CN102293741B - 一种盐酸溴己新注射液及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸溴己新注射液，其包含盐酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。该注射液不含有乙醇，可安全地与抗生素类药物联用；并且稳定性良好，符合国家药品制剂规定，产品质量稳定可靠，因此使用安全。本发明还提供了所述盐酸溴己新注射液的制备方法，其包括制备葡萄糖的等渗水溶液，然后将盐酸溴己新预溶解于所述等渗水溶液中，再以超声处理。该制备方法成功避免了在盐酸溴己新液体制剂制备过程中乙醇的使用，避免了临床使用过程中可能发生的不良反应；提高了注射液的稳定性，且制备工艺操作简单。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域。具体而言，本发明涉及一种盐酸溴己新注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸溴己新(Bromhexine Hydrochloride，N-(2-氨基-3，5-二溴苄基)-N-甲基环己胺盐酸盐)为半合成的鸭嘴花碱衍生物的盐酸盐，最早为印度民间祛痰止咳药鸭嘴花中的有效成分，1963年由Keck首先合成，1965年上市。1973年在中国上市，用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等，属于粘痰溶解药，该药能改变粘痰的粘性成分，降低痰的粘稠度，使痰易于咳出。该药已成为国内外临床首选的祛痰药。
盐酸溴己新在乙醇或氯仿中略溶，在水中极微溶解，因此制备液体制剂存在诸多技术困难。现有制备盐酸溴己新液体制剂的方法主要使用乙醇为溶剂制备盐酸溴己新浓溶液，之后与药用载体(氯化钠、氯化镁、乳糖钠、葡萄糖等)浓溶液混合，用水稀释后脱色过滤，得到相应的盐酸溴己新液体制剂。
目前在盐酸溴己新液体制剂、特别是注射液的应用方面存在很大缺陷，主要体现在以下几个方面：
第一，盐酸溴己新作为经典祛痰药，临床上经常用于治疗呼吸道疾病，甚至在外科手术后也用于常规排痰以保持呼吸道畅通，这两种用途均决定了其必然会与抗生素(如头孢类、咪唑类抗生素)联合应用。然而，临床上已发现，在抗生素类药物用药期间接触乙醇或者在停药后一段时间接触乙醇，患者很可能会出现双硫仑样反应，表现为胸闷、气短、喉头水肿、***紫绀、呼吸困难、心率增快、血压下降、四肢乏力、面部潮红、多汗、失眠、头痛、恶心、呕吐、眼花、嗜睡、幻觉、恍惚、甚至发生过敏性休克，血压下降至60～70/30～40mmHg，并伴有意识丧失；甚至误诊为急性冠脉综合征、心力衰竭等。这些抗生素类药物主要包括头孢类和咪唑衍生物，如头孢曲松钠、头孢哌酮、头孢噻肟等；另外甲硝唑、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍等等均可引起双硫仑样反应。如患者在应用头孢哌酮期间饮酒或停药后7天内饮酒(包括白酒、啤酒、含酒精的饮料及糖果)，口服或静脉应用含乙醇的药品，或者甚至用乙醇进行皮肤消毒或擦洗降温，均可产生双硫仑样反应，该症状出现于接触酒精后5至40分钟。虽然轻者可自行缓解，但较重者甚至需吸氧及对症治疗。然而，在制备盐酸溴己新浓溶液的过程中需使用乙醇为溶剂，但即使在加热状态下，乙醇对盐酸溴己新的溶解度亦有限，因此在注射剂中需要引入大量乙醇，这使得盐酸溴己新注射液与抗生素类药物联用时很可能使患者产生双硫仑样反应，对患者健康存在较大危害性。
第二，同样由于盐酸溴己新注射液中乙醇的存在，高温灭菌过程中水与乙醇形成共沸物降低了灭菌温度，对灭菌效果产生不利影响。
第三，盐酸溴己新浓溶液稍放冷、与其他载体浓溶液混合或在用水稀释过程中均可能析出盐酸溴己新结晶且结晶量不固定，脱色过滤后造成注射液原料药含量不稳定。
因此，目前存在对于盐酸溴己新溶解工艺技术的变革需求，特别是对于不含乙醇的盐酸溴己新注射液的需求。
发明内容
为了克服上述现有技术缺陷，本发明的目的在于提供一种盐酸溴己新的注射液，该注射液中不包含乙醇。
本发明的另一个目的在于提供所述盐酸溴己新注射液的制备方法。
本发明的又一个目的在于提供所述盐酸溴己新注射液的制药用途。
本发明采用的技术方案为：
一方面，本发明提供一种盐酸溴己新注射液，所述盐酸溴己新注射液包含盐酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。
优选地，所述盐酸溴己新注射液中葡萄糖的浓度为50g/L；所述盐酸溴己新注射液中盐酸溴己新的浓度优选为0.04g/L～0.16g/L。
另一方面，本发明提供所述盐酸溴己新注射液的制备方法，其包括：制备葡萄糖的等渗水溶液，然后将盐酸溴己新溶解于所述等渗水溶液中。
优选地，将盐酸溴已新通过超声处理溶解于所述等渗水溶液中。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
1)将葡萄糖溶于水中，然后加入活性炭吸附后过滤，将滤液用水稀释至等渗浓度，从而得到葡萄糖的等渗水溶液；优选地，所述水为注射用水；
2)向经步骤1)得到的等渗水溶液中加入盐酸溴己新，超声使盐酸溴己新溶解，然后加入活性炭吸附后过滤，调节pH值，微孔滤膜过滤。
根据本发明的具体实施方式，所述方法包括：
1)将5000g注射用葡萄糖溶于25L注射用水中，然后加入活性炭25至50g，煮沸30分钟吸附后过滤脱炭，然后将滤液用注射用水稀释至100L，从而得到葡萄糖的等渗水溶液；
2)向经步骤1)得到的等渗水溶液中加入4g～16g盐酸溴己新，30～40℃下25至60kHz(优选60kHz)超声50分钟使盐酸溴己新溶解，然后加入100g至400g活性炭(优选加入150g活性炭)，搅拌10分钟吸附后过滤，调节pH值至4.0～4.5，0.45μm微孔滤膜过滤，分装，灭菌。
又一方面，本发明提供所述盐酸溴己新注射液在制备祛痰药中的用途。
目前在制备盐酸溴己新液体制剂时，都采用大量乙醇作为溶剂来溶解盐酸溴己新，这给液体制剂的使用带来了极大缺陷。和现有技术相比，本发明提出了一种新的盐酸溴己新注射液及其制备方法，其具有以下优点：
第一，本发明人经过大量实验发现，葡萄糖对盐酸溴己新具有较强的助溶作用，可以将盐酸溴己新直接溶解于葡萄糖的等渗溶液中；而以超声处理，除直接对盐酸溴已新具有很强的助溶作用外，更能使盐酸溴己新葡萄糖溶液趋于完全稳定。据此我们提出了一种盐酸溴己新注射液的新制备方法，该方法采用先配置好葡萄糖等渗溶液，再溶解盐酸溴己新的步骤，再进行超声处理，成功避免了现有方法在盐酸溴己新液体制剂制备过程中乙醇的使用，提高了注射液的稳定性，且制备工艺操作简单；
第二、采用本发明的方法成功制备了盐酸溴己新的新注射液，该注射液不含有乙醇，实验证明该制剂稳定性良好，符合国家药品制剂规定，产品质量稳定可靠，因此使用安全、无副作用。
因此，本发明提供的盐酸溴己新注射液及其制备方法克服了现有技术缺陷，可以安全有效地在临床上使用，特别是可安全地与抗生素类药物联用，具有很大的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均可自常规中药、生化、药物试剂商店购买得到。
实施例1盐酸溴己新在注射用水中溶解性研究
精密称取盐酸溴己新样品3g，加入注射用水1000ml，振摇20min后，未见溶解，室温下放置，分别于30min、60min、120min、24h、48h、72h在1500lx日光灯下，观察盐酸溴己新溶解情况，结果如下：
表1盐酸溴己新在注射用水中的溶解性(1)
+表示可检测到盐酸溴己新沉淀
-表示未检测到盐酸溴己新沉淀
精密称取盐酸溴己新样品3g，加入注射用水1000ml，70℃水浴加热(加回流冷凝器)，60转/min搅拌30min，大部分溶解，有少量沉淀物，室温下放置，分别于30min、60min、120min、24h、48h、72h在1500lx日光灯下，观察盐酸溴己新溶解情况，结果如下：
表2盐酸溴己新在注射用水中的溶解性(2)
+表示可检测到盐酸溴己新沉淀
-表示未检测到盐酸溴己新沉淀
精密称取盐酸溴己新样品3g，加入注射用水1000ml，30～40℃超声处理(25kHz，100w)，部分溶解，有沉淀物，室温下放置，分别于30min、60min、120min、24h、48h、72h在1500lx日光灯下，观察盐酸溴己新溶解情况，结果如下：
表3盐酸溴己新在注射用水中的溶解性(3)
+表示可检测到盐酸溴己新沉淀
-表示未检测到盐酸溴己新沉淀
实施例2盐酸溴己新在葡萄糖溶液中溶解性研究
精密称取盐酸溴己新样品3g，加入5％葡萄糖注射液1000ml，振摇10min后，部分溶解，有沉淀物，室温下放置，分别于30min、60min、120min、24h、48h、72h在1500lx日光灯下，观察盐酸溴己新溶解情况，结果如下：
表4盐酸溴己新在葡萄糖溶液中的溶解性(1)
+表示可检测到盐酸溴己新沉淀
-表示未检测到盐酸溴己新沉淀
精密称取盐酸溴己新样品3g，加入5％葡萄糖注射液1000ml，70℃水浴加热(加回流冷凝器)，60转/min搅拌30min，完全溶解；室温下放置，分别于30min、60min、120min、24h、48h、72h在1500lx日光灯下，观察盐酸溴己新溶解情况，结果如下：
表5盐酸溴己新在葡萄糖溶液中的溶解性(2)
+表示可检测到盐酸溴己新沉淀
-表示未检测到盐酸溴己新沉淀
前述实验表明，盐酸溴己新能部分溶解于葡萄糖注射液中，说明葡萄糖溶液对盐酸溴已新有一定的助溶作用，加热搅拌也能促进其溶解；但溶解后的盐酸溴已新能从溶液中重新析出，表明其溶液稳定性差。
实施例3超声处理在盐酸溴己新葡萄糖溶液中稳定性研究
精密称取盐酸溴己新样品3g，加入5％葡萄糖注射液1000ml，30～40℃超声处理(25kHz，100w)50min完全溶解。室温下放置，分别于30min、60min、120min、24h、48h、72h在1500lx日光灯下，观察盐酸溴己新溶解情况，结果如下：
表6超声处理后盐酸溴己新葡萄糖溶液的稳定性
+表示可检测到盐酸溴己新沉淀
-表示未检测到盐酸溴己新沉淀
本组实验表明，超声处理能使盐酸溴己新葡萄糖溶液在72小时以上未见沉淀析出，说明超声处理对盐酸溴已新葡萄糖溶液有较强的稳定作用。
实施例4本发明的盐酸溴己新注射液的制备
取注射用葡萄糖5000g加入注射用水25000ml搅拌溶解，加入25g活性炭，煮沸30分钟，过滤脱炭得葡萄糖溶液。放冷后，加注射用水稀释至100000ml，搅匀；
加入盐酸溴己新16g，30～40℃超声处理(60kHz)50min使盐酸溴己酸溶解，加入400g活性炭，继续搅拌10分钟，过滤，用氢氧化钠调pH值至4.0～4.5，测定含量及相关物质，合格后过0.45μm微孔滤膜，灌装后即得盐酸溴己新葡萄糖注射液。
实施例5本发明的盐酸溴己新注射液的制备
取注射用葡萄糖5000g加入注射用水25000ml搅拌溶解，加入50g活性炭，煮沸30分钟，过滤脱炭得葡萄糖溶液。放冷后，加注射用水稀释至100000ml，搅匀；
加入盐酸溴己新8g，30～40℃超声处理(60kHz)50min使盐酸溴己酸溶解，加入100g活性炭，继续搅拌10分钟，过滤，用氢氧化钠调pH值至4.0～4.5，测定含量及相关物质，合格后过0.45μm微孔滤膜，灌装后即得盐酸溴己新葡萄糖注射液。
实施例6本发明的盐酸溴己新注射液的制备
取注射用葡萄糖5000g加入注射用水25000ml搅拌溶解，加入50g活性炭，煮沸30分钟，过滤脱炭得葡萄糖溶液。放冷后，加注射用水稀释至100000ml，搅匀；
加入盐酸溴己新4g，30～40℃超声处理(60kHz)50min使盐酸溴己酸溶解，加入150g活性炭，继续搅拌10分钟，过滤，用氢氧化钠调pH值至4.0～4.5，测定含量及相关物质，合格后过0.45μm微孔滤膜，灌装后即得盐酸溴己新葡萄糖注射液。
实施例7本发明的盐酸溴己新注射液的稳定性研究
根据中国药典2010年二部附录XI XC药物稳定性试验指导性原则要求，考察实施例4至6制备的盐酸溴己新葡萄糖注射液的40℃加速6个月和长期稳定性试验12个月稳定性，结果如下：
1、加速试验
将盐酸溴己新葡萄糖注射液在上市包装下，置于恒温箱内，温度为40±2℃，相对湿度75±5％条件下，放置六个月。试验结果见表7。
表7盐酸溴己新葡萄糖注射液加速试验试验结果
2、室温留样考察试验
将盐酸溴己新葡萄糖注射液在上市包装下，于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下长期放置。定时取样检测，试验结果见表8。
表8盐酸溴己新葡萄糖注射液长期试验结果
本发明制备的模拟上市包装三批样品在40℃、RH75％条件下试验了6个月，在室温留样考察了12个月，实验结果显示，这三批样品稳定性良好，其外观色泽、酸度、溶液的澄清度与颜色、可见异物、有关物质、含量等指标无明显变化，均符合规定。
Claims (8)
1.一种盐酸溴己新注射液，其特征在于，所述盐酸溴己新注射液包含盐酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇，其中所述盐酸溴己新注射液中葡萄糖的浓度为50g/L，盐酸溴己新的浓度为0.04g/L~0.16g/L，并且所述盐酸溴己新注射液的制备方法包括：制备葡萄糖的等渗水溶液，然后将盐酸溴己新通过超声处理溶解于所述等渗水溶液中。
2.根据权利要求1所述的盐酸溴己新注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：制备葡萄糖的等渗水溶液，然后将盐酸溴己新通过超声处理溶解于所述等渗水溶液中。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
1）将葡萄糖溶于水中，然后加入活性炭吸附后过滤，将滤液用水稀释至等渗浓度，从而得到葡萄糖的等渗水溶液；
2）向经步骤1）得到的等渗水溶液中加入盐酸溴己新，超声使盐酸溴己酸溶解，然后加入活性炭吸附后过滤，调节pH值，微孔滤膜过滤。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中的水为注射用水。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
1）将5000g注射用葡萄糖溶于25L注射用水中，加入活性炭25至50g，煮沸30分钟吸附后过滤脱炭，然后将滤液用注射用水稀释至100L，从而得到葡萄糖的等渗水溶液；
2）向经步骤1）得到的等渗水溶液中加入4g~16g盐酸溴己新，30~40℃下25至60kHz超声50分钟使盐酸溴己酸溶解，然后加入100g至400g活性炭，搅拌10分钟吸附后过滤，调节pH值至4.0~4.5，0.45μm微孔滤膜过滤，分装，灭菌。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中在30~40℃下60kHz超声50分钟使盐酸溴己酸溶解。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中加入150g活性炭。
8.根据权利要求1所述的盐酸溴己新注射液在制备祛痰药中的用途。
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