CN102292124A - 用于治疗急性心肌梗死和相关疾患的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用具有抗纤维化作用的治疗剂例如甲苯吡啶酮及其类似物来治疗罹患急性心肌梗死(AMI)的患者的方法。治疗罹患急性心肌梗死的患者的方法可包括给患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂，其中任选地治疗在罹患AMI后约1至42天的时间段开始，并且任选地持续最多3至6个月。

Description

用于治疗急性心肌梗死和相关疾患的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年1月26日提交的美国临时申请No.61/147,340的权益，该临时申请的公开内容在此通过引用整体并入。
发明领域
本发明涉及用具有抗纤维化作用的治疗剂例如甲苯吡啶酮及其类似物治疗罹患急性心肌梗死(AMI)和相关疾患的患者的方法。
背景技术
在美国，每年有大约150万急性心肌梗死(AMI)病例，导致超过500,000例死亡。AMI导致的许多死亡发生在患者可以到达医院之前。尽管在过去二十年在治疗急性冠状动脉综合征中取得了医疗和介入进步，患者依然面临显著和心肌梗死后的发病率和死亡率。心肌梗死(MI)后的并发症包括充血性心力衰竭(CHF)和室性心动过速(VT)。
心脏收缩由心脏内自然起搏器窦房结产生的电脉冲引发。然后，心脏的电导***将脉冲递送至心肌或心脏肌肉以刺激收缩。由梗死后结构组织重塑引起异常电收缩可能在室性心律不齐中起重要作用，其可以导致心搏骤停和死亡。组织重塑部分归因于直接的组织损伤、神经激素激活、细胞因子释放、炎症和纤维化。
迄今为止，旨在抑制和预防室性心律不齐的医疗方法，包括药物疗法，是令人失望的。早期药剂，包括IC类抗心律不齐药，在冠心病情况下意想不到地是促心律不齐的，并且提出了警告。目前的MI后药物疗法包括肾素-血管紧张肽-醛固酮(RAA)阻断剂，其改善了心脏重塑但不特异性靶向纤维化。本发明目的是提供用于治疗急性心肌梗死的新疗法和治疗方案。
发明概述
已经意想不到地发现，抑制纤维化的化合物对左心室(LV)功能、梗死面积、梗死周围纤维化、梗死边界区的电生理学和VT诱导性具有有益作用。还未预料的是，此类化合物提供比RAA阻断剂更靶向且有效的对有害的急性MI后重塑的抑制。本文提供了在急性MI期后预防心律不齐和改善心脏收缩力、改善心脏功能和减少急性MI并发症例如充血性心力衰竭(CHF)和室性心动过速(VT)和心室纤维性颤动的新方式。
不受本发明理论束缚，响应于心脏损伤的早期纤维化被认为在形成愈合性疤痕中是重要的，并用作预防梗死扩张、动脉瘤形成和心脏穿孔的补偿功能。然而，超越梗死并进入梗死边界区和其他活力组织的迟发且过度的纤维化可以促进不良的心脏重塑。心脏纤维化可以引起改变的增长，导致最终引起折返环路形成的非均一的各向异性传导和易造成心律失常产生的潜在波断。本文描述的结果表明，抑制迟发型纤维化可以在急性MI后环境中提供可测量的有益作用。
以最宽泛的特征，本发明供了治疗罹患心肌梗死(MI)或者之前未罹患MI或罹患MI一周内的患者的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂。另一方面，本发明公开了治疗罹患心肌梗死(例如，急性心肌梗死(AMI))的患者的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂，其中任选地，治疗在罹患心肌梗死(例如AMI)后立即开始，并且任选地持续最多3至6个月。在一些方面，所述方法是限制心肌梗死(例如AMI)引起的梗死疤痕的扩张。
另一方面，本发明提供了治疗罹患心肌梗死(例如，AMI)的患者的方法，包括给所述患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂。在一些实施方案中，治疗在罹患心肌梗死(例如，AMI)后约1至42天的时间段开始，并且任选地持续最多3至6个月。在其他实施方案中，治疗在罹患心肌梗死(例如，AMI)后约3至14天的时间段开始，并且任选地持续最多3至6个月。在另一实施方案中，治疗在心肌梗死(例如，AMI)之后约5-10天开始。在另一实施方案中，治疗在心肌梗死(例如，AMI)之后约2-40天开始。在另一实施方案中，治疗在心肌梗死(例如，AMI)之后约3-20天开始。在另一实施方案中，治疗在心肌梗死(例如，AMI)之后约4-15天开始。而在另一实施方案中，治疗在心肌梗死(例如，AMI)之后约7天开始。在一些实施方案中，治疗持续至少2周的时段。在其他实施方案中，治疗在开始后持续直至心肌梗死(例如，AMI)后约4周的时段。因此，本发明涵盖从心肌梗死(例如，AMI)后约14天至4周对患者的治疗。
在一个实施方案中，本发明提供了在罹患心肌梗死(例如，急性心肌梗死(AMI))患者中降低充血性心力衰竭(CHF)发病率的方法，包括给所述患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂，其中所述治疗有效剂量降低充血性心力衰竭的发病率，并且其中任选地，治疗在罹患心肌梗死(例如，AMI)后约1至42天的时间段开始。在一些方面，患者处于增加的、心肌梗死(例如，AMI)引起的充血性心力衰竭的风险。
在一个实施方案中，本发明提供了在罹患心肌梗死(例如，急性心肌梗死(AMI))的患者中维持活力心脏组织或者控制或降低心肌梗死面积的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂，其中给患者施用所述治疗剂导致与未施用所述治疗剂的患者的梗死面积相比相对降低的平均梗死面积。在一些实施方案中，治疗在罹患心肌梗死(例如，AMI)后约1至42天的时间段开始。在进一步的实施方案中，梗死面积的相对降低是至少5％。
在一个实施方案中，本发明提供了降低有相应需要的患者的室性心动过速发病率的方法，包括给所述患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂。在一些实施方案中，患者罹患心肌梗死(例如，AMI)。在进一步的实施方案中，治疗在罹患心肌梗死(例如，AMI)后约1至42天的时间段开始。在另一实施方案中，施用在罹患心肌梗死(例如，AMI)之后约7天开始。
在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防有相应需要的患者心室纤维性颤动的方法，包括给所述患者施用具有抗纤维化作用的治疗剂。在一些实施方案中，患者罹患心肌梗死(例如，AMI)。在进一步的实施方案中，治疗在罹患心肌梗死(例如，AMI)后约1至42天的时间段开始。在另一实施方案中，施用在罹患心肌梗死(例如，AMI)之后约7天开始。在另一实施方案中，相对于不施用所述治疗剂时的心源性死亡发生率，施用降低心性猝死的发生率。在另一实施方案中，相对于不施用所述治疗剂时的心脏风险，施用降低患者的心脏风险。如本文使用的，术语“心脏风险”表示由室性心动过速、心性猝死、心室纤维性颤动和/或充血性心力衰竭的任何一种或组合导致的心脏发病风险。
在一些实施方案中，本发明提供控制(例如，减少，降低其发生率或严重度，或预防其进展)有相应需要的患者的心律不齐的方法，包括给患者施用具有抗纤维化作用的治疗剂，其中所述治疗剂的施用控制(例如，减少，降低其发生率或严重度，或预防其进展)患者的心律不齐。在一些实施方案中，相对于不施用所述治疗剂时的心律不齐的发生率或严重度，施用降低患者的心律不齐的发生率或严重度。在一些实施方案中，患者罹患心肌梗死(例如，AMI)。在进一步实施方案中，施用在罹患心肌梗死(例如，AMI)后约1至42天开始。在进一步实施方案中，施用在罹患心肌梗死(例如，AMI)之后约7天开始。在其他实施方案中，施用治疗心室重塑。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，患者被诊断为罹患首次心肌梗死(例如，首次AMI)，即，患者之前从未诊断为之前患有心肌梗死(例如，AMI)，或者患者之前从未患有心肌梗死(例如，AMI)。在一些实施方案中，本文描述的方法的任何一个任选地排除诊断有慢性MI的患者的治疗。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂减少组织重塑或纤维化。在前述方法任何一个的一些实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂减少转化生长因子-β(TGF-β)活性，靶向一种或多种TGF-β同种型，抑制TGF-β受体激酶TGFBR1(ALK5)和/或TGFBR2，或调解一种或多种受体后信号传导途径。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以在TGF-β途径中表现出前述作用的一种或多种和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂是内皮缩血管肽受体拮抗剂，靶向内皮缩血管肽受体A和内皮缩血管肽受体B两者或选择性靶向内皮缩血管肽受体A。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以在内皮缩血管肽A和/或B途径中表现出前述作用的一种或多种和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的其他实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂减少***生长因子(CTGF)活性。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以在CTGF途径中表现出前述作用的一种或多种和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的其他实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂抑制基质金属蛋白酶(MMP)。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以抑制MMP和/或减少纤维化。在某些实施方案中，治疗有效量的此类化合物可以抑制MMP-9或MMP-12。
在前述方法任何一个的其他实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂减少表皮生长因子(EGF)活性，靶向EGF受体，或抑制EGF受体激酶。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以在EGF途径中表现出前述作用的一种或多种和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂减少血小板衍生的生长因子(PDGF)活性，靶向PDGF受体(PDGFR)，抑制PDGFR激酶活性，或抑制PDGF受体后信号传导途径。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以在PDGF途径中表现出前述作用的一种或多种和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂减少血管内皮生长因子(VEGF)活性，靶向VEGF、VEGF受体1(VEGFR1，Flt-1)或VEGF受体2(VEGFR2，KDR)的一种或多种。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以在VEGF途径中表现出前述作用的一种或多种和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的其他实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂抑制多个受体激酶，例如抑制血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板衍生的生长因子的受体激酶的BIRB-1120。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以抑制VEGF、FGF或PDGF途径中的一种或多种受体激酶和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂干扰整联蛋白功能。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以抑制整联蛋白功能和/或减少纤维化。在前述方法任何一个的其他实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂可以抑制αV整联蛋白。在其他实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂可以抑制整联蛋白αVβ6功能。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂干扰IL-4和IL-13的促纤维化活性，靶向IL-4受体、IL-13受体。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以表现出在IL-4和/或IL-13途径中前述作用的一种或多种和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的其他实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂调节经由JAK-STAT途径的信号传导。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以调节经由JAK-STAT途径的信号传导和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂干扰上皮间质转变，或抑制mTor。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以表现出对间充质的前述作用的一种或多种和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂降低铜的水平。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以降低循环和/或组织中的铜水平，和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂减少氧化应激。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以减少氧化应激和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的其他实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂抑制脯氨酰水解酶。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以减少脯氨酰水解酶和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂是增殖子活化受体-γ(PPAR-γ)的激动剂。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂抑制磷酸二酯酶4(PDE4)或磷酸二酯酶5(PDE5)，或调解花生四烯酸途径。在此类情况中，治疗有效量的此类化合物可以抑制PDE4和/或PDE5途径，或者可以抑制花生四烯酸途径和/或减少纤维化。
在前述方法任何一个的各种实施方案中，具有抗纤维化作用的治疗剂与药学可接受的载体组合。在前述方法任何一个的其他实施方案中，施用是口服。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，治疗有效量是约50mg至约2400mg的所述治疗剂或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前药的总日剂量。
在前述方法任何一个的一些实施方案中，治疗有效量每天三次或每天两次以分开剂量施用，或者每天一次以单剂量施用。
在前述方法任何一个的各种实施方案中，所述治疗剂是甲苯吡啶酮、或式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物、或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前药：
Figure BPA00001407815700071
其中
A是N或CR2；B是N或CR4；E是N或CX4；G是N或CX3；J是N或CX2；K是N或CX1；短划线是单键或双键，
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、Y3和Y4独立选自由以下组成的组：H、氘、C1-C10烷基、C1-C10氘化烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烯基、取代的C1-C10烯基、C1-C10硫代烷基、C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、C1-C10烷氧基烷基、取代的C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基、取代的C1-C10羧基、C1-C10烷氧基羰基、取代的C1-C10烷氧基羰基、CO-糖醛酸苷、CO-单糖、CO-寡糖和CO-多糖；
X6和X7独立选自由氢、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、亚烷基芳基、亚烷基杂芳基、亚烷基杂环烷基、亚烷基环烷基组成的组，或者X6和X7一起形成任选取代的5或6元杂环；并且
Ar是吡啶基或苯基；并且Z是O或S。
在一些实施方案中，A是N或CR2；B是N或CR4；E是N、N+X4或CX4；G是N、N+X4或CX3；J是N、N+X4或CX2；K是N、N+X4或CX1；短划线是单键或双键，
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、Y3和Y4独立选自由以下组成的组：H、氘、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10氘化烷基、任选取代的C1-C10烯基、任选取代的C1-C10硫代烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰胺基、任选取代的磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的亚磺酰胺基、任选取代的烷基磺酰氧基(sulfoxyl)、氰基、硝基、卤素、羟基、SO2H2、任选取代的C1-C10烷氧基烷基、任选取代的C1-C10羧基、任选取代的C1-C10烷氧基羰基、CO-糖醛酸苷、CO-单糖、CO-寡糖和CO-多糖；
X6和X7独立选自由氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的亚烷基芳基、任选取代的亚烷基杂芳基、任选取代的亚烷基杂环烷基、任选取代的亚烷基环烷基组成的组，或者X6和X7一起形成任选取代的5或6元杂环；并且
Ar是任选取代的吡啶基或任选取代的苯基；并且Z是O或S。
在前述方法的任何一个的一些实施方案中，所述治疗剂是甲苯吡啶酮或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前药。
在前述方法的任何一个的各种实施方案中，被施用给患者的治疗剂包括式(II)化合物
Figure BPA00001407815700081
其中
X3是H、OH或C1-10烷氧基，Z是O，且R2是甲基、C(＝O)H、C(＝O)CH3、C(＝O)O-葡糖基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、甲基甲氧基、甲基羟基或苯基；并且R4是H或羟基，
或其盐、酯、溶剂化物或前药。
在前述方法的任何一个的其他实施方案中，被施用给患者的治疗剂选自由以下组成的组
Figure BPA00001407815700091
Figure BPA00001407815700101
Figure BPA00001407815700102
表1所列化合物，及其药学可接受的盐、酯、溶剂化物和前药。
在前述方法的任何一个的一些实施方案中，患者是人。
附图简述
图1显示甲苯吡啶酮组(虚线)的射血分数具有显著更小的倾斜度，从第1周至第5周下降仅8％。对照的射血分数下降24％(实线)。与对照36％的平均射血分数相比，甲苯吡啶酮组在5周具有45％的更高射血分数，尽管事实是甲苯吡啶酮治疗的大鼠已经最初在1周被随机化为较低的射血分数(54％与60％)。
图2描绘了两组的正常、边界和梗死区在各种起搏周长的传导速率，甲苯吡啶酮为环形，对照为正方形。对照和甲苯吡啶酮两组的非梗死区的传导速率在所有三个区中是最快的并且在两组中是类似的。对照和甲苯吡啶酮两组的梗死区的传导速率在所有三个区中是最慢的并且在两组中是类似的。最后，两组的边界区的传导速率介于非梗死区和梗死区的传导速率之间。然而，在所有起搏周长时，与对照动物的边界区的传导速率相比，甲苯吡啶酮治疗组的边界区的传导速率显著更快。
图3显示，与对照大鼠(正方形)相比，甲苯吡啶酮治疗大鼠(环形)具有向更低传导不均一性的趋势。
图4显示，就其他电生理参数而言，上升时间与传导速率相关。本文显示，对于对照大鼠(正方形)和甲苯吡啶酮治疗大鼠(环形)两者而言，梗死增加完全去极化的时间，与其各自正常区相比，梗死区的上升时间更慢。边界区的上升时间介于梗死区和正常区之间。显示甲苯吡啶酮治疗大鼠的边界区的上升时间更短，与甲苯吡啶酮治疗大鼠更快的传导速率一致。
图5描绘了三个区的荧光强度。正常区具有最高的强度，梗死区最低，边界区介于中间。与对照相比，甲苯吡啶酮治疗大鼠的边界区具有向更高荧光强度的趋势。
图6描绘了对照大鼠与甲苯吡啶酮治疗大鼠的心肌梗死面积和心肌纤维化量。
图7显示每个作图表面出现梯度的距离中最大测量的频率梯度。黑色实心柱代表对照，阴影柱-充血性心力衰竭(CHF)，空白柱-甲苯吡啶酮(PFD)。
图8显示VF激活模式的总结的相关系数(XC)数据。图A-每组的每个作图表面的平均XC值。黑色实心柱代表对照，阴影柱-CHF，空白柱-PFD。图B-所有组的每个VF激活模式的平均XC值。图C-所有组的每个VF激活模式的XC值的变异系数。
发明详述
甲苯吡啶酮(PFD)是口服活性的抗纤维化剂。本文证明，甲苯吡啶酮表现出特异性且有效的MI后纤维化弱化作用，并且缓解心脏重塑的致心律失常潜力。
甲苯吡啶酮是小药物分子，其化学名称是5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。它是分子量为185.23道尔顿的非肽合成分子。其化学元素表示为C12H11NO，其结构和合成是已知的。几种甲苯吡啶酮研究性新药申请(IND)目前已经提交至美国食品药品监督管理局。对于肺纤维化、肾小球硬化和肝硬化的人类考察正在进行或者最近已经完成。已经有其他II期研究，其使用甲苯吡啶酮试图治疗良性***增生症、增生性疤痕(瘢痕疙瘩)和类风湿性关节炎。
正在考察甲苯吡啶酮对罹患纤维化病症例如Hermansky-Pudlak综合征(HPS)、相关肺纤维化和特发性肺纤维化(IPF)的患者的治疗益处。还正在考察甲苯吡啶酮预防或去除与受损组织相关的纤维化中存在的过度疤痕组织，包括肺、皮肤、关节、肾、***和肝的受损组织。
已经报道甲苯吡啶酮抑制各种细胞因子的过度生物合成或释放，所述细胞因子例如TNF-α、TGF-β1、bFGF、PDGF和EGF(Zhang S等，Australian and New England J Ophthalmology 26：S74-S76(1998)；Cain等，Int’l J Immunopharmacology 20：685-695(1998))。还已经报道甲苯吡啶酮减少胶原蛋白表达和改变基质金属蛋白酶(MMP)及其内源性抑制剂(金属蛋白酶或TIMP的组织抑制剂)的平衡。
急性心肌梗死(AMI)
在一些实施方案中，提供了治疗罹患急性心肌梗死(AMI)的患者的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂。在一些实施方案中，提供了治疗由心室重塑引起的病症的方法，其中心室重塑由AMI引起。在一些实施方案中，心室重塑是纤维化。因此，在一些实施方案中，提供了减少罹患AMI的患者的心室重塑(例如室性纤维化)的方法。相对于未施用所述治疗剂(例如，与未施用治疗剂的患者相比较)的心室重塑的量(例如，室性纤维化的量)，心室重塑(例如，室性纤维化)被减少。
急性心肌梗死(AMI)指冠状动脉的一个或多个的急性立即阻塞引起的心脏组织梗死(损伤或死亡)。血栓形成引起的冠状动脉闭塞(阻塞)是大多数AMI病例的原因。该阻塞限制血液到心脏肌肉壁的供应，并且通常伴随诸如以下的症状：胸痛、胸内高压、恶心和气短，或者左臂射痛。在急性MI中，冠状动脉导管中血流的严重限制导致向心肌的氧递送减少和随后的炎性反应级联，导致心肌组织死亡(梗死)。血流至受危害心肌的快速恢复可以限制坏死并减少死亡率。AMI导致心室供应区中肌细胞和血管组织的快速死亡。梗死区中肌细胞、小动脉和毛细管的损失是不可逆的，随时间导致疤痕组织的形成。
在缺乏氧气引起的最初细胞死亡之后，存在心肌细胞损伤晚期，其可能由随后急性炎性反应导致(Entman M.L.等，1991，FASEB J 5：2529)。最初，在动物研究中认识到AMI期间介导心肌细胞损伤的炎性反应的重要性，显示皮质激素可以减少梗死面积20至35％(Libby P.等，1973，J Clin Invest 52：599；Maclean D.等，1978，J Clin Invest 61：541)。然而，甲基-强的松龙在AMI中最小化心肌坏死的临床应用不成功，主要是因为该治疗干扰疤痕形成和愈合，导致一些患者发展动脉瘤和室壁破裂(Roberts R.等，1976，Circulation 53 Suppl.I：204)。在大鼠长期实验中已经发现类似作用(Maclean D.等，1978，J ClinInvest 61：541)。这些令人失望的结果阻碍了旨在通过减少AMI后炎性反应来减少梗死面积的进一步临床研究。
AMI患者可以通过肌钙蛋白、肌酸激酶和肌红蛋白的特征升高水平而被诊断。肌钙蛋白水平目前被认为是确定和诊断MI的规范标准，根据美国心脏病学会(ACC)/美国心脏病协会(AHA)对MI的共识声明。在检测MI时，心脏肌钙蛋白水平(肌钙蛋白-T和肌钙蛋白-I)具有比心肌肌酸激酶(CK-MB)水平更高的灵敏度和特异性。它们具有重要的诊断和预后作用。阳性肌钙蛋白水平在最近ACC/AHA修订中被认为是MI的诊断特征，因为其在该诊断中组合的特异性和灵敏度。血清水平通常在胸痛发生后3-12小时内增加，在24-48小时达到高峰，并经5-14天恢复至基线。
肌酸激酶包括3种同工酶，包括具有肌肉亚基(CK-MM)的肌酸激酶，其主要存在于骨骼肌；具有脑亚基(CK-BB)的肌酸激酶，主要存在于脑；和心肌肌酸激酶(CK-MB)，主要存在于心脏。CK-MB同工酶水平的系列测量值之前是诊断MI的标准规范。CK-MB水平通常在胸痛发生后3-12小时内增加，在24小时内达到峰值，并在48-72小时后恢复至基线。如果发生再灌注，水平提前达到高峰(洗出)。灵敏度大约95％，具有高特异性。然而，灵敏度和特异性不如肌钙蛋白水平那么高。
尿肌红蛋白水平在AMI中胸痛发生后1-4小时内上升。肌红蛋白水平是高度灵敏的，但不是特异性的，并且它们可在其他研究环境和ED中MI早期检测中有用。
心电图(ECG)在疑似MI患者的最初评价和筛选中可能是重要的工具。它在大约80％病例的诊断是确实的。如果考虑或怀疑MI，则推荐立即获得ECG。在下壁MI患者中，右侧ECG被记录以排除右心室(RV)梗死。具有直立或倒垂T波的凸出ST段升高一般指示适当临床环境中的MI。ST下降和T波变化还可以指示MI(非ST升高的MI)的发展。MI进展可以通过进行系列ECG来评估，例如前2-3天每天系列ECG以及按需要额外ECG。
成像研究可以帮助诊断MI，特别是当诊断有问题时。回波图可以鉴定表明组织损伤或死亡的室壁运动异常。回波图还可以确定梗死程度并评价总左心室(LV)和右心室(RV)功能。此外，回波图可以鉴定并发症，例如急性二尖瓣回流(MR)、LV破裂或心包渗漏。
心肌灌注成像(MPI)利用静脉内施用的放射药物来描绘心肌中血流分布。心脏中放射药物分布使用γ相机成像。灌注异常或缺陷根据位置、程度和强度被评估和定量。心肌灌注成像可以鉴定与梗死相关的心肌血流减少的区域。
心导管术确定患者冠状动脉解剖和经由心血管造影的阻塞程度。
AMI可以使用本领域已知的任何适当方法与慢性心肌梗死区分。在一些实施方案中，MI之后涉及能量调节的跨细胞膜离子运输机制的破坏的心肌水肿的存在指示AMI(Willerson等，1977，Am J Pathol87：159-188)。发展的疤痕的相对大的细胞外基质允许基于钆的造影剂聚集，导致DE。T2加权CMR灵敏检测梗死相关的心肌水肿(Wisenberg等，1988，Am Heart J.115：510-518；Higgins等，1983，Am J Cardiol52：184-188；Garcia-Dorado等，1993，Cardiovasc Res 27：1462-1469)，并且可用于区分急性MI与慢性MI。在某些实施方案中，延迟增强(DE)和T2加权心血管磁共振(CMR)的组合用于区分急性MI与慢性MI(Abdel-Aty等，2004，Circulation 109：2411-2416)。
充血性心力衰竭(CHF)
在一些实施方案中，提供了其中当具有抗纤维化作用的治疗剂被施用给所述患者时充血性心力衰竭(CHF)或CHF并发症减少的方法。相对于未施用治疗剂(例如，与未施用治疗剂的患者相比较)，CHF或CHF并发症的发病率减少。与未施用治疗剂的患者相比，当具有抗纤维化作用的治疗剂被施用给患者时，CHF的发病率可以被减少至少10％。在进一步的实施方案中，与未施用治疗剂的患者相比，当具有抗纤维化作用的治疗剂被施用给患者时，CHF的发病率可以被减少至少15％、或至少20％、或至少25％、或至少30％、或至少35％、或至少40％、或至少50％、或至少55％、或至少60％、或至少65％、或至少70％、或至少75％、或至少80％、或至少85％、或至少90％、或至少95％或更多。
随着人口老龄化和心脏病学家更成功降低缺血性心脏病(充血性心力衰竭最常见的原因)的死亡率，充血性心力衰竭的流行已经在发展。在美国大约460万人患有心衰竭，65岁后发病率接近10‰。充血性心力衰竭出院从1979年的377,000升至1997年的957,000，使得充血性心力衰竭成为65岁以上人群中最常见的出院诊断。充血性心力衰竭的五年死亡率接近50％。
CHF可以是AMI的并发症，并且缘于心脏泵血能力下降。CHF还可以缘于心脏畸形，例如心瓣膜疾病，或损伤心脏组织的其他疾病，例如心脏肌病。由于一种或多种补偿机制的激活，由CHF引起的损伤变化可以存在并进行，即使患者保持无症状。事实上，在CHF早期保持正常心血管功能的补偿机制可以实际上促进疾病进展，例如通过对心脏和循环发挥有害作用。
CHF中出现的一些更重要的病理生理变化是下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活、全身血管内皮功能障碍和心肌重塑。
旨在对抗下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活的疗法包括β-肾上腺素能阻断剂(β-阻断剂)、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、某些钙通道阻断剂、硝酸盐和内皮缩血管肽-1阻断剂。钙通道阻断剂和硝酸盐在产生临床改善的同时，已经明确显示延长存活，而β-阻断剂和ACE抑制剂已经显示显著延长生命，如醛固酮拮抗剂一样。
全身血管内皮功能障碍是CHF的公认特征，并且因左心室功能障碍存在的时间标志而明显存在。内皮功能障碍对于心肌微循环与心肌细胞的亲密关系是重要的。证据表明，微血管功能障碍显著促进心肌细胞功能障碍和形态变化，导致渐进性心肌衰竭。
心肌重塑是伴随从无症状到有症状心衰竭转变的复杂过程，并且可以描述为心肌内一系列适应性改变。心肌重塑组分可以包括纤维化，细胞生物学改变，由于坏死或调往的肌细胞损失，胞外基质改变，和左心室形状改变。
充血性心力衰竭的诊断是最常见的临床诊断，基于患者相关医疗史的了解、仔细的身体检查和选择的实验检测。症状包括仰卧时恶化的呼吸困难(呼吸急促)、肺和四肢的液体潴留和肿胀，例如肺部罗音或腿水肿。
胸部X射线显示心肥大(扩张的心脏)或肺血管充血的存在强烈表明充血性心力衰竭。心电图(ECG)可以显示心电图上前Q波或左束支传导阻滞。回波图是用于鉴定充血性心力衰竭的诊断标准。患者可以使用多普勒超声研究经历二维超声心动描记术。如果回波图可疑，放射性核素显像术或对比血管摄影术可以辅助。
活力心脏组织的保持和梗死面积的减少
在一些实施方案中，提供了其中当具有抗纤维化作用的治疗剂被施用给罹患AMI的患者时，与未施用治疗剂的活力心脏组织的量相比较(例如，与未施用治疗剂的患者相比较)，防止心脏组织坏死的方法。防止坏死的心脏组织的量可以被增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。活力心脏组织的增加可以通过MRI或计算机断层显像(CT)扫描来确定。
本文还提供了控制或减少心肌梗死面积的方法。本文使用的“控制”或“控制”意思是减少疾患、降低疾患发病率或预防疾患进展。在一些情况下，提供了其中当治疗剂被施用至所述患者时，患者的梗死面积与未施用治疗剂的患者的梗死面积相比(例如，与未施用治疗剂的患者相比)减少的方法。梗死面积可以被减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。梗死面积的减少可以通过MRI和/或通过电压/传导作图来确定。
在一些实施方案中，提供了其中当具有抗纤维化作用的治疗剂被施用至罹患AMI的患者时，与未施用治疗剂的罹患AMI的患者的心脏功能相比较(例如，与未施用治疗剂的患者相比较)，心脏功能被保持的方法。心脏功能的保持可以通过使用超声心动描记术测量射血分数来确定，其中射血分数可以被提高至少1％、至少3％、至少5％、至少7％、至少10％、至少12％或至少15％。心脏组织的维持还可以通过使用MRI测量射血分数来确定，其中射血分数被提高至少1％、至少3％、至少5％、至少7％、至少10％、至少12％或至少15％，和/或梗死面积可以被减少至少1％、至少3％、至少5％、至少7％、至少10％、至少12％或至少15％。确定心脏功能的其他方法是本领域已知的，并且包括但不限于核成像、功能性能力、运动能力、New York HeartAssociation(NYHA)功能分类***和心肌耗氧量(MVO2)。
室性心动过速发病率降低
在其他情况，本文提供了其中当治疗剂被施用至所述患者时，与未施用治疗剂的患者的室性心动过速发病率相比较，室性心动过速发病率被降低的方法。室性心动过速发病率可以被降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。心动过速的发病率降低可以通过心电图(ECG或EKG)或通过回波图来确定。
心室纤维性颤动
在一些实施方案中，提供了用于治疗或预防有相应需要的患者的心室纤维性颤动的方法，包括给患者施用具有抗纤维化作用的治疗剂。在一些实施方案中，心室纤维性颤动的量或程度相对于未施用治疗剂时的心室纤维性颤动的量或程度被减少。
心室纤维性颤动(VF)是其中心脏电活动变得不正常的病症。当这发生时，心脏心室以快速的非同步化的方式收缩。心室“震颤”而非搏动，导致心脏泵血很少或不泵血。
VF是威胁生命的并且需要迅速治疗。无医疗时，可能发生虚脱和心脏猝死。心室纤维性颤动(VF)可以不可预知的时间自发产生，并且需要专门测试而获得准确诊断。
VF可以使用心电图(ECG或EKG)诊断，例如霍尔特监护仪。霍尔特监护仪是小的便携式机器，记录患者ECG并通常可使用24小时。该监护仪可以检测在静息心电图上可能不显示的心律不齐，静息心电图只记录静息时几秒的脉搏。
VF还可以使用事件监测仪诊断。事件监测仪是寻呼机大小的小监测仪，患者可以使用最多一个月。因为心律不齐可以在不可预测的时间发生，当患者传递他或她正在经历的症状的信号时，该监测仪记录异常节律。
运动应激或踏车测试还可以用于诊断VF，通过记录患者运动期间心脏电活动，不同于静息时的心脏电活动。
诊断VF的另一种方法是通过电生理研究。在电生理(EP)研究中，内科医生将特殊电极导管(长的柔性电线)***静脉并指导它们进入心脏。这些导管感知电脉冲，并且还可用于刺激心脏不同区域。然后内科医生可以定位导致心律不齐的位置。EP研究允许内科医生在控制条件下检查心律不齐，并且获得比任何其他诊断测试更准确详细的信息。
VF可以通过例如下文实施例5中描述的参数的一个或多个来监测和测量。在一些实施方案中，与未施用治疗剂的患者的VF发病率相比，VF发病率可以被降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。
心性猝死
心性猝死(还称为骤停)是心脏功能突然丧失(心跳停止)导致的死亡。受害者可以或可以不具有诊断的心脏疾病。死亡的时间和方式是想不到的。它可以在症状出现后数分钟内发生。患者从心跳停止突然死亡的最常见的潜在原因是归因于冠心病的AMI。其他类型的心律不齐也可以引起心跳停止。
导致突然死亡的大部分心跳停止在患病心脏电脉冲变得快速(室性心动过速)或混乱(心室纤维性颤动)或两者时发生。该不规则心律(心律不齐)导致心脏突然停止跳动。一些心跳停止是因为心脏极度缓慢，心搏徐缓。如果心跳停止是因为室性心动过速或心室纤维性颤动，存活者处于另一次停止的较高风险，特别是如果他们具有潜在的心脏病。
因此，在一些情况下，本文提供了其中当具有抗纤维化作用的治疗剂被施用给所述患者时，与未施用治疗剂的患者的心源性死亡发病率相比，心性猝死的发病率被降低的方法。心性猝死的发病率可以被降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。
心律不齐
预期本发明方法通过施用具有抗纤维化作用的治疗剂控制心律不齐。在一些实施方案中，提供了降低心律不齐发病率或风险的方法。所述发病率或风险可以被降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。
心律不齐是异常心节律。在心律不齐中，心跳可能太慢、太快、太不规律或太早。存在许多类型的心律不齐，包括过早的心房收缩(起源于心房(心脏上室)的早期额外跳动、过早的心室收缩(PVC)(跳过心跳)、心房颤动(引起心房(心脏上室)异常收缩的不规则心律)、心房扑动(由心房中一个或多个快速循环引起的心律不齐)、阵发性上室性心动过速(PSVT)(心率加快，通常伴随规则节律，起源于上述心室)、旁路心动过速(心房与心室的额外异常途径或连接引起的心率加快)、AV结折返性心动过速(超过一个通过AV结的途径引起的心率加速)、室性心动过速(VT)(起源于心脏下室(或心室)的快速心律)、心室纤维性颤动(心室脉冲的反复无常的混乱发动)、缓慢心律不齐(缓慢心律，且可能产生于心脏电传导***疾病)和/或长QT综合征(QT间期是心电图(ECG)上代表心肌收缩然后恢复或者电脉冲发射脉冲然后再充电所用时间的面积)。当QT间期比正常长时，其增加“扭转型室性心动过速”(一种威胁生命的室性心动过速形式)的风险。
心律不齐症状包括胸痛、昏厥、快速或缓慢心跳(心悸)、头晕目眩、眩晕、苍白、呼吸急促、跳过心跳、脉冲模式改变和出汗。心律不齐可以由本领域技术人员使用诸如心电图、霍尔特监护仪、事件监测仪、应激测试、回波图、心导管术、电生理研究(EPS)和直立倾斜台测试等方法来诊断。
有效控制心律不齐的治疗剂的量可以是有效减少心室重塑的量，例如在动物模型中或临床试验期间。心室重塑指左心室损伤后心脏大小、形状和功能的改变。损伤通常是由于AMI。在一些实施方案中，心室重塑是由于AMI导致的室性纤维化。重塑过程特征为最初梗死区域的渐进扩张和左心室管的膨胀，心室壁中心肌细胞被纤维组织沉淀取代(Kocher等，2001，Nature Medicine 7(4)：430-6)。重塑过程的另一个组成部分是心肌梗死疤痕内血管生成的发展，需要激活潜在活性胶原酶和其他蛋白酶的过程。在正常环境下，血管生成对梗死床毛细管网络的贡献不足以与补偿收缩所需的组织生长保持同步，并且不能支持肥大但有活力的心肌的更大需求。至肥大肌细胞氧和营养的相对缺乏可能是否则活力心肌死亡的重要病因，导致渐进梗死扩张和纤维取代。已知人和动物模型中梗死血管床的晚期再灌注显著有益于心室重塑和存活(Kocher等，2001，Nature Medicine 7(4)：430-6)。
治疗剂
本公开方法使用的治疗剂可以是影响纤维化的任何治疗剂。考虑的治疗剂包括降低转化生长因子-β(TGF-β)活性的治疗剂(包括但不限于GC-1008(Genzyme/MedImmune)；乐地单抗(CAT-152；Trabio，Cambridge Antibody)；美替木单抗(CAT-192，Cambridge Antibody)；LY-2157299(Eli Lilly)；ACU-HTR-028(Opko Health))，包括靶向一个或多个TGF-β同种型的抗体、TGF-β受体激酶TGFBR1(ALK5)和TGFBR2的抑制剂、和受体后信号传导途径的调节剂；趋化因子受体信号传导；内皮缩血管肽受体拮抗剂，包括靶向内皮缩血管肽受体A和B的抑制剂以及选择性靶向内皮缩血管肽受体A的那些(包括但不限于安立生坦；avosentan；波生坦；克拉生坦；达卢生坦；BQ-153；FR-139317；L-744453；macitentan；PD-145065；PD-156252；PD163610；PS-433540；S-0139；西他生坦钠；TBC-3711；zibotentan)；降低***生长因子(CTGF)活性的治疗剂(包括但不限于FG-3019，FibroGen)，还包括其他CTGF中和抗体；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(包括但不限于MMPI-12、PUP-1和三氟醋酸替加泊肽)；降低表皮生长因子受体(EGFR)活性的治疗剂，包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼、BMS-690514、西妥昔单抗、靶向EGF受体的抗体、EGF受体激酶抑制剂、和受体后信号传导途径调节剂；降低血小板衍生的生长因子(PDGF)活性的治疗剂(包括但不限于甲磺酸伊马替尼(Novartis))，还包括PDGF中和抗体、靶向PDGF受体(PDGFR)的抗体、PDGFR激酶活性抑制剂、和受体后信号传导途径；降低血管内皮生长因子(VEGF)活性的治疗剂(包括但不限于阿西替尼、贝伐单抗、BIBF-1120、CDP-791、CT-322、IMC-18F1、PTC-299和ramucirumab)，还包括VEGF中和抗体、靶向VEGF受体1(VEGFR1，Flt-1)和VEGF受体2(VEGFR2，KDR)、VEGFR1(sFlt)的可溶形式及其中和VEGF衍生物的抗体，和VEGF受体激酶活性抑制剂；多个受体激酶的抑制剂，例如抑制血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板衍生的生长因子的受体激酶的BIRB-1120；干扰整联蛋白功能的治疗剂(包括但不限于STX-100和IMGN-388)，还包括整联蛋白靶向抗体；干扰IL-4(包括但不限于AER-001、AMG-317、APG-201和sIL-4Rα)和IL-13(包括但不限于AER-001、AMG-317、anrukinzumab、CAT-354、cintredekinbesudotox、MK-6105、QAX-576、SB-313、SL-102和TNX-650)的促纤维化活性的治疗剂，还包括任一细胞因子的中和抗体、靶向IL-4受体或IL-13受体、IL-4受体的可溶形式或其被报道结合并中和IL-4和IL-13的衍生物、包括IL-13部分或全部和毒素特别是假单胞杆菌内毒素的嵌合蛋白，经JAK-STAT激酶途径传导信号；干扰上皮间质转变的治疗剂，包括mTor抑制剂(包括但不限于AP-23573)；降低铜水平的治疗剂，例如四硫钼酸盐；减少氧化应激的治疗剂，包括N-乙酰半胱氨酸和四硫钼酸盐；和干扰素γ。还涵盖磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(包括但不限于罗氟司特)；磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂(包括但不限于mirodenafil、PF-4480682、枸橼酸西地那非、SLx-2101、他达拉非、优地那非、UK-369003、伐地那非和苯氮嘌呤酮)；或花生四烯酸途径调节剂，包括环氧合酶和5-脂肪氧合酶抑制剂(包括但不限于Zileuton)。还涵盖减少组织重塑或纤维化的化合物，包括脯氨酰水解酶抑制剂(包括但不限于1016548、CG-0089、FG-2216、FG-4497、FG-5615、FG-6513、制纤菌素A(Takeda)、鲁非罗尼、P-1894B和沙非罗尼)和过氧物酶体增殖子活化受体(PPAR)-γ激动剂(包括但不限于匹格列酮和罗格列酮)。
在一些实施方案中，上文定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)是
Figure BPA00001407815700221
其中
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、Y3和Y4独立选自由以下组成的组：H、氘、C1-C10烷基、C1-C10氘化烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烯基、取代的C1-C10烯基、C1-C10硫代烷基、C1-C10烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基、C1-C10烷氧基羰基、CO-糖醛酸苷、CO-单糖、CO-寡糖和CO-多糖；
X6和X7独立选自由氢、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、亚烷基芳基、亚烷基杂芳基、亚烷基杂环烷基、亚烷基环烷基组成的组，或者X6和X7一起形成任选取代的5或6元杂环；并且
Ar是吡啶基或苯基；并且Z是O或S；
或甲苯吡啶酮或式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、Y3和Y4独立为任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的苯硫基、任选取代的噻唑基、任选取代的
Figure BPA00001407815700222
唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的异
Figure BPA00001407815700223
唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的异噻唑基、任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并苯硫基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的吲哚基或任选取代的苯并咪唑基，
在一些情况下，治疗剂是式(II)化合物，其中X3是H、OH或C1-10烷氧基，Z是O，并且R2是甲基、C(＝O)H、C(＝O)CH3、C(＝O)O-葡糖基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、甲基甲氧基、甲基羟基或苯基；并且R4是H或羟基。
一些具体涵盖的式(II)化合物包括
Figure BPA00001407815700231
Figure BPA00001407815700241
Figure BPA00001407815700242
下表1所列化合物，及其药学可接受的盐、酯、溶剂化物和前药。
涵盖的其他具体治疗剂包括耻骨松弛激素、ufironil、surifonil、TGF-β抗体、CAT-192、CAT-158；安立生坦、雌酮；FG-3019、CTGF抗体；抗EGFR抗体；EGFR激酶抑制剂；特罗凯；吉非替尼；PDGF抗体、PDGFR激酶抑制剂；格列卫；BIBF-1120、VEGF、FGF和PDGF受体抑制剂；抗整联蛋白抗体；IL-4抗体；四硫钼酸盐、铜螯合剂；干扰素-γ；NAC、半胱氨酸前药；肝细胞生长因子(HGF)；KGF；血管紧张肽受体阻断剂、ACE抑制剂、凝乳酶抑制剂；COX和LO抑制剂；Zileuton；孟鲁司特；阿瓦斯汀；他汀类；PDE5抑制剂，例如昔多芬、优地那非、他达拉非、伐地那非或苯氮嘌呤酮；罗氟司特；依那西普(Enbrel)；前凝血剂；***素，例如PGE2、PRX-08066、5HT2B受体拮抗剂；cintredekin besudotox、与基因工程假单胞杆菌外毒素结合的嵌合人IL13；罗氟司特、PDE4抑制剂；FG-3019、抗***生长因子人单克隆抗体；GC-1008、TGF-β人单克隆抗体；曲前列尼尔、前列环素类似物；干扰素-α；QAX-576、IL13调节剂；WEB2086、PAF-受体拮抗剂；甲磺酸伊马替尼；FG-1019；苏拉明；波生坦；IFN-1b；抗IL-4；抗IL-13；牛磺酸、烟酸、NF-κB反义寡核苷酸；和一氧化氮合酶抑制剂。还涵盖过氧化物酶体增殖子活化受体(PPAR)-γ激动剂，包括但不限于匹格列酮和罗格列酮。
本文使用的术语“烷基”指1至10个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。还涵盖1至6个碳原子的烷基。术语“烷基”包括“桥连烷基”，即双环或多环烃基，例如降冰片基、金刚烷基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或十氢萘基。烷基任选地可以用例如羟基(OH)、卤代、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和氨基所取代。特别涵盖，在本文描述的类似物中，烷基由1-40个碳原子、优选1-25个碳原子、优选1-15个碳原子、1-12碳原子、优选1-10个碳原子、优选1-8个碳原子和优选1-6个碳原子组成。“杂烷基”被类似定义为烷基，除了杂烷基含有至少一个独立选自氧、氮和硫组成的组的杂原子。
本文使用的术语“环烷基”指环状烃基，例如环丙基、环丁基、环己基和环戊基。“杂环烷基”被类似定义为环烷基，除了环含有至少一个独立选自氧、氮和硫组成的组的杂原子。杂环烷基的非限制性实例包括哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢呋喃、吗啉、噻吩等。环烷基和杂环烷基可以是饱和的或部分饱和的环***，任选地用例如独立选自由烷基、亚烷基OH、C(O)NH2、NH2、氧代(＝O)、芳基、卤代烷基、卤代和OH组成的组的1至3个基团取代。杂环烷基任选地可以进一步用烷基、羟基烷基、亚烷基芳基或亚烷基杂芳基N取代。
本文使用的术语“烯基”指含有至少一个碳双键的2至10个碳原子的直链或支链烃基，包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文使用的术语“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代。
本文使用的术语“亚烷基”指具有一个取代基的烷基。例如，术语“亚烷基芳基”指用芳基取代的烷基。亚烷基任选地用之前列为任选的烷基取代基的一个或多个取代基取代。例如，亚烷基可以是-CH2CH2-。
本文使用的术语“亚烯基”被定义为与“亚烷基”相同，除了该基团含有至少一个碳碳双键。
本文使用的术语“芳基”指单环或多环芳族基团，优选单环或双环芳族基团，例如苯基或萘基。除非另外指明，芳基可以是未取代的或用一个或多个、特别是1至4个独立选自例如卤代、烷基、烯基、OCF3、NO2、CN、NC、OH、烷氧基、氨基、CO2H、CO2烷基、芳基和杂芳基的基团取代。示例性芳基包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、氯代苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟代甲基苯基、硝基苯基、2，4-甲氧基氯代苯基等。
本文使用的术语“杂芳基”指含有一个或两个芳族环并且在芳族环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环或双环***。除非另外指明，杂芳基可以是未取代的或用一个或多个、特别是1至4个选自例如卤代、烷基、烯基、OCF3、NO2、CN、NC、OH、烷氧基、氨基、CO2H、CO2烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡啶基、
Figure BPA00001407815700261
唑基、喹啉基、苯硫基、异喹啉基、吲哚基、三嗪基、***基、异噻唑基、异
Figure BPA00001407815700262
唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
本文使用的术语“氘化烷基”指用一个或多个氘原子(D)取代的烷基。
本文使用的术语“硫代烷基”指与烷基连接的一个或多个硫基。
本文使用的术语“羟基烷基”指与烷基连接的一个或多个羟基。
本文使用的术语“烷氧基”指通过--O--键合与母体分子共价连接的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文使用的术语“烷氧基烷基”指与烷基连接的一个或多个烷氧基。
本文使用的术语“芳基烷氧基”指具有与烷氧基连接的芳基的基团。芳基烷氧基的非限制性实例是苄氧基(Ph-CH2-O-)。
本文使用的术语“氨基”指-NR2，其中R独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。氨基的非限制性实例包括NH2和N(CH3)2。在一些情况下，R独立为氢或烷基。
本文使用的术语“酰胺基”指-C(O)NH2、-C(O)NR2、-NRC(O)R或-NHC(O)H，其中每个R独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些情况下，酰胺基是-NHC(O)烷基或-NHC(O)H。酰胺基的非限制性实例是-NHC(O)CH3。
本文使用的术语“羧基”或“羧基”指-COOH或其去质子化形式-COO-。C1-10羧基指具有羧基部分的任选取代的烷基或烯基。实例包括但不限于-CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH3和-CH2CH2CH2COOH。
术语“烷氧基羰基”指-(CO)-O-烷基，其中烷基可以任选地被取代。烷氧基羰基的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。
术语“烷基羰基”指-(CO)-烷基，其中烷基可以任选地被取代。烷基羰基的实例包括但不限于甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等。
术语“亚磺酰胺基”指-SO2NR2，其中R独立为氢、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些情况下，亚磺酰胺基是-SO2NR2，其中R独立为氢或任选取代的烷基。亚磺酰胺基的实例包括但不限于-SO2N(CH3)2和-SO2NH2。
术语“磺酰基”指-SO2R，其中R独立为氢或任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些情况下，磺酰基是-SO2烷基，其中烷基可以任选地被取代。磺酰基的一个实例是甲基磺酰基(例如，-SO2CH3)。
术语“烷基磺酰氧基”指-SOR，其中每个R独立为氢或任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。磺酰基的一个实例是甲基磺酰基(例如，-SOCH3)。
糖类是多羟基醛或酮，或在水解时产生此类化合物的物质。糖类包括元素碳(C)、氢(H)和氧(O)，氢的比例是碳和氧的二倍。在其基本形式中，糖类是糖或单糖。这些简单的糖可以彼此组合形成更复杂的糖类。两个简单的糖的组合是二糖。由2至10个简单的糖组成的糖类称为寡糖，具有较大数目的那些糖类称为多糖。
术语“糖醛酸苷”指在不是环的部分的碳上具有羧基的单糖。糖醛酸苷名称保留单糖的词根，但-糖糖后缀被更换为糖醛酸苷。例如，葡糖苷酸的结构对应于葡萄糖。
如本文使用的，自由基指示单个未配对电子的物类，使得含有自由基的物类可以共价键合至另一物类。因此，在此上下文中，自由基不一定是游离自由基。而是，自由基指示较大分子的特定部分。术语“自由基”可与术语“基团”互换使用。
如本文使用的，取代的基团衍生自未取代的母体结构，其中一个或多个氢原子已经被替换为另一原子或基团。如本文使用的，“取代基团”表示选自下述部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的烷氧基、未取代的芳基氧基、三卤甲烷磺酰基、三氟代甲基，和
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、氨基、酰胺基、羰基、硫代羰基，烷氧基羰基、甲硅烷基、磺酰基、烷基磺酰氧基、烷氧基、芳基氧基和杂芳基，用选自以下的至少一个取代基取代：
(i)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的烷氧基、未取代的芳基氧基、三卤甲烷磺酰基、三氟代甲基，和
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、氨基、酰胺基、羰基、硫代羰基，烷氧基羰基、甲硅烷基、磺酰基、烷基磺酰氧基、烷氧基、芳基氧基和杂芳基，用选自以下的至少一个取代基取代：
(a)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的烷氧基、未取代的芳基氧基、三卤甲烷磺酰基、三氟代甲基和
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、氨基、酰胺基、羰基、硫代羰基，烷氧基羰基、甲硅烷基、磺酰基、烷基磺酰氧基、烷氧基、芳基氧基和杂芳基，用选自以下的至少一个取代基取代：-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的烷氧基、未取代的芳基氧基、三卤甲烷磺酰基、三氟代甲基。
在一些实施方案中，取代基团是“尺寸受限的取代基”或“尺寸受限的取代基团”，指选自以上针对“取代基团”描述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C20烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C4-C8环烷基，并且每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的4至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，取代基团是“低级取代基”或“低级取代基团”，指选自以上针对“取代基团”描述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C5-C7环烷基，并且每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的5至7元杂环烷基。
在一些情况下，取代基团是单独且独立选自以下的一个或多个基团：烷基、环烷基、芳基、稠合芳基、杂环基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤代、羰基、硫代羰基、烷氧基羰基、硝基、甲硅烷基、三卤甲烷磺酰基、三氟代甲基和氨基，包括单取代和二取代的氨基及其受保护的衍生物。
可以形成上述取代基的保护衍生物的保护基是本领域技术人员已知的，并且可参见参考文献，例如Greene和Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis；第3版，John Wiley and Sons：New York，2006。当取代基被描述为“任选取代的”时，该取代基可以用上述取代基取代。
不对称碳原子可以存在。所有此类异构体，包括非对映体和对映体以及其混合物，预期被包括在本公开范围内。在某些情况下，化合物可以互变异构形式存在。所有互变异构形式预期包括在本公开范围内。同样，当化合物含有烯基或亚烯基时，存在化合物的顺式和反式异构体形式的可能性。顺式和反式异构体以及顺式和反式异构体的混合物被涵盖。
可用于本公开方法的化合物包括美国专利公布No.2007/0049624(WO 05/0047256的美国国家阶段)、国际公布No.WO03/068230、WO 08/003141、WO 08/157786或美国专利号5,962,478；6,300,349；6,090,822；6,114,353；Re.40,155；6,956,044；或5,310,562.中描述的那些。本公开方法中使用的化合物的合成可以通过本领域已知的任何方式，包括本文所列专利和专利公布中描述的那些。其他合成方式可以被使用并在熟练技术人员的知识范围内。
预期用于所公开方法的一类化合物是本文公开化合物的任何一个的氘化形式(D)。一个具体的此类化合物是具有CD3部分和/或D以取代甲苯吡啶酮的甲基或氢的任何一个或全部的化合物。实例包括：
Figure BPA00001407815700301
这些化合物的合成可参见国际专利公布No.WO 08/157786。
式(I)、(II)、(III)或(IV)的一些具体化合物列于表1。这些化合物的合成的描述可以参见2008年6月3日提交的美国临时专利申请号61/058,436和2008年6月20日提交的美国临时专利申请号61/074,446，每一个的公开内容在此通过引用并入。
表1
Figure BPA00001407815700302
Figure BPA00001407815700311
Figure BPA00001407815700331
Figure BPA00001407815700341
Figure BPA00001407815700351
Figure BPA00001407815700371
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Figure BPA00001407815700391
Figure BPA00001407815700401
Figure BPA00001407815700411
Figure BPA00001407815700421
Figure BPA00001407815700431
Figure BPA00001407815700441
Figure BPA00001407815700461
Figure BPA00001407815700471
Figure BPA00001407815700481
Figure BPA00001407815700491
Figure BPA00001407815700501
Figure BPA00001407815700511
Figure BPA00001407815700521
Figure BPA00001407815700531
Figure BPA00001407815700541
Figure BPA00001407815700561
Figure BPA00001407815700571
Figure BPA00001407815700581
Figure BPA00001407815700591
式(I)、(II)、(III)或(IV)的其他具体化合物还包括下述化合物。
Figure BPA00001407815700601
Figure BPA00001407815700611
预期用于所公开方法的其他化合物包括以下类别I’、II’、III’和IV’的化合物。类别I’、II’、III’和IV’的化合物的合成详细描述于国际专利公布No.WO 07/062167，其在此通过引用整体并入。
Figure BPA00001407815700621
其中R’、R2’、R3’、R4’和R6’的每一个独立选自由以下组成的组：H、卤代、氰基、硝基、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C4-10烷基环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C6或10芳基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的噻唑基、任选取代的唑基、任选取代的苯氧基、任选取代的硫代苯氧基、任选取代的磺酰胺基、任选取代的脲、任选取代的硫脲、任选取代的酰胺基、任选取代的酮基、任选取代的羧基、任选取代的氨甲酰基、任选取代的硫化物、任选取代的亚砜、任选取代的砜、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基氨基、任选取代的烷氧基杂环基、任选取代的烷基氨基、任选取代的烷基羧基、任选取代的羰基、任选取代的螺环环烷基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的苯硫基、任选取代的噻唑基、任选取代的
Figure BPA00001407815700623
唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的异
Figure BPA00001407815700624
唑基、任选取代的吡唑基、任选取代的异噻唑基、任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并苯硫基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的吲哚基和任选取代的苯并咪唑基，或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前药。
公开的治疗剂的盐，例如药学可接受的盐，可以通过使适当的碱或酸与化学计量当量的治疗剂反应来制备。类似地，治疗剂的药学可接受的衍生物(例如酯)、代谢物、水合物、溶剂化物和前药可以通过本领域技术人员公知的方法制备。因此，另一实施方案提供了是活性化合物前药的化合物。一般而言，前药是在体内代谢(例如，通过代谢转化，例如脱氨基，脱烷基、脱脂等)而提供活性化合物的化合物。“药学可接受的前药”意思是在合理的医疗判断范围内适合在患者中药物应用而无过度毒性、刺激、***反应等并且对于预期用途有效的化合物，包括治疗剂的药学可接受的酯以及可能的两性离子形式。本文使用的术语“药学可接受的酯”指在体内水解并且包括容易在人体内裂解而脱离母体化合物或其盐的那些的酯。适合的酯基团包括例如衍生自药学可接受的脂肪族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体酯的代表性实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。药学可接受的前药类型的实例描述于Higuchi和Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of theA.C.S.Symposium Series，和Roche，ed.，B ioreversible Carriers in DrugDesign，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，两者在此通过引用并入本文。
本文描述的化合物和组合物还可以包括代谢物。本文使用的术语“代谢物”指实施方案的化合物或其药学可接受的盐、类似物或衍生物的代谢产物，在体外或体内表现出与公开的治疗剂类似的活性。本文描述的化合物和组合物还可以包括水合物和溶剂化物。本文使用的术语“溶剂化物”指溶质(本文的治疗剂)和溶剂形成的复合物。为实施方案目的的此类溶剂优选不应该不利地影响溶质的生物活性。作为例子，溶剂可以是水、乙醇或乙酸。鉴于前述，本文对具体化合物或化合物类别的提及将被理解为包括上述各种形式，包括其药学可接受的盐、酯、前药、代谢物和溶剂化物。
给药和药物制剂
本文使用的术语“治疗有效量”和“预防有效量”指足以治疗、缓解或预防所鉴定的疾病或病症、或者表现出可检测的治疗、预防或抑制作用的化合物的量。作用可以通过例如临床病症的改善、症状减少来检测，或者通过本文描述的分析或临床诊断测试的任何一个来检测。对于受试者精确的有效量将取决于受试者体重、大小和健康；病症性质和程度；以及被选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合。对于给定情况的治疗和预防有效量可以通过技术内的常规实验和医师判断来确定。
本文描述的治疗剂可以每天约50至约2400mg的总量施用。剂量可以被分成一天内两个或三个剂或者以单个日剂量施用。考虑用于本公开方法的治疗剂的每日总量的具体量包括约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约267mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约534mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1068mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1335mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1869mg、约1900mg、约1950mg、约2000mg、约2050mg、约2100mg、约2136mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2350mg和约2400mg。
治疗剂的剂量可选地可以作为以mg/kg度量的剂施用。所考虑的公开的治疗剂的mg/kg剂量包括约1mg/kg至约60mg/kg。mg/kg的剂的具体范围包括约1mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约25mg/kg至约50mg/kg、和约30mg/kg至约60mg/kg。
在其中患者罹患AMI的方法中，治疗剂的施用可以在罹患AMI 1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天或42天之后开始。还考虑在罹患AMI之后约1-40天、约1-30天、约1-25天、约1-20天、约1-14天、约1-10天、约2-40天、约3-40天、约3-38天、约3-30天、约3-25天、约3-20天、约3-15天、约3-14天、约3-10天、约4-36天、约4-30天、约4-25天、约4-20天、约4-14天、约5-40天、约5-34天、约5-30天、约5-25天、约5-20天、约5-14天、约6-40天、约6-32天、约6-30天、约6-25天、约6-20天、约6-14天、约7-40天、约7-30天、约7-25天、约7-20天、约7-14天、约8-28天、约9-26天、约10-24天、约12-22天、约13-20天或约14-18天开始治疗。例如，例如治疗剂的持续施用，可以持续至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少6周、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月或至少1年。例如，治疗可以持续最多3个月、最多4个月、最多5个月或最多6个月。在一些实施方案中，罹患AMI的患者在罹患AMI之后最多4周的时段继续施用治疗剂，例如治疗剂在罹患AMI之后2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天和/或28天继续施用。
如本文其他地方描述的，本文描述的化合物可以用药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂配制为药物组合物。所述化合物或包含所述化合物的组合物可以通过允许治疗疾病或病症的任何途径施用。优选的施用途径是口服施用。此外，所述化合物或包含所述化合物的组合物可以使用任何标准施用途径递送至患者，包括胃肠外，例如静脉内、腹膜内、肺内、皮下或肌肉内、鞘内、透皮、经直肠、口服、鼻内或通过吸入。缓慢释放制剂还可以由本文描述的物质制备以实现与胃肠道中体液接触的活性剂的控制释放，并且提供基本上恒定且有效的活性剂血浆水平。晶体形式可以为此目的包埋于生物可降解聚合物、水溶性聚合物或两者的混合物以及任选适合表面活性剂的聚合物基质中。在该上下文中，包埋可以表示在聚合物基质中加入微粒。控释制剂还可以经由已知的分散或乳化包衣技术通过分散的微粒或乳化微滴的包封来获得。
施用可以采用单剂施用的形式，或者实施方案的化合物可以经一段时间施用，以分开的剂或连续释放制剂或施用方法(例如泵)。然而，实施方案的化合物被施用给受试者，施用的化合物的量和选择的施用途径应该被选择为允许有效治疗疾病病症。
在一个实施方案中，药物组合物可以用药学可接受的赋形剂例如载体、溶剂、稳定剂、佐剂、稀释剂等来配制，取决于具体的施用方式和剂型。药物组合物一般应该被配制为达到生理相容的pH，并且范围可以从约3的pH至约11的pH，优选约pH3至约pH7，取决于制剂和施用途径。在可选实施方案中，优选的是pH被调节至约pH5.0至约pH8的范围。更具体地，药物组合物可以包含治疗或预防有效量的治疗一种本文所述化合物以及一种或多种药学可接受的赋形剂。任选地，药物组合物可以包含本文所述化合物的组合，或者可以包括用于治疗或预防细菌感染的第二活性成分(例如，抗细菌剂或抗微生物剂)。在各种实施方案中，可以根据本发明方法单独使用或者与另一治疗剂组合使用的治疗剂的实例包括但不限于以下物质：减少组织重塑或纤维化，减少转化生长因子-β(TGF-β)活性，靶向一种或多种TGF-β同种型，抑制TGF-β受体激酶TGFBR1(ALK5)和/或TGFBR2，或调解一种或多种受体后信号传导途径，是内皮缩血管肽受体拮抗剂，靶向内皮缩血管肽受体A和内皮缩血管肽受体B两者或选择性靶向内皮缩血管肽受体A，减少***生长因子(CTGF)活性，抑制基质金属蛋白酶(MMP)、特别是MMP-9和/或MMP-12，减少表皮生长因子(EGF)活性，靶向EGF受体，或抑制EGF受体激酶，减少血小板衍生的生长因子(PDGF)活性，靶向PDGF受体(PDGFR)，抑制PDGFR激酶活性，或抑制PDGF受体后信号传导途径，减少血管内皮生长因子(VEGF)活性，靶向VEGF受体1(VEGFR1，Flt-1)、VEGF受体2(VEGFR2，KDR)的一种或多种，抑制多个受体激酶，如抑制血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板衍生的生长因子的受体激酶的BIRB-1120的情况，干扰整联蛋白功能，特别是整联蛋白αVβ6，干扰IL-4和IL-13的促纤维化活性，靶向IL-4受体、IL-13受体，调节经由JAK-STAT激酶途径的信号传导，干扰上皮间质转变，抑制mTor，降低铜的水平，减少氧化应激，抑制脯氨酰水解酶，抑制磷酸二酯酶4(PDE4)或磷酸二酯酶5(PDE5)，或调节花生四烯酸途径，或用作PPAR-γ激动剂。
例如胃肠外或口服施用的制剂最通常是固体、液体溶液、乳液或悬液，而用于肺部施用的可吸入制剂一般是液体或粉末，粉末制剂一般是优选的。优选的药物组合物还可以被配制为冻干固体，其在施用之前用生理上相容的溶剂重构。可选的药物组合物可以被配制为浆体、乳剂、软膏、片剂等。
术语“药学上可接受的赋形剂”指用于施用药剂例如本文所述化合物的赋形剂。该术语指可以被施用而无过度毒性的任何药物赋形剂。
药学可接受的赋形剂部分通过被施用的具体组合物以及用于施用该组合物的具体方法来确定。相应地，存在许多适合的药物组合物制剂(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences)。
适合的赋形剂可以是载体分子，包括大的缓慢代谢的大分子，例如蛋白、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸聚合物及灭活病毒粒子。其他示例性赋形剂包括抗氧化剂(例如，抗坏血酸)、螯合剂(例如EDTA)、糖类(例如，糊精、羟基烷基纤维素和/或羟基烷基甲基纤维素)、硬脂酸、液体(例如，油、水、盐水、甘油和/或乙醇)、润湿或乳化剂、pH缓冲物质等。脂质体也包括在药学可接受的赋形剂的定义中。
本文描述的药学可接受的组合物可以适合预期施用方法的任何形式配制。当预期口服使用时，可以制备例如片剂、锭剂、软锭剂、水或油悬液、非水性溶液、可分散粉末或颗粒(包括微粒化粒子或纳米粒子)、乳剂、硬或软胶囊、浆体或酏剂。预期用于口服使用的组合物可以根据生产药物组合物领域已知的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种物质，包括增添剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制品。
特别适合与片剂结合使用的药学可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；崩解剂，例如交联聚乙烯吡啶酮、玉米淀粉或藻酸；结合剂，例如聚乙烯吡啶酮、淀粉、明胶或***树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
片剂可以未包衣或通过已知技术(包括微囊包封)包衣，以延迟崩解和在胃肠道中的吸收，从而提供经更长时段的持续作用。例如，可以采用时间延迟材料，例如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的制剂还可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述惰性固体稀释剂例如纤维素、乳糖、磷酸钙或高岭土，或者作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与非水性或油性介质混合，所述非水性或油性介质例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、花生油、液体石蜡或橄榄油。
在另一实施方案中，药物组合物可以被配制为包含与至少一种适合生产悬液的药学可接受赋形剂混合的实施方案的化合物的悬液。
而在另一实施方案中，药物组合物可以被配制为适合通过添加适合的赋形剂而制备悬液的可分散粉末和颗粒。
适合与悬液结合使用的赋形剂包括悬浮剂(例如，羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶、***树胶)；分散剂或润湿剂(例如，天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、亚烷基氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如，硬脂酸聚氧乙烯酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基十六醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯))；和增稠剂(例如，卡波姆、蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇)。悬液还可以含有一种或多种防腐剂(例如，乙酸、甲基或正丙基对羟基苯甲酸酯)；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种增甜剂，例如蔗糖或糖精。
药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或这些的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶，例如***树胶和黄耆胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酸酐，例如失水山梨醇单油酸酯；和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。乳液还可以含有增甜剂和调味剂。浆体和酏剂可以用增甜剂例如甘油、山梨糖醇或蔗糖配制。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
此外，药物组合物可以是无菌注射制剂形式，例如无菌注射水性乳液或油性悬液。该乳液或悬液可以由本领域普通技术人员使用那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制，包括上述那些。无菌注射制剂还可以是在非毒性胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的非无菌注射溶液或悬液，例如1，2-丙烷-二醇中的溶液。
无菌注射制剂还可以制备为冻干粉末。可使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)同样可以用于注射剂的制备。
为了获得药物组合物的稳定的水溶性剂型，本文描述的化合物的药学可接受盐可溶解于有机酸或无机酸的水溶液，例如0.3M琥珀酸更优选地柠檬酸的溶液。如果不可获得可溶盐形式，化合物可以溶解于适合的共溶剂或共溶剂组合。适合的共溶剂的实例包括浓度范围是总体积的约0至约60％的醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨酯80、甘油等。在一个实施方案中，活性化合物溶解于DMSO并用水稀释。
药物组合物还可以是活性成分的盐形式在适当水媒介物中的溶液的形式，所述水媒介物例如水或等渗盐水或右旋糖溶液。还考虑已经通过取代或添加使它们更适合递送的化学或生化部分而被修饰的化合物(例如，增加溶解度、生物活性、适口性，降低不良反应，等)，例如通过酯化、糖基化、PEG化等。
在一个优选实施方案中，本文描述的化合物可以适合低溶解度化合物的基于脂质的制剂配制用于口服施用。基于脂质的制剂一般可以增强此类化合物的口服生物利用率。
因此，优选的药物组合物包含治疗或预防有效量的本文所述化合物以及选自由中链脂肪酸及其丙二醇酯组成的组的至少一种药学可接受的赋形剂(例如，食用脂肪酸例如辛酸和癸脂肪酸的丙二醇酯)和药学可接受的表面活性剂，例如聚乙二醇40氢化蓖麻油。
在一个可选的优选实施方案中，环糊精可以作为水溶解度增强剂添加。优选的环糊精包括α-、β-和γ-环糊精的羟基丙基、羟基乙基、葡糖基、麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。特别优选的环糊精溶解度增强剂是羟基丙基-o-环糊精(BPBC)，其可以被添加至上述组合物的任何一个以进一步增强实施方案的化合物的水溶解度特征。在一个实施方案中，组合物包含约0.1％至约20％羟基丙基-o-环糊精、更优选约1％至约15％羟基丙基-o-环糊精，甚至更优选约2.5％至约10％羟基丙基-o-环糊精。采用的溶解度增强剂的量取决于组合物中本发明化合物的量。
实施方案的方法还包括使用本文所述化合物与一种或多种其他治疗剂治疗疾病病症。因此，例如，活性成分的组合可以：(1)共配制并以组合制剂同时施用或递送；(2)作为单独制剂交替或平行递送；或(3)通过本领域已知的任何其他组合疗法。当以交替疗法递送时，本文描述的额方法可以包括顺序施用或递送活性成分，例如以单独溶液、乳液、悬液、片剂、丸剂或胶囊，或者通过单独注射器的不同注射。一般而言，在交替疗法中，每种活性成分的有效剂量被顺序地即逐一地施用，而在同时疗法中，两种或多种活性成分的有效剂量一起施用。可以使用间断组合疗法的不同顺序。
通过参考详细示例本发明实施方案的下述实施例，将更全面理解本发明。然而，它们不应该被解释为限制本发明范围。本公开的所有引用在此明确通过引用并入。
实施例
实施例1
实验性心肌梗死(MI)方案
在该实施例中，描述了在缺血-再灌注大鼠模型中甲苯吡啶酮治疗后用于检验心室功能、纤维化程度和VT诱导性的方案。通过超声心动描记述评价心室功能。通过程序化刺激和EP研究评价VT诱导性。使用高分辨光学作图评价电生理性质，并使用标准组织学技术研究纤维化程度。
在基线超声心动描记术之后，三十只6-10周大的雄性Sprague-Dawley大鼠使用缺血-再灌注模型经历心肌梗死。简言之，大鼠使用吸入的异氟烷麻醉(5％诱导，2.5％维持，O2输出1L/min)，并仰卧置于电加热动物手术台上。大鼠使用16-号i.v.导管插管，然后使用Harvard鼠呼吸器通气。进行左侧胸廓切开术和心包切开术之后，将7-0Ticron缝线引入心肌，使用左心耳和右心室流出道作为界标。进入深度是2mm，略微大于左冠状动脉水平。然后使两个缝线末端穿过6英寸长度的PE-90聚乙烯管以形成围绕动脉的“绞断器圈套环”，通过在缝线自由端拉扯而闭合。通过闭合并在10秒钟之后释放来测试绞断器圈套环，以说明充分缺血和再灌注。然后拉紧缝线以闭塞动脉20分钟，然后被去除以允许再灌注。然后用5-0聚丙烯缝线封闭胸，使动物恢复。一周后，重复超声心动描记术，大鼠被随机化至安慰剂啮齿动物饲料(对照，n＝15)或与1.2％甲苯吡啶酮(PFD)混合的啮齿动物饲料(治疗组，n＝15)，持续四周。所有实验和数据分析由对治疗组不知情的操作者进行。
统计分析
除非另外指出，通过使用配对或非配对t检验进行本文描述研究的组间统计比较。使用Fisher精确检验来比较对照和PFD治疗组之间的VT诱导性。所有值被报道为平均值±SEM。P＜0.05被认为是显著的。
实施例2
实验模型的超声心动图分析
在基线时以及梗死后1周和5周，商业上可获得的配备了25-MHz机械传感器的高分辨超声心动图***(Vevo 660，VisualSonics，Toronto，ON，Canada)用于超声心动描记术。将大鼠仰卧置于加温平台，连接ECG四肢电极。为了最小化超声衰减，胸被剃毛并用化学脱毛剂(Nair)清洗。将Aquasonic 100凝胶(Parker Laboratories，Fairfield，NJ)应用到胸表面以优化心脏可视性。获得胸骨旁长轴和胸骨旁短轴的二维视图。
利用长轴视图，通过使用具有最大和最小横截面积和宽度的框计算左心室(LV)收缩末期和舒张末期容量(ESV和EDV)以及LV射血分数(LVEF)。***软件利用基于圆柱-半椭圆形模型的公式(容量＝8*面积2÷3÷长度)。使用下式计算LVEF：(EDV-ESV)/EDV*100。以***肌水平从胸骨旁长轴视图的M模式评价分数缩短(FS)，基于LV舒张末期和收缩末期直径的百分比变化。LV质量使用以下方程在舒张末期评估：LV质量＝1.05*(心外膜容量-心内膜容量)，其中容量是基于圆柱-半椭圆形模型。啮齿类动物中LV功能的这些评估被充分验证。在对治疗组不知情的情况下获得超声心动图采集和分析。
在基线、MI后1周和MI后5周的系列超声心动描记术显示两组中大鼠的渐进LV重塑，包括LV膨胀，EDV和ESV增加，和射血分数降低。然而，甲苯吡啶酮治疗组的射血分数具有显著更小的下降(对照组从68±6％至45±14％，而PFD治疗组从66±5％至36±15％)(图1)。治疗期间(第1周至第5周)，与对照(24.3％)相比，甲苯吡啶酮治疗组具有显著(p＝0.005)更低的百分比下降(8.6％)。
实施例3
实验模型中心律不齐的电生理分析和评价
光学作图是对心脏组织进行高分辨电生理评价的技术。为了概括程序，使用100x100CMOS相机在LV前壁的心外膜上19mmx19mm作图区内记录1万个同时光学动作电位。使用1000-W钨-卤素光源，用530nm激发滤光片激发荧光并＞630nm的发射长通滤光片发射。在程序化电刺激期间在2000Hz采集荧光光学图。光学作图在MI后5周进行。大鼠在心脏切除前15分钟被注射肝素(500U ip)，然后用戊巴比妥钠(50mg/kg ip)麻醉。充分麻醉之后，心脏被快速切除并通过浸入冷的心脏麻痹溶液而被捕获。主动脉插管并以6mL/min的速率逆行灌注37℃改良的Tyrode溶液，含有(mmol/L)：130NaCl、20.0NaHCO3、1.2MgCl2、4.0KCl、5.6葡萄糖和1.8CaCl2，用95％O2/5％CO2充气。从心脏小心去除多余组织。然后将插管的心脏放入专门的温度受控的光学记录室(保持在37℃)内的37℃Tyrode溶液，同时在实验期间连续测量ECG、灌注速率和温度。在光学记录之前，含有电压敏感染料PGH I(10μL 5mM贮液)的Tyrode溶液经5分钟时段通过制剂灌注。
插管心脏一经用PGH I灌注，则将它放入光学室，其LV前壁顶着显像窗。为了在作图区内包括正常区、边界区和梗死组织，对所有心脏使用相当的作图位置。光学记录期间，收缩性被丁二酮一肟(BDM)阻断。以2X阈值的刺激强度对梗死区附近正常组织进行心室心外膜双极起搏。在250ms至90ms(以10ms递减)的起搏驱动期间以及S1-S2起搏期间记录作图，使用200ms的基础循环时间(BCL)和150ms的最大S2并以10ms递减。用最多三个额外刺激的程序化刺激和矩阵起搏(90ms至60ms)来评估心律不齐诱导性。诱导性被定义为引起持续的(＞30s)室性心动过速(VT)或心室纤维性颤动的能力。在程序化刺激期间和所有心律不齐发作也捕获图。
使用改良的OMproCCD软件(来自Bum-rak Choi，Pittsburg，PA)和Matlab定制软件分析光学作图数据。原始荧光数据被视为标准化荧光强度的影片，揭示了视野内的激活。对于10,000像素的CMOS相机，从光学衍生动作电位(AP)获得定量数据。对于每个起搏周长(PCL)，以50％(APD50)和80％复极化(APD80)测量激活时间和动作电位持续时间。激活时间以荧光上升的最大速率计算AP(dF/dt)。APD80是激活时间(动作电位起始)至其中动作电位恢复至20％最大荧光信号(光学AP的峰值)的时间终点的持续时间。为每个图构建激活的等时图。上升时间被计算为动作电位输出和峰值之间的时间。使用OMproCCD软件计算传导向量，代表每个像素的传导速率和传导方向，如前所述。测量被计算为每个位点相邻激活时间的平均差异的相位差以定量传导的控件异质性，如前所述。为记录区域内的相位差构建频率直方图。这些直方图被总结为分布的第50百分位(P50)和第5和第95百分位(分别是P5和P95)的中值相时。异质性的绝对程度或异质性范围被定量为分布宽度P95-P5，而异质性指数被定义为异质性范围除以中值相(P95-P5)/P50。为对照和PFD组及其各自的非梗死区、边界区和梗死区确定所有参数。这些区使用荧光的强度图鉴定，如前描述和炎症的。从高强度(非梗死)区到最低强度(梗死)区的过渡被认为是边界区。从三苯基氯化四唑(TTC)染色、正常光条件下的心脏显像和荧光图像的进一步证据也用来证实强度图。
VT诱导性和电生理特征
VT诱导速率在对照MI大鼠中是73.3％，这与本领域已经显示的一致。然而，PFD动物的VT诱导速率被显著降低28.6％(p＝0.027)。
使用光学作图来分析传导动作电位性质。图2显示在所有动物中LV的3个区域中测量的传导速率。两组中在对照和PFD组的远端非梗死区中所有起搏周长的传导速率类似(图2)。对照和PFD组的梗死区的传导速率显著慢于正常(和边界区)并在两组类似(图2)。两组边界区(倾向于MI后室性心动过速的区域)的传导速率介于远端非梗死区和梗死区之间。然而，与对照动物的边界区相比，PFD组的边界区的传导速率在所有PCL显著更快(p＜0.05，图2)。
图3显示跨所有测试周长的两组中测量的传导异质性(已经显示这与增加的心律不齐倾向相关)。与PFD动物相比，对照组中具有向更高传导异质性指数的趋势(p＝0.146)。对于对照和PFD动物，经类似面积的梗死的传导差异以代表性激活影片显示，并且显示对照动物更缓慢且增加的传导异质性。所有这些参数之前被证明与增强的室性心律不齐基底相关。
对于对照和PFD非梗死区，最大的AP上升速率(dF/dt)和上升时间(从AP输出到荧光AP峰值的持续时间)分别类似，对照和PFD梗死区的上升和上升时间也分别类似。然而，在所有PCL，对于PFD边界区上升存在比对照边界区上升更快的趋势。相反，在所有PLC，对于PFD边界区的上升时间存在比对照边界区更低的趋势(图4)。该对比在测试的最低PCL时是统计学显著的(图4)。
对于三个区还定量了荧光强度的量，示于图5。正常区具有最高的强度，梗死区最低，边界区介于中间。与对照相比，注意到甲苯吡啶酮治疗大鼠的边界区中向更高荧光强度的趋势(图5)。这表明，甲苯吡啶酮可能对边界区的梗死扩张具有影响(减少的疤痕扩张)，因为甲苯吡啶酮边界区可能具有更活力的心肌细胞以发射额外荧光。这通过检查这些心脏的梗死面积来组织学炎症(见下文)。
实施例4
梗死面积和纤维化的组织学分析
心室组织样品在10％中性缓冲***中固定。样品包埋于石蜡中，切片(10-μm厚)，然后用Masson三色染色或天狼猩红染色及固绿复染。染色载玻片在光学显微镜下检查，使用高分辨扫描仪数字化，并使用Photoshop CS软件分析。Masson三色上的梗死区严格对应于密集天狼猩红染色而最小至没有固绿的区域。对于所有切片，左心室心肌的梗死疤痕区和总区在数字图像中手工追踪，并通过软件自动计算。以百分比表示的梗死面积通过所有切片梗死面积总和除以所有切片LV面积然后乘以100来测量。
还评估了纤维化的总面积。在排除了梗死区域(定义为密集纤维化)，边界区和非梗死区中的纤维化从天狼猩红染色的切片的数字纤维照片定量。含有血管和血管周围***的区域也从纤维化定量排除。相对于总组织区域的数字化图像的红色像素含量通过使用AdobePhotoshop CS软件计数。
上述实施例含义
梗死纤维化的量被定量为总心肌百分比。对照的梗死(18％±2.7％)是PFD组(10±1.9％；p＝0.022)的至少两倍(图6)。与对照(23±2％；p＝0.01)相比，PFD组(13±3％)中纤维化(包括边界区和非MI区和梗死疤痕)的量也较少。
之前研究[Breithardt等Eur Heart J(1989)10Suppl E：.9-18；Spach.Circ Res(2007)101(8)：743-5；Spach等J CardiovascElectrophysiol(1994)5(2)：182-209；Jacobson等Heart Rhythm(2006)3(2)：189-97；Marchlinski等Circulation(2004)110(16)：2293-8；Verheule等Circ Res(2004)94(11)：1458-65]已经显示纤维化与房性心律不齐和室性心律不齐强烈相关。增加的纤维化导致肌肉纤维去偶联，传导缓慢和传导阻断，以及“锯齿形”和混沌传导。纤维化分布也是重要的：于更扩散的图片相反的指状分布也被认为引起波传播的更破坏，并因此更致心律失常[Breithardt等Eur Heart J(1989)10Suppl E：9-18]。MI之后，梗死边界区中的心肌纤维化具有这种串状分布并更可能引起方向导向的电传播的改变，纤维组织正常打断紧密的细胞-细胞偶联。据信，这促进缓慢且异质传导速率，最终确立易于室性心律不齐的折返环路的形成。在本文描述的啮齿类动物的缺血-再灌注模型中，显著重塑在MI后5周过程出现。对照动物具有减少的LVEF的渐进LV膨胀。纤维化不仅发生在梗死疤痕内，而且发生在梗死边缘的区域(梗死边界区)和远离梗死的正常心肌中。非梗死纤维化是良好描述的MI后现象，并被认为促进有害的重塑(机械和电生理地)。
特别是在梗死边界区中观察到的纤维化与对照动物边界区中较慢的传导速率相关，并且表明纤维化已经导致电解偶联。而且，与正常心肌相比，动作电位上升较低，并且其上升时间在对照梗死的边界区中较长；这些发现全部与较慢的传导速率和增加的传导异质性一致。改变且异质的传导速率导致更可诱导的VT。这些结果与之前报道的针对啮齿类较大动物和人中心肌梗死的光学作图研究非常类似。
结果突出了MI后环境中纤维化衰减的作用及其对LV功能和VT诱导性的影响。显示抗纤维化药物PFD能够减少缺血-再灌注大鼠模型中纤维化的量。通过超声心动描记术，这种纤维化的减少与梗死扩张减少以及改善的左心室功能有关。而且，显示减少的纤维化与减少的VT敏感性相关。这与传导速率和传导异质性的改善相关，这是MI后环境中VT基底重要的促进剂。
经历缺血-再灌注心肌梗死的动物被随机化至PFD治疗，直至MI后1周。因为对抗炎剂、特别是皮质激素的临床研究已经在MI后环境中显示不良结果，一个关注是该治疗在梗死期后如此早，将损害伤口愈合，因此导致较弱的疤痕并可能增加由于CHF或心脏破裂的死亡率。几项研究已经显示，啮齿类动物心肌梗死后1周是安全且有效的时帧。注意到用PFD治疗的动物中没有增加的死亡率、CHF或心律不齐。相反且令人惊讶的，用PFD治疗的动物显得具有较少的梗死扩张、改善的LV功能和减少的VT敏感性。
甲苯吡啶酮减少了纤维化总量以及额外梗死纤维化。尽管延迟治疗直至MI后1周，与对照梗死相比，PFD表现出对减少梗死面积具有作用。因此，脱离PFD介入，正在进行的重塑改变可能实际上在初始缺血损伤后长期促进梗死扩张。有证据表明这是实际情况，研究表明心肌细胞死亡可能发生在非梗死心肌中，特别是梗死边界区内，持续MI后数周。与该病理相关的潜在机制包括壁重组、细胞的并列滑脱和心脏扩大(Cheng，Kajstura等1996；Olivetti，Capasso等1990)。因此，通过减少纤维化，PFD改善心脏重塑，如LV功能改善所证明的，并且这可能促进梗死面积减少。
PFD动物的梗死边界区内纤维化不仅下降，而且其分布显得较小异质性，在对照梗死中发现更少的指状投射。不规则分布以及纤维化量的这种减少与PFD边界区中提高的传导速率有关。动作电位上升的同时增加和PFD边界区中更快的上升时间进一步确认这些发现。这些结果以及减少的传导异质性可能负责PFD动物中VT敏感性几乎三倍的减少。
实施例5
心室纤维性颤动作图
动物模型：称重25-30Kg的24只狗被分成三组：对照(n＝11)，充血性心力衰竭(n＝7)和使用抗纤维化药物甲苯吡啶酮的充血性心力衰竭(n＝6)。心衰竭(CHF)经四周快速心室起搏在7只狗中诱导，经由置于RV中的铅和设置为240bpm起搏的脉冲发生器，随后切除AV结以产生完全心传导阻滞，如Li，等，Circulation 1999；100：87-95中所描述的。使用经胸廓的超声心动描记术每周监测心室功能，持续4周。在4周时，进行光学作图研究。基于显示显著心室扩张和重塑的之前数据选择四周，并在此时收缩力下降。
使用甲苯吡啶酮(PFD)的心衰竭：如上所述诱导心衰竭，并如Lee等，Circulation 2006；114；1703-12所述施用PFD。口服PFD(800mg，每天3次；InterMune，Brisbane，CA)在开始起搏前2天开始，并在光学作图研究之前＞6半衰期(24小时)中断。
光学作图研究：使用冠状动脉灌注的左心室制剂，如Wu等，JCardiovasc Electrophysiol 1998；9：1336-47所述。简言之，在用硫喷妥钠(0.25mg/Kg)镇静之后，进行左外侧胸廓切开术，快速切除心脏。然后用心脏停跳液((mmol/L)：NaCl 123、KCl 15、NaHCO3 22、NaH2PO40.65、MgCl2 0.50、葡萄糖5.5、CaCl2 2、用95％O2/5％CO2鼓泡)通过主动脉逆行灌注。心室在低于AV环大约1cm去除心室，灌注冠状动脉左前降支(LAD)。除去右心室，左心室被切至LAD灌注的尺寸并且包括***肌。然后所有心室分支被绑扎。
心室制品然后转移至保持在37℃的组织室。LAD中灌注线被灌注改良的Tyrode溶液((mmol/L)：NaCl 123、KCl 5.4、NaHCO3 22、NaH2PO4 0.65、MgCl2 0.50、葡萄糖5.5、CaCl2 2、用95％O2/5％CO2)鼓泡。在记录之前，30-40μl的电压敏感染料PGH-1浓液直接注入灌注液。
描述于Wu等，J Cardiovasc Electrophysiol 1998；9：1336-47的光学作图***，由记录256个同时光学动作电位16x16光电二极管阵列(C4657 Hamamatsu，Bridgewater，NJ)进行从制品的3个表面(心外膜、心内膜(包括***肌)和透避)上4-cm2面积进行光学记录。在从制品的光学记录期间，用15mM 2，3-丁二酮一肟(BDM；Sigma-Aldrich)11阻断收缩力。***电极置于起搏和监测的视图周围的记录表面上。两个***电极用于记录双极信号，以监测制品的电活动性。用额外刺激或周长为50ms、脉冲宽度为9.9ms且输出为9.9mA的快速急促起搏开始VF。在每个制品中每个表面上记录VF的几个4-s发作。然后观看VF的激活影片，并确定激活模式。VF终止之后，在以250ms起搏期间获得信号，并构建激活等时图以观察传导。VF期间的激活模式和波前方向从原始荧光影片(等位电势)确定。激活特征为1)螺旋的(占据出现时间的单折返环路)，2)局部的(离散的高频率激活位置)，3)多重波前的(经波前碰撞快速变化或改变波前)，或4)一个宽波前(穿过图的单波前)。VF被定义为对双极信号快速且不规则的激活，用于监测制品的电活动性。
信号加工和频域分析：从光学作图记录获得的信号在2,000Hz取样，为每个信号确定主频率(DF)，如Everett，等，IEEE Trans BiomedEng 2001；48：969-78所述计算组织。简言之，对数字滤波波形计算快速傅里叶变换(FFT)。数据被去趋势并乘以汉明窗。鉴定得到的强度谱的最大峰，谐振峰的位置基于其位置来确定。最大峰及其三个谐振峰的峰下面积各自对1-Hz窗口计算。这产生了四个峰的峰下面积。谱的总面积从2Hz计算，但不包括第五个谐振峰。计算谐振峰下功率与该范围总功率的比值，得到的数值定义为组织指数(OI)。推理OI代表该信号在该时期段的AF的组织。为了计算DF的差异，计算所有记录位点中AF单发作期间DF的空间变异系数(SD/平均值)和每个制品内每个作图区的AF发作中平均DF的时间变异系数。注意到离散的稳定的高频区。稳定性定义为持续至少90％的时间，并且如果它消失，则将在相同位置返回。
交叉相关分析：对每只动物中所有可能的配对电图组合之间所有记录的信号进行空间相关分析。对每个电图组合以零延迟计算交叉相关函数，峰值被认为是相关系数，代表两个信号之间的相关性程度。从光学作图的AF记录计算的所有相关系数被平均以产生每个AF发作的平均相关值。
统计分析：数据表示为平均值±DF。对于所有作图分析变量的比较，使用了一系列混合作用模型。模型采用狗特异性(独立且同一地分布)随机作用以说明记录位置内和跨记录位置的对狗进行的重复测量。探索各种对比(总体模型的子模型)来确定研究组、记录位点和组的重要性，通过记录位点相互作用效应。这些对比用卡方似然比检验以嵌套模型方式检验。统计学显著性定义为p＜0.05。
VF激活模式：在检查光学作图激活序列时，发现4个类型的激活模式：螺旋波、局部激活区、多重波和扫过视野的宽波前。表2显示了在每只狗的每个作图表面发现的激活模式类型。
表2
心外膜表面：对于对照组，10个作图心外膜表面中仅2个显示局部激活证据。这两个表面还对应于具有稳定的高DF区。所有其他表面具有多重小波或占据视野的一个宽波前的激活模式。250ms起搏期间，激活图显示经视野的异质性传导。类似的结果见于CHF和PFD组。两组具有2/6作图表面，具有局部激活或螺旋波(1CHF狗)。这些类型的激活对应于稳定的高DF区。所有其他狗具有多重波前或占据视野的一个宽波前。这些激活模式具有短暂DF(多重波前)或者区域占据一个DF(宽波前)。激活图像显示异质性传导，类似于对照，但是以更慢的传导速率。
心内膜表面：心内膜表面作图包括***肌，仅CHF组具有特征为稳定的高DF区的AF，与螺旋波或局部激活模式相关。CHF组中五个作图心内膜表面的三个落入该类别。虽然对照组中7个心内膜表面的2个具有特征为螺旋波的激活模式，但未观察到离散的稳定DF。其他5个对照和PFD组中所有作图的心内膜表面具有多重或宽波前激活。所有组显示传导缓慢标志的异质性传导。这与心内膜表面看到的异质性传导相反。
透壁表面：与所有组的其他作图表面比较时，透壁表面具有最高的螺旋波和局部激活百分比。在CHF组中，透壁表面在5只狗中作图，全部具有螺旋波或局部激活的VF激活模式。VF特征为稳定的离散的高DF区。在PFD组中，50％作图透壁表面具有螺旋波激活模式，与稳定的高DF区相关。在对照组中，75％的透壁表面具有局部激活。这些中的一个不与稳定的高DF区相关。每组显示特征为传导缓慢和阻滞区的异质性传导。
主频：频域分析用作定量VF期间记录的激活模式的方法。表2显示了发现稳定的离散的高DF区的位置。7只CHF狗中6只具有至少一个具有稳定的高DF区的表面。在该组中，被作图的所有透壁表面具有特征为离散的稳定的高DF区的VF。11只对照狗中3只和6只PFD狗中3只具有至少一个具有特征为高DF区的VF的表面。对照组的心外膜表面具有多重波前的VF机制。高DF区在一些实施例中记录，但这些不是稳定的。心内膜和透壁表面都具有特征为扫过视野的一个宽波前的VF。相应的DF图特征为单DF。对于CHF组，心外膜表面具有特征为宽波前的VF，并且相应的DF图由单DF占据。心内膜和透壁表面都具有特征为稳定的高DF区的VF。这些DF相应的VF机制是心内膜表面上的局部机制和透壁表面上的螺旋波。对于PFD组，螺旋波在透壁表面中存在，并且相应的DF图具有稳定的高DF区。局部机制见于心内膜表面，导致高DF区。心内膜表面具有特征为多重波前的VF，并且仅发现短暂DF区。总结的DF数据列于表3。根据统计学分析，仅时间和空间DF的变异系数具有显著组和表面作用。
表3
Figure BPA00001407815700811
Figure BPA00001407815700812
p＜0.001vs对照
*p＜0.02vs该组的透壁表面
p＜0.01vs该组的心外膜表面
组织和交叉相关分析：为了进一步分析每个模型每个表面上记录的VF的时空组织，使用组织指数(OI)测量记录组织，通过定量得到的FFT的差异。OI图的总结数据显示于表4。如表所示，对照组具有比CHF或PFD组更高的平均和最大OI值。这些差异在心内膜表面达到显著性。在组内，对照组的心内膜表面具有比心外膜或透壁表面更高的OI水平。在PFD组，心内膜表面具有最低的OI水平，并且当与透壁表面比较时达到显著性。对照组还显示了OI水平的最高时间稳定性，因为该组在所有表面具有最低的OI时间CoV值，心内膜表面发现最低的测量值。CHF和PFD组的心内膜和透壁表面与对照组具有显著差异。
对于每个VF发作，所有可能的信号对被交叉相关，并且每个组的每个表面的平均相关系数示于图8A。图7显示在跨心内膜表面、透壁表面和心外膜表面的距离内的频率梯度。甲苯吡啶酮保持与对照动物类似的透壁梯度，而未治疗心衰竭的动物具有非常大的梯度。
表4
Figure BPA00001407815700821
Figure BPA00001407815700822
p＜0.001vs对照
*p＜0.02vs该组的透壁表面
Figure BPA00001407815700823
p＜0.01vs该组的心外膜表面
本发明实施方案的实施例包括
1.一种治疗罹患急性心肌梗死(AMI)的患者的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂，其中任选地治疗在罹患AMI后约1至42天的时间段开始，并且任选地持续最多3至6个月。
2.段落1所述的方法，其中所述方法限制AMI引起的梗死疤痕的扩张。
3.段落1所述的方法，其中所述治疗在AMI之后约5-10天开始。
4.段落3所述的方法，其中所述治疗在AMI之后约7天开始。
5.段落1-4任一个所述的方法，其中所述治疗持续至少2周。
6.一种降低罹患急性心肌梗死(AMI)的患者中充血性心力衰竭发病率的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂，其中所述治疗有效剂量降低充血性心力衰竭的发病率。
7.段落6所述的方法，其中患者处于增加的、AMI引起的充血性心力衰竭的风险。
8.段落6或7所述的方法，其中所述治疗在罹患AMI之后约1至42天开始。
9.一种在罹患急性心肌梗死(AMI)的患者中维持活力心脏组织或者控制或降低心肌梗死面积的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂，其中给患者施用所述治疗剂导致与未施用所述治疗剂的患者的梗死面积相比相对降低的平均梗死面积。
10.段落9所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后1-42天开始。
11.段落9或10所述的方法，其中梗死面积的相对降低是至少5％。
12.一种降低有相应需要的患者的室性心动过速发病率的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂，其中所述治疗剂的施用预防或降低室性心动过速的发病率。
13.段落12所述的方法，其中患者罹患急性心肌梗死(AMI)。
14.段落13所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后约1至42天开始。
15.段落14所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后约7天开始。
16.一种治疗或预防有相应需要的患者心室纤维性颤动的方法，包括给患者施用具有抗纤维化作用的治疗剂，其中所述治疗剂的施用预防患者的心室纤维性颤动。
17.段落16所述的方法，其中患者罹患急性心肌梗死(AMI)。
18.段落17所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后约1至42天开始。
19.段落18所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后约7天开始。
20.段落16-19任一个所述的方法，其中所述施用降低心性猝死的发病率。
21.段落16-20任一个所述的方法，其中所述施用降低患者的心脏风险。
22.一种控制有相应需要的患者的心律不齐的方法，包括给患者施用具有抗纤维化作用的治疗剂，其中所述治疗剂的施用控制患者的心律不齐。
23.段落22所述的方法，其中患者罹患急性心肌梗死(AMI)。
24.段落23所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后约1至42天开始。
25.段落24所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后约7天开始。
26.段落22-25任一个所述的方法，其中所述施用治疗心室重塑。
27.段落1-26任一个所述的方法，其中患者之前未罹患AMI。
28.段落1-27任一个所述的方法，其中所述具有抗纤维化作用的治疗剂是具有下述作用的治疗剂：
减少组织重塑或纤维化，
减少转化生长因子-β(TGF-β)活性，靶向一种或多种TGF-β同种型，抑制TGF-β受体激酶TGFBR1(ALK5)和/或TGFBR2，或调解一种或多种受体后信号传导途径；
是内皮缩血管肽受体拮抗剂，靶向内皮缩血管肽受体A和内皮缩血管肽受体B两者或选择性靶向内皮缩血管肽受体A；
减少***生长因子(CTGF)活性；
抑制基质金属蛋白酶；
减少表皮生长因子(EGF)活性，靶向EGF受体，或抑制EGF受体激酶；
减少血小板衍生的生长因子(PDGF)活性，靶向PDGF受体(PDGFR)，抑制PDGFR激酶活性，或抑制PDGF受体后信号传导途径；
减少血管内皮生长因子(VEGF)活性，靶向VEGF受体1(VEGFR1，Flt-1)、VEGF受体2(VEGFR2，KDR)、VEGFR1的可溶形式(sFlt)及其中和VEGF的衍生物的一种或多种，抑制VEGF受体激酶活性；
抑制多个受体激酶，例如抑制血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板衍生的生长因子的受体激酶的BIRB-1120；
干扰整联蛋白功能；
干扰IL-4和IL-13的促纤维化活性，靶向IL-4受体、IL-13受体、IL-4受体的可溶形式或其衍生物；
调节经由JAK-STAT激酶途径的信号传导；
干扰上皮间质转变，抑制mTor；
降低铜的水平；
减少氧化应激；
抑制脯氨酰水解酶；
抑制磷酸二酯酶4(PDE4)或磷酸二酯酶5(PDE5)，或
调节花生四烯酸途径。
29.段落1-28任一个所述的方法，其中所述治疗剂是甲苯吡啶酮、或式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物、或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前药：
Figure BPA00001407815700851
其中
A是N或CR2；B是N或CR4；E是N或CX4；G是N或CX3；J是N或CX2；K是N或CX1；短划线是单键或双键，
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、Y3和Y4独立选自由以下组成的组：H、氘、C1-C10烷基、C1-C10氘化烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烯基、取代的C1-C10烯基、C1-C10硫代烷基、C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、C1-C10烷氧基烷基、取代的C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基、取代的C1-C10羧基、C1-C10烷氧基羰基、取代的C1-C10烷氧基羰基、CO-糖醛酸苷、CO-单糖、CO-寡糖和CO-多糖；
X6和X7独立选自由氢、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、亚烷基芳基、亚烷基杂芳基、亚烷基杂环烷基、亚烷基环烷基组成的组，或者X6和X7一起形成任选取代的5或6元杂环；并且
Ar是吡啶基或苯基；并且Z是O或S。
30.段落1-29任一个所述的方法，其中治疗有效量的甲苯吡啶酮或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前药被施用给患者。
31.段落1-29任一个所述的方法，其中被施用给患者的治疗剂包括式(II)化合物
Figure BPA00001407815700861
其中
X3是H、OH或C1-10烷氧基，Z是O，R2是甲基、C(＝O)H、C(＝O)CH3、C(＝O)O-葡糖基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、甲基甲氧基、甲基羟基或苯基；并且R4是H或羟基，
或其盐、酯、溶剂化物或前药。
32.段落1-29任一个所述的方法，其中被施用给患者的治疗剂选自由以下组成的组
Figure BPA00001407815700862
Figure BPA00001407815700871
表1所列化合物，及其药学可接受的盐、酯、溶剂化物和前药。
33.段落1-28任一个所述的方法，其中所述治疗剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物、或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前药：
其中
A是N或CR2；B是N或CR4；E是N、N+X4或CX4；G是N、N+X4或CX3；J是N、N+X4或CX2；K是N、N+X4或CX1；短划线是单键或双键，
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、Y3和Y4独立选自由以下组成的组：H、氘、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10氘化烷基、任选取代的C1-C10烯基、任选取代的C1-C10硫代烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰胺基、任选取代的磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的亚磺酰胺基、任选取代的烷基磺酰氧基、氰基、硝基、卤素、羟基、SO2H2、任选取代的C1-C10烷氧基烷基、任选取代的C1-C10羧基、任选取代的C1-C10烷氧基羰基、CO-糖醛酸苷、CO-单糖、CO-寡糖和CO-多糖；
X6和X7独立选自由氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的亚烷基芳基、任选取代的亚烷基杂芳基、任选取代的亚烷基杂环烷基、任选取代的亚烷基环烷基组成的组，或者X6和X7一起形成任选取代的5或6元杂环；并且
Ar是任选取代的吡啶基或任选取代的苯基；并且Z是O或S。
34.段落1-33任一个所述的方法，其中所述治疗剂与药学可接受的载体组合。
35.段落1-34任一个所述的方法，其中所述施用是口服。
36.段落1-35任一个所述的方法，其中所述治疗有效量是约50mg至约2400mg的所述治疗剂或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前药的总日剂量。
37.段落36所述的方法，其中所述治疗有效量每天三次或每天两次以分开剂量施用，或者每天一次以单剂量施用。
38.段落1-37任一个所述的方法，其中所述患者是人。

Claims (38)

1.一种治疗罹患急性心肌梗死(AMI)的患者的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂，其中任选地治疗在罹患AMI后约1至42天的时间段开始，并且任选地持续最多3至6个月。
2.权利要求1所述的方法，其中所述方法限制AMI引起的梗死疤痕的扩张。
3.权利要求1所述的方法，其中所述治疗在AMI之后约5-10天开始。
4.权利要求3所述的方法，其中所述治疗在AMI之后约7天开始。
5.权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述治疗持续至少2周。
6.一种降低罹患急性心肌梗死(AMI)的患者中充血性心力衰竭发病率的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂，其中所述治疗有效剂量降低充血性心力衰竭的发病率。
7.权利要求6所述的方法，其中患者处于增加的、AMI引起的充血性心力衰竭的风险。
8.权利要求6或7所述的方法，其中所述治疗在罹患AMI之后约1至42天开始。
9.一种在罹患急性心肌梗死(AMI)的患者中维持活力心脏组织或者控制或降低心肌梗死面积的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂，其中给患者施用所述治疗剂导致与未施用所述治疗剂的患者的梗死面积相比相对降低的平均梗死面积。
10.权利要求9所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后1-42天开始。
11.权利要求9或10所述的方法，其中梗死面积的相对降低是至少5％。
12.一种降低有相应需要的患者的室性心动过速发病率的方法，包括给患者施用治疗有效剂量的具有抗纤维化作用的治疗剂，其中所述治疗剂的施用预防或降低室性心动过速的发病率。
13.权利要求12所述的方法，其中患者罹患急性心肌梗死(AMI)。
14.权利要求13所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后约1至42天开始。
15.权利要求14所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后约7天开始。
16.一种治疗或预防有相应需要的患者心室纤维性颤动的方法，包括给患者施用具有抗纤维化作用的治疗剂，其中所述治疗剂的施用预防患者的心室纤维性颤动。
17.权利要求16所述的方法，其中患者罹患急性心肌梗死(AMI)。
18.权利要求17所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后约1至42天开始。
19.权利要求18所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后约7天开始。
20.权利要求16-19任一项所述的方法，其中所述施用降低心性猝死的发病率。
21.权利要求16-20任一项所述的方法，其中所述施用降低患者的心脏风险。
22.一种控制有相应需要的患者的心律不齐的方法，包括给患者施用具有抗纤维化作用的治疗剂，其中所述治疗剂的施用控制患者的心律不齐。
23.权利要求22所述的方法，其中患者罹患急性心肌梗死(AMI)。
24.权利要求23所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后约1至42天开始。
25.权利要求24所述的方法，其中所述施用在罹患AMI之后约7天开始。
26.权利要求22-25任一项所述的方法，其中所述施用治疗心室重塑。
27.权利要求1-26任一项所述的方法，其中患者之前未罹患AMI。
28.权利要求1-27任一项所述的方法，其中所述具有抗纤维化作用的治疗剂是具有下述作用的治疗剂：
减少组织重塑或纤维化，
减少转化生长因子-β(TGF-β)活性，靶向一种或多种TGF-β同种型，抑制TGF-β受体激酶TGFBR1(ALK5)和/或TGFBR2，或调解一种或多种受体后信号传导途径；
是内皮缩血管肽受体拮抗剂，靶向内皮缩血管肽受体A和内皮缩血管肽受体B两者或选择性靶向内皮缩血管肽受体A；
减少***生长因子(CTGF)活性；
抑制基质金属蛋白酶；
减少表皮生长因子(EGF)活性，靶向EGF受体，或抑制EGF受体激酶；
减少血小板衍生的生长因子(PDGF)活性，靶向PDGF受体(PDGFR)，抑制PDGFR激酶活性，或抑制PDGF受体后信号传导途径；
减少血管内皮生长因子(VEGF)活性，靶向VEGF受体1(VEGFR1，Flt-1)、VEGF受体2(VEGFR2，KDR)、VEGFR1的可溶形式(sFlt)及其中和VEGF的衍生物的一种或多种，抑制VEGF受体激酶活性；
抑制多个受体激酶，例如抑制血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板衍生的生长因子的受体激酶的BIRB-1120；
干扰整联蛋白功能；
干扰IL-4和IL-13的促纤维化活性，靶向IL-4受体、IL-13受体、IL-4受体的可溶形式或其衍生物；
调节经由JAK-STAT激酶途径的信号传导；
干扰上皮间质转变，抑制mTor；
降低铜的水平；
减少氧化应激；
抑制脯氨酰水解酶；
抑制磷酸二酯酶4(PDE4)或磷酸二酯酶5(PDE5)，或
调节花生四烯酸途径。
29.权利要求1-28任一项所述的方法，其中所述治疗剂是甲苯吡啶酮、或式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物、或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前药：
Figure FPA00001407815600041
其中
A是N或CR2；B是N或CR4；E是N或CX4；G是N或CX3；J是N或CX2；K是N或CX1；短划线是单键或双键，
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、Y3和Y4独立选自由以下组成的组：H、氘、C1-C10烷基、C1-C10氘化烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烯基、取代的C1-C10烯基、C1-C10硫代烷基、C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、羟基、C1-C10烷氧基烷基、取代的C1-C10烷氧基烷基、C1-C10羧基、取代的C1-C10羧基、C1-C10烷氧基羰基、取代的C1-C10烷氧基羰基、CO-糖醛酸苷、CO-单糖、CO-寡糖和CO-多糖；
X6和X7独立选自由氢、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、亚烷基芳基、亚烷基杂芳基、亚烷基杂环烷基、亚烷基环烷基组成的组，或者X6和X7一起形成任选取代的5或6元杂环；并且
Ar是吡啶基或苯基；并且Z是O或S。
30.权利要求1-29任一项所述的方法，其中治疗有效量的甲苯吡啶酮或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前药被施用给患者。
31.权利要求1-29任一项所述的方法，其中被施用给患者的治疗剂包括式(II)化合物
Figure FPA00001407815600051
其中
X3是H、OH或C1-10烷氧基，Z是O，R2是甲基、C(＝O)H、C(＝O)CH3、C(＝O)O-葡糖基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、甲基甲氧基、甲基羟基或苯基；并且R4是H或羟基，
或其盐、酯、溶剂化物或前药。
32.权利要求1-29任一项所述的方法，其中被施用给患者的治疗剂选自由以下组成的组
Figure FPA00001407815600052
Figure FPA00001407815600062
表1所列化合物，及其药学可接受的盐、酯、溶剂化物和前药。
33.权利要求1-28任一项所述的方法，其中所述治疗剂是式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物、或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前药：
Figure FPA00001407815600063
其中
A是N或CR2；B是N或CR4；E是N、N+X4或CX4；G是N、N+X4或CX3；J是N、N+X4或CX2；K是N、N+X4或CX1；短划线是单键或双键，
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、X5、Y1、Y2、Y3和Y4独立选自由以下组成的组：H、氘、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10氘化烷基、任选取代的C1-C10烯基、任选取代的C1-C10硫代烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰胺基、任选取代的磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的亚磺酰胺基、任选取代的烷基磺酰氧基、氰基、硝基、卤素、羟基、SO2H2、任选取代的C1-C10烷氧基烷基、任选取代的C1-C10羧基、任选取代的C1-C10烷氧基羰基、CO-糖醛酸苷、CO-单糖、CO-寡糖和CO-多糖；
X6和X7独立选自由氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的亚烷基芳基、任选取代的亚烷基杂芳基、任选取代的亚烷基杂环烷基、任选取代的亚烷基环烷基组成的组，或者X6和X7一起形成任选取代的5或6元杂环；并且
Ar是任选取代的吡啶基或任选取代的苯基；并且Z是O或S。
34.权利要求1-33任一项所述的方法，其中所述治疗剂与药学可接受的载体组合。
35.权利要求1-34任一项所述的方法，其中所述施用是口服。
36.权利要求1-35任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是约50mg至约2400mg的所述治疗剂或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或前药的总日剂量。
37.权利要求36所述的方法，其中所述治疗有效量每天三次或每天两次以分开剂量施用，或者每天一次以单剂量施用。
38.权利要求1-37任一项所述的方法，其中所述患者是人。
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