CN102311381A - 阿伐乙酯衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
式I化合物的合成方法,以式II化合物与式III化合物为原料,在组合催化剂的作用下进行反应;所述组合催化剂由三苯基磷、一种二价钯化合物、一种碱金属碳酸盐及一种卤代烷基胺组成;本方法反应定向选择性好,所需异构体产物纯度可达99%;反应条件温和,工艺操作简单,反应后处理容易,生产成本低,收率高,适于工业化生产。
Description
技术领域:
本发明涉及一种阿伐乙酯衍生物的合成方法。
背景技术:
阿伐乙酯类化合物的一种异构体(式I化合物,式中,1,2位双键和3,4位双键均为E型结构)是药物阿伐斯汀的前体:
式I
美国专利US4584382公开了三种式I化合物合成方法:
该专利主要描述的方法是3-[6-[(4-三氟甲苯基)羰基]-2-吡啶基]丙烯酸酯发生witting反应,该方法的缺点是选择性不高,得到的反应产物中存在大量异构体,不仅收率低,还须经过酯类提取、碱化、酸中和及异丙醇重结晶等工艺才能分离纯化,处理过程复杂,而且物料及能耗成本均较高,不利于工业化生产。;
另两种方法一是用吡咯烷基取代6-[3-L-1-(4-三氟甲基苯基)丙烯基]-2-吡啶丙烯酸L位的基团(其中L为Cl,Br,或甲苯基);另一是6-[3-(1-吡咯烷基)-1-(4-三氟甲基苯基)丙醇基]-2-吡啶丙烯酸经过脱水反应都可得到阿伐斯汀的前体(E)-6-[(E)-3-(1-吡咯烷基)-1-(4-三氟甲基苯基)丙烯基]-2-吡啶丙烯酸。该专利对这两种方法并未做详细描述。
中国新药杂志2009(22):2176-2178(石静波、李荣、彭磊、陆维丽)报道以2,6-二溴吡啶为起始原料,经酰化反应,HECK反应得到(E)-3-[6-[(4-甲苯基)羰基]-2-吡啶基]丙烯酸乙酯,再经Wittig反应得到(E)-6-[(E/Z)-3-(1-吡咯烷基)-1-(4-甲基苯基)丙烯基]-2-吡啶丙烯酸乙酯。此方法制备过程需要以甲基叔丁基醚为萃取剂,使生产过程具有危险性,而且得到的产物中同样存在两种异构体(E/Z 5∶6),要进一步得到式I化合物仍必须经过复杂的异构体分离。
发明内容:
本发明的目的是提供一种式I化合物的新的合成方法,克服现有技术的不足,增强反应的定向选择性,提高所需异构体产物的收率,并且简化工艺,缩短制备时间,降低生产成本,并得到高纯度的目标产物。
本发明提供的方法如下:
式I化合物的合成方法:以式II化合物与丙烯酸酯(式III)为原料,在组合催化剂的作用下进行反应,得到式I化合物;所述组合催化剂由三苯基磷、一种二价钯化合物、一种碱金属碳酸盐及一种卤代烷基胺组成。
式中,1,2位双键和3,4位双键均为E型结构;
X为卤素,选自氟、氯、溴或碘;
R1、R2分别选自1~6个碳原子的链烷基或3~6个碳原子的环烷基,且R1和R2可以相同或不同。
所述链烷基是直链或支链的烷基,选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或己基。
所述环烷基是取代或无取代的环烷基,选自环丙基、1-甲基-环丙基、1,1-二甲基-环丙基、1,2-二甲基-环丙基、1-乙基-环丙基、1-丙基-环丙基、1-异丙基-环丙基、1-甲基-1-乙基-环丙基、1-甲基-2-乙基-环丙基、1,2,3-三甲基-环丙基、环丁基、1-甲基-环丁基、1-乙基-环丁基、1,1-二甲基-环丁基、1,2-二甲基-环丁基、1,3-二甲基-环丁基、环戊基、1-甲基-环戊基或环己基。
所述二价钯化合物选自醋酸钯、硝酸钯、三苯基磷氯化钯。
式II化合物与丙烯酸酯的摩尔比是1∶1~10,优选在1∶2~8,更优选在1∶2~6;
式II化合物与二价钯的摩尔比是1∶0.001~0.1,优选在1∶0.01~0.08,更优选在1∶0.03~0.05。
式II化合物与三苯基磷的摩尔比是1∶0.001~0.1,优选在1∶0.01~0.8,更优选在1∶0.3~0.5。
式II化合物与碱金属碳酸盐的摩尔比是1∶0.5~8,优选在1∶1~5,更优选在1∶1~3。碱金属碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠。
式II化合物与卤代烷基胺的摩尔比是1∶0.001~0.1,优选在1∶0.01~0.08,更优选在1∶0.03~0.05。卤代烷基胺选自溴化四丁基胺、氯化四丁基胺、氟化四丁基胺。
具体操作方法是:在通式II和通式III的混合物中,加入有机溶剂及上述组合催化剂,搅拌,反应温度60℃~210℃,反应时间3~10小时。
后处理方式是:反应毕,加水冷却,搅拌,过滤,真空干燥,即可得通式I化合物。
反应温度越低反应速度越慢,所需反应时间也越长。考虑到温度条件和反应速度两方面因素,反应最好控制在90℃~180℃进行。
用本方法制备式I化合物,具有以下优点:
1、反应条件温和,工艺操作简单,反应时间仅为3~10小时;
2、反应定向选择性好,其异构体只可能有一种且含量不超过1%,反应产物中式I化合物纯度可达99%;
3、反应后处理容易,因所需异构体含量很高,无需用有机溶剂提取,也免去了重结晶和异构体分离过程,不仅简化了生产工艺,缩短了制备时间,降低了生产成本,增强了操作安全性,还使收率提高到80%以上,更加有利于工业生产。
附图说明:
图1.为式I化合物(R1=CH3,R2=C2H5)对照品的HPLC图谱;
图2.为式I化合物(R1=CH3,R2=C2H5)异构体的对照品的HPLC图谱;
图3.为实施例9所得目标产物的HPLC图谱。
具体实施方式:
下面将结合实施例对本发明作进一步说明,可使本领域专业技术人员更加全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例中所用的HPLC检测条件如下:
检测器:UV(240nm)
色谱柱:Agilent Extend-C18(4.6×250mm,5μm)
流动相:乙腈∶0.01M硼酸铵(加0.1%三乙胺)=70∶30
流速:1.0ml/min
柱温:30℃
进样量:10μl
实施例中所述式I化合物结构如下:
式I
实施例1式I化合物(R1为甲基,R2为甲基)的合成(一)
式II化合物(R1为甲基,X为碘原子)202.2g(0.5000mol),丙烯酸甲酯81.6ml(0.901mol),三苯基磷35g(0.133mol),碳酸钠159.2g(1.5000mol),溴化四丁基胺6.2g(19.2mmol),三苯基磷氯化钯13.5g(19.2mmol),N-甲基吡咯烷酮1000ml,升温至130~140℃,搅拌反应3h。反应毕,转入分液容器中,加水1000ml,冷却至0~10℃,搅拌5~10h,过滤,70~90℃真空干燥,得到标题化合物褐色固体153g,收率84.6%,HPLC检测含量为99.1%。
实施例2式I化合物(R1为乙基,R2为甲基)的合成(二)
式II化合物(R1为乙基,X为氯原子)156.5g(0.5000mol),丙烯酸甲酯130ml(1.435mol),三苯基磷12g(45.7mmol),碳酸钾69.1g(0.5000mol),三苯基磷氯化钯13.5g(19.2mmol),氯化四丁基胺5.3g(19.2mmol),乙腈1000ml,升温至140~150℃,搅拌反应3h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体161g,收率85.4%,HPLC检测含量为99.5%。
实施例3式I化合物(R1为环丙基,R2为甲基)的合成
式II化合物(R1为环丙基,X为溴原子)199.2g(0.5000mol),丙烯酸甲酯100ml(1.104mol),三苯基磷10g(38.1mmol),碳酸锂185g(2.5000mol),氟化四丁基胺5.8g(22.27mmol),醋酸钯5g(22.27mmol),DMSO 1000ml,升温至140~150℃,搅拌反应3.5h。反应毕,按实施例1处理得到标题化合物褐色固体166g,收率88.1%,HPLC检测含量为99.7%。
实施例4式I化合物(R1为乙基,R2为环丙基)的合成
式II化合物(R1为乙基,X为溴原子)185.7g(0.5000mol),丙烯酸环丙酯158ml(1.000mol),三苯基磷25g(95.3mmol),碳酸氢钾69.2g(0.6918mol),氟化四丁基胺5g(19.2mmol),醋酸钯4.31g(19.2mmol),DMSO 1000ml,升温至130~140℃,搅拌反应6h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体167g,收率85.4%,HPLC检测含量为99.3%。
实施例5式I化合物(R1为乙基,R2为乙基)的合成
式II化合物(R1为乙基,X为氯原子)156.5g(0.5000mol),丙烯酸乙酯60ml(0.561mol),三苯基磷25g(95.3mmol),碳酸氢钠84g(1.0000mol),溴化四丁基胺5.6g(17.5mmol),硝酸钯4g(17.5mmol),DMF1000ml,升温至140~150℃,搅拌反应8h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体162g,收率83.1%,HPLC检测含量为99.2%。
实施例6式I化合物(R1为甲基,R2为乙基)的合成(一)
式II化合物(R1为甲基,X为碘原子)202.2g(0.5000mol),丙烯酸乙酯80.3ml(0.7500mol),三苯基磷25g(95.3mmol),碳酸氢钠84g(1.0000mol),氟化四丁基胺260mg(1mmol),醋酸钯224mg(1mmol),N-甲基吡咯烷酮1000ml,升温至120~130℃,搅拌反应10h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体149g,收率82.4%,HPLC检测含量为99.6%。
实施例7式I化合物(R1为甲基,R2为乙基)的合成(二)
式II化合物(R1为甲基,X为碘原子)202.2g(0.5000mol),丙烯酸乙酯214ml(2.0000mol),三苯基磷25g(95.3mmol),碳酸钠106.1g(1.0000mol),氟化四丁基胺1.3g(5mmol),醋酸钯1.12g(5mmol),N-甲基吡咯烷酮1000ml,升温至130~140℃,搅拌反应4h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体157g,收率86.8%,HPLC检测含量为99.4%。
实施例8式I化合物(R1为甲基,R2为乙基)的合成(三)
式II化合物(R1为甲基,X为氯原子)156.5g(0.5000mol),丙烯酸乙酯428ml(4.000mol),三苯基磷25g(95.3mmol),碳酸钠106.1g(1.0000mol),溴化四丁基胺7.3g(22.5mmol),醋酸钯5g(22.5mmol),N-甲基吡咯烷酮1000ml,升温至140~150℃,搅拌反应3h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体153g(0.4229mol),收率84.6%,HPLC检测含量为99.7%。
实施例9式I化合物(R1为甲基,R2为乙基)的合成(四)
式II化合物(R1为甲基,X为溴原子)185.7g(0.5000mol),丙烯酸乙酯107ml(1.000mol),三苯基磷57.7g(0.22mol),碳酸氢钾69.2g(0.6918mol),氯化四丁基胺6.1g(22.0mmol),醋酸钯4.9g(22.0mmol),DMA 1000ml,升温至120~130℃,搅拌反应4.5h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体157g,收率87.0%,本实施例所得固体的HPLC图谱详见图3。式I化合物(R1为甲基,R2为乙基)对照品的HPLC图谱详见图1,主峰保留时间约为17.5min;式I化合物(R1为甲基,R2为乙基)异构体的HPLC图谱详见图2,主峰保留时间约为9.8min;图3中,主峰位置与式I化合物(R1为甲基,R2为乙基)对照品一致,而在异构体主峰对应位置未有明显峰出现,目标产物HPLC检测含量为99.4%。
实施例10式I化合物(R1为甲基,R2为乙基)的合成(五)
式II化合物(R1为甲基,X为氯原子)156.5g(0.5000mol),丙烯酸乙酯428ml(4.000mol),三苯基磷131mg(0.5mmol),碳酸钠106.1g(1.0000mol),溴化四丁基胺3.2g(10mmol),醋酸钯2.24g(10mmol),DMA 1000ml,升温至130~140℃,搅拌反应7h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体148g,收率81.7%,HPLC检测含量为99.1%。
Claims (9)
2.权利要求1所述式I化合物的合成方法,所述链烷基是直链或支链的烷基,选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或己基;所述环烷基是取代或无取代的环烷基,选自环丙基、1-甲基-环丙基、1,1-二甲基-环丙基、1,2-二甲基-环丙基、1-乙基-环丙基、1-丙基-环丙基、1-异丙基-环丙基、1-甲基-1-乙基-环丙基、1-甲基-2-乙基-环丙基、1,2,3-三甲基-环丙基、环丁基、1-甲基-环丁基、1-乙基-环丁基、1,1-二甲基-环丁基、1,2-二甲基-环丁基、1,3-二甲基-环丁基、环戊基或1-甲基-环戊基或环己基。
3.权利要求1或2所述式I化合物的合成方法,式II化合物与式III化合物的摩尔比是1∶1~10;式II化合物与二价钯化合物的摩尔比是1∶0.001~0.1;式II化合物与三苯基磷的摩尔比是1∶0.001~0.1;式II化合物与碱金属碳酸盐的摩尔比是1∶0.5~8;式II化合物与卤代烷基胺的摩尔比是1∶0.001~0.1。
4.权利要求1或2所述式I化合物的合成方法,式II化合物与式III化合物的摩尔比是1∶2~8;式II化合物与二价钯化合物的摩尔比是1∶0.01~0.08;式II化合物与三苯基磷的摩尔比是1∶0.01~0.8;式II化合物与碱金属碳酸盐的摩尔比是1∶1~5;式II化合物与卤代烷基胺的摩尔比是1∶0.01~0.08。
5.权利要求1或2所述式I化合物的合成方法,式II化合物与式III化合物的摩尔比是1∶2~6;式II化合物与二价钯化合物的摩尔比是1∶0.03~0.05;式II化合物与三苯基磷的摩尔比是1∶0.3~0.5;式II化合物与碱金属碳酸盐的摩尔比是1∶1~3;式II化合物与卤代烷基胺的摩尔比是1∶0.03~0.05。
6.权利要求1或2所述式I化合物的合成方法,所述二价钯化合物选自醋酸钯、硝酸钯或三苯基磷氯化钯。
7.权利要求1或2所述式I化合物的合成方法,操作过程是:在式II和式III的混合物中,加入有机溶剂及所述组合催化剂,搅拌,在温度60℃~210℃下反应时间3~10小时。
8.权利要求7所述式I化合物的合成方法,反应温度是90℃~180℃。
9.权利要求7所述式I化合物的合成方法,反应的后处理方式是,反应结束后加水冷却,搅拌,过滤,真空干燥。
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C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120111 |