CN102302507B - 定向控释微量元素的药物组合物及制备方法和应用 - Google Patents
定向控释微量元素的药物组合物及制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102302507B CN102302507B CN201110277839.6A CN201110277839A CN102302507B CN 102302507 B CN102302507 B CN 102302507B CN 201110277839 A CN201110277839 A CN 201110277839A CN 102302507 B CN102302507 B CN 102302507B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- trace element
- albumin
- ion
- preparation
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 title claims abstract description 145
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 title claims abstract description 143
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 75
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 34
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 53
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical group [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 40
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 40
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 38
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 31
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 30
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 22
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 21
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 20
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 19
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 14
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 12
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 12
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 11
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 4
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 238000012673 precipitation polymerization Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 102400000830 Saposin-B Human genes 0.000 claims description 2
- 101800001697 Saposin-B Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 claims description 2
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims description 2
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 11
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 abstract description 10
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 abstract description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 96
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 96
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 65
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 58
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 58
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 29
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 18
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 210000000589 cicatrix Anatomy 0.000 description 12
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 12
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 12
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 7
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 7
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 6
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 6
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 6
- 101100481404 Danio rerio tie1 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100481406 Mus musculus Tie1 gene Proteins 0.000 description 5
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 5
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000012952 Resampling Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 3
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 3
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940038879 chelated zinc Drugs 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 ion salt Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002905 metal composite material Substances 0.000 description 2
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 2
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- SHKGHIFSEAGTNL-DLOVCJGASA-N Ala-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 SHKGHIFSEAGTNL-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVORZMQFXBLMHM-QWRGUYRKSA-N Gly-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 MVORZMQFXBLMHM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 241000288105 Grus Species 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- YBGTWSFIGHUWQE-MXAVVETBSA-N Ile-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CN=CN1 YBGTWSFIGHUWQE-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- KVOFSTUWVSQMDK-KKUMJFAQSA-N Leu-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KVOFSTUWVSQMDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243684 Lumbricus Species 0.000 description 1
- 241001124569 Lycaenidae Species 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000008052 Nitric Oxide Synthase Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- BAKAHWWRCCUDAF-IHRRRGAJSA-N Pro-His-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CN=CN1 BAKAHWWRCCUDAF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHWRZUGUMAMTFC-IHRRRGAJSA-N Val-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CNC=N1 CHWRZUGUMAMTFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 206010048259 Zinc deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001512 anti-cytomegaloviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYXDMNJJFVXCI-UHFFFAOYSA-N arsenic(5+) Chemical compound [As+5] HAYXDMNJJFVXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000680 avirulence Effects 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000704 bioconcentration Toxicity 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000014987 copper Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000005712 elicitor Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229940064302 folacin Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002304 glucoses Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 231100000783 metal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- VIDTVPHHDGRGAF-UHFFFAOYSA-N selenium sulfide Chemical compound [Se]=S VIDTVPHHDGRGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005265 selenium sulfide Drugs 0.000 description 1
- 150000003346 selenoethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种定向控释微量元素的药物组合物及制备方法和应用，其特征在于：包含浓度大于1×106个/ml，粒径小于10μm的空心微球，和至少一种小于或等于人体十倍生理剂量的微量元素，以及药学上可接受的载体或辅料；其中微量元素与空心微球以游离的形式存在，所述空心微球由药学上可接受的成膜材料制备而成。本发明的药物组合物稳定、安全，能在超声的辐照作用下，定向导入微量元素离子进入体内，从而能有效使超声辐照到的部位的组织血管再生、组织再生或抗肿瘤的生物学效应，临床前景广泛。
Description
本申请是申请日：2010年7月12日，申请号：201010223282.3，发明名称：一种靶向释放微量元素的药物组合物及制备方法和应用的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明公开了一种定向控释微量元素的药物组合物，特别是能被超声定向控释，可诱导组织再生、抗肿瘤的药物组合物。
技术背景
微量元素在维持人类健康中起基础性的作用，主要生理功能是在各种酶***中起催化作用，以激素或维生素的必需成分或辅助因子而发挥作用，形成具有特殊功能的金属蛋白等。微量元素生理作用的意义可以和维生素相比，但机体可以自行合成一些维生素而无法合成任何元素，从这点看，必需微量元素对人体较维生素更为重要。必需微量元素的基本定义是指那些具有明显营养作用及生理功能，对维持机体生长发育、生命活动及繁衍等必不可少的元素。所谓“必需”即：①机体必须从外界饮食中摄取这种元素，当从饮食中去除这一元素后，机体就会出现这种元素的生理性缺乏状态。②补充这一特定元素后，机体的这种缺乏状态将得到缓解。③这种特殊的元素对机体总具有某种特异的生化功能，这种作用不能被其他任何元素完全代替。当这种元素摄入不足会引起机体生物学功能障碍，而恢复这种元素的生理水平后又能缓解或预防这种功能障碍。机体一旦离开这种元素，既不能生长，又不能完成其应具有的生命周期。另外，必需微量元素还有以下特点：①这种元素以相似的浓度存在于不同动物的组织中。②不论动物的种类如何，去除这种元素后会出现相似的生理、生化异常。③有这种元素存在时能减轻或预防上述异常。④这种异常改变在缺乏得到控制时也能被治愈。
目前，微量元素中的碘、硒、锌、铁、铜、锰、铬等已被国际上确认为“维持机体正常生命活动不可缺少的必需微量元素”。随着科学的发展，人类越来越认识到必需微量元素在维持健康中的基础性作用。有些元素不仅仅可以抗感染，而且与许多慢性、流行性、地方性、甚至恶性病变有关联。大量流行病学调查指出，机体若缺乏必需微量元素，可能会使人群对疾病的敏感度增高，导致亚健康状态或疾病的发生和发展。
微量元素虽然在人体内的含量不多，但与人的生存和健康息息相关。多年来，微量元素在人体中的重要性越来越得到重视。硒、锌、铁、铜等微量元素已被证明具有多种有益的的生物学效应。根据科学研究，到目前为止，已被确认与人体健康和生命有关的必需微量元素有18种，即有铁、铜、锌、钴、锰、铬、硒、碘、镍、氟、钼、钒、锡、硅、锶、硼、铷、砷等。这每种微量元素都有其特殊的生理功能。尽管它们在人体内含量极小，但它们对维持人体中的一些决定性的新陈代谢却是十分必要的。一旦缺少了这些必需的微量元素，人体就会出现疾病，甚至危及生命。如缺锌可引起口、眼、***或外***发红、丘疹、温疹。又如铁是构成血红蛋白的主要成分之一，缺铁可引起缺铁性贫血。国外曾有报道：机体内含铁、铜、锌总量减少，均可减弱机体抗病能力，助长细菌感染，而且感染后的死亡率亦较高。它们的摄入过量、不足或缺乏都会不同程度地引起人体生理的异常或发生疾病。
虽然微量元素的重要性已获得公认，但是微量元素的摄入和作用效应目前被广泛认可的主要局限于膳食添加和保健应用。这主要受制于微量元素的生物学效应具有两种矛盾性：1.效能和剂量的矛盾。任何一种微量元素，对于机体而言，都必须服从于“微量”的要求，虽然这类金属元素对机体而言是至关重要，但机体含量和摄取量都要求极低，这就往往导致机体对此类元素的摄取和利用缺乏效率，并易发生微量金属元素中毒。2.常规摄取和体内分布的非特异性和疾患部位的特异性浓聚需求的矛盾。特别是当机体处于疾患状态时，对微量元素的利用就更为困难。如心梗患者的心肌组织对铜离子的摄取大量降低，引起缺血修饰蛋白反应，造成铜离子从心脏中丢失。早期动物实验发现如将大鼠心脏分离出来并在体外灌注，当灌注停止45分钟后再重新灌注，心肌细胞严重损伤，心脏中铜离子大量的释放。从心肌缺血的病人的尸检结果也发现在心肌缺血及周围的部位，铜离子的浓度明显下降。又如在肝炎或肝纤维等病理状态，肝病患者体内普遍缺硒、锌，并且病情越严重，血液中的硒、锌水平越低。在这种肝病状态，肝脏难以充分利用食物的硒、锌，从而造成膳食补充的效率低下：即使正常剂量的膳食补充，也难以达到靶向器官的有效需求，如加大剂量又易产生金属毒性。诸如此类情况，机体普遍存在这种困境：即受损伤组织越需要的微量元素在病理状态下越难以靶向的、高效的获取。
目前情况下，微量元素的摄取必须直接或间接由土壤供给，即通过口服相关含量的各种食物或类似善纯之类的复合性的口服保健药物摄取。虽然已创造出不同方法提高对微量元素膳食补充效率，比如采用纳米级别的微量元素。或者采用生物富集的方法：即利用海藻类具有优良生物富集作用的食品原料，富集更多量的微量元素，以提高微量元素的口服摄取效率。但这类方法仍然受制于特定器官的功能状态，如相关器官功能已经受损，微量元素即使通过膳食大量补充仍然难以达到其治疗浓度和生物生理效果。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种定向控释微量元素的药物组合物及制备方法和应用，其包含浓度大于1×106个/ml，粒径小于10μm的空心微球，和至少一种小于或等于人体十倍生理剂量的微量元素，以及药学上可接受的载体或辅料；其中微量元素与空心微球以游离的形式存在，所述空心微球由药学上可接受的成膜材料制备而成。
进一步的，所述空心微球粒径为1～5μm；所述空心微球内含气体是空气、氮气、氟化硫气、氟代烷烃类气体或其他无毒性气体或上述一种或一种以上气体成分的任意组合的混合气体。
所述微量元素为铁、铜、锌、钴、锰、铬、硒、碘、镍、氟、钼、钒、锡、硅、锶、硼、铷或砷离子中的一种或一种以上的任意组合，优选为铜、锌、硒、铁中一种或一种以上的任意组合。
另一方面，所述游离形式的微量元素是指没有与空心微囊结合的、以微量元素离子与蛋白、多肽、氨基酸、葡萄糖或其他可结合微量元素的化合物形成复合物存在于载体或辅料中，优选的，所述微量元素与蛋白、多肽、氨基酸、葡萄糖、其他可结合微量元素的化合物的摩尔浓度比为：1∶0.05到1∶500。
进一步的，本发明所述成膜材料为人血白蛋白、磷脂或其他高分子聚合物。
所述的载体或辅料为去离子水或生理盐水或葡萄糖溶液或含微量元素离子复合物的溶液，所述的微量元素离子复合物为微量元素离子与蛋白、多肽、氨基酸、葡萄糖或其他可结合微量元素的化合物形成的复合物。
本发明所述的药物组合物，优选为注射制剂，更加优选为粉针剂。
本发明还提供本发明所述的药物组合物在制备促进血管或组织再生以及抗肿瘤的超声靶向释放药物中的用途
所述的药物组合物经静脉注射入人体内，利用超声波对治疗部位进行辐照，利用含气空心微球与超声波的相互作用达到局部释放微量元素离子的目的。
本发明所述的超声靶向释放是指一定能量的超声波使微泡破裂或振荡等空化效应而促使及强化相关金属离子在超声辐照局部释放和/或促进混悬液中的相应金属离子组分进入辐照组织，达到促进血管、组织再生和/或抗肿瘤的临床目的。
超声靶向释放的微量元素可诱导超声波辐照部位产生携带的微量元素离子相对应的生理功效。
本发明还提供制备本发明所述的药物组合物的方法：
首先制备未结合微量元素离子的空心微球，制备方法包括：
1)将复合膜材制备成粒径小于10μm的空心微球；
2)将步骤1)得到的空心微球与结合了一种或一种以上微量元素离子的蛋白或多肽或者氨基酸或葡萄糖或其他可结合微量元素的化合物形成的复合物溶液混合形成混悬药物组合物；
3)直接冷藏保存作为组合药物注射剂或经冷冻干燥制备粉针剂。
步骤1)中空心微球可利用以下任一一种药学常用微球制备方法制备：超声波声振法、冷冻干燥法、喷雾干燥、活性/可控自由基聚合、沉淀聚合法、悬浮聚合，乳液聚合，种子聚合，分散聚合以及沉淀聚合等异相聚合体系、离子交联法、乳化离子凝胶法、离子沉淀-化学交联法、乳化-化学交联法、复***联法、热交联法、凝聚法、乳化-溶剂蒸发法。
由于机体具有微量元素的非靶向性微量摄取和药用生物学效应器官的靶向性高浓度需求之间的矛盾性，我们认为微量元素的局部定向或靶向释放具有重大的临床意义。但目前尚无法达到通过口服促成微量元素的定向释放的目的，因为，目前尚未见能有效实施靶向微量元素释放的口服药物面世。口服的微量元素多来源于食物或以无机、有机物的状态通过肠壁吸收，经肝脏处理后是以全身性非特异性分布为特点。因此，如需达到靶向释放微量元素的目的，从临床角度考虑，以经静脉注射为可取途径。
然而水溶状态的微量元素离子盐，即使是局部涂抹亦有可能产生严重的刺激反应。因此如进行金属离子盐溶液的直接静脉注射，不但无法达到靶向器官的定向释放和局部浓聚的目的，反而有产生严重毒副作用的隐患。此外，这类微量元素离子的盐离子状态往往不具备生物学活性，都需要以生物兼容方式结合和传输才能发挥生理作用，比如和多肽、蛋白、葡萄糖等的结合。因此，要达到定向或靶向器官的微量元素释放的目的，本发明的思路是：第一步必须考虑的是生成有效的蛋白或多肽的微量元素结合体或络合体或缔合物。第二步考虑靶向释放的方法和效率。鉴于此，我们首先考虑的是利用人体最为普遍的金属离子携带蛋白：白蛋白作为优选蛋白，因为白蛋白是人体外周血中最主要的金属离子结合蛋白，它几乎能和所有金属离子有效结合，并且非特异性输送至任何器官。
白蛋白由585个氨基酸组成，氨基酸之间都以肽链相连，并且扭曲成蚯蚓状或蜂窝状，具有无数的网状空隙，为镶嵌携带药物创造了有利空间条件。第二步我们考虑的是如何做到靶向释放或定向组织器官释放的方法选择。靶向给药***是现代药物研究的重点之一。将药物与特异的载体偶联，把药物选择性导向病变部位，以达到增加药物浓度、改善药代动力学参数、减少毒副作用的目的。迄今，所有这类白蛋白微球产品或实验，均局限于抗肿瘤化疗药物的靶向释放或抗生素的控释。近年来有关白蛋白微球和白蛋白纳米粒的应用研究逐渐增多，多是利用微球和纳米粒的表面改性来获得更好治疗效果，如甘草酸表面修饰白蛋白纳米粒，叶酸偶联米托蒽醌白蛋白纳米粒、磁性阿霉素白蛋白纳米粒等，但尚无上市产品，仅有紫杉醇白蛋白纳米粒进入临床阶段(美国)，因为它们在体内受到多种因素的影响[1-14]。
理论上，存在有两种靶向思路，第一：主动靶向。这类靶向的形成，必须首先合成针对某一靶向器官或组织细胞的白蛋白。例如抗体-抗原介导的白蛋白微球。在微球表面结合特定的抗体或多肽，这可以使微球对某种细胞具有特异的结合能力，从而将药物导向该细胞，实现特异性杀伤。李元春等[5]将人肝癌特异性单克隆抗体HAb18的F(ab′)2片段偶联到多柔比星白蛋白毫微球上，制成免疫毫微球。结果表明，免疫毫微球能结合并有效地杀伤该细胞株，其效应呈剂量依赖性，而对照的毫微球则不能结合和明显地杀伤该细胞株。或形成细胞特异性受体结合的白蛋白微球，如程耀等[6]用肝实质细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体对非还原性半乳糖或IV-乙酰基半乳糖的特异性识别和摄取，制备了载药的白蛋白微球，再在其表面包裹一层半乳糖酰化壳聚糖衍生物，最终得到半乳糖酰化壳聚糖衍生物包覆的5-氟尿嘧啶白蛋白微球，以期能特异性结合到细胞表面。
第二种是所谓被动靶向。即利用物理作用，使白蛋白微球局部释放。例如，磁性白蛋白微球将药物和磁性物质共同包裹于白蛋白中形成磁性白蛋白微球。磁性药物微粒经血管注入体内后，利用体外磁场引导药物微粒滞留于某一组织或病灶部位，延长药物释放时间，以达到提高疗效和降低毒副作用的目的，为药物靶向提供了一个新的途径。Chatterjee等[4]通过聚苯乙烯磁性微球与白蛋白磁性微球的比较，发现白蛋白磁性微球具有更高的耦合蛋白质的能力，蛋白质(生物凝集素)修饰的白蛋白磁性微球与红细胞结合的能力远远超过聚苯乙烯磁性微球。
所有上述白蛋白微球产品主要重点在于化疗或抗炎治疗，但至今，尚未见其对微量元素的定点靶向的释放的上的应用和开发。一则上述靶向修饰的产品或实验的作用目的与本专利迥异，均未对微量元素的局部浓聚释放产生发明思路。其二结合了微量元素后的白蛋白如再次进行靶向修饰，其生物活性、稳定性以及机能难以预期和把握。
因此本发明的思路是，欲达成第二步靶向定点释放微量元素形成局部组织器官的微量元素浓聚的效果，最理想的状态应是：1.尽量减少对蛋白质或多肽药物分子的修饰或改性。蛋白质类药物是由氨基酸组成的具有一定空间构象的生物大分子，分子量常为数千至几十万，其活性有赖于其正确的结构，包括一级结构和空间结构，而其结构受各种因素的影响，比如说各种蛋白酶、重金属、有机溶剂、温度、pH值、抑制剂、机械力等。因此，在其制剂制备、贮存和释放过程中很容易受外界条件影响而失活，所以维持蛋白质的稳定性十分重要。因此无其他药物的修饰，单纯结合微量元素的白蛋白，可能是最大程度维持金属结合白蛋白生物活性的形式；2.类似抗原抗体修饰的主动靶向蛋白以及磁性材料修饰的白蛋白包囊，因为添加了附属的抗原或抗体蛋白或大分子物质及其他磁性金属元素，其潜在的免疫原性和致病性是难以预测，而且不利于产品的临床应用批准和推广；3.由1，2，本发明认为被动靶向是微量元素结合白蛋白或其他生物膜材是定向释放的优选途径。
依据前述思路，本发明设计了一套生物膜-微量元素空心微囊-超声给药***。本发明所涉及到生物膜材优选为白蛋白，制备白蛋白-微量元素空心微囊。其实质是利用白蛋白两种特性：1.高效率的微量元素的结合率；2.白蛋白自身的表面活性剂作用。本案的创新在于白蛋白自身即作为微量元素的携带载体，又是微量元素的释放载体。本发明的白蛋白微囊实际是利用白蛋白表面活性剂特点形成的内含气体成分的微气囊。它既不同于包被含药成分的液相核心的常用白蛋白微球制剂，也不同于单纯用于超声造影成像的白蛋白微泡。因为其目的既不在于常规的白蛋白微囊制剂--利用白蛋白包囊输送包被在内的药物分子，也不在于超声的造影对比成像。其主要目的在于利用超声对微气泡的破坏作用使微量元素-白蛋白膜在局部破裂释放，形成超声辐照部位的微量元素的定点释放和浓聚，从而达到治疗和期望的生理作用。大量物理研究显示，超声具有典型的空化作用，即较高能量的超声声场局部可以产生瞬间的高压和低压交替，形成传播局部的空腔化，伴随这个过程，会产生瞬间的高温高压。当超声声场中存在微气泡时候，这种空化作用更为强化，会使局部的组织或血液产生更为强烈的瞬间空化即高温高压。当微气泡破裂时候，此类作用达到峰值，产生的局部瞬间能量，甚至可以使局部的微血管内皮间隙扩大。这种物理效应将使微泡和超声作用局部形成有效的血液紊流和血管间隙扩大，有助于微量元素在局部的快速弥散和进入组织间隙。因此实质上本发明的这套***具备典型的被动靶向给药的特点。我们的实验实施方案证实：即单纯结合了微量元素的白蛋白是其生理结合形式，理论上最大限度的保持了微量元素的本身的生理特性，而且被动的超声辐照靶向释放不但结合了超声声束的指向性而且结合了超声声场+微气泡的空化效应，使微量元素在局部的释放和弥散更为快速而直接。
由于本发明以微囊气泡对超声声场的空化作用的强化作为靶向释放的主要投送手段，因此本发明还包括如下次选剂型方案：以微量元素多肽复合物作为制剂主剂，以膜包裹微囊气泡作为辅剂，形成微量元素-多肽复合物+微气泡混悬液，注射入体内，以超声辐照击破为定点靶向释放工具。同样可达成类似的微量元素定点释放的目的。次选方案所指膜包裹微囊气泡可是磷脂包裹微气泡也可是白蛋白包裹微气泡或聚合物所致微气泡。
由于本发明以微囊气泡对超声声场的空化作用的强化作为靶向释放的主要投送手段，因此本发明还包括如下次选剂型方案：以微量元素多肽复合物作为制剂主剂，以膜包裹微囊气泡作为辅剂，形成微量元素-多肽复合物+微气泡混悬液，注射入体内，以超声辐照击破为定点靶向释放工具。同样可达成类似的微量元素定点释放的目的。次选方案所指膜包裹微囊气泡可是磷脂包裹微气泡也可是白蛋白包裹微气泡或聚合物所致微气泡。
水溶性的微量元素盐一般在体内或无法起作用或具有高度的毒性。微量元素离子(比如铜、锌、硒等)必须以生物兼容的方式投送。这种方式主要是微量元素和相应多肽或蛋白复合或葡萄糖缔合物形成多肽或白蛋白复合物或葡萄糖混合液，才能有效对细胞和组织产生生理生化作用。这里所指蛋白及多肽即可指白蛋白也可指其他金属复合蛋白或多肽。
虽然载药超声微泡是进行靶向释放大分子药物的已被研究用于溶栓、癌症治疗、基因靶向输送等。这类药物制剂局限于大分子合成药物释放的研究和实验中，并且停留在理论探讨或实验研究中。这与本发明所涉及到的基础微量元素离子的应用截然不同。这是因为金属离子是基础离子，其毒性和药用性剂量很难准确把握，另一方面除本发明外，未见超声微泡的靶向制备思路和制备方法应用于金属离子释放的药物制剂出现。
因此本发明的重要创新在于对微量元素体内的靶向输送的药物组合物的发明和思路应用。人体所需微量元素是一类人体必不可少的特殊的制剂，人可耐受的生理剂量小，过量游离的微量元素离子在体内通常有毒，其并非如普通疾病治疗药物一样，需要达到去除病灶的目的，如何以注射形式直接给药从而克服口服补充微量元素的缺陷，进而达到良好的治疗和生理效果完全无法预料，也无现有技术的相关报道，本发明人正是创造了一种特定的组合方式，使微量元素以体内超声定向释放的方式，达到了满意的治疗和调节生理作用的效果。
如前述，水溶性的微量元素盐一般在体内或无法起作用或具有高度的毒性。微量元素离子(比如铜、锌、硒等)必须以生物兼容的方式投送。这种方式主要是微量元素和相应多肽或蛋白复合形成多肽或白蛋白复合物，才能有效对细胞和组织产生生理生化作用。这里所指蛋白及多肽即可指白蛋白也可指其他金属复合蛋白或多肽。
特别的是，多肽微量元素复合物对局部组织涂抹或喷涂产生的治疗作用已得到广泛认可和接受，并有相关药剂生产制备。例如铜多肽复合物对于皮肤及脏器浅表伤口的治疗和作用已为美国专利U.S.Pat.Nos.4,760,051；4,665,054；，877,770；5,135,913and 5,348,943.等确认和公布。铜多肽复合物对胃溃疡的防治和治疗作用亦被美国专利U.S.Pat.Nos.5,145,838；4,767,753and 5,023,237所授权及确认。但所有这些专利均只涉及到微量元素的体表或空腔脏器表面的涂抹或贴膜治疗作用。均未形成对体内实质性脏器的微量元素的局部浓聚而致的治疗作用。但这些均给予了本发明一个重要的逻辑性的推理，局部的微量元素的释放无论是对浅表组织还是对体内的实质性脏器组织的受损组织，只要能在局部形成浓聚和定点控释，就能产生有效的积极的疗效。
如前述，本专利所涉微量元素多肽复合物，意指以下多肽复合物(表1是各个氨基酸的英语简称和缩写对应表)。
表1：氨基酸的英语简称及缩写对应表
微量元素多肽可以是指以下复合物(M指微量元素)：
glycyl-L-histidyl-L-lysine:M(″GHKM″)，L-alanyl-L-histidyl-L-lysine:M(″AHK-M″)，L-valyl-L-histidyl-L-lysine:M(″VHK-M″)，L-leucyl-L-histidyl-L-lysine:M(″LHK-M″)，L-isoleucyl-L-histidyl-L-lysine:M(″IHK-M″)，L-pheny lalanyl-L-histidyl-L-lysine:M(″FHK-M″)，L-prolyl-L-histidyl-L-lysine:M(″PHK-M″)，L-seryl-Lhistidyl-L-lysine:M(″SHK-M″)，or L-threonyl-Lhistidyl-L-lysine:M(″THK-M″)。
在此，多肽微量元素复合物总体上是指一类配位化合物，其包括一多肽分子和微量元素非共价复合于前述多肽上。多肽基团是指两个或多个氨基酸序列或氨基酸衍生物序列共价结合。总体而言，本专利所提氨基酸包含一个氨基，一个羧基，一个氢原子以及一个氨基酸侧链结合基团。本专利所涉及的多肽氨基酸主要是指alpha，beta或gamma氨基酸，例如：
上图X代表氨基酸侧链结合部位。本专利所提及氨基酸复合物可以是L型或D型或两者混合。本专利所提及的氨基酸衍生物包括以下图表所示的结构。
本发明所包含的组氨酸衍生物的结构如下：此结构中n＝1-20(排除n＝3的情况)。
本发明所提及的多肽微量元素复合物可依据以下通式描述：[R1-R2-R3]:M，此处M，至少是上述定义的一个氨基酸或氨基酸衍生物通过肽键连于R。此处的R单个氨基酸或氨基酸衍生物，这样的多肽微量元素复合物一般归类于三肽。本专利涉及的另一多肽微量元素复合物的通式描述亦可为[R，-R，-R，]:M。但在此类中R是化学基团通过酰胺键连于R。此处的化学基团指的是包含氨基并能与任何含羧基末端的R形成酰胺键连接(比如组氨酸的羧基末端，精氨酸的羧基末端或相关衍生物)。更进一步阐述：R是拥有1-20个碳原子的-NH烷基，它与R通过酰胺键相连，或是拥有6-20个碳原子的芳氨基。此处所提及的烷基不排除包含氨基，辛胺，或丙胺。类似的，芳氨基不排除包括苄胺或苯甲基。对于具有能与R的羧基末端产生酰胺键连接的氨基，可包括多胺比如精胺及亚精胺。
本发明涉及多种微量元素的结合和靶向输送，以下实施实例以铜为主要实施目标以验证本专利所涵盖的微量元素的定点输送成效。生理剂量的铜离子具备很多生物学功效，例如刺激伤口或损伤组织中的胶原及弹性蛋白堆积(参考，Maquart et al.，J.Clin.Invest.92：2368-2376(1993)；Maquart et al.，FEBS Lett.238(2)：343-346(1988)及Wegrowski et al.，Life Sci.51(13)：1049-1056(1992))。调节金属蛋白酶基质的活性(参考，Simeon et al.，J.Invest.Dermatol.112(6)：957-964(1999))。提高血管生成活性(参考，Ahmedet al.，Biomaterials 20：201-209(1999)；Hu，G.F.，J.Cell.Biochem.69：326-35(1998)；Lane et al.，J.Cell.Biol.125(4)：929-943(1994)；and Raju et al.，JNCI69(5)：1183-1188(1982))。提高创伤修复的速度和程度(参考，Counts et al，Federation of American Societies for Experimental Biology Journal 6[5]，A1636(1992)；Downey et al.，Surgical Forum 36：573-575(1985)；Fish et al.，Wounds3：171-177(1991)；Mulder et al.，Wound Repair and Regeneration 139(1993)；Swaim et al.，Am.J.VetRes.57：394-399(1996)；and Swaim et al.，J.Am.Anim.Hosp.Assoc.29：519-525(1993))。
然而如前述，水溶性的铜盐离子是没有生理活性甚至有相当的毒性和刺激性，被禁止直接作用于伤口或疤痕区域。铜离子必须以生物兼容方式被投递。
因而，本发明微量元素离子也可以用葡萄糖与微量元素的复合物方式输送，其结构通式如下(X代表微量元素)：
因此，本发明公开了一种能用于与超声相互作用定向释放微量元素离子进而促进超声辐照局部的促进疤痕活化、血管、组织再生、抗肿瘤的目的的被相应金属离子修饰或结合的膜包裹含气微囊及其与结合了微量元素离子的膜材溶液或多肽结合微量元素离子的药物组合物。这也包括了单纯膜包裹微囊与相应微量元素离子溶液或结合了相应微量元素离子的膜材混悬药液。
这种复合药液能在超声的辐照作用下，定向导入微量元素离子进入体内。从而能有效使超声辐照到的部位的组织血管再生、组织再生或抗肿瘤的生物学效应。其广泛的临床前景包括：梗死心肌的血管再生、冠脉狭窄后的血管再生、各种脏器血管狭窄性或梗死性病变的促血管生成(诸如肢体动脉狭窄或梗死后的促血管生成)。潜在的应用主要是相应微量元素离子已证明的生理生物学效应，例如包括体内脏器术后的疤痕内的血管再生，如各种实质脏器后的疤痕或促进组织再生，例如：肝脏术后、胃肠术后、食道术后、子宫术后等，肝纤维化的治疗，也包括诸如对肿瘤的生长抑制等。
本发明所提及的再生包括多方面的含义：1、疤痕组织的血管化和弹性恢复；2、疤痕所在部位的实质细胞再生；3、坏死部位的血管及实质细胞再生；4、狭窄缺血部位的血管再生；5、组织纤维化逆转等。
本发明的超声靶向释放微量元素的药物组合物制剂具有极好的临床应用前景，为各种病变组织的血管、组织及抗肿瘤治疗等提供了一种安全有效的治疗新途径。
附图说明
图1不同浓度Cu2+对人脐静脉血管内皮细胞生长的促进作用
图2铜离子对内皮细胞的增值促进作用明显强于对照组
图3琼脂糖凝胶电泳检测A组荧光定量RT-PCR产物
图4三组细胞eNOS和Tie-1表达差异
图5A为假手术组，B为对照组(未加入海藻酸钙+CuSO4贴膜)梗塞局部可见大量的脂肪组织和纤维化组织堆积(箭头示)。C为贴膜后梗塞区域的血管再生显示，梗死组织出现了明显的心肌再生和心脏结构的恢复，其形态更接近假手术的心脏。可见明显的微血管网形成。
图6是上述心梗病理切片结果的对比。组织学(HE染色、Masson三色法)观察Cu贴膜处理的心肌出现较多的新生血管，并有大量的单核细胞以及心肌纤维化的恢复。CuSO4贴膜使局部心梗坏死组织内见显著的小血管及胶质增生。Masson是胶原染色。
图7人血白蛋白与铜离子结合的荧光淬灭
图8未螯合Cu2+人血白蛋白微球的荧光峰
图9加入50μl CuSO4后螯合Cu2+微球的荧光吸收峰图
图10加入100μl CuSO4螯合Cu2+微球的荧光吸收峰
图11加入200μl CuSO4螯合Cu2+微球的荧光吸收峰
图12加入300μl CuSO4螯合Cu2+微球的荧光吸收峰
图13加入400μl CuSO4螯合Cu2+微球荧光吸收峰
图14加入500μl CuSO4螯合Cu2+微球荧光吸收峰
图15加入600μl CuSO4螯合Cu2+微球的荧光吸收峰
图16加入700μl CuSO4螯合Cu2+微球荧光吸收峰
图17加入1000μl CuSO4螯合Cu2+微球荧光吸收峰
图18单纯白蛋白微泡随加入的铜离子的量的增多，其荧光淬灭逐渐增多
图19螯合铜离子白蛋白膜包裹微球粒径分布
图20附图说明：流式细胞仪检测显示微泡结合铜后，静置2个月后，粒径分布稳定在1.5μm的正态峰值，平均粒径：1.95μm；粒径0-3μm的微泡占所有微泡范围的90％，微泡浓度3×108个/ml。与2月前制备初期相比没有明显变化。说明螯合铜微泡稳定可靠。
图21采用高能量彩色多普勒模式连续击破白蛋白微球，形成对心梗局部的铜离子被动靶向释放。
图22A为对照组，未注射螯合白蛋白微泡的心梗模型兔4周后的大体病理图片。左心前表面可见大量的脂肪堆积，呈典型的心梗疤痕区域脂肪变性、脂肪堆积的表现(箭头)。B为实验组，注射螯合白蛋白微泡后4周，心梗疤痕区明显活化，表面见大量新生的毛细血管生成(箭头)
图23A，B为对照组，未进行超声辐照靶向输送螯合铜离子。A：×400Masson染色：梗死区大量脂肪变性及脂肪空泡形成，无血管增生。B：×100Masson染色：心肌梗死与正常交界区域仍见大量脂肪变性和脂肪空泡形成，无明显血管增生。C，D为实验组，行超声辐照靶向输送螯合铜离子产生明显胶原和血管再生。C：×400Masson染色：梗死区可见明显的胶原纤维增生伴小血管增生。D：梗死与正常交界区域×100Masson染色：见明显的胶原纤维增生伴小血管增生。
图24附图说明：静置2月后，流式细胞仪器显示结合锌离子后微泡粒径分布和浓度变化与初制备时没有明显差异，粒径分布正态分布峰值在1.5μm，粒径0-3μm的微泡占所有微泡范围的90.5％，平均粒径2.5μm。微泡浓度3.4×108个/ml。结合锌的微泡具备稳定可靠性。
图25附图说明：静置2月后，显示微泡结合硒后，粒径分布稳定在1.5μm的正态峰值，平均粒径2.1μm，粒径0-3μm的微泡占所有微泡范围的91％，微泡浓度3×108个/ml。与两月前微泡粒径分布和浓度相比没有明显变化。结合硒的微泡具备稳定可靠的特性。
图26心梗区域内经超声辐照磷脂微球及螯合铜白蛋白的心梗区域与仅仅注射磷脂微球对照组心梗区域内的微血管密度对比显示，含螯合铜白蛋白的实验组的心梗区域的微血管密度显著高于对照组。
图27心梗区域内经超声辐照磷脂微球及螯合铜葡萄糖的心梗区域内见明显的小血管再生。
图28心梗区域内经超声辐照磷脂微球及螯合铜葡萄糖的心梗区域与仅仅注射磷脂微球对照组心梗区域内的微血管密度对比显示，含螯合铜葡萄糖溶液的实验组的心梗区域的微血管密度显著高于对照组。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明做进一步的说明，但是并非对本发明的限制。以下各个实施例中，我们在微量元素中优选了铜离子进行离体细胞生理效应的确定、动物在体实验局部贴膜控释确认离体细胞的生理效应的发生、螯合铜微泡在体控释微量元素对心肌产生离体细胞和在体贴膜实验相类似的生理效应等实验，以证明微泡联合超声局部控释微量元素产生局部治疗和相对应生理效应的科学性和可行性。
实施例1确认铜离子体外的刺激细胞再生及干细胞动员实验和在体局部贴膜控释铜离子的生理学效果
体外细胞实验证实微量元素-铜离子对人脐静脉血管内皮细胞(humanumbilical vein endothelial cell，HUVEC)能有效增强增殖与分化。体外培养并传代HUVEC。将HUVEC以5×103个/孔密度接种于96孔板，根据向孔板中加入溶液浓度的不同将细胞随机分成3组，A组5μmol/L CuSO4，B组25μmol/L CuSO4，C组为空白对照，每组4个复孔，基础培养基为MCDB131，采用MTT法检测细胞增殖并绘制生长曲线。另取HUVEC以2×105个/孔密度接种于6孔板，分组同前，荧光定量RT-PCR检测3组HUVEC的内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)基因和Tie-1基因表达。结果生长曲线示前3d为指数增长期，第4天开始进入平台期。A组细胞增殖能力从第3天开始明显高于B、C组，B组在2d内高于C组，但从第4天开始显著低于C组，比较差异均有统计学意义(P＜0.05)见图1，2，铜离子对内皮细胞的增值促进作用明显强于对照组。荧光定量RT-PCR检测示作用48h后，A、B、C组eNOS基因表达分别为7.294±1.488、0.149±0.044和1.000±0.253，Tie-1基因的表达分别为1.481±0.137、1.131±0.191和1.000±0.177。A组与B、C组比较，2个基因的表达均有上调(P＜0.05)；B、C组比较，eNOS基因表达下调(P＜0.05)，Tie-1基因表达差异无统计学意义(P＞0.05)(图3，4，表1)。结论：5μmol/L Cu2+能有效促进HUVEC的增殖与分化。
表1三组细胞eNOS和Tie-1的表达情况
＊A组与C组比较P＜0.05；#B 组与C 组比较P＜0.05
实施例2确认铜离子体外的刺激细胞再生及干细胞动员实验和在体局部贴膜控释铜离子的生理学效果。
为确定铜离子在损伤疤痕的活化和刺激疤痕内血管再生的局部效果，对局部心梗动物模型进行贴铜离子凝胶，以验证局部缓释铜离子的生理学作用。
1、制备海藻酸钙+CuSO4贴膜。以2％质量分数的海藻酸钠溶液10毫升与含10mg CuSO4溶液充分混合，滴加5ml CaCl2溶液后成膜。
2、制备心梗模型：麻醉状态下，开胸游离并结扎兔心左前降支冠脉，制备兔左心心梗模型。开胸状态下，将前步所成膜贴附于左心前表面。关胸。稳定4周后，再次开胸观察大体标本及病理切片差异。
结果显示，局部缓释的铜离子形成显著的促进血管再生和疤痕活化的生理效果。在兔的心肌缺血模型上，我们用前步所成膜贴附于心肌缺血手术4周后的梗死心肌组织，治疗2周后，每周动态心脏彩超及心肌灌注造影，证实铜离子局部补充后可有效改善心肌缺血及心功能，病理检查发现梗死心肌组织内出现大量新生血管(见图5，6)。
图中显示：图5A为假手术组，B为对照组(未加入海藻酸钙+CuSO4贴膜)梗塞局部可见大量的脂肪组织和纤维化组织堆积(箭头示)。C为贴膜后梗塞区域的血管再生显示，梗死组织出现了明显的心肌再生和心脏结构的恢复，其形态更接近假手术的心脏。可见明显的微血管网形成。
图6是上述心梗病理切片结果的对比。组织学(HE染色、Masson三色法)观察Cu贴膜处理的心肌出现较多的新生血管，并有大量的单核细胞以及心肌纤维化的恢复。CuSO4贴膜使局部心梗坏死组织内见显著的小血管及胶质增生Masson是胶原染色。
实施例3铜离子和白蛋白结合实验(铜离子螯合白蛋白微泡的制备)
实验中所用溶液用去离子水配制，使用0.1mol·L-1的NaCl保持离子强度，用Tris-HCl作为缓冲液，pH值为7.4，配制HSA及硫酸铜溶液，浓度依次为8.76×10-6mo l·L-1和6.48×10-4mo l·L-1。使用1cm比色皿，测定了(1)固定激发波长为280nm，硫酸铜对HSA进行滴定，观察HSA的荧光发射峰的变化。图中可看出，Cu2+的加入并未明显改变的激发峰、最大荧光峰的位置，但荧光强度却随硫酸铜的量的增加而不同程度的减弱。由于HSA溶液的体积远远大于所滴加的金属离子溶液的体积，因此可忽略稀释效应。
蛋白质能够发出荧光，是因为蛋白质中存在三种芳香族氨基酸残基：Trp、Tyr和Phe残基，由于这些氨基酸残基不同的结构，通常三者的荧光强度比为100∶9∶0.5。根据蛋白质是否含有色氨酸可将其分为两类：A类蛋白，指不含Trp残基只含Tyr和Phe残基的蛋白质；B类蛋白：指既含Trp残基又含Tyr和Phe残基的蛋白质。血清白蛋白属于B类蛋白，有较强的荧光。虽然三种生色基团都有自己的特征荧光峰(Trp、Tyr和Phe的荧光峰位分别位于348、303和282nm)，但由于在蛋白质大分子内，由Phe到Tyr或rrrp的能量转移非常有效的，因此整个分子的吸收和发射也不是这些单体组分光学性质的简单加和减，往往Trp残基的荧光占优势地位。当在270～290nm激发蛋白质时，不能忽略Tyr残基的贡献，当激发波长大于290nm时，可认为荧光都来自Trp残基。HSA中只含有一个214位的Trp残基，荧光发射峰在350nm附近。一般认为，荧光主要是从212位Trp残基发出的，在342nm左右。二者的最大激发峰都约为280nm。Trp残基可以用作局部构象变化或芳香族氨基酸残基微环境变化的探针，当加入金属离子等物质后，利用血清白蛋白内源荧光的变化，可以对结合进行定性和定量研究。
本实验实例显示，随着铜离子的加入，更多的铜离子与人血白蛋白螯合，使白蛋白的荧光发生淬灭。
实例4铜离子与白蛋白微泡的结合实验，包括荧光分析结果(铜离子螯合白蛋白微泡的制备)
1.白蛋白微泡的制备：移取20ml 5％人血白蛋白溶液至连接三通的20ml一次性注射器内，将超声仪探头***液面下2cm处，以一定超声强度，声振20ml 1％人血白蛋白溶液，预声振10s，再在声振的同时于5秒内通入一定量的C3F8，继续声振，到终点温度后停止声振，得C3F8白蛋白微球混悬液，混悬液立即转移至50ml药瓶内，药瓶上端空气用C3F8充分置换，药瓶用胶塞严封，于室温下静置24h。摇匀后对微球进行粒径分析如下表2，微球平均直径2.15μm。
表2：白蛋白微球的粒径分布
表2显示微泡平均粒径为2.15μm，平均浓度为3.7×108个/ml。
2.微泡膜与铜离子的结合实验：
精密吸取5％HSA微泡溶液1ml稀释到250ml的容量瓶中，移液管各取10ml至9个玻璃试管中，依次分别滴加Cu2+(1/50稀释的饱和铜溶液)溶液待测。以下表3为各个不同浓度铜离子与HSA微泡的结合的量。见图8-17，为白蛋白微泡加入不同浓度的硫酸铜后，铜离子与白蛋白微泡膜螯合后发生的荧光淬灭反应。图8-17均可见两个吸收峰，前者为加铜后的特征峰(激发波长为332nm左右)；后一个峰是未螯合铜离子的空白白蛋白微球本身的吸收峰(发射波长为408nm)；数据读取方法：每个峰有两个表示值，从下到上读取，两个数据用.隔开，后者为荧光光谱吸收强度。
该实验证明铜离子与白蛋白微泡膜结合，导致白蛋白的荧光强度渐小。
表3：加入的不同浓度硫酸铜
实例5铜离子结合白蛋白微泡的制备
铜离子与白蛋白结合后超声波分散制备白蛋白铜微泡实验，包括荧光分析结果及微泡计量结果。
1.首先制备结合铜离子的白蛋白溶液：按硫酸铜∶白蛋白溶液＝1∶1mol进行加样。此实例对应比例如下：1mg HSA加入4.35×10-6molCu2+。
2.移取20ml 5％螯合铜-人血白蛋白溶液至连接三通的20ml一次性注射器内，将超声仪探头***液面下2cm处，以一定超声强度，声振20ml 5％人血白蛋白溶液，预声振10s，再在声振的同时于5秒内通入一定量的C3F8，继续声振，到终点温度后停止声振，得C3F8白蛋白微球混悬液，混悬液立即转移至50ml药瓶内，药瓶上端空气用C3F8充分置换，药瓶用胶塞严封，于室温下静置24h。摇匀后对微球进行粒径分析，粒径分布如图19。显示螯合铜离子后微泡的平均粒径为2μm，浓度是3.1×108个/ml
3.稳定性实验：将前述结合铜离子的微泡注入20ml玻璃瓶内，密封，5度冰箱内保存。至2月后，重新取样测量，微泡浓度与粒径分布与刚制备出的微泡没有明显改变。下图20是流式细胞仪对微泡粒径变化的检测，检测说明，微泡浓度和粒径稳定
图20流式细胞仪检测显示微泡结合铜后，静置2个月后，粒径分布稳定在1.5μm的正态峰值，平均粒径：1.95μm；粒径0-3μm的微泡占所有微泡范围的90％，微泡浓度3×108个/ml。与2月前制备初期相比没有明显变化。说明螯合铜微泡稳定可靠。
实例6白蛋白铜离子微泡超声辐照心肌梗塞动物模型实验及结果
以实例5方法制备15ml白蛋白C3F8，其中共螯合10mg铜离子。麻醉状态下，开胸游离并结扎兔心左前降支冠脉，制备兔左心心梗模型，稳定4周后。行耳缘静脉连续以1ml/min的速度推注螯合铜离子白蛋白微泡，以超声波连续辐照左心前区，由心底向心尖做来回连续扇形扫查，超声波输出能量调至最大并启用彩色多普勒模式(图21)。每2周重复一次注射和辐照，每次剂量相同。至4周后，处死实验兔，观察实验兔大体心脏形态和心梗病理切片，对比分析对照组的心梗疤痕组织内血管再生和活化情况。结果显示，注射螯合铜离子白蛋白微球在超声的辐照下，使心梗局部组织内产生大量而明显的血管再生以及活化，见图22，23。
图21为采用高能量彩色多普勒模式连续击破白蛋白微球，形成对心梗局部的铜离子被动靶向释放。
图22：A为对照组，未注射螯合白蛋白微泡的心梗模型兔4周后的大体病理图片。左心前表面可见大量的脂肪堆积，呈典型的心梗疤痕区域脂肪变性、脂肪堆积的表现(箭头)。B为实验组，注射螯合白蛋白微泡后4周，心梗疤痕区明显活化，表面见大量新生的毛细血管生成(箭头)。
图23：A，B为对照组，未进行超声辐照靶向输送螯合铜离子。A：×400Masson染色：梗死区大量脂肪变性及脂肪空泡形成，无血管增生。B：×100Masson染色：心肌梗死与正常交界区域仍见大量脂肪变性和脂肪空泡形成，无明显血管增生。C，D为实验组，行超声辐照靶向输送螯合铜离子产生明显胶原和血管再生。C：×400Masson染色：梗死区可见明显的胶原纤维增生伴小血管增生。D：梗死与正常交界区域×100Masson染色：见明显的胶原纤维增生伴小血管增生。
实例7白蛋白与锌离子的结合实验及螯合锌白蛋白微球的制备(确认锌离子螯合白蛋白微泡的实验)
1.按氯化锌∶白蛋白＝1∶1摩尔比进行。精密吸取5％HSA微泡溶液15ml，滴加等摩尔浓度的氯化锌溶液。荧光分析显示，白蛋白溶液加入氯化锌后，锌离子与白蛋白同样发生的荧光淬灭反应，证实锌离子与白蛋白发生螯合。根据摩尔比，共配制15ml 5％螯合锌人血白蛋白。
2.移取步骤1制取的螯合锌-人血白蛋白溶液至连接三通的20ml一次性注射器内，将超声仪探头***液面下2cm处，以一定超声强度，声振人血白蛋白溶液，预声振10秒，再在声振的同时于5秒内通入一定量的C3F8，继续声振，到终点温度后停止声振，得C3F8白蛋白微球混悬液，混悬液立即转移至30ml药瓶内，药瓶上端空气用C3F8充分置换，药瓶用胶塞严封，于室温下静置24h。摇匀后对微球进行粒径分析，粒径分布与实例5相同，微球平均直径2.5-3.0μm。
3.稳定性实验：将前述结合锌离子的微泡注入20ml玻璃瓶内，密封，4℃冰箱内保存。至2月后，重新取样测量，微泡浓度与粒径分布与刚制备出的微泡没有明显改变。
图24是流式细胞仪对微泡进行的粒径分析
图24显示静置2月后，流式细胞仪器显示结合锌离子后微泡粒径分布和浓度变化与初制备时没有明显差异，粒径分布正态分布峰值在1.5μm，粒径0-3μm的微泡占所有微泡范围的90.5％，平均粒径2.5μm。微泡浓度3.4×108个/ml。结合锌的微泡具备稳定可靠性。
实例8白蛋白与硒醚的结合实验(确认硒离子螯合白蛋白微泡的实验)
1.制备20ml结合硒的HSA：三硫化硒青霉胺(4mM)与HSA(40mg/mL)在0.01M的磷酸盐缓冲液(pH7.4)中混合，混合液孵育10分钟。未反应的PenSePen通过透析移除。得到结合硒的HSA。
2.硒-人血白蛋白溶液至连接三通的20ml一次性注射器内，将超声仪探头***液面下2cm处，以一定超声强度，声振人血白蛋白溶液，预声振10s，再在声振的同时于5秒内通入一定量的C3F8，继续声振，到终点温度后停止声振，得C3F8白蛋白微球混悬液，混悬液立即转移至30ml药瓶内，药瓶上端空气用C3F8充分置换，药瓶用胶塞严封，于室温下静置24h。摇匀后对微球进行粒径分析，粒径分布与实例5相同，微球平均直径2.5-3.0μm。
3.稳定性实验：将前述结合硒离子的微泡注入20ml玻璃瓶内，密封，5度冰箱内保存。至2月后，重新取样测量，微泡浓度与粒径分布与刚制备出的微泡没有明显改变。下图25是流式细胞仪进行的粒径分析。
图25显示静置2月后，显示微泡结合硒后，粒径分布稳定在1.5μm的正态峰值，平均粒径2.1μm，粒径0-3μm的微泡占所有微泡范围的91％，微泡浓度3×108个/ml。与两月前微泡粒径分布和浓度相比没有明显变化。结合硒的微泡具备稳定可靠的特性。
实例9白蛋白结合铜+磷脂微泡混合实验
1.按实例3配制螯合铜的白蛋白：0.1M的NaCl保持离子强度，用Tris-HCl作为缓冲液，pH值为7.4，配制HSA及硫酸铜溶液，浓度依次为8.76×10-6M和6.48×10-4M。
2.注入9.6ml SONOVUE磷脂SF6微泡。
3.将1和2的溶液混合，形成白蛋白多肽螯合铜与磷脂微泡的混悬液。
实例10白蛋白结合铜+磷脂微泡心梗动物模型的动物实验及结果
1.按实例2和6制备兔心梗模型。
2.将实例9所制磷脂微球与螯合铜的白蛋白多肽混悬液经耳缘静脉连续以1ml/min的速度推注，输注同时以超声波连续辐照左心前区，由心底向心尖做来回连续扇形扫查，超声波输出能量调至最大并启用彩色多普勒模式。每2周重复一次注射和辐照，每次剂量相同。至4周后，处死实验兔，观察实验兔大体心脏形态和心梗病理切片，对比分析对照组的心梗疤痕组织内血管再生和活化情况。结果显示，注射脂微球与螯合铜的白蛋白多肽混悬液，在超声的辐照下，使心梗局部组织内产生明显的血管再生以及活化。通过微血管密度计数的方法，对心梗疤痕组织进行病理取片。取每切片随机抽样5个区域，10×40倍镜下计数。所取血管直径均在20μm以内，统计上述视野内的微血管数量。
图26显示：心梗区域内经超声辐照磷脂微球及螯合铜白蛋白的心梗区域与仅仅注射磷脂微球对照组心梗区域内的微血管密度对比显示，含螯合铜白蛋白的实验组的心梗区域的微血管密度显著高于对照组。
实例11葡萄糖结合铜+磷脂微球心梗动物模型的动物实验及结果
1.按实例2和6制备兔心梗模型。
2.将实例9所制磷脂微球与螯合铜的葡萄糖混悬液经耳缘静脉连续以1ml/min的速度推注，输注同时以超声波连续辐照左心前区，由心底向心尖做来回连续扇形扫查，超声波输出能量调至最大并启用彩色多普勒模式。每2周重复一次注射和辐照，每次剂量相同。至4周后，处死实验兔，观察实验兔大体心脏形态和心梗病理切片，对比分析对照组的心梗疤痕组织内血管再生和活化情况。结果显示，注射脂微球与螯合铜的葡萄糖混悬液，在超声的辐照下，使心梗局部组织内产生明显的血管再生以及活化。通过微血管密度计数的方法，对心梗疤痕组织进行病理取片。取每切片随机抽样5个区域，10×40倍镜下计数。所取血管直径均在20μm以内，统计上述视野内的微血管数量。
图27显示：心梗区域内经超声辐照磷脂微球及螯合铜葡萄糖的心梗区域内见明显的小血管再生。
图28显示：心梗区域内经超声辐照磷脂微球及螯合铜葡萄糖的心梗区域与仅仅注射磷脂微球对照组心梗区域内的微血管密度对比显示，含螯合铜葡萄糖溶液的实验组的心梗区域的微血管密度显著高于对照组。
以上实验证明，本发明制备得到的在超声作用下可以靶向释放微量元素制剂，达到了在局部组织释放微量元素并产生与此微量元素相关的生物学效应，本发明的超声靶向药物组合物疗效确切，稳定性好，安全，是一种新的药物制剂，具有极好的临床应用和工业化前景。
参考文献
[1]Coombes A G，Breeze V，Lin W，et al.Lactic acid-stabilised albumin formicrosphere formulation and biomedical coatings[J].Biomaterials，2001，22(1)：1-8.
[2]Almond B A，Hadba A R，Freeman S T，et al.Efficacy of mitoxantrone-loadedalbumin microspheres for intratumoral chemotherapy of breast cancer[J].JControl led Release，2003，91(1-2)：147-155.
[3]Sahin S，Selek H，Ponchel G，et al.Preparation，characterization and in vivodistribution of terbutaline sulfate loaded albumin microspheres[J].J Control ledRelease，2002，82：345-358.
[4]Chatterjee J，Haik Y，Chen C J.Modification and characterization ofpolystyrene-based magnetic microspheres and comparison with albumin-basedmagnetic microspheres[J].Magnetism Magnetic Materials，2001，225(1)：21-29.
[5]李元春，蔡美英，王仲琼，等.单抗F(ab′)2段导向抗肝癌阿霉素免疫毫微球的制备及其体外杀伤癌细胞作用[J].华西医科大学学报，2002，33(1)：8-11.
[6]程耀，张灿，平其能，等.半乳糖酰化壳聚糖衍生物包复的5-氟尿嘧啶白蛋白微球的制备[J].中国药科大学学报，2004，35(6)：517-520.
[7]Arnedo A，Espuelas S，Irache J M.Albumin nanoparticles as carriers for aphosphodiester oligonucleotide[J].Int J Pharm，2002，244(1-2)：59-67.
[8]Arnedo A，Irache J M，Merodio M，et al.Albumin nanoparticles improved thestability，nuclear accumulation and anticytomegaloviral activity ofaphosphodiester oligonucleotide[J].J Control led Release，2004，94(1)：217-227.
[9]Lin W，Garnett M C，Schacht E，et al.Preparation and in vitro characterizationof HAS-mPEG nanoparticles[J].Int J Pharm，1999，189(2)：161-170.
[10]龚连生，张阳德，刘恕.磁性阿霉素白蛋白纳米粒在移植性肝癌模型中的磁靶向性[J].中华肝胆外科杂志，2003，9(9)：543-546.
[11]***，蔡美英.抗人肝癌免疫毫微粒的制备及体外免疫学性质的鉴定[J].中国免疫学杂志，2000，16：262-265.
[12]张良珂，侯世祥，毛声俊，等.受体介导米托葸醌白蛋白纳米粒肿瘤细胞靶向性研究[J].四川大学学报(医学版)，2006，37(1)：77-79.
[13]张阳德，黄林，张蕾，等.半乳糖化磁性阿霉素白蛋白纳米粒对大鼠移植性肝癌模型bcl-2/bax蛋白表达的研究[J].中华实验外科杂志，2004，21(11)：1298-1299.
[14]杨莉，侯连兵，王新亚，等.新型超声造影剂全氟丙烷白蛋白微囊的制备[J].中国药学杂志，2005，49(21)：1637-1640.
Claims (12)
1.一种定向控释微量元素的药物组合物，其特征在于：包含浓度大于1×106个/ml，粒径小于10μm的空心微球，和至少一种小于或等于人体十倍生理剂量的微量元素，以及药学上可接受的载体或辅料；
其中微量元素与空心微球以游离的形式存在，所述空心微球由药学上可接受的成膜材料制备而成;
所述微量元素为铜、锌或者硒中任意一种；
所述游离形式的微量元素是指没有与空心微囊结合的、以微量元素离子与蛋白、多肽、氨基酸、葡萄糖或其他可结合微量元素的化合物形成复合物存在于载体或辅料中；
所述成膜材料为人血白蛋白或磷脂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述空心微球粒径为1～5μm；所述空心微球内含气体是空气、氮气、氟化硫气、氟代烷烃类气体或上述一种或一种以上气体成分的任意组合的混合气体。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述微量元素与蛋白、多肽、氨基酸、葡萄糖、其他可结合微量元素的化合物的摩尔浓度比为：1:0.05到1:500。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的载体或辅料为去离子水或生理盐水或葡萄糖溶液，所述的微量元素离子复合物为微量元素离子与蛋白、多肽、氨基酸、葡萄糖或其他可结合微量元素的化合物形成的复合物。
5.根据权利要求1~4任一一项所述的药物组合物，其特征在于：其为注射制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述注射制剂为针剂或粉针剂。
7.权利要求1～6任意一项所述的药物组合物在制备促进血管再生的超声靶向释放药物中的用途；其中所述微量元素为铜离子。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述药物组合物经静脉注射入人体内，利用超声波对治疗部位进行辐照，利用含气空心微球与超声波的相互作用达到局部释放微量元素离子的目的。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述超声靶向释放是指一定能量的超声波使微泡产生空化效应而促使及强化相关金属离子在超声辐照局部释放和/或促进混悬液中的相应微量元素离子组分进入辐照组织，达到促进血管再生的临床目的。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述超声靶向释放药物诱导超声波辐照部位产生携带的微量元素离子相对应的生理功效。
11.制备权利要求1所述的药物组合物的方法，其特征在于：
首先制备未结合微量元素离子的空心微球，制备方法包括：
1）将成膜材料制备成粒径小于10μm的空心微球；
2）将步骤1）得到的空心微球与结合了一种或一种以上微量元素离子的蛋白或多肽或者氨基酸或葡萄糖或其他可结合微量元素的化合物形成的复合物溶液混合形成混悬药物组合物；
3）直接冷藏保存作为组合药物注射剂或经冷冻干燥制备粉针剂。
12.根据权利要求11所述制备方法，其特征在于：步骤1）中空心微球可利用以下任一一种药学常用微球制备方法制备：超声波声振法、冷冻干燥法、喷雾干燥、活性/可控自由基聚合、沉淀聚合法、悬浮聚合，乳液聚合，种子聚合，分散聚合以及沉淀聚合、离子交联法、乳化离子凝胶法、离子沉淀-化学交联法、乳化-化学交联法、复***联法、热交联法、凝聚法、乳化-溶剂蒸发法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110277839.6A CN102302507B (zh) | 2010-07-12 | 2010-07-12 | 定向控释微量元素的药物组合物及制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110277839.6A CN102302507B (zh) | 2010-07-12 | 2010-07-12 | 定向控释微量元素的药物组合物及制备方法和应用 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010102232823A Division CN101926821B (zh) | 2010-07-12 | 2010-07-12 | 一种靶向释放微量元素的药物组合物及制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102302507A CN102302507A (zh) | 2012-01-04 |
| CN102302507B true CN102302507B (zh) | 2014-02-05 |
Family
ID=45376492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110277839.6A Expired - Fee Related CN102302507B (zh) | 2010-07-12 | 2010-07-12 | 定向控释微量元素的药物组合物及制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102302507B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI541272B (zh) * | 2014-02-27 | 2016-07-11 | 國璽幹細胞應用技術股份有限公司 | 製備中空微米粒子的方法 |
| WO2016168993A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Innolife Co., Ltd. | Methods of tissue repair and regeneration |
| CN111297895A (zh) * | 2020-02-20 | 2020-06-19 | 成都因诺生物医药科技有限公司 | 用于治疗动脉粥样硬化的组合物的制药用途 |
| CN115121195B (zh) * | 2022-06-30 | 2023-12-05 | 成都世联康健生物科技有限公司 | 藻酸盐-GelMA纤维微球、制法及其藻酸盐-GelMA纤维微球作为细胞载体的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1129910A (zh) * | 1993-07-02 | 1996-08-28 | 分子生物***研究所 | 蛋白质包囊不溶性气体的微球及其制备并用作超声显影剂 |
| CN101829326A (zh) * | 2009-12-19 | 2010-09-15 | 刘政 | 微泡在制备用于联合超声产生高强度空化作为抗肿瘤新生血管药物的用途 |
-
2010
- 2010-07-12 CN CN201110277839.6A patent/CN102302507B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1129910A (zh) * | 1993-07-02 | 1996-08-28 | 分子生物***研究所 | 蛋白质包囊不溶性气体的微球及其制备并用作超声显影剂 |
| CN101829326A (zh) * | 2009-12-19 | 2010-09-15 | 刘政 | 微泡在制备用于联合超声产生高强度空化作为抗肿瘤新生血管药物的用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 杨莉.新型超声造影剂全氟丙烷白蛋白微囊的制备.《中国药学文摘》.2005,第49卷(第21期),1636-40. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102302507A (zh) | 2012-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Luo et al. | On-demand drug release from dual-targeting small nanoparticles triggered by high-intensity focused ultrasound enhanced glioblastoma-targeting therapy | |
| Ahmad et al. | Recent advancement and development of chitin and chitosan-based nanocomposite for drug delivery: Critical approach to clinical research | |
| CN101926821B (zh) | 一种靶向释放微量元素的药物组合物及制备方法和应用 | |
| CN104013599B (zh) | 一种肿瘤特异性靶向给药的药物载体及其应用 | |
| CN104758952B (zh) | 共递送药物和基因的纳米载体及其制备方法和用途 | |
| Liu et al. | Ultrasound-mediated destruction of paclitaxel and oxygen loaded lipid microbubbles for combination therapy in ovarian cancer xenografts | |
| Jung et al. | Ultrasound imaging and on-demand therapy of peripheral arterial diseases using H2O2-Activated bubble generating anti-inflammatory polymer particles | |
| US9132098B2 (en) | Stable nanocomposition comprising doxorubicin, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical compositions containing it | |
| CN108653754B (zh) | 一种透明质酸靶向聚多巴胺包覆相变型液态氟碳纳米超声造影剂 | |
| Jiang et al. | Self-assembled peptide nanoparticles responsive to multiple tumor microenvironment triggers provide highly efficient targeted delivery and release of antitumor drug | |
| CN102083447A (zh) | 微米和纳米颗粒与血小板一起的递送 | |
| Mai et al. | Designing intelligent nano-bomb with on-demand site-specific drug burst release to synergize with high-intensity focused ultrasound cancer ablation | |
| KR102063571B1 (ko) | 다양한 세포로부터의 표면개질된 엑소좀의 제조방법 | |
| CN101264330A (zh) | 一种用于靶向治疗的高分子材料载药***及其制备方法和用途 | |
| CN105534896B (zh) | 一种多肽和化疗药物联合的载药胶束及其制备方法和应用 | |
| CN108559091A (zh) | 具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法 | |
| CN102302507B (zh) | 定向控释微量元素的药物组合物及制备方法和应用 | |
| Meng et al. | Oxygen-rich chemotherapy via modified Abraxane to inhibit the growth and metastasis of triple-negative breast cancer | |
| CN104940945A (zh) | 一种透明质酸修饰的中空介孔硫化铜复合物及其制备方法与应用 | |
| CN102464874A (zh) | 星型多臂plga/peg两亲性嵌段共聚物及其应用 | |
| Xiao et al. | NIR-triggered blasting nanovesicles for targeted multimodal image-guided synergistic cancer photothermal and chemotherapy | |
| Liu et al. | Targeted and pH-facilitated theranostic of orthotopic gastric cancer via phase-transformation doxorubicin-encapsulated nanoparticles enhanced by low-intensity focused ultrasound (LIFU) with reduced side effect | |
| Zhao et al. | The application of nanomedicine in clinical settings | |
| CN110302395A (zh) | 一种可促肿瘤凝血和酶/pH双重响应性释药的纳米粒子及其制备方法与应用 | |
| CN108186571A (zh) | 可逆交联不对称囊泡在制备治疗急性白血病药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140205 |