CN102300577A - 羧甲基精氨酸生成抑制剂和胶原变性抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供安全性优异、抑制羧甲基精氨酸生成的羧甲基精氨酸生成抑制剂和抑制胶原变性的胶原变性抑制剂。本发明的羧甲基精氨酸生成抑制剂和胶原变性抑制剂的特征在于，含有选自菊科春黄菊属、三白草科蕺菜属、蔷薇科山楂属和葡萄科葡萄属中的至少一种植物的提取物。作为具体例子，优选含有选自罗马甘菊、蕺菜、西洋山楂和葡萄中的至少一种植物的提取物。

Description

羧甲基精氨酸生成抑制剂和胶原变性抑制剂
技术领域
本发明涉及羧甲基精氨酸生成抑制剂和胶原变性抑制剂。
背景技术
羧甲基精氨酸(Nω-carboxymethylarginine，下面称为“CMA”。)是在胶原中特异性生成的AGEs(Advanced Glycation end-products，糖基化终末产物)的一种。已知上述CMA的生成量比作为AGEs的一种的戊糖素(Pentosidine)多约100倍(非专利文献1)，糖尿病患者血中的CMA浓度比非糖尿病患者升高(非专利文献2)。因此，报道了上述CMA作为判定或预测生物体内***的柔软性降低、***中糖尿病并发症的发展、氧化应激损伤、皮肤和骨骼等含有大量胶原的组织的老化度及其程度的诊断标记，以及作为由这些引起的疾病的预防药物或治疗药物等的药效评价用标记的利用(专利文献1)。
作为抑制上述CMA生成的CMA生成抑制剂，报道了芸香苷、槲皮素、紫云英苷等(专利文献2)。上述CMA利用作为羰基化合物的一种乙二醛和胶原反应生成，上述乙二醛通过蛋白质的糖化反应和葡萄糖的自氧化等的氧化反应生成(非专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第3889190号公报
专利文献2：日本特开2009-96731号公报
非专利文献
非专利文献1：Iijima等，Biochem.J.，2000年，Vol.347，p.23-27
非专利文献2：Odani等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2001年，Vol.285，p.1232-1236
非专利文献3：Thornalley，Ann.N.Y.Acad.Sci.，2005年，Vol.1043，p.111-117
发明内容
发明所要解决的课题
因此，为了防止生物体中的CMA生成，需要抑制上述乙二醛和胶原反应(氧化反应)和蛋白质的糖化反应中的至少一方。
本发明的目的在于提供安全性优异，抑制CMA的产生的新型CMA生成抑制剂和抑制胶原的变性的胶原变性抑制剂。
用于解决课题的方法
本发明的CMA生成抑制剂的特征在于，含有选自菊科春黄菊属、三白草科蕺菜属、蔷薇科山楂属和葡萄科葡萄属中的至少一种植物的提取物。
本发明的胶原变性抑制剂的特征在于，含有选自菊科春黄菊属、三白草科蕺菜属、蔷薇科山楂属和葡萄科葡萄属中至少一种植物的提取物。
本发明的CMA生成抑制方法的特征在于，包括在含胶原试样中添加本发明的CMA生成抑制剂的工序。
本发明的胶原变性抑制方法的特征在于，包括在含胶原试样中添加本发明的胶原变性抑制剂的工序。
本发明的治疗方法的特征在于，对生物体投与本发明的CMA生成抑制剂，治疗由CMA的生成引起的疾病、组织的老化、功能下降和由氧化应激造成的损伤。
本发明的治疗方法的特征在于，对生物体投与本发明的胶原变性抑制剂，治疗由胶原变性引起的疾病、组织的老化、功能下降和由氧化应激造成的损伤。
发明的效果
根据本发明，通过含有如上所述的提取物，能够抑制在上述CMA的生成通路中的蛋白质的糖化反应通路和通过上述乙二醛的胶原的氧化反应通路中至少一方的通路中反应的进行。因此，本发明能够例如抑制生物体内CMA的生成和胶原的变性。因此，本发明能够在由生物体内的CMA生成或胶原变性引起的疾病、组织的老化、功能下降和由氧化应激造成的损伤等的治疗方法和预防方法中利用。另外，通过在含胶原试样中添加本发明的抑制剂，能够防止由CMA生成或胶原变性引起的上述试样的品质劣化。而且，由于本发明利用自古以来所利用的植物的提取物，故而安全性优异，能够大量获得上述植物提取物，因此生产性也优异。
附图说明
图1是表示利用各植物提取物和混合提取物抑制经由上述糖化反应的CMA生成的效果的测定结果的图。图1(A)是罗马甘菊提取物的测定结果，图1(B)是蕺菜提取物的测定结果，图1(C)是西洋山楂提取物的测定结果，图1(D)是葡萄提取物的测定结果，图1(E)是混合物提取物的测定结果。
图2是表示利用各植物提取物和混合提取物抑制经由上述糖化反应的CMA生成的效果的测定结果的图。图2(A)是罗马甘菊提取物的测定结果，图2(B)是蕺菜提取物的测定结果，图2(C)是西洋山楂提取物的测定结果，图2(D)是葡萄提取物的测定结果，图2(E)是混合物提取物的测定结果。
图3是表示在添加了各植物提取物的反应液中CMA生成率的图。图3(A)表示罗马甘菊提取物的CMA生成率，图3(B)表示蕺菜提取物的CMA生成率，图3(C)表示西洋山楂提取物的CMA生成率，图3(D)是表示葡萄提取物的CMA生成率。
具体实施方式
本发明的CMA生成抑制剂优选含有例如菊科春黄菊属的植物的提取物、三白草科蕺菜属植物的提取物、蔷薇科山楂属植物的提取物和葡萄科葡萄属植物的提取物。
本发明的CMA生成抑制剂优选例如上述菊科春黄菊属的植物是罗马甘菊，上述三白草科蕺菜属植物是蕺菜，上述蔷薇科山楂属植物是西洋山楂，上述葡萄科葡萄属植物是葡萄。
本发明的胶原变性抑制剂优选含有例如菊科春黄菊属的植物的提取物、三白草科蕺菜属植物的提取物、蔷薇科山楂属植物的提取物和葡萄科葡萄属植物的提取物。
本发明的胶原变性抑制剂优选例如上述菊科春黄菊属的植物是罗马甘菊，上述三白草科蕺菜属植物是蕺菜，上述蔷薇科山楂属植物是西洋山楂，上述葡萄科葡萄属植物是葡萄。
以下，详细说明本发明。
本发明的CMA生成抑制剂，如上所述，能够抑制上述CMA生成通路中的蛋白质的糖化反应通路和由乙二醛引起的胶原的氧化反应通路中至少一方的通路，例如，优选能够抑制由乙二醛引起的胶原的氧化反应通路，另外也优选能够抑制两个通路。
本发明的CMA生成抑制剂，如上所述，特征在于，含有选自菊科春黄菊属、三白草科蕺菜属、蔷薇科山楂属和葡萄科葡萄属中的至少一种植物的提取物。上述CMA生成抑制剂可以含有上述植物中例如1种提取物，也可以含有2种以上的提取物。
上述CMA生成抑制剂，例如，优选含有葡萄科葡萄属的植物的提取物和蔷薇科山楂属的植物的提取物，另外，例如优选含有菊科春黄菊属的植物的提取物、三白草科蕺菜属植物的提取物、蔷薇科山楂属植物的提取物和葡萄科葡萄属植物的提取物。
上述CMA生成抑制剂在含有菊科春黄菊属的植物的提取物(A)、三白草科蕺菜属植物的提取物(B)、蔷薇科山楂属植物的提取物(C)和葡萄科葡萄属植物的提取物(D)时，尽管上述各提取物的配合比(干重比，A∶B∶C∶D)没有特别限制，但例如优选1∶0.01～100∶0.01～100∶0.01～100。
上述菊科春黄菊属(Compositae Anthemis(Chameaemelum))的植物，例如，可以列举罗马甘菊(Anthemis nobilis L.(＝Chamaemelumnobile))等。上述菊科春黄菊属的植物的提取物例如可以是花、花穗、果皮、果实、茎、叶、根茎、根皮、根和种子等中的任一种的提取物，可以是1个部位的提取物，也可以是2个部位以上的提取物。上述提取物也可以是植物体整体的提取物。在上述菊科春黄菊属的植物的提取物中，提取部位没有特别限制，例如可以列举头状花的提取物。
上述三白草科蕺菜属(Saururaceae Houttuynia)的植物，例如，可以列举蕺菜(Houttuynia cordata Thunberg)等。上述三白草科蕺菜属的植物的提取物例如可以是花、花穗、果皮、果实、茎、叶、根茎、根皮、根和种子等中的任一种的提取物，可以是1个部位的提取物，也可以是2个部位以上的提取物。上述提取物可以是植物体整体的提取物。在上述三白草科蕺菜属的植物的提取物中，提取部位没有特别限制，例如，可以列举含有花、花穗、果皮、果实、茎、叶、枝、枝叶、树干、树皮和种子等的地上部分的提取物。
上述蔷薇科山楂属(Rosaceae Crataegus)的植物，例如，可以列举西洋山楂(Crataegus oxyacantha L.)、山楂(C.cuneata Sieb.et Zucc.)等。上述蔷薇科山楂属的植物的提取物例如可以是花、花穗、果皮、果实、茎、叶、枝、枝叶、树干、树皮、根茎、根皮、根和种子等中的任一种的提取物，可以是1个部位的提取物，也可以是2个部位以上的提取物。上述提取物可以是植物体整体的提取物。在上述蔷薇科山楂属的植物的提取物中，提取部位没有特别限制，例如，可以列举果实的提取物。
上述葡萄科葡萄属(Vitaceae Vitis)的植物，例如，可以列举葡萄(Vitis vinifera L.)、美洲葡萄(Vitis labrusca L.)、アマヅル(V.saccharifera Makino)、エビヅル(V.ficifolia Buge var.lobata(Regel)Nakai)、葛蘽(V.flexuosa Thunb.)、山葡萄(V.coiguetiae Pulliat)、欧美杂种葡萄(V.labruscana Bailey)等。上述葡萄科葡萄属的植物的提取物，例如，可以是花、花穗、果皮、果实、茎、叶、枝、枝叶、树干、树皮、根茎、根皮、根和种子等中的任一种的提取物，可以是1个部位的提取物，也可以是2个部位以上的提取物。上述提取物可以是植物体整体的提取物。在上述葡萄科葡萄属的植物的提取物中，提取部位没有特别限制，例如，可以列举叶的提取物。
本发明的CMA生成抑制剂，例如，优选含有选自上述罗马甘菊、蕺菜、西洋山楂和葡萄中的至少一种植物的提取物。上述CMA生成抑制剂可以含有上述植物例如1种提取物，也可以含有2种以上的提取物。上述CMA生成抑制剂例如优选含有葡萄提取物和西洋山楂提取物，另外，例如优选含有罗马甘菊提取物、蕺菜提取物、西洋山楂提取物和葡萄提取物。
上述CMA生成抑制剂在含有上述罗马甘菊提取物(a)、蕺菜提取物(b)、西洋山楂提取物(c)和葡萄提取物(c)时，尽管上述各个提取物的配合比(干重比，a∶b∶c∶d)没有特别限制，但例如优选1∶0.01～100∶0.01～100∶0.01～100。
本发明的CMA生成抑制剂优选含有例如选自菊科春黄菊属的植物的头状花、三白草科蕺菜属的植物的地上部分、蔷薇科山楂属的植物的果实和葡萄科葡萄属的植物的叶中的至少一种的提取物。上述CMA生成抑制剂可以含有上述植物中例如1种提取物，可以含有2种以上的提取物，也可以含有全部提取物。具体而言，上述CMA生成抑制剂优选含有例如选自上述罗马甘菊的头状花、蕺菜的地上部分、西洋山楂的果实和葡萄的叶中的至少一种提取物。上述CMA生成抑制剂可以含有上述提取物中例如1种提取物，可以含有2种以上的提取物，也可以含有全部提取物。
在本发明中，上述提取物例如能够由如上所述的提取部分或植物体整体得到。上述提取物的提取方法没有特别限制，例如，可以列举溶剂提取法、压榨法等的公知的方法。
用于上述溶剂提取法的提取溶剂没有特别限制，例如，可以列举水溶性溶剂、有机溶剂等。上述水溶性溶剂没有特别限制，例如，可以列举水等。上述有机溶剂没有特别限制，例如，可以列举低级醇、多元醇、酮、酯、醚、腈、芳香族化合物和烷基氯等。上述低级醇没有特别限制，例如，可以列举甲醇、乙醇和无水乙醇等。上述多元醇没有特别限制，例如，可以列举丙二醇和1，3-丁二醇等。上述酮没有特别限制，例如，可以列举丙酮和甲酸等。上述酯没有特别限制，例如，可以例如乙酸乙酯等。上述醚没有特别限制，例如，可以列举二***和二噁烷等。上述腈没有特别限制，例如，可以列举乙腈等。上述芳香族化合物没有特别限制，例如，可以列举苯、甲苯和二甲苯等。上述烷基氯没有特别限制，例如，可以列举氯仿等。
上述提取溶剂例如可以是1种溶剂，也可以是2种以上的溶剂。另外，上述提取溶剂例如也可以是上述水溶性溶剂和上述有机溶剂的混合溶剂。上述混合溶剂没有特别限制，例如，可以列举乙醇水溶液等低级醇水溶液等。上述混合溶剂中上述有机溶剂的比例没有特别限制，例如，可以列举1～99体积％。
上述溶剂提取法例如能够将上述的提取部位或植物体整体作为原料，将其浸渍在上述提取溶剂中来实施。上述原料例如可以在上述浸渍前，进行洗净、干燥和粉碎等的处理。上述原料为2种以上时，可以分别对各原料进行提取处理，也可以对2种以上的原料的混合物进行提取处理。当为前者时，例如，可以混合所得到的各提取物，将其作为混合提取物。在上述混合提取物中各提取物的混合比例没有特别限制，可以为等量(重量)。例如，使用上述4种植物时，优选以1∶1∶1∶1(重量比)混合各个提取物，作为混合提取物。当为后者时，例如，上述混合物中的各原料的比例没有特别限制，可以为等量(重量)。例如，使用上述4种植物时，优选对以1∶1∶1∶1(干重比)混合各个原料的混合物进行提取处理。
用于提取的上述原料和上述提取溶剂的比例没有特别限制，相对于上述原料100g(干重)，例如上述提取溶剂为1～1000L，优选为1～100L。上述浸渍时间例如可以根据上述原料和上述提取溶剂的种类和量等适当设定，没有特别限制。具体而言，在上述提取溶剂10L中浸渍上述原料100g时，上述浸渍时间例如优选为0.5小时以上，更优选为0.5～24小时。
另外，上述提取时的上述提取溶剂的温度例如可以为室温，也可以在室温以上或室温以下，没有特别限制。上述提取溶剂为水溶性溶剂时，上述提取处理例如优选为热水提取。上述热水提取时，上述水溶性溶剂的温度没有特别限制，例如，为30℃以上，优选为50～100℃。另外，上述热水提取的处理时间例如可以根据上述原料的种类和量以及上述水溶性溶剂的量等适当设定，没有特别限制。具体而言，在用上述水溶性溶剂10L提取上述原料1000g(干重)时，上述处理时间例如优选为0.5小时以上，更优选为0.5～24小时。
上述提取物可以在上述提取处理后，例如，实施精制处理等。上述精制处理没有特别限制，例如，可以列举蒸馏处理、过滤处理、色谱处理和干燥处理等公知的方法。
上述提取物的形态没有特别限制，例如，可以列举液态、糊状、粉末状等，能够根据下述抑制剂的形态适当选择。
上述CMA生成抑制剂可以仅含有上述的提取物，也可以是含有上述提取物和其它成分的组合物。上述成分例如可以含有赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、吸收促进剂、乳化剂、稳定化剂和防腐剂等各种添加剂。上述CMA生成抑制剂中的上述各种添加剂的配合量没有特别限制，可以适当设定。
上诉CMA生成抑制剂的形态没有特别限制，例如，可以列举固态、凝胶状和液态等。上述形态的具体例子，例如，可以列举散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、糖衣片剂、胶囊剂、含片、滴眼剂、液剂、贴剂、洗剂和软膏剂等。
本发明的CMA生成抑制剂例如能够通过对生物体投与而抑制生物体内的CMA生成。因此，本发明的CMA生成抑制剂如下所述，能够在由生物体内的CMA生成引起的疾病、组织的老化、功能下降和由氧化应激造成的损伤等的治疗方法或预防方法中利用。上述CMA生成抑制剂例如可以与一般食品和营养辅助食品等的食品、化妆品、医药部外品以及医药品等的其它成分配合，作为组合物投与。上述组合物中的上述CMA生成抑制剂的配合量例如能够根据上述其它成分和投与对象等适当设定，没有特别限制。
接着，本发明的胶原变性抑制剂，如上所述，特征在于，含有选自选自菊科春黄菊属、三白草科蕺菜属、蔷薇科山楂属和葡萄科葡萄属中的至少一种植物的提取物。
在上述胶原变性抑制剂中，其组成、上述各提取物和其提取方法，与上述的CMA生成抑制剂相同。另外，在上述胶原变性抑制剂中，除了上述提取物以外含有的各种添加剂、形态等也与上述的CMA生成抑制剂相同。
本发明的胶原变性抑制剂例如能够通过对生物体投与而抑制生物体内的胶原的变性。因此，如下所述，本发明的胶原变性抑制剂能够在由生物体内的胶原变性引起的疾病、组织的老化、功能下降和由氧化应激造成的损伤等的治疗方法或预防方法中利用。另外，上述胶原变性抑制剂例如可以与一般食品和营养辅助食品等的食品、化妆品、医药部外品以及医药品等的其它成分配合，作为组合物投与。上述组合物中的上述胶原变性抑制剂的配合量例如能够根据上述其它成分和投与对向等适当设定，没有特别限制。
本发明的CMA生成抑制方法用于抑制胶原中CMA的生成，如上所述，特征在于，包括在含胶原试样中添加本发明的CMA生成抑制剂的工序。
上述含胶原试样没有特别限制，例如，可以列举含有胶原的工业制品和食品等。上述工业制品没有特别限制，例如，可以列举胶原提取物、非铁金属精炼用的金属浸出液、粘接剂、乐器用粘接剂、乙烯类聚合物、涂料、膜、明胶膜、微胶囊、生混凝土、人工皮革、砂纸、寒冷地区绝热材料、相纸、火柴头的火药和墨等。上述食品没有特别限制，例如，可以列举牛筋肉、翅尖、鸡皮、软骨和猪腿等肉类，河豚、黄鮟鱇、鲍鱼、甲鱼、海参、泥鳅和鱼翅等鱼类，上述肉类和鱼类等的加工食品，胶原饮料和含胶原的点心等胶原加工食品和含胶原的营养辅助食品等。
在上述含胶原试样中添加上述CMA生成抑制剂的方法没有特别限制，例如，能够根据上述试样的种类，采用现有公知的方法。当上述含胶原试样是上述的加工食品、胶原加工食品和含胶原营养辅助食品等的食品或工业制品时，例如，也可以在上述含胶原试样中配合上述CMA生成抑制剂。上述含胶原试样中的上述CMA生成抑制剂的配合量能够根据上述含胶原试样适当设定，没有特别限制。当上述含胶原试样是上述肉类和鱼类等的食品时，例如，可以在上述含胶原试样中涂布或喷雾含有上述CMA生成抑制剂的处理液，也可以浸渍上述试样。上述处理液的组成没有特别限制，例如，可以列举水、pH调整剂等。上述处理液中的上述CMA生成抑制剂的配合浓度没有特别限制，例如，为0.001～99.9重量％，优选为0.001～10.0重量％。
本发明的胶原变性抑制方法用于抑制胶原变形，如上所述，包括在含胶原试样中添加本发明的胶原变性抑制剂的工序。在上述胶原变性抑制方法中，上述含胶原试样没有特别限制，例如，可以列举上述的含胶原试样等。另外，在上述含胶原试样中添加上述胶原变性抑制剂的方法也没有特别限制，例如，与上述CMA生成抑制剂的添加方法相同。
本发明的治疗方法的特征在于，对生物体投与本发明的CMA生成抑制剂，治疗由CMA的生成引起的疾病、组织的老化、功能下降和/或由氧化应激造成的损伤。本发明的治疗方法也可以是预防方法，特征在于，对生物体投与本发明的CMA生成抑制剂，预防由CMA的生成引起的疾病、组织的老化、功能下降和/或由氧化应激造成的损伤。上述疾病例如可以列举糖尿病并发症、阿尔茨海默症、动脉硬化症、骨质疏松症、硬皮病、风湿病和变形性骨关节炎等。上述组织例如可以列举含有胶原的组织，具体而言，例如，可以列举皮肤、骨、血管、关节、腱、脏器和脑组织等。上述生物体的动物种类没有特别限制，例如，可以列举人，或猴、牛、猪、狗和猫等的非人类哺乳类，鸡等的鸟类和鱼贝类等。上述投与方法没有特别限制，例如，可以列举口服投与和非口服投与。上述非口服投与例如可以列举经皮吸收和静脉注射等注射等。上述CMA生成抑制剂的形态没有特别限制，例如，可以列举上述的形态等。另外，上述CMA生成抑制剂也可以如上所述作为与其它成分配合的组合物投与。上述组合物中的上述CMA生成抑制剂的配合量能够如上所述适当设定，没有特别限制。上述CMA生成抑制剂的投与量能够例如根据动物种类、年龄等适当设定，没有特别限制。在健康成人经口摄取时，上述CMA生成抑制剂例如优选以上述提取物(固形物)换算摄取为10～2000mg，更优选为50～1000mg。上述本发明的CMA生成抑制剂，例如，叫做上述疾病、组织的老化、功能下降和/或由氧化应激造成的损伤的治疗药物，也包含预防药物的意思。
本发明的治疗方法的特征在于，对生物体投与本发明的胶原变性抑制剂，治疗由胶原变性引起的疾病、组织的老化、功能下降和/或由氧化应激造成的损伤。本发明的治疗方法也可以是预防方法，特征在于，对生物体投与本发明的胶原变性抑制剂，预防由胶原变性引起的疾病、组织的老化、功能下降和/或由氧化应激造成的损伤。投与上述胶原变性抑制剂的治疗方法中，上述疾病、组织、生物体的动物种类、投与方法、投与形态、配合量和投与量例如与投与上述CMA生成抑制剂的治疗方法相同。上述本发明的胶原变性抑制剂，例如，叫做上述疾病、组织的老化、功能下降和/或由氧化应激造成的损伤的治疗药物，也包含预防药物的意思。
本发明的提取物是用于以CMA的生成或胶原变性为原因的疾病、组织的老化、功能下降和/或由氧化应激造成的损伤的治疗的菊科春黄菊属、三白草科蕺菜属、蔷薇科山楂属和葡萄科葡萄属的植物的提取物。上述损伤的治疗也可以是损伤的预防。本发明的组合物是含有用于以CMA的生成或胶原变性为原因的疾病、组织的老化、功能下降和/或由氧化应激造成的损伤的治疗的选自菊科春黄菊属、三白草科蕺菜属、蔷薇科山楂属和葡萄科葡萄属中的任一种植物的提取物的组合物。上述损伤的治疗也可以是损伤的预防。在本发明的提取物和组合物中，上述各提取物和含有上述提取物的组合物如上所述，组合、使用方法等也相同。
实施例
接着，说明本发明的实施例。但是，本发明并不受下面的实施例限制。
(实施例1)
在本例中，利用蛋白质(胶原)的糖化反应通路中反应的进行抑制来评价CMA生成抑制。具体而言，作为生成上述CMA的起始原料，使用胶原和葡萄糖，通过测定利用植物提取物和混合提取物的CMA生成抑制，进行评价。其中，在本例中，作为上述植物，使用罗马甘菊的头状花、蕺菜的地上部分、西洋山楂的果实和葡萄的叶。
植物提取物的制备
将上述各植物的干燥物100g在80℃的纯水10L中浸渍约5小时，得到各植物的提取物。过滤各提取物，除去残渣，分别回收滤液约10kg。进一步干燥各滤液除去溶剂，得到粉末的各植物提取物。另外，作为混合提取物，使用“AG Herbal MIX”(商品名，爱科来公司制造)。将这些各个植物的提取物和混合提取物分别作为样品使用。
通过ELISA法的评价
抗CMA抗体溶液(IgG浓度：1μg/mL)，除了将免疫动物变更为山羊外，与日本特开2002-243732号公报的实施例1记载的方法同样操作而制备。另一方面，以规定浓度(0、0.0025、0.025和0.25重量％)含有上述样品，制备下述组成的胶原-葡萄糖溶液。使上述各胶原-葡萄糖溶液在60℃反应40小时，得到反应液。在96孔ELISA板(NuncMaxisorp社制)的各孔中注入上述各反应液100μL，在室温静置2小时，固定于上述各孔内。除去上述反应液后，在上述各孔内注入封闭剂(N102，日本油脂社制)100μL，在室温静置1小时进行封闭处理。除去上述封闭剂，在各孔内注入上述抗CMA抗体溶液0.1mL，使其在室温反应1小时。反应后，用含有0.1重量％Tween(注册商标)20、0.2mol/L NaCl和50mmol/L Tris-HCl(pH7.5)的洗净液，对上述各孔内进行3次洗净。洗净后，在上述各孔内，添加作为二次抗体的HRP-抗山羊抗体(カペル社制)0.1mL，使其在室温反应1小时。用上述洗净液洗净上述各孔内后，在上述各孔内添加TMB(3，3′，5，5′-四甲基联苯胺)试剂(ケメンテツク社制)0.05mL，再添加1mol/L的硫酸0.05mL，终止反应。之后，对上述各孔内的反应液，使用酶标仪测定在测定波长450nm中的吸光度。其中，上述吸光度相对降低，意味着CMA生成被抑制。
(胶原-葡萄糖溶液)
Figure BPA00001408663600121
在图1的图中，表示利用各植物提取物和混合提取物的CMA生成抑制效果的测定结果。图1(A)是上述罗马甘菊提取物的测定结果，图1(B)是上述蕺菜提取物的测定结果，图1(C)是上述西洋山楂提取物的测定结果，图1(D)是上述葡萄提取物的测定结果，图1(E)是上述混合物提取物的测定结果。在图1(A)～(E)的图中，横轴是各样品的添加浓度(重量％)，纵轴是测定波长450nm中的吸光度。如图1(A)～(E)所示，对各样品，从观测到吸光度的减少可以确认CMA生成抑制效果。另外，在各样品中，几乎随着添加量的增加CMA生成量减少。
另外，以未添加样品(0％)的反应液的吸光度作为100％，算出吸光度为50％的各样品的添加浓度，求出各样品的IC50。上述IC50按照生成抑制效果增高的顺序为：西洋山楂提取物0.002重量％，葡萄提取物0.003重量％，蕺菜提取物0.020重量％，混合提取物0.021重量％，罗马甘菊提取物0.030重量％。(实施例2)
在本例中，利用由上述乙二醛引起的蛋白质(胶原)的氧化反应通路的抑制来评价CMA生成抑制。具体而言，作为生成上述CMA的起始原料，使用胶原和乙二醛，通过测定利用上述植物提取物和上述混合提取物的CMA的生成抑制进行评价。其中，在本例中，代替上述胶原-葡萄糖溶液，使用下述组成的胶原-乙二醛溶液，将上述样品浓度设定为制定浓度(0、0.025、0.25和2.5重量％)，除此以外，与上述实施例1同样操作制备样品，进行生成抑制评价。
(胶原-乙二醛溶液)
Figure BPA00001408663600131
在图2的图表中，表示利用各植物提取物和混合提取物的CMA生成抑制效果的测定结果。图2(A)是上述罗马甘菊提取物的测定结果，图2(B)是上述蕺菜提取物的测定结果，图2(C)是上述西洋山楂提取物的测定结果，图2(D)是上述葡萄提取物的测定结果，图2(E)是上述混合物提取物的测定结果。在图2(A)～(E)的图中，横轴是各样品的添加浓度(重量％)，纵轴是测定波长450nm中的吸光度。如图2(A)～(E)所示，对各样品，从观测到吸光度的减少可以确认CMA生成抑制效果。另外，在各样品中，几乎随着添加量的增加CMA生成量减少。另外，与上述实施例1相同，求出各样品的IC50。上述IC50按照生成抑制效果增高的顺序为：葡萄提取物0.129重量％，混合提取物0.191重量％，蕺菜提取物0.280重量％，罗马甘菊提取物0.292重量％，西洋山楂提取物0.629重量％。
另外，由上述实施例1和2的测定结果，使用下述式，求出各样品的CMA生成的相对率(CMA生成率，％)。
CMA生成率(％)＝(a/b)×100
a：添加各样品的反应液的吸光度
b：未添加样品(0％)的反应液的吸光度
在图3中，表示添加各植物提取物的反应液中的CMA生成率(％)。图3(A)是表示上述罗马甘菊提取物的CMA生成率的图，图3(B)是表示上述蕺菜提取物的CMA生成率的图，图3(C)是表示上述西洋山楂提取物的CMA生成率的图，图3(D)是表示上述葡萄提取物的CMA生成率的图。在图3(A)～(D)的图中，横轴是各样品的添加浓度(重量％)，纵轴是CMA生成率(％)，左侧的柱是涉及胶原的糖化反应通路的抑制的上述实施例1的测定结果，右侧的柱是涉及由乙二醛引起的胶原的氧化反应通路的抑制的上述实施例2的测定结果。
如图3(A)、(B)和(D)的图所示，上述罗马甘菊、蕺菜和葡萄提取物在样品添加浓度0.025～0.25重量％时，上述实施例1和2中，上述CMA生成率同样降低，由此表明上述糖化反应通路和上述氧化反应通路均被抑制。另一方面，如图3(C)的图所示，上述西洋山楂提取物在添加浓度0.025～0.25重量％时，与上述实施例2比较，上述实施例1的上述CMA生成率显著降低，由此特别表明上述糖化反应通路被强烈抑制。
由此表明，上述罗马甘菊提取物、蕺菜提取物、西洋山楂提取物、葡萄提取物和混合提取物抑制在胶原中CMA的生成和胶原的变性。特别是，表明这些提取物通过抑制上述糖化反应通路和上述氧化反应通路中至少一方的通路，抑制上述CMA的生成。
(实施例3)
在本例中，评价上述实施例1和2中所评价的上述混合提取物的摄取对血清中CMA浓度的影响。
准备含有600mg上述实施例1的上述混合提取物“AG HerbalMIX”(商品名，爱科来公司制造)的胶囊状食品。接着，以8名健康者的健康者组和含有4名糖尿病和高血糖症者的高血糖者组作为被检者。让上述各个被检者1天1次连续12周摄取上述胶囊状食品。其中，在摄取开始前，使用常规方法，从上述被检者采血，制备摄取前的血清样品。另外，在开始摄取12周后，同样操作，从上述被检者采血，制备摄取后的血清样品。
接着，按照Odani等(非专利文献2)的测定方法，使用上述摄取前后的血清样品，如下操作，测定血中CMA浓度。首先，混合各个血清样品0.2mL和冷乙醇0.8mL，冷却20分钟。冷却后，将该混合液以10000rpm离心分离20分钟，回收沉淀物。在上述沉淀物中，添加含有0.2mg/mL猪肠肽酶(Porcine intestine peptidase)(code.P7500，Sigma公司制)的磷酸缓冲液1mL，在37℃反应24小时，反应后再添加含有20mg/mL蛋白酶E(Pronase E)(code.P5147，Sigma公司制)的磷酸缓冲液20μL，在37℃反应48小时。反应后，再添加含有5.9mg/mL亮氨酸氨肽酶(Leucine aminopeptidase)(Code.L5006，Sigma公司制)2μL和1mg/mL脯氨酸肽酶(Prolidase)(code.P6675，Sigma公司制)的磷酸缓冲液10μL，在37℃反应72小时。使用截留分子量大小MW5000的超滤膜(Millipore公司制)，对所得到的反应液进行离心超滤，回收滤液。
以下述表1所示的分析条件，将上述滤液提供给LC/MS分析。在通过上述LC/MS法的测定中，CMA的鉴定和定量由分子离子峰233.2和70.0的比计算得到。由上述测定值计算出各个被检者的血中的CMA浓度(nmol/mL)和各个组的上述浓度的平均值。
[表1]
(分析条件)
(1)分析仪器：
TSQ7000三节四极质谱仪(triple-stage quadrupole mass spectrometer)(Thermoquest公司制，U.S.A.)
(2)柱：
C-18M柱(4.6x150mm，Column Engineering公司制，U.S.A.)
(3)流动相：
A：5mmol/L含九氟戊酸的水
B：5mmol/L含九氟戊酸的乙腈
(4)LC条件：
反相色谱法
0.4mL/min，线性梯度(Liner Gradient)
(5)MS条件
电喷雾离子化质谱法(ESI-positive)
电离能(Ionizing energy)、喷雾电流和电压(spray current and voltage)：72eV，1.5mA和4.5kV
碰撞气体(Collision gas)：氩气(Argon)，2.0mTorr，碰撞补偿(collision offset)-25V
(6)检测条件：
LC停留时间：23分
ESI/SIM(SIM：选择离子监控模式(selected ion monitoring mode))
Quantifiertransition(m/z)
m/z 233处的基峰(Base peak at m/z 233)，片段(fragments)m/z 70&m/z 116
在下述表2中，表示上述高血糖者组的血中CMA浓度的测定结果，在下述表3中，表示上述健康者组的血中的CMA浓度的测定结果。如下述表2所示，上述高血糖者组的血中CMA浓度的平均值中，上述摄取前为31.3nmol/mL，上述摄取后为28.3nmol/mL，摄取前后的差为-3.1nmol/mL。相对于此，如下述表3所示，上述健康者组的血中CMA浓度的平均值中，上述摄取前为27.2nmol/mL，上述摄取后为26.4nmol/mL，上述摄取前后的差为-0.8nmol/mL。这样，上述高血糖者组和上述健康者组通过上述混合提取物的摄取，上述血中CMA浓度均下降。另外，上述高血糖者组与上述健康者组相比，上述血中CMA浓度的降低更大。
[表2]
高血糖者组
Figure BPA00001408663600171
[表3]
健康者组
Figure BPA00001408663600172
由此表明，通过上述含有罗马甘菊提取物、蕺菜提取物、西洋山楂提取物和葡萄提取物的混合提取物的摄取，血中的CMA浓度下降。由此，确认了上述混合提取物对生物体内***的柔软性降低、***等的含有大量胶原的组织的老化发展的抑制是有效的。
工业上的可利用性
根据本发明，通过含有如上所述的提取物，能够抑制上述CMA生成通路中蛋白质的糖化反应通路和上述由乙二醛引起的胶原的氧化反应通路中至少一方的通路。因此，本发明能够抑制CMA的生成、胶原的变性，其结果，能够抑制生物体内***的柔软性降低、***等含有大量胶原的组织的老化发展。另外，由于本发明利用自古以来使用的植物的提取物，因此安全性优异，由于上述植物提取物能够大量获得，因此生产性也优异。本发明能够适用于工业制品、食品、医药等的广泛领域。

Claims (10)

1.一种羧甲基精氨酸生成抑制剂，其特征在于：
含有选自菊科春黄菊属、三白草科蕺菜属、蔷薇科山楂属和葡萄科葡萄属中的至少一种植物的提取物。
2.如权利要求1或2所述的羧甲基精氨酸生成抑制剂，其特征在于：
含有选自菊科春黄菊属的植物的提取物、三白草科蕺菜属的植物的提取物、蔷薇科山楂属的植物的提取物和葡萄科葡萄属的植物的提取物。
3.如权利要求1或2所述的羧甲基精氨酸生成抑制剂，其特征在于：
所述菊科春黄菊属的植物是罗马甘菊，
所述三白草科蕺菜属的植物是蕺菜，
所述蔷薇科山楂属的植物是西洋山楂，
所述葡萄科葡萄属的植物是葡萄。
4.一种胶原变性抑制剂，其特征在于：
含有选自菊科春黄菊属、三白草科蕺菜属、蔷薇科山楂属和葡萄科葡萄属中的至少一种植物的提取物。
5.如权利要求4所述的胶原变性抑制剂，其特征在于：
含有选自菊科春黄菊属的植物的提取物、三白草科蕺菜属的植物的提取物、蔷薇科山楂属的植物的提取物和葡萄科葡萄属的植物的提取物。
6.如权利要求4或5所述的胶原变性抑制剂，其特征在于：
所述菊科春黄菊属的植物是罗马甘菊，
所述三白草科蕺菜属的植物是蕺菜，
所述蔷薇科山楂属的植物是西洋山楂，
所述葡萄科葡萄属的植物是葡萄。
7.一种抑制胶原中羧甲基精氨酸的生成羧甲基精氨酸生成抑制方法，其特征在于：
包括在含胶原试样中添加权利要求1～3中任一项所述的羧甲基精氨酸生成抑制剂的工序。
8.一种抑制胶原的变性的胶原变性抑制方法，其特征在于：
包括在含胶原试样中添加权利要求4～6中任一项所述的胶原变性抑制剂的工序。
9.一种治疗方法，其特征在于：
对生物体投与权利要求1～3中任一项所述的羧甲基精氨酸生成抑制剂，治疗由羧甲基精氨酸的生成引起的疾病、组织的老化、功能下降和由氧化应激造成的损伤。
10.一种治疗方法，其特征在于：
对生物体投与权利要求4～6中任一项所述的胶原变性抑制剂，治疗由胶原变性引起的疾病、组织的老化、功能下降和由氧化应激造成的损伤。
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