心绞痛的药物或、辅助用药或急救之后的继续治疗药物。

本发明还提供了上述药物组合物在制备抗凝剂中的用途。

进一步地，所述抗凝剂是延长凝血时间的药物。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗高胆固醇血症的药物中的用途。

“用药如用兵”是非常科学的中医药原创理论，组方中各药如行兵布阵那样环环相扣的严密配伍，是其优于西药配方的有效手段。中药方剂理论认为，每一方剂，不仅需要根据病因病机，选择合适的药物妥善配伍，同时也应符合组方的基本结构，即“君、臣、佐、使”的组方理论。即，中药方剂是建立在对疾病病机的全方位判断基础上的中药有机配比，中医用方通过多环节、多靶点整合调节的生物学机制，对疾病特别是像脑血管与心血管疾病这样病因复杂、治疗困难的疾病进行调控，可以取得比西药更好、更持久的治疗效应，而这种疗效是建立在中医传统原创理论的正确指导之上的，本发明组方正遵循了这一原则。

本发明药物组合物中，以人参、刺五加、沙棘补气，三者为“君”药；脑位居人体高颠之处，要解决脑部血行不畅或头痛头晕，必须“引血下行”“潜镇风阳”，而牛膝正是引血下行的首选品种，白芍也有潜镇风阳之功，此二品在担当“臣”药的同时在此又可充任指引之“使”药；脑血管与心血管疾病当气、血、津均补，故本发明组方中除上述人参、刺五加、沙棘补气之外，又以“佐”药丹参、白芍养血，麦冬养阴生津，以辅佐主药扶正；另以“佐”药香附行气，以推动并增强“臣”药三七、川芎、水蛭、丹参、白芍、怀牛膝、沙棘等养血活血化瘀通阻之品的药力。

方中川芎、水蛭、三七、怀牛膝的作用靶点主要在脑，而丹参、沙棘作用的靶点主要在心，人参、刺五加、麦冬、香附、白芍则脑心并达，三组靶点相合运用，相辅相成，达到了脑心同治的效果。

本发明药物组合物能够延长凝血时间、降低胆固醇水平，有助于降低血栓及动脉粥样硬化的形成机率，可用于治疗脑缺血、脑血栓和脑栓塞等脑血管疾病，冠心病和高血压、高血脂、动脉粥样硬化、心肌缺血、心律失常、心衰、心绞痛和心肌梗塞等心血管疾病，特别是用于脑血管、心血管疾病患者急救之后的继续治疗，疗效较好，为临床用药提供了一种新的选择。

具体实施方式

实施例1本发明药物组合物的制备

取人参10g、刺五加15g、沙棘15g、麦冬15g、香附10g、白芍15g、三七8g、怀牛膝15g、丹参15g、川芎10g、水蛭3g；各药味按量称取，武火水煎，沸后改文火再煎煮30分钟，即得。

实施例2本发明药物组合物的制备

取人参10g、刺五加15g、沙棘15g、麦冬15g、香附10g、白芍15g、三七8g、怀牛膝15g、丹参15g、川芎10g，加水煎煮3次，每次用药材重量的6-10倍水，每次煎煮15-30分钟，合并水煎液；再取水蛭3g，粉碎后，加入药液中搅匀，即得。

实施例3本发明药物组合物的制备

取人参7g、刺五加19.5g、沙棘19.5g、麦冬19.5g、香附13g、白芍19.5g、三七10.4g、怀牛膝19.5g、丹参19.5g、川芎13g、水蛭3.9g，加水煎煮2次，每次用药材重量的8-12倍水，每次煎煮20-40分钟，合并水煎液，浓缩，加入糊精、可溶性淀粉，湿法制粒，干燥，即得。

实施例4本发明药物组合物的制备

取人参13g、刺五加10.5g、沙棘10.5g、麦冬10.5g、香附7g、白芍10.5g、三七5.6g、怀牛膝10.5g、丹参10.5g、川芎7g、水蛭2.1g，打粉后，加入适量微晶纤维素，混匀后，装胶囊即得。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

试验例1本发明药物组合物的临床(门诊)治疗情况

(一)患者的选取标准

1、脑缺血：患者出现偏瘫、偏身麻木，感觉减退，视力障碍，球麻痹，眩晕、头痛、耳鸣、眼前发黑、面部麻木、四肢无力、饮水呛咳、说话不清等其中一种或多种症状，这些症状可持续数分钟或数小时后可完全恢复正常，但均在24小时内恢复正常，但上述症状反复发作。脑CT检查，正常或可见腔隙性梗塞灶。

2、脑血栓：患者年龄较高，有动脉硬化及高血压等中风危险因素或有过短暂脑缺血发作，发病前常有肢体发麻、运动不灵、言语不清、眩晕、视物模糊等征象，常于睡眠中或晨起发病，患肢活动无力或不能活动，说话含混不清或失语，饮水发呛，可见意识障碍，偏瘫、失语体征明显且呈渐进加重状态，但多无剧烈头痛、呕吐。CT扫描可见脑缺血病变的低密度区域。脑血管造影显示动脉狭窄、闭塞及病灶周围异常血管。

3、脑栓塞：患者年龄较轻，多无上述脑缺血既往病史，而常有风心病、心房纤颤等病史，情绪激动、使力、运动或活动中发病，常见头痛、呕吐及意识障碍，偏瘫、失语常突然发生。CT检查阳性或符合血管分布的单或多部位脑组织低密度或颅脑核磁共振检查见符合血管分布的缺血或水肿性病灶。

4、冠心病：

按照第一届全国内科学术会议心血管病专业组制定的冠心病诊断标准进行选取。

5、心肌缺血：出现类似胃部不适的胸腹部不适，这种不适有明显诱发因素，如生气或过度悲伤等。持续时间在几分钟或十几分钟内，伴有钝痛、灼热及恶心呕吐感。非心前区的疼痛可出现在背部、颈部、左前臂、腕部、手指、牙床、咽喉，甚至下肢，其诱因多是劳累、激动等，且呈阵发性，服用***能缓解。多表现为无任何原因的疲倦，精力不足。经心电图、冠状动脉造影等，确诊有心肌缺血症状。

6、心衰：患者多患有冠心病、风湿性心脏病、急性心肌梗死、扩张性心肌病、高血压等，主要症状有阵发性夜间呼吸困难，颈静脉怒张，肺哕音，心脏扩大，急性肺水肿，第三心音奔马律，静脉压增高；次要症状有踝部水肿，夜间咳嗽，活动后呼吸困难，肝肿大，胸腔积液，肺活量降低至最大肺活量的1/3，心动过速。具有二项主要症状，或具有一项主要症状及二项次要症状者可确诊为心衰。

7、心绞痛：多表现为位于胸骨体上段或中段之后的压榨性、闷胀性或窒息性疼痛，亦可能波及大部分心前区，可放射至左肩、左上肢前内侧，达无名指和小指，偶可伴有濒死的恐惧感觉，往往迫使病人立即停止活动，重者还出汗。疼痛历时1～5分钟，很少超过15分钟；休息或含有***片，在1～2分钟内(很少超过5分钟)常在体力劳累、情绪激动(发怒、焦急、过度兴奋)、受寒、饱食、吸烟时发生贫血、心动过速或休克亦可诱发。消失。疼痛也可位于胸骨下段、左心前区或上腹部，放射至颈、下颌、左肩胛部或右前胸，疼痛可很快或仅有左前胸不适发闷感。通过心电图、负荷试验等确诊为心绞痛。

8、心律失常：患者可感觉到心悸、心跳缓慢、不规则心跳、心跳之间心脏暂停等症状，还常见有头晕、胸闷、胸痛、气急、多汗、颜面苍白、四肢发冷、抽搐、昏迷等。经心电图确诊后，为心律失常。

(二)治疗标准：

疗效显著：患者自觉症状明显减轻，同时检验指标有一定程度改善。

疗效明显：上述取其一(自觉症状与检验指标)。

有一定效果：自觉症状有所减轻，或指标稍有改善。

无效：症状依旧，指标没改善。

(三)治疗方法：

取实施例1所得药物组合物，每日分三次服用，患者连续服药3～12个月(依各患者病情轻重、年龄、体质等具体情况而定)，约10日左右停药1日(有感冒或腹泻等新患疾病时也暂时停服)。

(四)治疗结果：

共治疗脑血管与心血管疾病患者166例，其中脑缺血、脑血栓、脑栓塞等脑血管疾病患者95例，冠心病、心肌缺血、心律失常、心衰、心绞痛等心血管疾病患者71例。经治疗3～12个月不等，自定疗效标准观察，95例脑血管疾病患者中，17例效果显著，45例效果明显，16例有一定效果，17例效果不明显(无效)，总有效率82％。71例心血管疾病患者中，14例效果显著，31例效果明显，11例有一定效果，15例效果不明显(无效)，总有效率78.8％。

试验例2对凝血时间的影响

血栓是血流在心脑血管***血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。血栓由不溶性纤维蛋白、沉积的血小板、积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。然而，当患有高血压、动脉硬化、糖尿病等疾病时，血管内皮细胞易受损，受损后的细胞产生的凝血激酶增多，促进凝血酶形成，易诱发血栓形成。血栓形成后，会造成心脑血管的血液供应障碍，最终形成心、脑血管疾病。因此，延长凝血时间，减缓血栓的形成，有助于对心、脑血管疾病的防治。

一、实验方法

SD大鼠60只，体重180～200g，雌雄各半，随机分为4组(具体分组详见下表1)，每组15只。按实施例1中配比称取药材，武火水煎，沸后改文火再煎煮30分钟后，水浴浓缩至一定浓度，再用蒸馏水配成所需溶液，其中高剂量浓度为3.0g生药/ml，低剂量浓度为1.5g生药/ml。

本发明药物组合物高、低剂量组分别按人剂量的20倍、10倍，即10g生药/kg、5g生药/kg给大鼠灌胃，阿司匹林组胃内灌入阿司匹林0.18g/kg体重，空白组按等容量生理盐水灌胃作为对照，每日1次，连续治疗7日。除空白组外，各组动物在实验过程中均有不同程度的死亡。

二、实验结果

治疗结束后，每组随机取10个(只)标本，于末次给药后1h，眶静脉取血，滴于洁净载玻片上，每5秒以针头挑动血滴，直至出现血丝为止，记录时间，实验结果见下表1：

表1本发明药物组合物对实验大鼠凝血时间的影响

分组	鼠数	药物剂量(g/kg)	凝血时间(S)
				高剂量组	15→10	10.00	160.19±76.34
低剂量组	15→10	5.00	156.84±79.15
				阿司匹林组	15→10	0.18	179.8±56.21
空白对照组	15→10	等容量生理盐水	81.1±33.53

结果经统计学t检验，本发明药物组合物高、低剂量组与空白对照组相比较，其差异有显著意义(P＜0.05)，表明本发明能延长实验动物的凝血时间，防止血栓形成，有助于降低脑血管、心血管疾病的发病率。

试验例3对高胆固醇血症的影响

胆固醇是存在于动物细胞和人类细胞中类似脂肪的蜡状物质，是动物组织细胞不可缺少的重要成分。但是，当胆固醇从血液进入动脉管壁后，胆固醇会积聚形成斑块，导致动脉管腔狭窄，极易引发动脉粥样硬化，进而引发心脏病。因此，高胆固醇血症是导致心血管疾病最重要的危险因素之一，及早治疗高胆固醇血症对防治心血管疾病具有十分重要的意义。

一、实验方法

SD雄性大鼠60只，体重180～200g，随机分为4组(具体分组详见下表2)，每组15只。除空白对照组外，其余各组每天均以10％胆固醇、10％猪油、0.3％胆酸配制成的高脂饲料喂饲大鼠，连续喂15日，使其血清胆固醇升高，制作成高脂血症动物模型。本发明药物组合物按实施例1配比称取药材，武火水煎，沸后改文火再煎煮30分钟后，水浴浓缩至一定浓度，再用蒸馏水配成所需溶液，其中高剂量浓度为3.0g生药/ml，低剂量浓度为1.5g生药/ml。

在喂以大鼠高脂饲料的同时，给予本发明药物组合物灌胃：高、低剂量组分别按人剂量的20倍、10倍，即10g生药/kg、5g生药/kg喂饲大鼠，空白组、模型组则按等容量生理盐水灌胃作为对照，每日1次，连续治疗21日(3周)。除空白组外，各组动物在实验过程中均有不同程度的死亡。

二、治疗结果

治疗结束后，每组随机取10个(只)标本，全数处死，以微量法检测其血清总胆固醇水平，结果见下表2：

表2本发明药物组合物对实验大鼠血清总胆固醇的影响

分组	鼠数	药物剂量(g/kg)	血清总胆固醇(mg/Al)
				高剂量组	15→10	10.00	288.3±43.5
低剂量组	15→10	5.00	304.6±33.7
				空白组对照组	15→10	等容量生理盐水	259.1±29.4
模型组	15→10	等容量生理盐水	337.2±25.9

结果经统计学t检验，本发明药物组合物高、低剂量组与空白对照组\模型组相比较，其差异有显著意义(P＜0.05)，表明本发明能干预实验动物的胆固醇升高，有阻抑高脂血症效果，降低动脉粥样硬化的风险，有助于降低心血管、脑血管疾病的发病率。

综上所述，本发明药物组合物能够延长凝血时间、降低胆固醇水平，有助于降低血栓及动脉粥样硬化的形成机率，可用于治疗脑缺血、脑血栓和脑栓塞等脑血管疾病，冠心病和高血压、高血脂、动脉粥样硬化、心肌缺血、心律失常、心衰、心绞痛和心肌梗塞等心血管疾病，特别是用于脑血管、心血管疾病患者急救之后的继续治疗，疗效较好，为临床用药提供了一种新的选择。

Claims (2)

1.一种治疗脑血管与心血管疾病的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：人参7-13份、刺五加10.5-19.5份、沙棘10.5-19.5份、麦冬10.5-19.5份、香附7-13份、白芍10.5-19.5份、三七5.6-10.4份、怀牛膝10.5-19.5份、丹参10.5-19.5份、川芎7-13份、水蛭2.1-3.9份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

人参10份、刺五加15份、沙棘15份、麦冬15份、香附10份、白芍15份、三七8份、怀牛膝15份、丹参15份、川芎10份、水蛭3份。

3、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂是以原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备而成的。

4、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的制剂是口服制剂。

5、根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述的口服制剂是散剂、颗粒剂、丸剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、口服液或滴丸。

6、权利要求1-5任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

（1）按处方重量配比称取原料药；

（2）将原料药以水或有机溶剂进行提取，提取物加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备成常规制剂；或

（3）将原料药粉碎，过筛，加上药学上可用的辅料或辅助性成分制备成制剂。

7、权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗脑血管、心血管疾病的药物中的用途。

8、根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗脑缺血、脑血栓、脑栓塞、脑中风、冠心病、心肌缺血、心律失常、心衰或心绞痛的药物、辅助用药或急救之后的继续治疗药物。

9、权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备抗凝剂中的用途。

10、权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗高胆固醇血症的药物中的用途。