CN102311381A - 阿伐乙酯衍生物的合成方法 - Google Patents

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杨玉金
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Abstract

式I化合物的合成方法，以式II化合物与式III化合物为原料，在组合催化剂的作用下进行反应；所述组合催化剂由三苯基磷、一种二价钯化合物、一种碱金属碳酸盐及一种卤代烷基胺组成；本方法反应定向选择性好，所需异构体产物纯度可达99％；反应条件温和，工艺操作简单，反应后处理容易，生产成本低，收率高，适于工业化生产。

Description

阿伐乙酯衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种阿伐乙酯衍生物的合成方法。
背景技术：
阿伐乙酯类化合物的一种异构体(式I化合物，式中，1，2位双键和3，4位双键均为E型结构)是药物阿伐斯汀的前体：
Figure BSA00000189747500011
式I
美国专利US4584382公开了三种式I化合物合成方法：
该专利主要描述的方法是3-[6-[(4-三氟甲苯基)羰基]-2-吡啶基]丙烯酸酯发生witting反应，该方法的缺点是选择性不高，得到的反应产物中存在大量异构体，不仅收率低，还须经过酯类提取、碱化、酸中和及异丙醇重结晶等工艺才能分离纯化，处理过程复杂，而且物料及能耗成本均较高，不利于工业化生产。；
另两种方法一是用吡咯烷基取代6-[3-L-1-(4-三氟甲基苯基)丙烯基]-2-吡啶丙烯酸L位的基团(其中L为Cl，Br，或甲苯基)；另一是6-[3-(1-吡咯烷基)-1-(4-三氟甲基苯基)丙醇基]-2-吡啶丙烯酸经过脱水反应都可得到阿伐斯汀的前体(E)-6-[(E)-3-(1-吡咯烷基)-1-(4-三氟甲基苯基)丙烯基]-2-吡啶丙烯酸。该专利对这两种方法并未做详细描述。
中国新药杂志2009(22)：2176-2178(石静波、李荣、彭磊、陆维丽)报道以2，6-二溴吡啶为起始原料，经酰化反应，HECK反应得到(E)-3-[6-[(4-甲苯基)羰基]-2-吡啶基]丙烯酸乙酯，再经Wittig反应得到(E)-6-[(E/Z)-3-(1-吡咯烷基)-1-(4-甲基苯基)丙烯基]-2-吡啶丙烯酸乙酯。此方法制备过程需要以甲基叔丁基醚为萃取剂，使生产过程具有危险性，而且得到的产物中同样存在两种异构体(E/Z 5∶6)，要进一步得到式I化合物仍必须经过复杂的异构体分离。
发明内容：
本发明的目的是提供一种式I化合物的新的合成方法，克服现有技术的不足，增强反应的定向选择性，提高所需异构体产物的收率，并且简化工艺，缩短制备时间，降低生产成本，并得到高纯度的目标产物。
本发明提供的方法如下：
式I化合物的合成方法：以式II化合物与丙烯酸酯(式III)为原料，在组合催化剂的作用下进行反应，得到式I化合物；所述组合催化剂由三苯基磷、一种二价钯化合物、一种碱金属碳酸盐及一种卤代烷基胺组成。
Figure BSA00000189747500021
式中，1，2位双键和3，4位双键均为E型结构；
X为卤素，选自氟、氯、溴或碘；
R1、R2分别选自1～6个碳原子的链烷基或3～6个碳原子的环烷基，且R1和R2可以相同或不同。
所述链烷基是直链或支链的烷基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或己基。
所述环烷基是取代或无取代的环烷基，选自环丙基、1-甲基-环丙基、1，1-二甲基-环丙基、1，2-二甲基-环丙基、1-乙基-环丙基、1-丙基-环丙基、1-异丙基-环丙基、1-甲基-1-乙基-环丙基、1-甲基-2-乙基-环丙基、1，2，3-三甲基-环丙基、环丁基、1-甲基-环丁基、1-乙基-环丁基、1，1-二甲基-环丁基、1，2-二甲基-环丁基、1，3-二甲基-环丁基、环戊基、1-甲基-环戊基或环己基。
所述二价钯化合物选自醋酸钯、硝酸钯、三苯基磷氯化钯。
式II化合物与丙烯酸酯的摩尔比是1∶1～10，优选在1∶2～8，更优选在1∶2～6；
式II化合物与二价钯的摩尔比是1∶0.001～0.1，优选在1∶0.01～0.08，更优选在1∶0.03～0.05。
式II化合物与三苯基磷的摩尔比是1∶0.001～0.1，优选在1∶0.01～0.8，更优选在1∶0.3～0.5。
式II化合物与碱金属碳酸盐的摩尔比是1∶0.5～8，优选在1∶1～5，更优选在1∶1～3。碱金属碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠。
式II化合物与卤代烷基胺的摩尔比是1∶0.001～0.1，优选在1∶0.01～0.08，更优选在1∶0.03～0.05。卤代烷基胺选自溴化四丁基胺、氯化四丁基胺、氟化四丁基胺。
具体操作方法是：在通式II和通式III的混合物中，加入有机溶剂及上述组合催化剂，搅拌，反应温度60℃～210℃，反应时间3～10小时。
后处理方式是：反应毕，加水冷却，搅拌，过滤，真空干燥，即可得通式I化合物。
反应温度越低反应速度越慢，所需反应时间也越长。考虑到温度条件和反应速度两方面因素，反应最好控制在90℃～180℃进行。
用本方法制备式I化合物，具有以下优点：
1、反应条件温和，工艺操作简单，反应时间仅为3～10小时；
2、反应定向选择性好，其异构体只可能有一种且含量不超过1％，反应产物中式I化合物纯度可达99％；
3、反应后处理容易，因所需异构体含量很高，无需用有机溶剂提取，也免去了重结晶和异构体分离过程，不仅简化了生产工艺，缩短了制备时间，降低了生产成本，增强了操作安全性，还使收率提高到80％以上，更加有利于工业生产。
附图说明：
图1.为式I化合物(R1＝CH3，R2＝C2H5)对照品的HPLC图谱；
图2.为式I化合物(R1＝CH3，R2＝C2H5)异构体的对照品的HPLC图谱；
图3.为实施例9所得目标产物的HPLC图谱。
具体实施方式：
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可使本领域专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例中所用的HPLC检测条件如下：
检测器：UV(240nm)
色谱柱：Agilent Extend-C18(4.6×250mm，5μm)
流动相：乙腈∶0.01M硼酸铵(加0.1％三乙胺)＝70∶30
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
进样量：10μl
实施例中所述式I化合物结构如下：
Figure BSA00000189747500041
式I
实施例1式I化合物(R1为甲基，R2为甲基)的合成(一)
式II化合物(R1为甲基，X为碘原子)202.2g(0.5000mol)，丙烯酸甲酯81.6ml(0.901mol)，三苯基磷35g(0.133mol)，碳酸钠159.2g(1.5000mol)，溴化四丁基胺6.2g(19.2mmol)，三苯基磷氯化钯13.5g(19.2mmol)，N-甲基吡咯烷酮1000ml，升温至130～140℃，搅拌反应3h。反应毕，转入分液容器中，加水1000ml，冷却至0～10℃，搅拌5～10h，过滤，70～90℃真空干燥，得到标题化合物褐色固体153g，收率84.6％，HPLC检测含量为99.1％。
实施例2式I化合物(R1为乙基，R2为甲基)的合成(二)
式II化合物(R1为乙基，X为氯原子)156.5g(0.5000mol)，丙烯酸甲酯130ml(1.435mol)，三苯基磷12g(45.7mmol)，碳酸钾69.1g(0.5000mol)，三苯基磷氯化钯13.5g(19.2mmol)，氯化四丁基胺5.3g(19.2mmol)，乙腈1000ml，升温至140～150℃，搅拌反应3h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体161g，收率85.4％，HPLC检测含量为99.5％。
实施例3式I化合物(R1为环丙基，R2为甲基)的合成
式II化合物(R1为环丙基，X为溴原子)199.2g(0.5000mol)，丙烯酸甲酯100ml(1.104mol)，三苯基磷10g(38.1mmol)，碳酸锂185g(2.5000mol)，氟化四丁基胺5.8g(22.27mmol)，醋酸钯5g(22.27mmol)，DMSO 1000ml，升温至140～150℃，搅拌反应3.5h。反应毕，按实施例1处理得到标题化合物褐色固体166g，收率88.1％，HPLC检测含量为99.7％。
实施例4式I化合物(R1为乙基，R2为环丙基)的合成
式II化合物(R1为乙基，X为溴原子)185.7g(0.5000mol)，丙烯酸环丙酯158ml(1.000mol)，三苯基磷25g(95.3mmol)，碳酸氢钾69.2g(0.6918mol)，氟化四丁基胺5g(19.2mmol)，醋酸钯4.31g(19.2mmol)，DMSO 1000ml，升温至130～140℃，搅拌反应6h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体167g，收率85.4％，HPLC检测含量为99.3％。
实施例5式I化合物(R1为乙基，R2为乙基)的合成
式II化合物(R1为乙基，X为氯原子)156.5g(0.5000mol)，丙烯酸乙酯60ml(0.561mol)，三苯基磷25g(95.3mmol)，碳酸氢钠84g(1.0000mol)，溴化四丁基胺5.6g(17.5mmol)，硝酸钯4g(17.5mmol)，DMF1000ml，升温至140～150℃，搅拌反应8h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体162g，收率83.1％，HPLC检测含量为99.2％。
实施例6式I化合物(R1为甲基，R2为乙基)的合成(一)
式II化合物(R1为甲基，X为碘原子)202.2g(0.5000mol)，丙烯酸乙酯80.3ml(0.7500mol)，三苯基磷25g(95.3mmol)，碳酸氢钠84g(1.0000mol)，氟化四丁基胺260mg(1mmol)，醋酸钯224mg(1mmol)，N-甲基吡咯烷酮1000ml，升温至120～130℃，搅拌反应10h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体149g，收率82.4％，HPLC检测含量为99.6％。
实施例7式I化合物(R1为甲基，R2为乙基)的合成(二)
式II化合物(R1为甲基，X为碘原子)202.2g(0.5000mol)，丙烯酸乙酯214ml(2.0000mol)，三苯基磷25g(95.3mmol)，碳酸钠106.1g(1.0000mol)，氟化四丁基胺1.3g(5mmol)，醋酸钯1.12g(5mmol)，N-甲基吡咯烷酮1000ml，升温至130～140℃，搅拌反应4h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体157g，收率86.8％，HPLC检测含量为99.4％。
实施例8式I化合物(R1为甲基，R2为乙基)的合成(三)
式II化合物(R1为甲基，X为氯原子)156.5g(0.5000mol)，丙烯酸乙酯428ml(4.000mol)，三苯基磷25g(95.3mmol)，碳酸钠106.1g(1.0000mol)，溴化四丁基胺7.3g(22.5mmol)，醋酸钯5g(22.5mmol)，N-甲基吡咯烷酮1000ml，升温至140～150℃，搅拌反应3h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体153g(0.4229mol)，收率84.6％，HPLC检测含量为99.7％。
实施例9式I化合物(R1为甲基，R2为乙基)的合成(四)
式II化合物(R1为甲基，X为溴原子)185.7g(0.5000mol)，丙烯酸乙酯107ml(1.000mol)，三苯基磷57.7g(0.22mol)，碳酸氢钾69.2g(0.6918mol)，氯化四丁基胺6.1g(22.0mmol)，醋酸钯4.9g(22.0mmol)，DMA 1000ml，升温至120～130℃，搅拌反应4.5h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体157g，收率87.0％，本实施例所得固体的HPLC图谱详见图3。式I化合物(R1为甲基，R2为乙基)对照品的HPLC图谱详见图1，主峰保留时间约为17.5min；式I化合物(R1为甲基，R2为乙基)异构体的HPLC图谱详见图2，主峰保留时间约为9.8min；图3中，主峰位置与式I化合物(R1为甲基，R2为乙基)对照品一致，而在异构体主峰对应位置未有明显峰出现，目标产物HPLC检测含量为99.4％。
实施例10式I化合物(R1为甲基，R2为乙基)的合成(五)
式II化合物(R1为甲基，X为氯原子)156.5g(0.5000mol)，丙烯酸乙酯428ml(4.000mol)，三苯基磷131mg(0.5mmol)，碳酸钠106.1g(1.0000mol)，溴化四丁基胺3.2g(10mmol)，醋酸钯2.24g(10mmol)，DMA 1000ml，升温至130～140℃，搅拌反应7h。按实施例1处理得到标题化合物褐色固体148g，收率81.7％，HPLC检测含量为99.1％。

Claims (9)

1.式I化合物的合成方法，以式II化合物与式III化合物为原料，在组合催化剂的作用下进行反应；所述组合催化剂由三苯基磷、一种二价钯化合物、一种碱金属碳酸盐及一种卤代烷基胺组成；
Figure FSA00000189747400011
式中，
1，2位双键和3，4位双键均为E型结构；
X为卤素，选自氟、氯、溴或碘；
R1、R2分别选自1～6个碳原子的链烷基或3～6个碳原子的环烷基，且R1和R2可以相同或不同。
2.权利要求1所述式I化合物的合成方法，所述链烷基是直链或支链的烷基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或己基；所述环烷基是取代或无取代的环烷基，选自环丙基、1-甲基-环丙基、1，1-二甲基-环丙基、1，2-二甲基-环丙基、1-乙基-环丙基、1-丙基-环丙基、1-异丙基-环丙基、1-甲基-1-乙基-环丙基、1-甲基-2-乙基-环丙基、1，2，3-三甲基-环丙基、环丁基、1-甲基-环丁基、1-乙基-环丁基、1，1-二甲基-环丁基、1，2-二甲基-环丁基、1，3-二甲基-环丁基、环戊基或1-甲基-环戊基或环己基。
3.权利要求1或2所述式I化合物的合成方法，式II化合物与式III化合物的摩尔比是1∶1～10；式II化合物与二价钯化合物的摩尔比是1∶0.001～0.1；式II化合物与三苯基磷的摩尔比是1∶0.001～0.1；式II化合物与碱金属碳酸盐的摩尔比是1∶0.5～8；式II化合物与卤代烷基胺的摩尔比是1∶0.001～0.1。
4.权利要求1或2所述式I化合物的合成方法，式II化合物与式III化合物的摩尔比是1∶2～8；式II化合物与二价钯化合物的摩尔比是1∶0.01～0.08；式II化合物与三苯基磷的摩尔比是1∶0.01～0.8；式II化合物与碱金属碳酸盐的摩尔比是1∶1～5；式II化合物与卤代烷基胺的摩尔比是1∶0.01～0.08。
5.权利要求1或2所述式I化合物的合成方法，式II化合物与式III化合物的摩尔比是1∶2～6；式II化合物与二价钯化合物的摩尔比是1∶0.03～0.05；式II化合物与三苯基磷的摩尔比是1∶0.3～0.5；式II化合物与碱金属碳酸盐的摩尔比是1∶1～3；式II化合物与卤代烷基胺的摩尔比是1∶0.03～0.05。
6.权利要求1或2所述式I化合物的合成方法，所述二价钯化合物选自醋酸钯、硝酸钯或三苯基磷氯化钯。
7.权利要求1或2所述式I化合物的合成方法，操作过程是：在式II和式III的混合物中，加入有机溶剂及所述组合催化剂，搅拌，在温度60℃～210℃下反应时间3～10小时。
8.权利要求7所述式I化合物的合成方法，反应温度是90℃～180℃。
9.权利要求7所述式I化合物的合成方法，反应的后处理方式是，反应结束后加水冷却，搅拌，过滤，真空干燥。
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